CH615908A5 - Process for the preparation of prostaglandines F-beta - Google Patents

Description

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandinen Fß Teilformel:

der

(C)

dadurch gekennzeichnet, dass man die 9a-Hydroxylgruppe eines Prostaglandins Fa der Teilformel:

(A)

in Gegenwart einer Verbindung der Formel MVY3, worin Mv ein Nichtmetall aus der Gruppe V des periodischen Systems und Y eine Alkyl-, Dialkylamino- oder Arylgruppe darstellt, und eines Wasserstoffakzeptors mit einer Carbonsäure selektiv verestert, wobei gleichzeitig eine Umkehrung der Konfiguration der Prostaglandine Fa in Fß erfolgt, und im erhaltenen Prostaglandin Fß der Teilformel:

20

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wasserstoffakzeptor 2,3,5,6-Tetrachlorbenzochi-non oder 2,3-Dicyano-5,6-dichlorbenzochinon verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eventuell vorhandene Hydroxylgruppen durch Acylreste und eventuell vorhandene Carbonsäuregruppen durch Estergruppen intermediär geschützt sind.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eventuell vorhandene Hydroxylgruppen durch Äthergruppen intermediär geschützt sind.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eventuell vorhandene Hydroxylgruppen durch Äthergruppen und eventuell vorhandene andere Hydroxylgruppen durch Acylreste intermediär geschützt sind.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eventuell vorhandene Hydroxylgruppen durch Äthergruppen, eventuell vorhandene andere Hydroxylgruppen durch Acylreste und eventuell vorhandene Carbonsäuregruppen durch Estergruppen intermediär geschützt sind.

11. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von Prostaglandinen Fß der Formel:

30

(B)

45

worin R' den Acylrest der erwähnten Carbonsäure bedeutet, den Acylrest R' abspaltet, wobei eventuell vorhandene andere Hydroxylgruppen intermediär geschützt sind.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in dem Prostaglandin Fa vorhandenen Carboxylgrup-pen intermediär geschützt sind.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Abspaltung des Acylrestes R' in einem Alkohol, vorzugsweise einem aliphatischen Alkohol, in Gegenwart einer Base, wie wasserfreies Kaliumcarbonat, ausgeführt wird, wodurch am Ende der a-Kette eventuell vorhandene Carbonsäureestergruppen erhalten bleiben.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel MVY3 Triphenylphosphin, Triphenylarsin, Triphenylstibin oder Hexamethyltriaminophosphin verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wasserstoffakzeptor einen Ester oder ein Amid der Azodicarbonsäure, ein Chinon oder Azo-bisformamid verwendet.

worin D eine gegebenenfalls als Salz vorliegende Carboxyl-gruppe, eine Carboxamidgruppe, eine Tetrazolylgruppe oder eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, eines der Symbole R2 und R3 Hydroxyl bedeutet und das andere Wasserstoff oder Alkyl darstellt, A eine Gruppe der Formel -CH2-CH2-oder cis-CH=CH- bedeutet, B eine Gruppe der Formel -CH2-CH2—, trans-CH=CH—oder-C=C—darstellt und G eine Gruppe der Formel:

Su

50

-C-(CH0) -R.

à 2n 6

Rr-

oder die Gruppe cis-CH2-CH=CH-CH2-CH3 bedeutet, wo-55 bei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl darstellen und R6 Wasserstoff oder einen Rest der Formel:

60

-CH

65 bedeutet, wobei X Methylen, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man die 9a-Hydroxylgruppe eines Prostaglandins F„ der Formel:

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gebildet wird, worin RVI eine Tetrazolylgruppe, eine Gruppe der Formel -CH^OCORt,, eine Hydroxymethylgruppe mit geschützter Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -COR'" darstellt, und letztere Verbindung in beliebiger Reihenfolge einer Ätherspaltung und einer Verseifung unterworfen wird.

Bekanntlich haben PGF^-Prostaglandine, insbesondere PGF2/3, d. h. 5c,13t-9j3,llß,15S-Trihydroxyprostadiensäure, nützliche pharmakologische Eigenschaften; insbesondere haben sie eine entspannende Wirkung auf die Bronchialmuskulatur und erweisen sich daher als geeignet für die Behandlung von Asthma.

PGF^-Prostaglandine wurden bisher immer durch Reduktion der entsprechenden PGE-Prostaglandine der Formel:

hergestellt. Diese Reaktion führt jedoch in allen Fällen, gleichgültig ob die Reduktion mit gemischten Hydriden, z. B. Alkalimetallborhydriden, oder wenn möglich katalytisch ausgeführt wird, zu einem Gemisch der beiden epimeren Alkohole (9/3 und 9a), das mit Hilfe von komplizierten und teuren chromatographischen Methoden getrennt werden muss, so dass sich eine Ausbeute an PGF^-Derivaten von nicht mehr als 50% ergibt.

Es wurde nun ein neues allgemeines Verfahren zur Synthese von PGF^-Prostaglandinen der Formel:

worin R' Wasserstoff oder Acyl bedeutet, ausgehend von den entsprechenden PGFtt-Prostaglandinen der Formel:

entwickelt; dieses Verfahren ermöglicht es, praktisch quantitative Ausbeuten zu erzielen.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man die 9a-Hydroxylgruppe eines Prostaglandins F„ der Teilformel:

10

- 15

35

40

50

60

65

(A)

in Gegenwart einer Verbindung der Formel MVY3, worin Mv ein Nichtmetall aus der Gruppe V des periodischen Systems und Y eine Alkyl-, Dialkylamino- oder Arylgruppe darstellt, und eines Wasserstoffakzeptors mit einer Carbonsäure selektiv verestert, wobei gleichzeitig eine Umkehrung der Konfiguration der Prostaglandine Fa in F/; erfolgt, und im erhaltenen Prostaglandin F« der Teilformel:

20

25

(B)

worin R' den Acylrest der erwähnten Carbonsäure bedeutet, den Acylrest R' abspaltet, wobei eventuell vorhandene andere Hydroxylgruppen intermediär geschützt sind.

Da die Veresterung selektiv sein muss, ist in dem als Ausgangsmaterial verwendeten PGFa-Prostaglandin nur die 9a -Hydroxylgruppe frei, während die anderen Hydroxylgruppen, insbesondere die 11- und 15-Hydroxylgruppen, durch herkömmliche Schutzgruppen geschützt sind, insbesondere durch Bildung von Äthern, deren Ätherbindung unter milden Reaktionsbedingungen gespalten werden kann.

Die oben erwähnte Veresterungsreaktion, bei der eine vollständige Inversion der Konfiguration der Hydroxylgruppe in der 9-Stellung eintritt, ist somit von besonderer Bedeutung, und zwar nicht nur aus dem Grunde, dass sie, wie bereits erwähnt, die Erzielung praktisch quantitativer Ausbeuten erlaubt, sondern auch im Hinblick auf die Tatsache, dass PGFQ-Prostaglandine mit freier Hydroxylgruppe in der 9-Stel-lung und mit geschützten Hydroxylgruppen in der 11- und 15-Stellung, insbesondere falls die Hydroxylgruppen durch Bildung von Ätherbindungen der oben erwähnten Art geschützt sind, übliche Zwischenprodukte bei den meisten allgemein angewandten Verfahren zur Totalsynthese von natürlichen Prostaglandinen und prostaglandinähnlichen Verbindungen sind [Fried et al., J. Am. Chem. Soc. 94, 4342 (1972); Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1968) und 92, 397 (1970)1.

Die oben erwähnte Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel ausgeführt, das vorzugsweise ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, ein linearer oder cyclischer Äther, wie beispielsweise Äthyläther, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Dichlormethan oder Dichloräthan, ist.

Alle verwendeten Reagenzien, d. h. die Verbindung der Formel MVY3, die zur Veresterung verwendete Carbonsäure und der Wasserstoffakzeptor, werden mit Vorteil in einem Verhältnis von mindestens 1,5 Mol pro Mol Alkohol verwen-

3

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worin D' eine veresterte Carboxylgruppe, eine Carboxamid-gruppe, eine Tetrazolylgruppe oder einen Hydroxymethylrest mit freier oder geschützter Hydroxylgruppe darstellt, A, B und G die obigen Bedeutungen haben und Z sowie eines der Symbole R'2 und R'3 je eine Acyloxygruppe oder eine über ein Äthersauerstoffatom an den Ring bzw. die Kette gebundene Schutzgruppe darstellt und das andere der Symbole R'2 und R'3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, durch Umsetzung mit einer Carbonsäure der Formel Ra-COOH, worin Ra den Rest einer Carbonsäure ist, in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors und einer Verbindung der Formel MVY3, worin Mv und Y die obigen Bedeutungen haben, selektiv verestert, wobei eine Verbindung der Formel:

\C0Ck ,

'B. Jj .vc;

(T)

R'y "2

RL

gebildet wird, worin D" eine veresterte Carboxylgruppe, eine Carboxamidgruppe, eine Tetrazolylgruppe, eine Gruppe der Formel -CH2OCORa oder eine Hydroxymethylgruppe mit geschützter Hydroxylgruppe darstellt, und letztere Verbindung in beliebiger Reihenfolge einer Ätherspaltung und einer Verseifung unterworfen wird.

12. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung von Prostaglandinen Fß der Formel:

?2

(I)

^7 's

Hv "OH *c;

:c-c£-c— (CH2)n-R6

30

35

40

R, Rr worin R eine Tetrazolylgruppe, eine Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe der Formel —COR" bedeutet, wobei R"

eine Amino- oder Hydroxylgruppe darstellt, eines der Symbole R2 und R3 Hydroxyl darstellt und das andere Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, R6 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel:

-OH

darstellt, wobei X und m die obigen Bedeutungen haben, und A die Gruppe -CH2-CH2— oder cis-CH=CH— darstellt, wobei folgendes gilt: wenn gleichzeitig R eine Gruppe der Formel -COOH bedeutet, n 3 oder 4 ist, A die Gruppe cis-CH=CH-bedeutet, R6 Wasserstoff darstellt und eines der Symbole R4 und Rs Wasserstoff bedeutet, muss das andere der Symbole R4 und R5 einen 16S- oder 16R-Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man die 9a-Hydroxylgruppe eines Prostaglandins Fa der Formel:

15

20

(II)

^CSC-Ç ~C ( CH2 ) n-R6

R3 R5

worin Rv eine Tetrazolylgruppe oder eine Hydroxymethylgruppe mit gegebenenfalls geschützter Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -COR'" darstellt, wobei R'" eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel —ORIV bedeutet, wobei RIV Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Tri-halogenalkyl darstellt, Z sowie eines der Symbole R'2 und R'3 je eine Acyloxygruppe oder eine über ein Äthersauerstoffatom an den Ring bzw. die Kette gebundene Schutzgruppe darstellt und das andere der Symbole R'2 und R'3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet und A, R4, R5, R6 und n die obigen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit einer Carbonsäure der Formel Rb-COOH, worin Rb Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel 0-(CH2)-, wobei nj 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und das Symbol 0 einen Phenylrest bedeutet, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere aus Halogen, Alkoxy, Trifluorme-thyl, Phenyl und Cycloalkylalkyl gewählte Substituenten substituiert sein kann, oder Rb einen Rest der Formel:

^CH- (CH„ ) n, -

50

darstellt, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, X Methylen, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und nt die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines Wasserstoffakzeptors und einer Verbindung der Formel MVY3, worin Mv ein Nichtmetall aus der Gruppe V darstellt und Y eine Alkyl-, Dialkylamino- oder Arylgruppe bedeutet, selektiv verestert, wobei eine Verbindung der Formel:

60 R, COQÈ b

65

*2 ?U

(III)

^CSC-C c (CH„) -R.

2 n 6

Rr

5

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det; vorzugsweise verwendet man 2 bis 4 Mol der Reagenzien pro Mol Alkohol.

In der Verbindung der Formel MVY3 bedeutet Mv vorzugsweise Phosphor, Arsen oder Antimon, insbesondere Phosphor. In der gleichen Verbindung stellt Y, wenn es Alkyl ist, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl, dar, während Y, wenn es Aryl bedeutet, vorzugsweise Phenyl ist, und wenn es Dialkylamino bedeutet, vorzugsweise Dimethylamino ist.

Die Verbindung der Formel MVY3 ist vorzugsweise Tri-phenylphosphin, Triphenylarsin, Triphenylstibin oder Hexa-methyltriaminophosphin der Formel [(CH3)2N]3P.

Als Wasserstoffakzeptor wird vorzugsweise ein Ester oder ein Amid der Azodicarbonsäure verwendet, aber es können

N-COOR"

+ II

N-COOR"

R -C00H a auch andere Wasserstoffakzeptoren verwendet werden, z. B. Chinone, wie Chloranil, d. h. 2,3,5,6-Tetrachlorbenzochinon, und 2,3-Dicyano-5,6-dichlorbenzochinon, oder Azobisform-amid. Bevorzugte Beispiele von Wasserstoffakzeptoren sind 5 Verbindungen der Formel:

N—C00R"

II

N—COOR"

10

worin R" eine Alkylgruppe bedeutet.

Bei Verwendung dieser Wasserstoffakzeptoren verläuft die Veresterungsreaktion unter Inversion der Konfiguration der Hydroxylgruppe in der 9-Stellung nach folgendem Schema:

V

YjM —>0

hn-coor"

I „

HN-COOR

worin Z eine Acylgruppe oder eine über ein ätherisches Sauerstoffatom an den Ring gebundene bekannte Schutzgruppe bedeutet und Ra den Rest einer Carbonsäure darstellt; diese Reaktionsfolge umfasst die folgenden Stufen einschliesslich der Bildung eines Oxoniumsalzes als Zwischenprodukt, aus dem das Oxyd der Verbindung der Formel MVY3 und der Ester des invertierten Alkohols gebildet werden:

0

V

N-COOR"

R -C-OH + b—C-0H + M Y, +

a

c

0 II

a

R -

a

II

C-

&

i o

1 C

0 II

i ja.

R -

a

II

C-

0-C—b \=

/

(+)■

—C^O^--MVY X 3

+ MVY-.—>0 t)

+

N-COOR" HN-COOR"

I

HN-COOR"

worin die an das Kohlenstoffatom des Alkohols gebundenen Symbole a, b und c drei voneinander verschiedene Substituen-ten bedeuten, d. h. das Kohlenstoffatom des Alkohols ist asymmetrisch.

Es bestehen keinerlei Beschränkungen hinsichtlich der Art der als Veresterungsmittel zu verwendenden Carbonsäure; diese kann entweder aliphatisch sein, wie Essigsäure, Ameisensäure oder Propionsäure, oder aromatisch sein, wie Benzoesäure oder p-Phenylbenzoesäure, oder cycloaliphatisch-aliphatisch sein, wie Cyclopentylpropionsäure, oder aliphatisch sein, wie Phenylessigsäure, oder heterocyclisch oder he-

55

60

terocyclisch-aliphatisch sein, wie beispielsweise (2'-Tetrahy-drofuryl)-propionsäure.

Wie bereits erwähnt wurde, sind die Hydroxylgruppen in der 11- und 15-Stellung der als Ausgangsmaterial verwendeten PGFa -Prostaglandine sowie andere gegebenenfalls vorhandene Hydroxylgruppen in herkömmlicher Weise mit Hilfe geeigneter Schutzgruppen, wie Ester- und Äthergruppen, geschützt.

Beispiele von herkömmlichen ätherischen Schutzgruppen sind die Acetaläther, die Enoläther und die Silyläther. Bevorzugte derartige Äthergruppen sind Gruppen der Formel:

CH-

(CH_ ) -,SiO- , (CH, ) „C-C-SiO- ,

CH.

Alk

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6

o—

—O

'OAlk

worin W Sauerstoff oder Methylen bedeutet und Alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.

Der Schutz der Hydroxylgruppen kann, wie bereits erwähnt wurde, auch durch Acylierung mit geeigneten Säuren, wie beispielsweise Essigsäure oder p-Phenylbenzoesäure, erfolgen. Die gegebenenfalls am Ende der a-Kette vorliegende Carboxylgruppe sowie andere gegebenenfalls vorhandene Carboxylgruppen werden in analoger Weise durch Veresterung mit einem Alkohol geschützt.

Wie bereits erwähnt wurde, verläuft die Reaktion praktisch quantitativ, wobei die Menge an zl8(9l-ungesättigten Derivaten immer geringer als 10% und gewöhnlich nicht grösser als 2 bis 3% ist, und zwar insbesondere bei Verwendung von p-Phenylbenzoesäure oder Benzoesäure als Veresterungsmittel.

Die bei der Reaktion erhaltenen Q-Acyloxy-PGFyj-Prostaglandine können in beliebiger Reihenfolge gereinigt, einer Ätherspaltung unterworfen, wieder acyliert oder in Salze übergeführt werden, und zwar vor oder nach der Verseifung.

Die Reinigung kann leicht durch Säulenchromatographie, vorzugsweise über Kieselgel, ausgeführt werden, wobei man als Eluierungsmittel z. B. Methylenchlorid, Äthyläther, Cyclo-hexan oder Äthylacetat, verwendet.

Wenn die Verbindung der Formel MVY3 Hexamethyltri-aminophosphin ist, kann das resultierende Oxyd der Formel [(CH3)2N]3P-^0 durch Waschen mit Säuren direkt entfernt werden, so dass der Reinigungsprozess einfacher ist und in dieser Stufe keine Reinigung auf einer Säule erforderlich ist.

Die Reinigungsoperation kann entweder vor oder nach der Ätherspaltung und Verseifung erfolgen.

