CH617186A5 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von w-nor-Cycloalkyl-13,14-dehydro-prosta-2j glandinen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind optisch aktive oder racemische Prostaglandine der folgenden Formel

30

H OH

COOR

35

(IV)

OH

\

1^6

C£C-C-C-(Ctt2)r-Rr

(I)

C=C~C-C—(CHp) -Ro

" M

k5r7

bei einer Temperatur von 25 bis 38°C einer Ätherspaltung unterwirft.

7. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven oder racemischen Prostaglandinen der Formel k à

R5R7

'n

40

worin R das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder das Kation einer pharmazeutisch zulässigen Base darstellt, R4 und R5 die Hydroxylgruppe und « das andere das Wasserstoffatom bedeuten, Ra und R7 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, n die Zahlen 0,1,2

oder 3 darstellt, R8 den Rest

COOR

50

ch

-tÇVm

CE0-c-c-(ci»2)n-Rg k M

r5r7

worin R, R4, R5, Rb, R7, R8 und n die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine optisch aktive Verbindung oder ein racemisches Gemisch von Verbindungen der im Anspruch 1 gegebenen Formel II mit einem Wittigreagens der im Anspruch 1 gegebenen Formel umsetzt, die erhaltene Verbindung der im Anspruch 1 gegebenen Formel III, worin Y und eines von R'4

55 bedeutet, worin m die Zahlen 1,2, 3,4 oder 5 darstellt, und W den Rest -CH.-, das Sauerstoffatom, das Schwefelatom oder den Rest ^NR,, bedeutet, worin Rg das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, oder Rs den 1-Adamantyl-, 2-nor-Bornyl-, 2-Bicyclo-6o -r2,2,2]-octyl- oder 4-tert.-ButyI-cyclohexylrest darstellt.

Die Doppelbindung in der 5(6)-StelIung ist eine cis-Dop-pelbindung.

In den Formeln in der vorliegenden Beschreibung geben die unterbrochenen Linien (mini) an, dass die Substituenten 65 in der a-Konfiguration vorliegen, d.h. unterhalb der Ebene des Ringes oder der Kette liegen, während die schweren ausgezogenen Linien ( ) angeben, dass die Substituenten in der ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Rin

617186

4

ges bzw. der Kette Hegen. Die wellenförmige Linie (£ ) gibt an, dass die Gruppen entweder in der a-Konfiguration, d.h. unterhalb der Ebene des Ringes, oder in der ß-Konfiguration, d.h. oberhalb der Ebene des Ringes, vorliegen.

Wie aus der obigen Formel (I) eindeutig hervorgeht, kann die am Kohlenstoffatom in der 15-Stellung vorhandene Hydroxylgruppe entweder in der a-Konfiguration

15

15R-01e)

H OH

oder in der ß-Konfiguration

15

( -A-

15S-01e)

^5-

H OH

vorliegen.

In jenen Fällen, in denen am Kohlenstoffatom in der 16-Stellung nur eine einzige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen vorhanden ist, kann der besagte Substituent entweder ein 16S-AlkyIrest (a-Konfiguration) oder ein 16R-AI-kylrest (ß-Konfiguration) oder ein 16(S,R)-Alkylrest, d.h. ein Gemisch der beiden 16S-und 16R-Diastereoisomeren, sein.

Die Alkylgruppen können verzweigte oder geradkettige Gruppen sein.

Sofern das Symbol R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, wird es sich vorzugsweise um den Methyl-, Äthyl- oder Heptylrest handeln, während das Symbol n vorzugsweise die Zahl 1 darstellt.

In jenen Fällen, in denen R(J und/oder R7 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen, wird der Alkylrest vorzugsweise der Methylrest sein.

Sofern im Rest

-ch das Symbol W den Rest -CH„- darstellt, wird dieser Rest vorzugsweise der Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptyl-rest sein. Sofern das Symbol W das Sauerstoff oder das Schwefelatom oder einen ^;NR9-Rest ist, bedeutet das Symbol m vorzugsweise die Zahl 3. Sofern Rg den 4-tert.-Butyl-cyclohexylrest darstellt, kann dieser Rest entweder ein Endo-oder ein Hexorest sein.

Sofern das Symbol R3 eine Acyloxygruppe, die sich von einer Carbonsäure ableitet, bedeutet, wird es sich vorzugsweise um den Acetoxy-, Propionyloxy- oder Benzoyloxyrest handeln.

Beispiele von Kationen von pharmazeutisch zulässigen Basen sind entweder metallische Kationen, wie Natrium, Kalium, Calcium oder Aluminium, oder organische Aminkatio-nen, wie z.B. Trialkylamine.

Die nor-Verbindungen sind solche, in welchen das Symbol n die Zahl 3 darstellt. Die Di-nor-verbindungen sind solche, in welchen das Symbol n die Zahl 2 darstellt, die Tri-nor-Verbindungen sind jene, in welchen das Symbol n die Zahl 1 darstellt und die Tetra-nor-Verbindungen sind jene, in welchen das Symbol n die Zahl 0 bedeutet.