Die Ätherspaltung wird vorzugsweise in mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie niedermolekularen aliphatischen Alkoholen, linearen oder cyclischen Äthern, wie Tetrahydro-furan, Dioxan oder Dimethoxyäthan, oder Ketonen, z. B. Aceton, durch Umsetzung mit wässrigen Mineralsäuren, z. B. Salzsäure oder 0,5- bis 2normale Schwefelsäure, oder mit Polycarbonsäuren, z. B. 0,25normaler Oxalsäure, bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur ausgeführt werden, wobei man das organische Lösungsmittel anschliessend im Vakuum verdampft.

Je nach den angewandten Reaktionsbedingungen kann die Verseifung der durch Veresterung des 9-Hydroxy~PGFa-Prostaglandins erhaltenen Verbindung verschiedene Produkte liefern.

Wenn die Verseifung in einem Alkohol, vorzugsweise einem aliphatischen Alkohol, in Gegenwart einer Base, wie wasserfreies Kaliumcarbonat, ausgeführt wird, werden PGFp-Prostaglandine erhalten, bei denen die gegebenenfalls am Ende der a-Kette vorhandene Carboxylgruppe sowie andere gegebenenfalls vorhandene Carboxylgruppen verestert bleiben; wenn die Verseifung dagegen in wässrigen Alkoholen stattfindet, werden die entsprechenden Verbindungen mit freien Carboxylgruppen erhalten. In beiden Fällen werden bei der Verseifung Verbindungen erhalten, in denen entweder die 9/i-Hydroxylgruppe oder die anderen Hydroxylgruppen, falls sie vorher durch Acylierung geschützt waren, als freie Hydroxylgruppen vorliegen.

Sowohl die fakultative erneute Acylierung der 9ß-Hydroxylgruppe als auch die fakultative Salzbildung mit pharmazeutisch unbedenklichen Basen können in herkömmlicher

10

30

35

55

Weise nach üblichen Verfahren der organischen Chemie ausgeführt werden.

Das oben beschriebene Verfahren kann für die Synthese von beliebigen PGF^-Prostaglandinen, die entweder natürlich oder synthetisch sein können, ohne Rücksicht auf irgendwelche Modifikationen in der a- und m-Seitenkette angewandt werden.

Beispiele von nach diesem Verfahren erhältlichen PGF^-Prostaglandinen sind solche der Formel:

D (a-Kette)

(N) (u>-Kette)

worin D eine gegebenenfalls als Salz vorliegende Carboxylgruppe, eine Carboxamidgruppe, eine Tetrazolylgruppe oder eine Gruppe der Formel —CH2-OH bedeutet, eines der Symbole R2 und R3 Hydroxyl darstellt und das andere Wasserstoff oder Alkyl ist, A eine Gruppe der Formel —CH2-CH2— oder cis-CH=CH— bedeutet, B eine Gruppe der Formel CH2-CH2—, trans-CH=CH- oder -C=C— darstellt, G eine Gruppe der Formel:

40

-C-(CH2)n-R6

oder der Formel cis-CH2-CH=CH-CH2-CH3 bedeutet, wobei n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellen kann, R4 und Rs, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, R6 Wasserstoff oder einen Rest der Formel: ,

-CH

darstellt, wobei X Methylen, Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist; diese Prostaglandine werden aus einem PGFa-Prostaglandin der Formel:

65

7

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worin D' eine Carbonsäureester-, Carboxamid- oder Tetrazolylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CH2-OH mit freier oder in herkömmlicher Weise geschützter Hydroxylgruppe darstellt, A, B und G die obigen Bedeutungen haben, Z und eines der Symbole R'2 und R'3 je eine Acyloxygruppe oder über ein Äthersauerstoffatom an den Ring bzw. die Kette gebundene Schutzgruppe darstellen und das andere der Symbole R'2 und R'3 Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, durch Umsetzung mit einer Carbonsäure der Formel Ra—COOH, worin Ra die obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Verbindung der Formel MVY3, worin Mv und Y die obigen Bedeutungen haben, und eines Wasserstoffakzeptors unter Bildung einer Verbindung der Formel:

Racoo^ o

H

(T)

worin D" eine Carbonsäureester-, Carboxamid- oder Tetrazolylgruppe oder eine Gruppe der Formel —CH2OCORa oder eine Gruppe der Formel -CH2OH mit in herkömmlicher Weise wie oben beschrieben geschützter Hydroxylgruppe darstellt und Ra, R'2, R'3î A, B, G und Z die obigen Bedeutungen haben, und anschliessende Reinigung, Ätherspaltung und Verseifung in beliebiger Reihenfolge erhalten.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten PGFQ-Prostaglandine der Formel Q können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise können die PGFa-Prostaglandine, worin B trans-CH=CH— bedeutet, nach dem oben beschriebenen allgemeinen Verfahren von Corey erhalten werden; die Prostaglandine, worin B die Gruppe -CH2-CH2- darstellt, können aus denjenigen Verbindungen, worin B die Gruppe -CH=CH— bedeutet, durch katalytische Hydrierung, z. B. mit Palladium auf Kohle, erhalten werden, während die PGFQ-Prostaglandine, worin B die Gruppe —C=C— darstellt, beispielsweise nach dem von C. Gan-dolfi et al., Il Farmaco, Ed. Sc. 27, 1125 (1972) beschriebenen Verfahren erhalten werden können. Die verschiedenen Substituenten können leicht in die w-Kette eingeführt werden, wenn man ein geeignetes Phosphonat verwendet, das nach dem Verfahren von E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 90, 3247 (1968) und E. J. Corey und G. K. Kwiatkowsky, J. Am. Chem. Soc. 88, 5654 (1966), erhalten werden kann.

Erfindungsgemäss können auch neue PGF^-Prostaglandine der Formel:

(I)

if V0H VC=C-C^~C—(CH2)n-R6

20

35

R3 R5

erhalten werden, worin R eine Tetrazolyl- oder Hydroxymethylgruppe oder eine Gruppe -COR" bedeutet, wobei R"

eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe darstellt, der Rest -CORb eine Acylgruppe darstellt, wobei Rb Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel 0-(CH2)ni—, worin nt 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt und das Symbol 0 einen Phenylrest bedeutet, der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere aus Halogen, Alkoxy, Trifluormethyl, Phenyl und Cycloalkylalkyl gewählte Substituenten substituiert sein kann, oder Rb einen Rest der Formel:

10

«H2>m

15

,CH-(CH2)n1-

darstellt, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, X Methylen, Sauerstoff oder Schwefel darstellt und nj die obige Bedeutung hat, eines der Symbole R2 und R3 Hydroxyl und das andere Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, R4 und R5, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, n 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 darstellt, R6 Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel:

-CH

d m

30

darstellt, worin X und m die obigen Bedeutungen haben und A die Gruppe -CH2-CH2- oder cis-CH=CH— darstellt, wobei, falls R eine Gruppe der Formel -COR'", worin R'" einen Rest der Formel -ORIV bedeutet, n 3 oder 4, A die Gruppe cis-CH=CH-, Rj und R6 Wasserstoff und eines der Symbole R4 und Rs Wasserstoff darstellen, das andere der Symbole R4 und R5 ein 16S- oder 16R-Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist. Die Prostaglandine der Formel I werden nach dem oben beschriebenen Verfahren aus PGFa-Derivaten der Formel:

50

erhalten, worin Rv eine Tetrazolylgruppe oder eine Hydroxy-55 methylgruppe mit gegebenenfalls in herkömmlicher Weise geschützter Hydroxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -COR'" bedeutet, wobei R'" eine Aminogruppe oder eine Gruppe der Formel -ORlv darstellt, wobei R1V Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Trihalogenalkyl bedeutet, 60 während A, R4, R5, Ré, n, Z, R'2 und R'3 die obigen Bedeutungen haben.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten PGFa-Derivate der Formel II können nach dem Verfahren erhalten werden, das oben im Zusammenhang mit der Herstellung der PGF„-65 Derivate der Formel Q, worin B die Gruppe —C=C— darstellt, beschrieben wurde.

In der vorliegenden Beschreibung bedeuten die gestrichelten Linien (Hill), dass die Substituenten in der a-Konfigura-

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8

tion, d. h. unterhalb der Ebene des Ringes bzw. der Kette, vorliegen, während die keilförmigen Linien (-^) bedeuten, dass die Substituenten in derß-Konfiguration, d. h. oberhalb der Ebene des Ringes bzw. der Kette, vorliegen.

Wie aus den obigen Formeln ersichtlich ist, kann die an das Kohlenstoffatom in der 15-Stellung gebundene Hydroxylgruppe entweder in der a-Konfiguration vorliegen, so dass sich 15S-01e der Teilformel:

15 -C-

R, OH

ergeben, oder in der ß-Konfiguration vorliegen, so dass sich ISR-Ole der Teilformel:

15 -R-

R2 OH

ergeben.