Beispiele von erfindungsgemäss erhältlichen, bevorzugten Verbindungen sind die folgenden:

5c-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-cyclohexyl--prost-5-en-13-insäure;

5c-9a, 11«,15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-l 7-cycloheptyl--prost-5-en-13-insäure;

5 5c-9a,l l«,15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-cycIopentyl--prost-5-en-13-insäure;

5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-cyclohexyl--prost-5-en-13-insäure-9a-propionat;

5c-9«,lla,15 S-Trihydroxy-20,19-di-nor-l 8-cyclohexyl-prost-10 -5-en-13-insäure;

5c-9a, lia, 15S-Trihydroxy-20,19,18,17-tetra-nor-l 6-cyclo-hexyl-prost-5-en-l 3-insäure;

5c-9-Oxo-l 1 a, 15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-l 7-cyclohexyl--prost-5-ea-13-insäure;

15 5c-9-Oxo-l la,15S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-cycIohexyl--16S-methyl-prost-5-en-l 3-insäure;

5 c-9-Oxo-l 1 a, 15 S-dihydroxy-20,19,18-tri-nor-17-cycIohexyl--16R-methyl-prost-5-en-13-insäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfin-20 dungsgemäss dadurch erhalten, dass man eine optisch aktive Verbindung oder ein racemisches Gemisch von Verbindungen der allgemeinen nachstehenden Formel

25

30

35

40

(ii)

R

R,

HT Y

-4 l26

B-C—C-(CH2)n-R8

1 i

R' R.

o

X

worin das Symbol B den Rest -C=C- oder -CH=C bedeutet, worin X das Brom-, Chlor- oder Jodatom darstellt, und worin 45 die Symbole R0, R7, R8 und n die obigen Bedeutungen haben, eines der Symbole R'4 und R'5 die Hydroxylgruppe oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe und das andere das Wasserstoffatom bedeuten, Y die Hydroxylgruppe oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe be-jo deutet, mit einem Wittigreagens der Formel

(+) ( Ì

(Ra)3-P-(CH2)Jl-COOR Hai

55

worin R das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Ra einen Aryl- oder Alkylrest und Hai das Brom- oder Chloratom bedeuten, umsetzt, wobei für den Fall, dass B den Rest

X

I

-CH=C-

bedeutet, gleichzeitig Dehydrohalogenierung stattfindet, und 65 in der erhaltenen Verbindung der Formel

60

5

617186

H. OH

COOR

>

*4*6

C=C-C-C-(CH2)n-R8

à k r'5r7

(iii)

eventuell vorhandene Schutzgruppen Y und/oder R'4 bzw. R'b durch eine Ätherspaltungsreaktion abspaltet.

Gewünschtenfalls kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R das Wasserstoff atom darstellt, mit einer Base umsetzen, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I zu gelangen, worin R ein Kation darstellt, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R das Wasserstoffatom darstellt, verestern, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I zu gelangen, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoff atomen bedeutet, hydrolysieren, um zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R das Wasserstoffatom darstellt, zu erhalten.

Die bekannten Schutzgruppen, d.h. Äthergruppen, sollten unter milden Reaktionsbedingungen, z.B. durch saure Hydrolyse, in Hydroxylgruppen überführbar sein. Beispiele sind Acetaläther, Enoläther und Silyläther. Die bevorzugten Gruppen sind die folgenden:

(CII3)3SiO-

~\ /OAlk

LA

0

0 —

X

I

-CH=C-

5 bedeutet, worin das Symbol X das Chloratom darstellt, ist es erforderlich, beispielsweise 1,5 bis 2,5 Mol Wittigreagens pro Mol Lactol zu verwenden, die Reaktionsdauer bis auf 10 Stunden zu erhöhen oder, sofern man kürzere Reaktionszeiten als wünschenswert erachtet, ist ein reichlicher Über-io schuss an Wittigreagens (mindestens 5 Mol Wittigreagens pro Mol Lactol für eine Reaktionsdauer von ungefähr 30 Minuten) zu verwenden.

Sofern im Lactol der Formel II das Symbol B den Rest

15

-CH=C-

bedeutet, worin X das Brom-, Chlor- oder Jodatom bedeutet, 20 können das am Kohlenstoffatom in der 13-Stellung vorhandene Wasserstoffatom und das am Kohlenstoffatom in der 14-Stellung haftende Halogenatom entweder in der transStellung (geometrische trans-Isomere) oder in der cis-Stellung (geometrische cis-Isomere) vorliegen. Vorzugsweise wird es 25 sich aber um die trans-Stellung handeln.

Die Wittigreaktion erfolgt unter Anwendung der für diese Reaktionsarten üblichen Bedingungen, d.h. in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Hexan, Dimethyl-sulfoxyd, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Hexa-methylphosphoramid, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butoxyd, bei 0°C bis Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches und vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder bei einer niedrigeren Temperatur.

Sofern das Symbol Ra im Wittigreagens einen Alkylrest darstellt, wird es sich vorzugsweise um den Äthylrest handeln.

Die Herstellung des Wittigreagens ist ausführlich durch 40 Tripett, Quart. Rev., 1963, XVII, Nr. 4, 406 beschrieben worden.

Es ist evident, dass aus wirtschaftlichen Gründen im Lactol der Formel II das Symbol B vorzugsweise eine

30

35

OAlk

45

X

-CH=C-Gruppe so ist, worin X vorzugsweise das Brom- oder Jodatom darstellt, weil dann sowohl die Bildung der Dreifachbindung als auch die Alkylierung mit dem Wittigreagens gleichzeitig in nur einer Stufe stattfinden.

Wenn im Lactol der Formel II das Symbol B den Rest

55

worin W das Sauerstoffatom oder die Methylengruppe und Alk einen niederen Alkylrest bedeuten. Wenn im Lactol der Formel II das Symbol B den Rest

X

I

-C=C- oder -CH=C-

bedeutet, worin X das Brom- oder Jodatom darstellt, kann man die Wittigreaktion unter Verwendung von ungefähr 2 Mol Wittigreagens pro Mol Lactol durchführen. In diesem Falle ist eine Reaktionsdauer von 10 bis 20 Minuten ausreichend. Sofern im Lactol der Formel II das Symbol B den Rest

X

-CH=C-

60 darstellt, worin X das Brom-, Chlor- oder Jodatom bedeuten, findet während der Umsetzung mit dem Wittigreagens die Dehydrohalogenierung gleichermassen leicht statt, wenn das am Kohlenstoff atom in der 13-Stellung haftende Wasserstoffatom und das am Kohlenstoff atom in der 14-Stellung haf-65 tende Halogenatom in der trans-Stellung oder aber in der cis-Stellung vorliegen.

Erfindungsgemäss werden auch optisch aktive oder race-mische Verbindungen der Formel

617186

6

h.

Hi

\

/

<s

OH

,R3

COOR

\

?ii?6

c=C-C-C-(CH2)n~^8

i A

Rr-Rr gegebenen Formel II mit einem Wittigreagens der zuvor gegebenen Formel umsetzt, die erhaltene Verbindung der zuvor gegebenen Formel III, worin Y und eines von R'4 und R'„ je eine Schutzgruppe, welche durch ein ätherisches Sauerstoffatom mit der Kette verbunden ist, und das andere von R'4 und R'0 das Wasserstoff atom bedeuten, oxydiert und die erhaltene Verbindung der Formel worin R, R4, R5, R0, R7, Rs und n die oben erwähnten Bedeutungen haben und R3 eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acyloxygruppe bedeutet, hergestellt, indem man eine optisch aktive Verbindung oder ein racemisches Gemisch von Verbindungen der zuvor gegebenen Formel II mit einem Wittigreagens der zuvor gegebenen Formel umsetzt, die erhaltene Verbindung der zuvor gegebenen Formel III, worin Y und eines von R'4 und R'5 je eine Schutzgruppe, welche durch ein ätherisches Sauerstoffatom mit der Kette verbunden ist, und das andere von R'4 und R's das Wasserstoffatom bedeuten, durch Acylierung mit einer Carbonsäure der Formel R3H oder durch Behandeln mit einem Anhydrid oder einem Chlorid dieser Carbonsäure in ein entsprechendes 9a-Acyloxyderivat überführt und letzteres einer Ätherspaltung unterwirft.

Die Acylierung der 9a-Hydroxygruppe in Verbindungen der Formel III mit einer Carbonsäure der Formel R3H kann beispielsweise durch Behandeln mit einem Anhydrid oder mit einem Chlorid einer Carbonsäure in Gegenwart einer Base, d.h. nach an sich in der organischen Chemie üblicher Methode, durchgeführt werden.

Die Ätherspaltung erfolgt mit Vorteil unter Bedingungen milder saurer Hydrolyse, beispielsweise mit Mono- oder Poly-carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Zitronensäure oder Weinsäure, und dies in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Di-methoxyäthan oder niedrigen aliphatischen Alkoholen.

Vorzugsweise verwendet man 0,ln- bis O,25n-Polycarbon-säuren, z.B. Oxalsäure oder Zitronensäure, in Gegenwart eines geeigneten, niedrigsiedenden Colösungsmittels, welches mit Wasser mischbar ist und leicht im Vakuum am Ende der Umsetzung entfernt werden kann.

Erfindungsgemäss werden auch optisch aktive oder race-mische Prostaglandine der Formel

10

15

20

COOR

|i,*6

■C-C- C CK« )

2 „ 8

*5 "1

(IV)

einer Ätherspaltung unterwirft.

Die Oxydation der 9a-Hydroxygruppe unter Bildung einer Oxogruppe kann beispielsweise mit einem Jonesreagens geschehen.

25 Die ersteren Verbindungen lassen sich als einziges Produkt herstellen, wenn man bei Temperaturen im Bereiche zwischen ungefähr 25°C und ungefähr 35 bis 38°C arbeitet, während beim Arbeiten bei höheren Temperaturen, beispielsweise bei Rückflusstemperatur während ungefähr 3 Stunden, 30 die letzteren Vebindungen als einzige Produkte erhalten werden.