Wenn in der obigen Formel Rv eine Gruppe -COR'" bedeutet, wobei R'" eine Gruppe der Formel —ORlv darstellt, n 3 oder 4 ist, A die Gruppe cis-CH=CH— darstellt, R6 Wasserstoff bedeutet und an dem Kohlenstoffatom in der 16-Stellung nur eine Alkylgruppe vorhanden ist, kann diese Alkylgruppe nur in der a-Stellung vorliegen, so dass sich die Teilformel:

-C-6

H

ergibt, oder in der ß-Stellung vorliegen, so dass sich die Teilformel:

H

-P6

k

R,

10

25

30

35

40

45

ergibt. Mit anderen Worten gilt folgendes: wenn gleichzeitig R eine Gruppe der Formel -COR'" bedeutet, worin R'" eine Gruppe der Formel -ORlv darstellt, n 3 oder 4 ist, A die Gruppe cis-CH=CH- bedeutet, R6 Wasserstoff darstellt und an dem Kohlenstoffatom in der 16-Stellung nur eine Alkylgruppe vorhanden ist, kann diese Alkylgruppe niemals eine 16(S,R)-Alkylgruppe sein, sondern sie kann nur entweder eine 16S- oder 16R-Alkylgruppe sein, während die obige Formel, falls R von -COR'", worin R'" die Gruppe -ORIV bedeutet, verschieden ist und/oder n von 3 oder 4 verschieden ist und/oder A die Gruppe der Formel -CH2-CH2- bedeutet und/oder R6 von Wasserstoff verschieden sind, auch 16(S,R)-Alkylverbindungen umfasst, d. h. Gemische der beiden 16R- und 16S-Diastereomeren.

Wenn R6 in Formel I eine Gruppe der Formel:

-CH

(CH0) - 2 m oder 2'-Tetrahydrofuryl; n ist vorzugsweise 2 oder 4, während nj vorzugsweise 0, 1 oder 2 bedeutet.

Wenn das Symbol 0 durch eine Cycloalkylalkylgruppe substituiert ist, handelt es sich vorzugsweise um Cyclopentylme-thyl, Cyclopentyläthyl, Cyclohexylmethyl oder Cyclohexyläthyl.

Wenn Rh Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen darstellt, ist es vorzugsweise Methyl, Äthyl oder Propyl; wenn Rb einen Rest der Formel 0-(CH2)ni— bedeutet, ist es vorzugsweise Phenyl, Benzyl oder p-Phenylphenyl; wenn Rb eine Gruppe der Formel:

15

-(CH,) -OH

2 nx -

LCHp) à m bedeutet, ist es vorzugsweise Cyclopentyläthyl, Cyclohexyläthyl oder (2'-Tetrahydrofuryl)-äthyI.

Wenn R Trihalogenalkyl darstellt, ist es vorzugsweise die Gruppe — CH2—CC13.

Die Alkylgruppen können verzweigt oder unverzweigt sein.

Beispiele von Kationen von pharmazeutisch unbedenklichen Basen sind Metallkationen, wie Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium, oder Kationen von organischen Aminen, wie Trialkylaminen.

Die cu-Homoverbindungen sind diejenigen, worin n = 4 ist. Die nor-Verbindungen sind diejenigen Verbindungen, worin n 0, 1 oder 2 bedeutet.

Besonders bevorzugte, erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen sind die folgenden:

16S-Methyl-13,14-dehydro-PGF2/J ;

16S-Methyl-20cu -homo-13,14-dehydro-PGF2/j ;

16R-Methyl-13,14-dehydro-PGF2/3 ;

16R-Methyi-20oj -homo-13,14-dehydro-PGF2/J.

Die neuen Verbindungen der Formel 1 können für die gleichen therapeutischen Indikationen verwendet werden wie natürliche Prostaglandine, gegenüber denen sie sich jedoch durch eine geringere Inaktivierungsgeschwindigkeit sowie durch eine selektivere Wirkung auszeichnen. Ihre verringerte Inaktivierungsgeschwindigkeit rührt daher, dass sie keine Substrate für das Enzym 15-Hydroxyprostaglandindehydrogenase sind, das natürliche Prostaglandine bekanntlich schnell inaktiviert.

Insbesondere können die Verbindungen der Formel I ebenso wie PGF2^ (brit. Patent Nr. 1 332 262) als Mittel gegen die Magensekretion und gegen Magengeschwüre verwendet werden; im Vergleich mit PGF2/j zeigen sie aber eine höhere Wirkung, wie aus der folgenden Tabelle ersichtlich ist, in der die Wirkungen von PGF2/J gegen Geschwüre und gegen die Sekretion in üblicher Weise gleich 1 gesetzt worden ist.

Tabelle

55

Wirkung gegen Geschwüre bei Ratten*

Potenz- EDSoi: Verhältnis

Wirkung gegen die Sekretion bei Ratten'5*

Potenz- EDSo*s Verhältnis

60 pGF

2/i

16S-Methyl-13,14-dehydro-PGF,

' 2ß

3,5

1,579

0,472

2,5

1,45

0,558

darstellt, bedeutet es vorzugsweise Cyclohexyl, Cyclopentyl

* Die Geschwüre wurden nach der Methode von Takagi-Okabe [K. Takagi et al.. Jap. J. Pharm. 18, 9 (1968)] hervorgerufen.

Nach Shay [H. Shay et al., Gastroeneter. 26, 906 (1954)]. ssa Ausgedrückt in mg/kg.

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Bei den Versuchen hat sich sogar die Verbindung 16R-Methyl-13,14-dehydro-PGF2/3 als ca. 4mal wirksameres Mittel gegen Geschwürbildung und Sekretion erwiesen als PGF2/i.

Bei den obigen Versuchen wurden die Verbindungen subkutan verabreicht.

Ferner haben die Verbindungen der Formel I sogar Bron-chodilatatorwirkung und sind daher brauchbar als Mittel gegen Asthma.

Zum Beispiel ist die Wirkung von 16S-Methyl-13,14-de-h-ydro-PGF2/3 gegen Bronchospasmen bei Meerschweinchen ca. 5- bis 6mal so gross wie die Wirkung von natürlichem PGF2/J. Diese antibronchospastische (antiasthmatische) Wirkung wurde mit in Gruppen eingeteilten Meerschweinchen bestimmt, die mit einem Histaminspray (0,2%ige wässrige Lösung von Histaminhydrochlorid) behandelt wurden, worauf der Zeitpunkt registriert wurde, in dem das Tier Bronchospasmen zeigte. 4 Stunden später wurden die gleichen Tiere mit einem Spray von verschieden verdünnten Lösungen der Testverbindungen in Kochsalzlösung und mit einem Spray einer Standard-PGF2/3-Lösung behandelt. Dann wurden sie mit einem weiteren 0,2%igen Histaminspray behandelt und wiederum die Zeit aufgezeichnet, die bis zum Auftreten von Brochospasmen verstrich.

Die Verbindungen der Formel I können oral, parenteral oder intravenös, mit Hilfe von rektalen Suppositorien oder durch Inhalation verabreicht werden. Beispielsweise können sie durch intravenöse Infusion einer sterilen isotonischen Kochsalzlösung in einer Menge von 0,01 bis 10, vorzugsweise 0,05 bis 1 «g/kg Körpergewicht des Menschen bzw. Säugetiers pro Minute verabreicht werden.

Die Verbindungen der Formel I können zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, die neben der Verbindung der Formel I einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Verdünnungsmittel enthalten.

Die Präparate können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden und z. B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien oder Bougies oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspension oder Emulsionen, vorliegen.

Beispiele von Substanzen, die als Träger oder Verdünnungsmittel dienen können, sind Wasser, Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat, Talkum, pflanzliche Öle, Ben-zylalkohol und Cholesterin.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die Abkürzungen (THP», «DIOX» und «THF» den Tetrahydro-pyranylrest, den Dioxanylrest bzw. Tetrahydrofuran bedeuten.

Beispiel 1

Eine Lösung von 0,26 g (1,44 x 10~3 Mol) Azodicarbon-säurediäthylester in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran wird im Verlauf von 5 Minuten unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 0,38 g (1,44 x 10~3 Mol) Triphenylphosphin und 0,2 g (3,73 X 10^ Mol) 5c,13t-9a,lla,15S-Trihydroxyprosta-diensäuremethylester-ll,15-bis-THP-äther gegeben, wobei man auf 20 bis 22° C kühlt. Nach weiterem viertelstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei ein rohes Produkt zurückbleibt, das in Äthyläther gelöst wird. Die organische Schicht wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum zur Trockene entfernt.

Das erhaltene Gemisch aus Triphenylphosphinoxyd und 5c,13t-9/3,lla,15S-Trihydroxyprostadiensäuremethylester-ll,15-bis-THP-äther-9-p-phenylbenzoat wird bei Rückflusstemperatur 30 Minuten lang mit 8 ml Aceton und 6 ml wäss-riger 0,2normaler Oxalsäure behandelt.

Nach Entfernen des Acetons im Vakuum wird die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert; die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.

Das resultierende rohe Material wird auf einer kurzen Kieselgelsäule (10 g) adsorbiert; nach Eluieren mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthyläther im Verhältnis 60:40 zwecks Entfernens der Verunreinigungen und anschliessend mit Äthyläther erhält man 180 mg reines 5c,13t-9/3,lla,15S-Tri-hydroxyprostadiensäuremethylester-9-p-phenylbenzoat als Öl; [alo = -44,1°, [a1365°=-1980 (CHC13).