Die Lactole der Formel II lassen sich ihrerseits durch ein mehrstufiges Verfahren herstellen, indem man als Ausgangsmaterial ein optisch aktives oder racemisches Lacton der fol-35 genden Formel verwendet

40

45

(V)

I

rch=g-c-

2e

-f-<CVr,-R8

50

c00r c=c-c-c-(ch2) -b„

iL

R5R7

worin Rt eine Hydroxylgruppe oder ein Wasserstoff atom bedeutet, je nachdem, ob in 10,11-Stellung eine einfache Bindung (R, = OH) oder eine Doppelbindung (RX=H) vorliegt, und die anderen Symbole die oben erwähnten Bedeutungen haben, hergestellt, indem man eine optisch aktive Verbindung oder ein racemisches Gemisch von Verbindungen der zuvor worin das Symbol Y' die Hydroxylgruppe, eine Acyloxygruppe oder eine bekannte Schutzgruppe, welche durch ein 55 ätherisches Sauerstoffatom mit dem Ring verbunden ist, darstellt, die Symbole X, R0, R-, Rs und n die obigen Bedeutungen haben und worin das am Kohlenstoffatom in der 13-Stellung haftende Wasserstoffatom und das am Kohlenstoffatom in der 14-Stellung (Prostaglandinnumerierung) haftende 60 Halogenatom entweder in der trans-Stellung oder in der cis-Stellung vorliegen.

Dieses mehrstufige Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, ausgehend von Lactonen der Formel V, umfasst die folgenden Stufen: 65 (a) die Reduktion der 15-Oxogruppe (Prostaglandinnumerierung) eines Lactons der Formel V unter Bildung eines Gemisches von 15S- und 15R-01en der folgenden beiden Formeln

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X

56

''Y, CH = C—-£!—Ç—(CH2 ) n~Rg

HO H Br

(Via) (15S-01)

oder zu einer Verbindung der folgenden Formel

10

(Vllb)

5«

'C=C—C—C—(CH0) -Rß

A i ,2 n

OH H R?

20 zu gelangen, worin die Symbole Y', R6, R„ R„

CH=C-

\

H HO

|6 -C—

ü

R„

■<CH2>rTR8

(VIb)

(15R-01)

und n die obigen B sdeutungen haben. Gewünschtenfalls kann man die Reduktion nach der Dehydrohalogenierung vornehmen. Die Reduktion der 15-Oxogruppe erfolgt in geeigneter Weise in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Diäthyl-25 äther, Dimethoxyäthan, Dioxan oder Benzol, oder in einem Gemisch davon unter Verwendung von beispielsweise Metallborhydriden, insbesondere von Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid oder Natriumtrimethoxybor-hydrid.

30 Die Trennung der 15S-01e von den 15R-01en kann durch Chromatographie, beispielsweise durch Kieselgelchromatographie, oder durch fraktioniertes Umkristallisieren erfolgen. Die Dehydrohalogenierung kann in einem Lösungsmittel, vorzugsweise beispielsweise Dimethylsulfoxyd, Dimethylform-35 amid oder Hexamethylphosphoramid, in Gegenwart einer Base, welche beispielsweise ein Alkalimetallamid, Kalium--tert.-butylat oder das Anion worin Y\ X, RG, R7, R8 und n die obigen Bedeutungen haben, worauf man das 15S-01 vom 15R-01 abtrennt und gewünschtenfalls den abgetrennten Alkohol dehydrohalogeniert, um zu einer Verbindung der folgenden Formel

40

QHyS- CH2(-)

sein kann, durchgeführt werden.

(b) Die Überführung einer Verbindung der folgenden For-

45 mei

50

(Vlla)

h c=c-c-5-(cH2)n-R8

Oli H R

7

55

60

(Vili)

h le bc^sB-C—C—

i i

R5 R7

-(CH2)n-R8

65 worin die Symbole Y', R„, R7, R8, B und n die obigen Bedeutungen haben und eines der Symbole R4 und R5 das Wasserstoffatom und das andere Symbol die Hydroxylgruppe bedeuten, in eine Verbindung der folgenden Formel

617186

8

R"», R.

(ix)

=o

>b_ç_.0_(ch2)n-r3

R5 Rr

10

15

ft 1«

«-M-(CHa)n-R8 ^5 r7

(X)

worin die Symbole B, Rc, R7, Rs und n die obigen Bedeutungen haben, das Symbol Y" eine bekannte Schutzgruppe, welche durch ein ätherisches Sauerstoffatom am Ring haftet, und eines der Symbole R"4 und R"5 eine bekannte Schutzgruppe, welche durch ein ätherisches Sauerstoffatom an der Kette haftet, und das andere Symbol das Wasserstoffatom bedeuten.

Die Verätherung einer Verbindung der Formel VIII unter Bildung einer Verbindung der Formel IX wird in jenen Fällen, in welchen in den Verbindungen der Formel VIII das Symbol Y' eine Acyloxygruppe bedeutet, durch Verseifen beispielsweise durch milde Behandlung mit einem Alkali, erfolgen. Wobei man zu einer Verbindung der Formel VIII gelangt, worin Y' die Hydroxylgruppe bedeutet.

Die Verätherung erfolgt vorzugsweise mit einem Vinyl-äther der Formel worin W -O- oder -CH.- bedeutet, in Gegenwart einer kata-lytischen Menge von beispielsweise Phosphoroxychlorid, p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure, oder mit einem Silyläther, beispielsweise durch Umsetzung eines trisubsti-tuierten Chlorsilans in Gegenwart einer säurebindenden Base, z.B. eines Trialkylamins, für den gebildeten Chlorwasserstoff oder mit einem Enoläther, beispielsweise durch Umsetzung in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einem 1,1-Dialkoxy-cyclopentan oder Cyclohexan bei Rückflusstemperatur in einem inerten Lösungsmittel, worauf man den gebildeten Alkohol abdestilliert, um zu Mischungen von Dialkoxyäthern oder Enoläthern zu gelangen, was von der Menge des verwendeten Katalysators oder von der angewandten Erhitzungsdauer abhängt.