Eine Lösung dieser Verbindung in trockenem Methanol wird in Gegenwart von 55 mg Kaliumcarbonat 90 Minuten lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum verdampft, der ölige Rückstand in Methylenchlorid und Wasser aufgenommen. Die organische Schicht wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand dann auf einer kleinen Kieselgelsäule (3 g) adsorbiert. Nach dem Eluieren mit Äthyläther zur Entfernung von Methyl-p-phenylbenzoat und dann mit einem Gemisch aus Äthyläther und Äthylacetat erhält man 117 mg (Ausbeute 93%) 5c, 13t-9/3,1 lr/,15S-Tri-hydroxyprostadiensäuremethylester vom Smp. 88 bis 89,5° C aus Äthyläther und Isopropyläther; [a]D=—4,9°, [c-]3e5= = -2° (EtOH).

Durch dünnschichtchromatographische Analyse auf Kieselgelplatten unter Verwendung von Äthylacetat als Eluierungs-mittel (zwei 17-cm-Läufe bei 20° C) scheint diese Verbindung vom Rf = 0,076 vollständig frei von PGF2a -Methylester (Rf = 0,116) zu sein.

Eine Lösung von 100 mg PGF2(3-Methylester in 6 ml einer 6%igen Lösung von Kaliumcarbonat in 80%igem wässrigem Methanol wird eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Verdampfen des überschüssigen Lösungsmittels und Ansäuern bis pH = 4,5 erhält man durch Extraktion mit Äthylacetat 89 mg reine 5c,13t-9/3,llcc-15S-Trihydroxyprostadiensäure (PGF2/3); [a]D =-1,8°, [a]365o = -2,6° (EtOH).

Beispiel 2

Eine Lösung von 0,26 g Azodicarbonsäurediäthylester in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran wird im Verlauf von 5 Minuten unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 0,38 g (1,44 x 10~3 Mol) Triphenylphosphin, 0,107 g (1,44 x 10~3 Mol) Propionsäure und 0,2 g (3,73 x 10"4 Mol) 5c,13t-9a, 1 la, 15S-T rihydroxyprostadiensäuremethy lester- 11,15-bis-THP-äther gegeben.

Nach weiterem viertelstündigem Rühren wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockene eingedampft und das rohe Material, ein Gemisch aus Triphenylphosphinoxyd und PGF2/j -Methylester-11,15 -bis-THP-äther-9-propionat, bei Rückflusstemperatur 2,5 Stunden lang mit einer 6%igen Lösung von Kaliumcarbonat in 80%igem wässrigem Methanol behandelt.

Nach Entfernen des grössten Teiles des Alkohols im Vakuum wird die wässrige Phase mit 8 ml 0,25normalem Kaliumhydroxyd verdünnt und mit einem Gemisch aus Benzol und Äthyläther im Verhältnis 30:70 extrahiert, um das Triphenylphosphinoxyd zu entfernen.

Die wässrige Phase wird bis pH = 4,5 bis 4,8 angesäuert und mit einem Gemisch aus Pentan und Äthyläther im Verhältnis 1:1 extrahiert, worauf die organischen Extrakte nach Waschen mit gesättigter Ammonsulfatlösung, bis die Waschflüssigkeit neutral ist, zur Trockene eingedampft werden; man erhält 168 mg (Ausbeute 86%) PGF2/3-ll,15-Bis-THP-äther.

Eine Lösung dieser Verbindung in 10 ml Aceton und 6 ml 0,2normaler wässriger Oxalsäure wird 6 Stunden lang auf 40° C erhitzt; nach Entfernen des Acetons im Vakuum erhält

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man durch Extraktion mit Äthyläther 90 mg (Ausbeute 82%) PGF2(J vom Smp. 94 bis 96° C.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 0,79 g Triphenylphosphin, 0,18 g Essigsäure und 535 mg 5c-9a,lla-15S-Trihydroxyprost-5-en-13-insäureäthylester-lla,15S-bis-THP-äther in 30 ml trockenem Benzol lässt man im Verlauf von 5 bis 7 Minuten unter Rühren 523 mg Azodicarbonsäurediäthylester in 10 ml trok-kenem Benzol zutropfen.

Nach 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Aceton und 15 ml 0,2normaler wäss-riger Oxalsäure gelöst und eine Stunde lang zum Rückfluss erhitzt; das Aceton wird verdampft und die wässrige Phase mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden eingedampft und ergeben rohes 5c-9/?,ll«,15S-Trihydroxyprost-5-en-13-insäureäthylester-9-acetat. 530 mg (Ausbeute 90%) der reinen Verbindung mit [a]D =—19,2° (EtOH) werden durch Reinigung auf einer kurzen Kieselgelsäule (20 g) unter Verwendung eines Gemisches aus Cyclohexan und Äther im Verhältnis 75:25 als Eluierungsmittel erhalten. Eine Lösung des reinen invertierten Esters in 25 ml einer 6 %igen Lösung von Kaliumcarbonat in Methanol und Wasser im Verhältnis 80:20 wird 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach Einengen im Vakuum zur Entfernung des Methanols wird die Lösung angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem Ammonsulfat gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 5c-9/3,l la,15S-Trihydroxyprost-5-en-13-insäure (13,14-De-hydro-PGF2/J) erhält.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,05 g Azodicarbonsäurediäthylester in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wird im Verlauf von 5 Minuten unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 1,095 g 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-16S-methylprost-5-en-13-insäure-methylester-lla,15-bis-THP-äther, 1,5 g Triphenylphosphin und 0,735 g Benzoesäure in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben, die auf 20 bis 22° C gekühlt wird.

Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Äthyläther und Pentan im Verhältnis 2:1 aufgenommen, um den grössten Teil des Triphenylphosphinoxyds zu entfernen.

Die organische Phase wird auf ein kleines Volumen eingeengt und auf einer Kieselgelsäule (40 g) adsorbiert. Durch Eluieren mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthyläther im Verhältnis 80:20 erhält man 1,15 g 5c-9/3,lla,15S-Trihy-droxv-16S-methylprost-5-en-13 -insäuremethylester-9-ben-zoat-11,15-bis-THP-äther; [«]D = -28° (CHC13).

Wenn man grundsätzlich das gleiche Verfahren anwendet, aber die Benzoesäure durch äquimolare Mengen Ameisensäure, Propionsäure, Essigsäure, Buttersäue, p-Phenylbenzoesäure, Capronsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylpro-pionsäure, 2-Tetrahydrofurylpropionsäure, Phenylessigsäure bzw. Phenylpropionsäure ersetzt, erhält man die folgenden Ester von 5c-9/i,l l«,15S-Trihydroxy-16S-methylprost-5-en-13-insäuremethylester-11,15-bis-THP-äther:

-Formiat, [«1D = -42° (CHC13);

-Acetat, [a]B = -38° (CHC13);

-Propionat, [a]D = —37° (CHC13);

-Butyrat, [a]D = -36° (CHC13);

-p-Phenylbenzoat, [a]D = —30° (CHC13); \a]365= =

-103° (CHC13);

-Capronat, fa]D = —40° (CHC13);

-Cyclopentylpropionat, [alD = —37° (CHC13);

-Cyclohexylpropionat, [a]D = —37° (CHC13);

-2'-Tetrahydrofurylpropionat, [«]D = —18° (CHCI3);

-Phenylacetat;

-Phenylpropionat;

Die entsprechenden Trichloräthylester können in gleicher Weise hergestellt werden.

Beispiel 5

Eine Lösung von 0,83 g 5c-9/i, 11 « -15S-Trihydroxy-16S-methy[prost-5-en-13-insäuremethyIester-9-benzoat-11,15-bis-THP-äther in 25 ml Aceton wird bei Rückflusstemperatur 2 Stunden lang mit 15 ml 0,4normaler Zitronensäure behandelt. Das Aceton wird im Vakuum verdampft und die wässrige Phase mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 0,59 g 5c-9/J, 1 la -15S-Trihydroxy-16S-methylprost-5-en-13-insäure-methylester-9-benzoat (16S-Methyl-13,14-dehydro-PGF2/3-methylester-9-benzoat) erhält; [a]D=—29° (CHC13).

Wenn man ausgehend von den Estern von Beispiel 4 grundsätzlich in der gleichen Weise verfährt, erhält man die folgenden Verbindungen:

16S-Methyl-13,14-dehydro-PGF2/î -methylester-9-formiat, [«1D = —32° (CHC13);

16S-Methyl-13,14-dehydro-PGF2p-methylester-9-acetat, [a]D=—34° (CHCla);

16S-Methyl-13,14-dehydro-PGF2/J-methylester-9-pro-pionat, [a]D = -18° (CHC13);

16S-Methyl-13, 14-dehydro-PGF2/J -methylester-9-buty rat,

[ab =-32° (CHCls);

16S-Methyl-13,14-dehydro-PGF2/; -methylester-9-p-phe-nylbenzoat, [a]D = -25,7° (CHC13); |a]a5. = -123° (CHC13);

16S-Methyl-13,14-dehydro-PGF2/j -methylester-9-capro-nat, [a]D=—34° (CHC13);

16S-Methyl-13,14-dehydro-PGF2/S -methylester-9-cyclo-pentylpropionat, [a]D=—31° (CHC13);

16S-Methyl-13,14-dehydro-PGF2/j -methylester-9-cyclo-hexylpropionat, [u]D = — 29° (CHCI3);

16S-Methyl-13,14-dehydro-PGF2/J -methylester-9-(2'-te-trahydrofurylpropionat), [a]D=—27° (CHC13);

16S-MethyI-13,14-dehydro-PGF2/3-methylester-9-phenyl-acetat, [a]D=—31° (CHC13);

16S-Methyl-13,14-dehydro-PGF2/J -methylester-9-phenyl-propionat;

und die entsprechenden Trichloräthylester.

Beispiel 6

Eine Lösung eines in Beispiel 5 erhaltenen 9-Esters, z. B. eine Lösung von 0,47 g 5c-9/3,lla,15S-Trihydroxy-16S-me-thylprost-5-en-13-insäuremethylester-9-benzoat in 10 ml einer 6 %igen Lösung von Kaliumcarbonat in einem Gemisch aus Methanol und Wasser im Verhältnis 80:20, wird eine Stunde zum Rückfluss erhitzt, auf ein kleines Volumen eingeengt, bis pH = 5,2 angesäuert und mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird auf 2 g saurem Kieselgel adsorbiert und mit einem Gemisch aus Äthyläther und Äthylacetat im Verhältnis 8:2 eluiert, wobei man 345 mg 16S-Methyl-13,14-de-hydro-PGF2;j (oder 5c-9/3,lla,15S-Trihydroxy-16S-methyl-prost-5-en-13-insäure) erhält; [a]D = + 2,8°; [a]36s« = +20,5° (EtOH).

Beispiel 7

Eine Lösung eines in Beispiel 5 angegebenen 9-Esters, z. B. eine Lösung von 430 mg (1 x 10~3 Mol) 5c-9/3,l la,15S-Tri-hydroxy-16S-methylprost-5-en-13-insäuremethylester-9-ace-tat, in 10 ml trockenem Methanol wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang mit 154 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat gerührt und nach Neutralisieren mit 15 %iger wässriger Essigsäure

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fast zur Trockene eingedampft, mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen werden neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft und ergeben 0,36 g 5c-9ß,ll«,15S-Trihydroxy-16S-methylprost-5-en-13-insäuremethylester (13,14-Dehydro-16S-methyl-PGF2/3-methylester); [a]D = + 44,7°; [a]365° = + 261° (EtOH).

Beispiel 8

Unter trockenen Bedingungen wird eine Lösung von 700 mg Azodicarbonsäurediäthylester in 10 ml Tetrahydrofuran unter Rühren bei einer Temperatur von ca. 20 bis 22° C tropfenweise zu einer Lösung von 0,67 g 5c-9a,lla,15S-Tri-hydroxy-16S-methylprost-5-en-13-insäuretrichloräthylester-11,15-bis-THP-äther, 1,05 g Triphenylphosphin und 600 mg Phenylpropionsäure in 25 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben.

Man rührt 15 Minuten lang weiter und dampft das Reaktionsgemisch dann zur Trockene ein, worauf der Rückstand auf 25 g Kieselgel adsorbiert wird; nach Eluieren mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthyläther im Verhältnis 95:5 erhält man 0,7 g (Ausbeute 87%) 5c-9/3,lla,15S-Trihydroxy-16S-methylprost-5-en-13-insäuretrichloräthylester-11,15-bis-THP-äther-9-phenylpropionat; [alD=-15° (CHC13).

Unter ähnlichen Versuchsbedingungen wird, ausgehend vom isomeren 16R-Methylderivat, 5c-9/3,l l«,15S-Trihydroxy-16R-methylprost-5-en-13 -insäuretrichloräthylester-11,15-bis-THP-äther-9-phenylpropionat hergestellt; [a]D =—12° (GHC13).

Beispiel 9

Eine Lösung von 0,7 g 5c-9/3,lla,15S-Trihydroxy-16S-methylprost-5-en-13-insäuretrichloräthylester-11,15-bis-THP-äther-9-p-phenylpropionat in 6 ml Methanol und 1 ml wässriger 2normaler Zitronensäure wird 3 Stunden lang auf 40° C erwärmt.

Das überschüssige Methanol wird verdampft und der Rückstand mit Äthyläther extrahiert. Das Lösungsmittel wird aus den organischen Phasen verdampft und diese unter Verwendung eines Gemisches aus Cyclohexan und Äthyläther im Verhältnis 1:1 über 5 g Kieselgel perkoliert. Man erhält 0,52 g 5c-9/3,lla,15S-Trihydroxy-16S-methylprost-5-en-13-insäuretrichloräthylester-9-phenylpropionat; [a]D =— 8° (CHCI3).

Auf ähnliche Weise erhält man, ausgehend von dem 16R-Isomeren, 5c-9/3,lla,15S-Trihydroxy-16R-methylprost-5-en-13-insäuretrichloräthylester-9-phenylpropionat; [a]D = -11° (CHCI3).

Beispiel 10

Eine Lösung von 315 mg 5c-9/3,lla,15S-Trihydroxy-16S-methylprost-5-en-13-insäuretrichloräthylester-9-phenyl-propionat in 15 ml 90%iger wässriger Essigsäure wird gerührt, während man die Temperatur auf etwa 30 bis 35° C hält, worauf 1,5 g Zinkpulver zugesetzt werden. Nach 12 Stunden wird das Gemisch filtriert, mit Äthylacetat gewaschen und das Eluat im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat aufgenommen, die organische Phase mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser und gesättigter Ammoniumsulfatlösung gewaschen, getrocknet und zur Trok-kene eingedampft. Der Rückstand wird über saurem Kieselgel gereinigt, wobei man ein Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat im Verhältnis 70:30 als Eluierungsmittel verwendet. Man erhält 202 mg reines 5c-9ß,lla,15S-Trihydroxy-16S-me-thylprost-5-en-13-insäure-9-phenylpropionat, [a]D =— 9° (CHCI3), dessen Verseifung wie oben beschrieben durchgeführt wird.

Beispiel 11

Eine Lösung von 260 mg 5c-9/3,1 l«,15S-Trihydroxy-16R-methylprost-5-en-13-insäuretrichloräthylester-9-phenyl-

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propionat in wasserfreiem Methanol wird mit 1,2 g Zinkpulver versetzt und 4 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, mit Methanol gewaschen, zur Trok-kene eingedampft und mit Äthylacetat aufgenommen, worauf man die organischen Phasen wie oben mit 2normaler Schwefelsäure, Wasser und gesättigter Ammoniumsulfatlösung wäscht. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 195 mg reines 5c-9/3,lla,15S-Trihydroxy-16R-methylprost-5-en-13-insäure-9-phenylpropionat, [alD=-12° (CHC13); die Verseifung wird nach den vorhergehenden Beispielen durchgeführt.

Beispiel 12

Wenn man wie in den Beispielen 8 bis 11 beschrieben verfährt und anstelle der in Beispiel 8 verwendeten Phenylpropionsäure eine der folgenden Säuren verwendet: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Benzoesäure, Cyclohexylpropionsäure, Cyclopentylpropion-säure, Phenylessigsäure oder 2-Tetrahydrofurylpropionsäure, so erhält man die folgenden 9-Ester:

13,14-Dehydro-16S-methyl-PGF2y3 -9-formiat ; 13,14-Dehydro-l 6S-methyl-PGF2y3 -9-acetat; 13,14-Dehydro- 16S-methyl-PGF2/3 -9-propionat ; 13,14-Dehydro-16S-methyl-PGF2(3-9-butyrat; 13,14-Dehydro-16S-methyl-PGF2(3-9-capronat; 13,14-Dehydro-16S-methy l-PGF2/3 -9-benzoat ; 13,14-Dehydro-16S-meth yl-PGF2/j-9-cyclohexylpro-pionat;

13,14-Dehydro-16S-methyl-PGF2(3-9-cyclopentylpro-pionat;

13,14-Dehydro-16S-methyl-PGF2/. -9-phenylacetat ;

13,14-Dehydro-16S-methyl-PGF2/3-9-(2'-tetrahydro-

furylpropionat);

13,14-Dehydro-l 6R-methyl-PGF2/3 -9-formiat; 13,14-Dehydro-16R-methyl-PGF2/3 -9-acetat; 13,14-Dehydro-16R-methyl-PGF2/3 -9-propionat; 13,14-Dehydro-16R-methyl-PGF2|3-9-butyrat; 13,14-Dehydro-16R-methyl-PGF2/3-9-capronat; 13,14-Dehydro-16R-methyl-PGF2/J -benzoat; 13,14-Dehydro-16R-methyl-PGF2/3 -9-cyclohexylpro-pionat;

13,14-Dehydro-16R-methyl-PGF2/3 -9-cyclopentylpro-pionat;

13,14-Dehydro-16R-methyl-PGF2/3 -9-phenylacetat; 13,14-Dehydro-16R-methyl-PGF2/J -9-(2' -tetrahydro-furylpropionat).