(c) Die Reduktion einer Verbindung der Formel IX unter Bildung eines Lactolderivates der folgenden Formel worin die Symbole Y", B, R"4, R"5, R0, R7, R8 und n die obigen Bedeutungen haben. Diese Reduktion erfolgt durch 2o Behandeln mit Diisobutylaluminiumhydrid oder Natrium--bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol, n-Heptan, n-Hexan oder Benzol, oder in einem Gemisch davon bei einer Temperatur unterhalb 30°C.

25 (d) Eventuelle Ätherabspaltung bei Verbindungen der Formel X unter Bildung einer Verbindung mit freien Hydroxylgruppen in den 11- und 15-Stellungen. Diese Ätherabspaltung kann durch milde saure Hydrolyse in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel mit einer Lösung einer Mono-30 oder Polycarbonsäure erfolgen.

Sämtliche Verbindungen unter den obigen Absätzen (a) bis (d) können entweder optisch aktive Verbindungen oder racemische Gemische davon sein.

Die Lactone der Formel V können ihrerseits in einem ein-35 stufigen Verfahren durch Umsetzung eines Aldehyds der folgenden Formel

0

40

45

50

(XI)

'cito worin das Symbol Y' die obige Bedeutung hat, mit einem Halogenphosphonatcarbanion der folgenden Formel

55

60

?-(CH2>n-R8 (X")

65

worin das Symbol Rb einen niederen Alkylrest darstellt und die Symbole X, Rc, R7, R8 und n die obigen Bedeutungen haben, erhalten werden.

Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel, welches mit Vorteil trockenes Benzol, Dimethoxyäthan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder ein Gemisch davon ist, wobei man eine Suspension von 1,1 bis 1,2

9

6Ï7186

Mol-Äquivalenten des Halogenphosphonatcarbanions verwendet.

Sofern im Aldehyd der Formel XI das Symbol Y' eine Acyloxygruppe ist, kann sie beispielsweise der Acetoxy-, Pro-pionyloxy-, Benzoyloxy- oder p-Phenylbenzoyloxyrest sein. Sofern das Symbol Y' eine bekannte Schutzgruppe, welche durch ein ätherisches Sauerstoffatom mit dem Ring verbunden ist, darstellt, kann es sich beispielsweise um eine der oben erwähnten ätherischen Schutzgruppen handeln.

Aldehyde der Formel XI lassen sich im wesentlichen gemäss E. J. Corey et al., Ann. of New York Acad. of Sciences, 180, 24 (1971) herstellen.

Halogenphosphonatcarbanionen der Formel XII können ihrerseits dadurch erhalten werden, dass man ein Halogen-phosphonat der folgenden Formel

R, 0

0 X

R,

. U t I =o b \l I =.

P-C-C-C-(Cfl9) -Ro

/Iii 2 n 8

H 0 R?

V

(XIII)

worin die Symbole Rb, X, R0, R7, Rs und n die obigen Bedeutungen haben, mit einer äquivalenten Menge einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Calciumhydrid oder einem Alkyliithiumderivat oder dem Anion

<-)

ch3-so2-ch2

umsetzt. Halogenphosphonate der Formel XIII können dadurch erhalten werden, dass man ein Phosphonat der folgenden Formel

R, 0

0 H

• 26

P"ÌÌ"f"(CH2)n"R8 (XIV)

R, 0 b

II t

HÖR

7

worin die Symbole Rb, R0, R„ Rs und n die obigen Bedeutungen haben, halogeniert. Diese Halogenierung kann in üblicher Weise erfolgen, wobei man im wesentlichen wie bei der Halogenierung von ß-Ketoestern vorgeht. Phosphonate der Formel XIV können nach bekannten Methoden beispielsweise gemäss E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 90, 3247 (1968) und E. H. Corey und G. K. Kwiatkowsky, J. Am. Chem. Soc. 88,5654 (1966) erhalten werden. Vorzugsweise wird man die Phosphonate der Formel XIV dadurch herstellen, dass man Lithiummethylphosphonat mit einem niederen Alkylester einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen Säure umsetzt. Sofern die aliphatische Säure asymmetrische Kohlenstoffatomen enthält, ist es möglich, entweder die race-mische Säure oder eine ihrer optischen Antipoden zu verwenden.

Die niedrigen Alkylester geeigneter aliphatischer Säuren können nach bekannten Methoden erhalten werden. So kann man beispielsweise den ß-Cyclobutylpropionsäureäthylester dadurch erhalten, dass man Cyclobutylformiat mit einer Verbindung der folgenden Formel kondensiert und hierauf das erhaltene Produkt beispielsweise mittels Palladium auf Kohle reduziert, wobei man den ß-Cy-clobutylacrylsäureäthylester erhält. Die Äthylester der f-Cy-clopropylbuttersäure, Y-Cyclobutylbuttersäure und 6-Cyclo-5 propylvaleriansäure können beispielsweise aus den entsprechenden Estern der Cyclopropylessigsäure, Cyclobutylessig-säure und Cyclopropylpropionsäure nach Reduktion der Alkohole und Umwandlung in die Halogenide durch Malon-säuresynthese, wie dies in der organischen Chemie bekannt io ist, und durch anschliessende Veresterung der erhaltenen Säuren erhalten werden.

So kann man andererseits die Ester, beispielsweise Äthylester von substituierten Propionsäuren, beispielsweise Cyclo-propyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, 15 (2'-Tetrahydrofuryl)-, 1-Adamantyl-, 2-nor-Bornyl-, 2-Bicy-clo-[2,2,2]-octyl- oder 4-tert.-Butylcyclohexylpropionsäuren, dadurch herstellen, dass man in bekannter Weise von den entsprechenden substituierten Essigsäuren ausgeht, beispielsweise durch Reduktion der substituierten Essigsäuren zu pri-20 mären Alkoholen, Überführung der Alkohole in die Mesylate und anschliessend in die Halogenide und schliesslich durch Umsetzung mit einem Cyanid, beispielsweise einem Alkali-cyanid, unter Bildung von Nitrilen der substituierten Propionsäuren, welche hierauf durch in der organischen Chemie 25 übliche Methoden in die substituierten Propionsäureester übergeführt werden. Die a-Methylierung der Enolate der oben erwähnten Ester, welche durch Umsetzung der Ester mit Li-thiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran (gemäss der in Org. Synthesis, 50, 58 und in Tetrahedron Letters, 2425 30 (1973) beschriebenen Methode) erhalten werden können,

führt zu den a-methylsubstituierten Estern der obigen Säuren, beispielsweise der a-Methyl-ß-cyclobutylpropion-, a-Methyl-ß-cyclopropylpropion-, a-Methyl-ß-cyclopentyl-propion-, a-Methyl-ß-cyclohexylpropion-, a-Methyl-Y-cyclo-35 propylbutter-, a-Methyl-y-cyclobutylbutter- bzw. a-Methyl--S-cyclopropylvaleriansäure, sowie zu den a-methylsubstituierten Estern der anderen oben erwähnten Säuren, welche man gegebenenfalls in die optischen Antipoden spalten kann, wobei man die 2S-Methyl- und 2R-Methylderivate erhält. Die 40 weitere Methylierung der oben erwähnten Ester liefert die a,a-dimethylsubstituierten Ester der oben erwähnten Säuren, wie z.B. der a,a-Dimethyl-ß-cyclobutyIpropion-, a,a-Dime-thyl-ß-cyclopropylpropion-, a,a-Dimethyl-ß-cyclopentylpro-pion-, a,a-Dimethyl-ß-cyclohexylpropion-, a,a-Dimethyl-Y-45 -cyclopropylbutter-, a,a-Dimethyl-Y-cyclobutylbutter- bzw. a.a-Dimethyl-6-cyclopropylvaleriansäure, sowie zu den a,a-dimethylsubstituierten Estern der anderen oben erwähnten Säuren.

Andererseits kann man die Halogenphosphonatcarbanio-50 nen der Formel XII dadurch erhalten, dass man ein Phospho-natcarbanion der folgenden Formel

R, 0,

5«

55

0 H

i

>-C-C-C-(CH0) -Ra / (.,|| i 2 n 8

(XI Va)

Rb° ö ft

C2H5°\Î

P-CHo-C00CoH._ d d b

C2H5°

0

so worin die Symbole Rb, R0, R7, R8 und n die obigen Bedeutungen haben, mit einem Halogenierungsmittel, wie z.B.

Brom, Pyrrolidon-hydrotribromid (PHTB), Dioxandibromid, N-Chloracetamid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, N-Bromcaprolactam und N-Jodsuccinimid, 65 umsetzt.

Verwendet man als Halogenierungsmittel die Imide, so erhält man das Carbanion eines Halogenphosphonats der Formel XII direkt mit nur 1 Äquivalent der Base. Wenn nicht,

617186

10

benötigt man ein weiteres Äquivalent einer Base, um das Carbanion des Halogenphosphonats zu erhalten.

Das Phosphonatcarbanion der Formel XI Va kann seinerseits dadurch erhalten werden, dass man ein Phosphonat der Formel XIV mit 1 Äquivalent einer Base, z.B. Natrium-, Lithium- oder Calciumhydrid, behandelt.

Die Halogenlactone der Formel V, worin X das Bromatom darstellt, lassen sich auch durch ein mehrstufiges Verfahren, ausgehend von einem Lacton der folgenden Formel

180, 24 (1971) herstellen. Dieses mehrstufige Verfahren um-fasst die folgenden Arbeitsgänge:

(a') Reduktion eines Lactons der Formel XV unter Bildung einer Mischung der 15S- und 15R-OIen der folgenden 5 beiden Formeln worin die Symbole Y', R(;, R7, R8 und n die obigen Bedeutungen haben. Diese Reduktion kann in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Diäthyläther oder Dimethoxyäthan, unter Verwendung von beispielsweise Natriumbor-io hydrid, Zinkborhydrid oder Lithiumborhydrid durchgeführt werden.