Alle in diesem Beispiel erhaltenen Verbindungen zeigen eine ausgeprägte Infrarotabsorption bei 1718 cm-1 und um 1150 cm-1, was für Carbonsäureestergruppen am Kohlenstoffatom 9 typisch ist.

Beispiel 13

Eine Lösung von 640 mg 2,3-Dicyano-5,6-dichlorbenzo-chinon in trockenem Tetrahydrofuran wird bei 20 bis 22° C unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 0,57 g 5c,13t-9a,lla,15S-Trihydroxy-16,16-dimethylprosta-5,13-diensäure-methylester-ll,15-bis-DIOX-äther, 740 mg Triphenylphosphin und 345 mg Benzoesäure in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben.

Nach 15 Minuten wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Benzol aufgenommen und auf einer kurzen Kieselgelsäule adsorbiert.

Durch Eluieren mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthyläther im Verhältnis'85:15 erhält man 0,63 g 5c,13t-9/3,1 la, 15S-Trihydroxy-16,16-dimethylprosta-5,13-diensäure-methylester-9-benzoat-ll,15-bis-DIOX-äther; [a]D= + 0,2° (CHCI3).

Die alkalische Spaltung der Estergruppen wird durch 2stündige Behandlung von 0,3 g dieser Verbindung mit 15 ml

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einer 6%igen Lösung von Kaliumcarbonat in 80%igem wässrigem Methanol bei Rückflusstemperatur ausgeführt. Die resultierende alkalische Lösung von 16,16-Dimethyl-PGF2jS-11,15-bis-DIOX-äther wird abgekühlt, durch Zugabe von 0,3molarer Zitronensäure bis pH = 1,5 angesäuert und dann

3 Stunden lang auf 35° C erwärmt, um die Acetalspaltung zu bewirken. Nach Einengen im Vakuum, um den grössten Teil des Alkohols zu entfernen, wird die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das rohe Produkt wird auf einer Säule mit saurem Kieselgel adsorbiert und dann mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat im Verhältnis 6:4 eluiert, wobei man 151 mg 5 c, 13 t- 9/3,1 la, 15S-Trihydroxy-16,16-dimethylprosta-5,13-diensäure (16,16-DimethyI-PGF2/j) erhält; [a]= + 7,9°; [a]36äa=+38,3° (EtOH); Methylester: [alD= + 7,8° (EtOH); Methylester-9-benzoat: [a]D=-8,7° (CHC13).

Beispiel 14

Eine Lösung von 85 mg Azodicarbonsäurediäthylester in

4 ml trockenem Benzol wird im Verlauf von 5 Minuten unter Rühren tropfenweise zu einer Suspension von 120 mg p-Phenylbenzoesäure in einer Lösung von 158 mg Triphenylphosphin und 154 mg PGFla-Methylester-ll,15-bis-trimethyl-silyläther gegeben. Am Ende der Zugabe ist alle Säure gelöst; nach 15 Minuten wird das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum zur Trockene entfernt. Eine Lösung des Rückstandes in 6 ml Aceton und 2 ml 0,2normaler wässriger Oxalsäure wird 3 Stunden lang auf 40° C erwärmt, im Vakuum eingeengt, um das Aceton zu entfernen, mit 2 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen werden neutral gewaschen, getrocknet, auf ein kleines Volumen eingeengt und dann auf einer Kieselgelsäule adsorbiert.

Durch Eluieren mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äther im Verhältnis 40:60 und danach mit Äther erhält man 152 mg PGF^j-Methylester-9-p-phenylbenzoat.

Wenn man von dieser Verbindung ausgeht und wie in Beispiel 1 beschrieben verfährt, erhält man die folgenden Verbindungen:

PGF^-Methylester, Smp. 106 bis 107° C;

PGFyj, Smp. 126 bis 128° C, [alD = -19,7° (EtOH).

Wenn man von 13,14-Dehydro-PGFla-methylester-11,15-bis-THP-äther ausgeht, erhält man in ähnlicher Weise die folgenden Verbindungen:

13,14-Dehydro-PGFi^ -methylester-9-p-phenylbenzoat

Ôï);

13,14-Dehydro-PGF-methylester (01) ;

13,14-Dehydro-PGF^j.

Beispiel 15

Eine Lösung von 224 mg (4x 10"4 Mol) 5c,9a,lla,15S-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-en-13-in-säure-11,15-bis-THP-äther mit [a]D=—7,8° (EtOH) in 10 ml trockenem Benzol wird bei Raumtemperatur im Verlauf von 30 Minuten mit l,2molaren Äquivalenten einer ätherischen Lösung von destilliertem Diazoäthan behandelt.

Das Gemisch wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und die Lösung des resultierenden Äthylesters in 6 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Rühren nacheinander mit 3mola-ren Äquivalenten Triphenylphosphin, 3molaren Äquivalenten p-Phenylbenzoesäure und dann mit einer Lösung von 218 mg Azodicarbonsäureamid in 3 ml trockenem Tetrahydrofuran versetzt.

Nach 15 Minuten wird das Tetrahydrofuran im Vakuum entfernt und der resultierende invertierte Bisacetal-9-ester durch 3stündige Behandlung mit 10 ml Aceton und 5 ml

0,3normaler wässriger Oxalsäure bei Rückflusstemperatur hy-drolysiert.

Nach dem Entfernen des Acetons im Vakuum, dem Extrahieren mit Äthylacetat und der chromatographischen Reinigung über einer Kieselgelsäule erhält man 5c-l/3,lla,15S-Tri-hydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclohexylprost-5-en-13 -insäure-äthylester-9-p-phenylbenzoat.

Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben verfährt, wird diese Verbindung in 5c-9/j, 1 la, 15S-Trihydroxy-18,19,20-trinor- 17-cyclohexylprost-5-en-13-insäure (18,19,20-Trinor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGF2/3), [a]D=-2° (EtOH) und deren Äthylester, [a]D = —3° (CHC13) übergeführt.

Beispiel 16

Eine Lösung von 570 mg 5c-9a,l la,15R-Trihydroxy-16S-methyI-20w -homoprost-5-en-13-insäuremethylester-11,15-bis-THP-äther in 25 ml trockenem Dimethoxyäthan wird nacheinander mit 790 mg Triphenylphosphin und 370 mg Benzoesäure und dann unter Aussenkühlung auf 20 bis 22° C mit einer Lösung von 350 mg Azodicarbonsäureamid in trok-kenem Dimethoxyäthan behandelt. Nach 20 Minuten wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und zwischen Wasser und Äthyläther verteilt. Die organischen Extrakte werden vereinigt, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach saurer Hydrolyse mit Aceton und 0,2normaler Oxalsäure wird das rohe 5c-9/3,lla,15R-Trihydroxy-16S-methyl-20a>-homoprost-5-en-13-insäuremethylester-9-benzoat über Kieselgel unter Verwendung eines Gemisches aus Cyclohexan und Äthyläther im Verhältnis 80:20 als Eluierungsmittel ge- * reinigt, wobei man 470 mg reines 15-epi-16S-Methyl-13,14-dehydro-20(y -homo-PGF2/i -methylester-9-benzoat erhält.

Wenn man wie in Beispiel 1 beschrieben verfährt, werden 5c-9/?,lla,15R-Trihydroxy-16S-methyl-20«-homoprost-5-en-13-insäure und deren Methylester erhalten.