(b') Halogenierung einer Mischung der beiden 15R- und 15S-01en unter Bildung einer Mischung von 13^,14^-Dibrom-alkoholen der beiden folgenden Formeln

IS

(XV)

H V'

>

I6

CH=CH-C—C-(CH ) -Rg

II i

0 R_

26

*CI1=C—£—J—(CH2)n-R8

H 110 Rr

(XVIb) (15R-01)

—C—C--

a i

HO H R,

■(CH2)n-R8

7

(XVIa) (15S-01)

worin die Symbole Y', Rc, R7, RK und n die obigen Bedeutungen haben, im wesentlichen nach den Angaben gemäss E. J. Corey et al., Annais of New York Acad. of Sciences,

20

25

30

35

40

45

50

Br ?6

fr

~—'-»»CH-CH—„C—C—(CH.) -R»

v L i 2

OH H H

7

(XVIIa) (15S-01)

Br

R,

^—'""«tÇH-CH—C—C— (CH„) ~Rq

'*■ L A l 211 8

H HO R,

(XVIIb) (15R-01)

55 worin die Symbole Y', R„, R7, R8 und n die obigen Bedeutungen haben. Diese Halogenierung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, Dichloräthan oder Tetrachlorkohlenstoff, oder in einem linearen oder cyclischen 60 Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan oder Dimethoxyäthan, oder in einer Mischung solcher Lösungsmittel unter Verwendung von 1 Mol-Äquivalent Halogenierungsmittel oder einem Überschuss eines solchen Mittels, welches beispielsweise Brom, Dioxandibromid oder Pyrrolidonhydrotribromid sein 65 kann.

(c') Oxydation eines Gemisches der 13ç,14?-Dibrom-alkohole unter Bildung eines 13 ç, 14?-Dibrom-15-oxo-derivats der folgenden Formel

11

617186

0

?6

(XVIII)

C-(CH2)n-R8

10

15

-h y ■v B ■

R,

„ \î==.C-&—C-(CH0) -Rr

^ | Il A 2 n 8

0 R,

H

A

7

worin die Symbole Y', R„, R7, Rs und n die obigen Bedeutungen haben. Diese Oxydation erfolgt bei einer Temperatur zwischen —25°C und Zimmertemperatur unter Verwendung einer Dichlormethaniösung der Pyridin-Chromsäureanhydrid-Komplexverbindung oder einer schwefelsauren Lösung von Chromsäureanhydrid in Aceton (Jonesreagens) oder eines Carbodiimids, wobei man in Gegenwart einer geeigneten Säure und Dimethylsulfoxyd arbeitet.

(d') Dehydrohalogenierung eines 13^, 14^-Dibrom-15-oxo-derivates unter Bildung eines Halogenlactons der Formel V, worin X das Bromatom bedeutet.

Die Dehydrohalogenierung kann unter Verwendung einer organischen Base, beispielsweise eines tertiären Amins, in einem inerten Lösungsmittel oder aber unter Verwendung einer anorganischen Base, beispielsweise Kaliumacetat, in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol usw., durchgeführt werden.

Ein weiteres alternatives Verfahren für die Herstellung der Halogenlactone der Formel V, worin X das Bromatom darstellt, besteht in der Umsetzung eines Lactons der Formel XV in einem ätherischen, wasserfreien Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dimethoxyäthan, mit einem Halogenierungsmittel, wie Brom, Phenyltrimethylammoniumtri-bromid und insbesondere Pyrrolidonhydrotribromid (1,1 bis 1,3 Mol-Äquivalente), wobei man direkt ein 13g,14-£-Dibrom-- 15-oxoderivat der Formel XVIII erhält, das man hierauf nach den obigen Angaben dehydrohalogeniert, um zu einem Halogenlacton der Formel V, worin X das Bromatom bedeutet, gelangt.

Auch bei diesen alternativen Methoden für die Herstellung der Halogenlactone der Formel V können sämtliche Verbindungen entweder optisch aktive Verbindungen oder racemische Gemische davon sein.

Bei der Herstellung von Halogenlactonen der Formel V nach einer der oben erwähnten Methoden erhält man sowohl Verbindungen, in welchen das am Kohlenstoffatom in der 13-Stellung haftende Wasserstoffatom als auch das am Kohlenstoffatom in der 14-Stellung haftende Halogenatom (Prostaglandinnumerierung) in der trans-Stellung (geometrische trans-lsomere) vorhanden sind, als auch Verbindungen, bei welchen die besagten Atome in der cis-Stellung (geometrische cis-Isomere) vorliegen.

Die geometrischen trans-lsomere werden in wesentlich höherer Menge (92 bis 95 %) erhalten, während die geometrischen cis-Isomere in wesentlich geringerer Menge (5 bis 8%) anfallen.

Die geometrischen trans-Isomeren der Formel können sich leicht von den geometrischen cis-Isomeren der folgenden Formel

20

25

30

35

I6

-c—

l

R„

<0h2)n-r8

unterscheiden, insofern als die HA-Vinylprotone der beiden Isomeren bei verschiedenen Stellungen in Resonanz treten 40 und die Kopplungskonstanten des HA-Vinylprotons sich von jenen des HB-Protons grundsätzlich unterscheiden (9 Hz für die trans-isomere Verbindung und 10,2 Hz für die cis-isomere Verbindung).

Sowohl die trans-Isomeren als auch die cis-Isomeren sind 45 Zwischenprodukte für die Synthese der erfindungsgemäss erhältlichen 13,14-Dehydroprostaglandine.