Beispiel 17

Wenn man nach den in den Beispielen 1 und 16 beschriebenen Verfahren arbeitet, als Wasserstoffakzeptor Azodicarbonsäureamid oder Azodicarbonsäurediäthylester verwendet und von einem 11,15-Bis-tetrahydropyranyläthermethylester der folgenden Prostansäuren ausgeht:

5c- 9a, 1 la, 15S-Trihydroxy-16S-methyl-20w -homoprost-5-en-13-insäure;

5 c, 9 a,1la,15S-T rihydroxy-16R-methyl-20a> -homoprost-5-en-13-insäure;

5 c-9a, 1 la, 15 R-Trihy droxy-16R-methyl-20w -homoprost-5-en-l 3-insäure;

5c-9a,lla,15R-Trihydroxyprost-5-en-13-insäure;

5c-9a, 1 la, 15 R-Trihydroxy-16S-methylprost-5-en-13-insäure;

5c-9a,lla,15R-Trihydroxy-16R-methylprost-5-en-13-in-säure;

5c-9a, 1 la, 15S-Trihydroxy-l 8,19,20-trinor-l 7-cycIopentyI-prost-5-en-13-insäure;

5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-(2'-tetra-hydrofuryl)-prost-5-en-13-insäure;

5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-en-13 -insäure ;

5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo-hexylprost-5-en-13-insäure ;

5c-9a, 1 la, 15S-Trihydroxy-20w-homoprost-5-en-l 3-insäure;

5c-9a,l la,15R-Trihydroxy-20w-homoprost-5-en-13-in-säure;

5c, 13t-9a, 1 la, 15S-Trihydroxy-15-methylprostadiensäure;

9a,lla,15S-T rihy droxyprost- 13-insäure;

9a, 11 a, 15S-T rihydroxy-20cy -homoprost-13-insäure,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13

615 908

wobei man als Acylierungsmittel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Benzoesäure, p-Phe-nylbenzoesäure, Phenylessigsäure oder Cyclohexylpropion-säure verwendet, erhält man nach Entfernung der Acetyl-gruppe ein 9-Formiat, 9-Acetat, 9-Propionat, 9-Butyrat, 9-Capronat, 9-Benzoat, 9-p-Phenylbenzoat, 9-Phenylacetat bzw. 9-Cyclohexylpropionat des Metylesters der folgenden 9/3-Hydroxyprostansäuren:

5c-9/3,1 la, 15 S-T rihy droxy-16S -methyl-20co -homoprost-5-en-13-insäure;

5c-9/3,lla,15S-T rihydroxy-16R-methyl-2 0 a> -homoprost-5-en-13-insäure;

5c-9/3,lla,15R-Trihydroxy-16R-methyI-20cy-homoprost-5-en-13-insäure;

5c-9/3,lla,15R-Trihydroxyprost-5-en-13-insäure;

5c-9/3,lla,15R-Trihydroxy-16S-methylprost-5-en-13-in-säure;

5c-9/3,1 la, 15R-Trihydroxy-16R-methylprost-5-en-13-in-säure;

5c-9/3,1 la, 15S-T rihydroxy-20« -homoprost-5-en-13 -in-säure;

5c- 9/3,1 la, 15 R-Trihydroxy-20« -homoprost-5-en-13 -in-säure;

5c-9/3,lla,15S-Trihydroxy-18,19,20-trinor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure;

5c- 9ß, 1 la, 15S-Trihydroxy-l 8,19,20-trinor-l 7-(2'-tetra-hydrofuryl)-prost-5-en-13-insäure;

5c-9ß, 1 la, 15S-Trihydroxy-19,20-dinor-18-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure ;

5c-9/3,lla,15S-Trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-16-cyclo-hexylprost-5-en-13-insäure;

5c,13t-9/3,lla,15S-Trihydroxy-15-methylprostadiensäure;

9ß, 1 la, 15S—T rihy droxy prost-13 -insäure ;

9/3,1 la, 15S-Trihydroxy-20o) -homoprost-13-insäure.

Diese Verbindungen können zu den entsprechenden freien Säuren verseift werden.

Beispiel 18

Eine Lösung von 358 mg Azodicarbonsäureäthylester in 4 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren tropfenweise zu einer Lösung von 270 mg PGF3a-Methylester-ll,15-bis-THP-äther (5c, 131,17c-9a, 1 la, 15S-Trihydroxyprosta-5,13,17-triensäuremethylester-ll,15-bis-THP-äther), 520 mg Triphenylphosphin und 395 mg p-Phenylbenzoesäure in 9 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben.

Nach 10 Minuten wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, mit 15 ml Aceton und 6 ml 0,2normaler Oxalsäure verdünnt und dann 2 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Das Aceton wird im Vakuum verdampft und der Rückstand wiederholt mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird auf einer kurzen Säule mit Kieselgel (7 g) adsorbiert und mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthyläther im Verhältnis 60:40 und dann mit Äthyläther eluiert. Man erhält 328 mg PGF3/3-Methylester-9-p-phenylbenzoat (5c,13t,17c-9/3,lla,15S-Tri-hydroxyprosta-5,13,17-triensäuremethylester-9-p-phenylben-zoat).

Wenn man, ausgehend von dieser Verbindung, wie unter Beispiel 1 beschrieben verfährt, erhält man durch Verseifung PGF3/j und dessen Methylester.

Beispiel 19

100 mg 5c-9/?,lla,15S-Trihydroxy-16S-methylprosta-5-en-13-insäure und 100 mg Dicyclohexylcarbodiimid werden unter Rühren nacheinander zu einem Gemisch aus 5 ml wasserfreiem Dichlormethan, 0,3 g n-Octanol und 0,3 ml wasserfreiem Pyridin gegeben.

Das Gemisch wird 3 Stunden lang gerührt und dann auf 50 g Kieselgel adsorbiert, wobei man mit Cyclohexan, Petroläther und Äthyläther eluiert. Man erhält 103 mg 5 c-9/3,1 lß, 15S-Trihydroxy-16S-methylprosta-5-en-13-in-säure-n-octylester; [a]D=+3° (CHC13).

Beispiel 20

Eine Lösung von 1,65 g 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-16S-methylprost-5-en-13-insäuremethylester-11,15-bis-THP-äther mit [alo = -9,7° (THF) in 5 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise zu einer Suspension von 0,4 g Lithiumaluminiumhydrid in wasserfreiem Äther gegeben.

Man rührt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur, zersetzt das überschüssige Reagens, filtriert den anorganischen Niederschlag ab und dampft zur Trockene ein, wonach man 1,54 g 5c-l,9a,lla,15S-Tetrahydroxy-16S-methylprost-13-in-5-en-11,15-bis-THP-äther erhält; [ß]D = —2° (CHCI3).

Eine Lösung dieser Verbindung in 30 ml trockenem Benzol wird unter Rühren nacheinander mit 3,15 g Triphenylphosphin, 1,19 g p-Phenylbenzoesäure und dann mit einer Lösung von 1,05 g Azodicarbonsäureäthylester unter Aussen-kühlung auf ca. 5 bis 10° C behandelt.

Nach 15 Minuten wird die organische Phase mit Wasser, 2normaler Schwefelsäure und wieder mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Durch Filtrieren des Rückstandes über Kieselgel (unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmit-tel) erhält man 2,42 g 5c-l,9/i,llß,15S-Tetrahydroxy-16S-me-thylprost-13-in-5-en-1, 9ß-di-p-phenylbenzoat-11,15-bis-THP-äther.

Eine Lösung dieser Verbindung in 30 ml Aceton wird durch 8stündige Behandlung bei 36° C mit 20 ml 0,6normaler Oxalsäure hydrolysiert.

Nach Verdampfen des überschüssigen Acetons und Extrahieren mit Äthylacetat wird das erhaltene rohe lla,15S-Diol bei Raumtemperatur 4 Stunden lang mit 0,5 g Kaliumcarbonat in 25 ml Methanol behandelt, dann mit 2normaler Schwefelsäure bis pH = 4,5 angesäuert, filtriert und zur Trockene eingedampft.

Der Rückstand wird auf 20 g Kieselgel adsorbiert und mit einem Gemisch aus Cyclohexan und Äthylacetat im Verhältnis 1:1 eluiert, um das Methyl-p-phenylbenzoat zu entfernen, dann mit Äthylacetat und einem Gemisch aus Äthylacetat und Methanol eluiert, wobei man 0,86 g 5c-l,9/?,lla,15S-Tetrahy-droxy-16S-methylprost-13-in-5-en erhält; [a]D=+6° (EtOH).

Wenn man von den 1-Tetrazolyl- bzw. 1-Carboxamidderi-vaten ausgeht, werden in ähnlicher Weise die folgenden Verbindungen erhalten:

5c-9/3,1 la, 15S-Trihydroxy-16S-methylprost-5-en-13-in-1-carboxamid;

1 -Tetrazolyl-5c-9/3,11a, 15S-trihydroxy-l 6S-methylprost-5-en-l-in.

Beispiel 21

Eine Lösung von 0,44 g PGF2a-ll,15-Bis-THP-ätherme-thylester, 0,48 g Hexamethyltriaminophosphin und 570 mg p-Phenylbenzoesäure in 30 ml Benzol wird mit einer Lösung von 0,5 g Azodicarbonsäureäthylester in 10 ml Benzol versetzt. Man rührt eine Stunde lang, verdünnt mit Benzol,

wäscht mit 2normaler Schwefelsäure, Wasser, Natriumbicar-bonatlösung und Wasser und dampft zur Trockene ein, wodurch man 0,95 g PGF2/3-ll,15-Bis-THP-äthermethylester-9-p-phenylbenzoat (5c,13t-9/3,ll«,15S-Trihydroxyprost-5-en-13-insäuremethylester-9-p-phenylbenzoat-ll,15-bis-THP-äther) erhält; dieses wird nach dem Verfahren von Beispiel 5 in PGF2/3 -11,15-Dihydroxymethylester-9-p-phenylbenzoat (5c,13t-9/3,lla,15S-Trihydroxyprost-5-en-13-insäuremethyl-ester-9-p-phenylbenzoat) übergeführt. Die Verseifung wird nach den vorhergehenden Beispielen durchgeführt.

5

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25

30

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40

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55

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65

S