Die Lactole der Formel II, worin B den Rest -C=C- bedeutet, können auch durch Dehydrohalogenierung eines Lactols der Formel II, worin B den Rest

50

X

-CH=C-

55 bedeutet, worin X das Brom-, Chlor- oder Jodatom darstellt, erhalten werden. Die Dehydrohalogenierung kann in einem aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphoramid, durch Behandeln mit einer Base, vorzugsweise Kalium-tert.-butylat, 60 einem Alkalimetallamid oder dem Anion der folgenden Formel

CHa-SO-CH,«-'

durchgeführt werden.

Unter den in dieser Beschreibung beschriebenen Zwi-65 schenprodukten sind die folgenden Verbindungen neu:

1) Die Halogenphosphonatcarbanionen der Formel XII;

2) die Lactole der Formel II;

3) die Lactone der folgenden Formel

617186

12

56

V~^?B-Ç-(CH0) -R

i

Rr

2 n 8

worin die Symbole Y', B, R(i, R-, Rs und n die obigen Bedeutungen haben;

4) Verbindungen der folgenden Formel

Y f 6

^CH-CH—£—C—

t * i

Br ri» i 5 7

Anwendung finden, wobei aber die Verbindungen der Formel I den Vorteil aufweisen, dass sie keine Substrate für das Enzym 15-Prostaglandindehydrogenase darstellen, welches bekanntlich natürliche Prostaglandine rasch inaktiviert. Ferner 5 zeichnen sich die Verbindungen I durch eine selektivere therapeutische Wirkung aus.

Die Verbindungen der Formel I verhindern die Verwen-(XIX) dung von natürlichen Prostaglandinen als Substrat durch das Enzym.

io Bei Verwendung der 15-Hydroxyprostaglandin-dehydro-genase, herkömmlich aus menschlicher Plazenta, bei in vitro Testen, welche beispielsweise mit 13,14-Dehydro-17-cyclo-hexyl-20,19,18-tri-nor-PGF2a (5c-9a, 11 a, 15S-Trihydroxy--20,19,18-tri-nor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure) durch-15 geführt worden sind, hat es sich gezeigt, dass die Hemmung in bezug auf PGE2 nicht kompetitiver Art ist (Ki = 468 (jiM), während die Hemmung in bezug auf PGF,a (Ks = 152 |xM) teilweise kompetitiv erfolgt.

Die gleiche Verbindung, nämlich 13,14-Dehydro-17-cyclo-20 hexyl-20,19,18-tri-nor-PGF2a wurde mit PGF2a und mit der olefinischen analogen 5c,13t-9a,lla,15S-Trihydroxy-20,19, 18-tri-nor-17-cyclohexyl-prost-5,13-diensäure (17-Cyclohexyl--20,19,18-tri-nor-PGF2a) in den folgenden in vitro Testen, nämlich Meerschweinchenileumtest, Rattenuterustest und 25 Rattenmagenfundus, verglichen. Die Resultate finden sich in der folgenden Tabelle, in welcher für die Wirkung von PGF2 jeweils ein Wert 1 in sämtlichen Testen angegeben worden ist. Die drei Teste betrafen die Bestimmung der spasmogenen Wirksamkeit.

30

(XX)

t0Vn-R8

worin die Symbole Y', R0, R7, Rs und n die obigen Bedeutungen haben und eines der Symbole R'"4 und R"'„ die Hydroxylgruppe und das andere Symbol das Wasserstoffatom bedeuten oder aber die beiden Symbole R'"4 und R"'5 miteinander eine Oxogruppe bilden;

5) Verbindungen der folgenden Formel

35

Verbindung

Meerschwein-chenileum

Rattenuterus

Rattenmagenfundus pgf2„

1

1

1

17-Cyclohexyl-

20,19,18-tri-nor-

pgf2

0,60

3,23

1,86

13,14-Dehydro-17-

hexyl-20,19,18-

tri-nor-PGF2a

0,17

15,7

1,96

worin das Symbol R das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, die Symbole Y", R".,, R"s, R,j ,R7, R„ und n die obigen Bedeutungen haben, das Symbol R2 das Wasserstoff und das Symbol R3 die Hydroxylgruppe oder eine Acyloxygruppe, die sich von einer Carbonsäure ableitet, darstellen oder aber R2 und R3 zusammen eine Oxogruppe bilden.

Alle die unter den obigen Absätzen 1) bis 5) aufgezählten Zwischenprodukte sind optisch aktive oder racemische Verbindungen.

Die Verbindungen der Formel I können für die gleichen therapeutischen Indikationen wie natürliche Prostaglandine

45 Der Meerschweinchenileumtest bestand aus einem 10 ml thermostatischen Bad mit einer Temperatur von 35°C, welches das Ileum eines männlichen Meerschweinchens unter einem COOR Zug von 0,5 g enthielt, wobei man in einer Tyrodelösung mit Kohlendioxyd behandelte; bevor die Verbindungen ge-(XXI) so testet wurden, wurde diese Lösung während 30 Minuten stehen gelassen, um sie zum Stabilisieren zu bringen. Der Wert wurde unter Verwendung eines isotomischen Frontalhebels, welcher genügend lang war, um die erzeugte Reaktion um das 4,5-fache zu vergrössern, aufgezeichnet.

55 Der Rattenuterustest bestand aus einem 10 ml thermostatischen Bad mit einer Temperatur von 29°C, worin östrogeni-sierte Rattenuteri unter einem Zug von 0,5 g in einer Dejalon-Kochsalzlösung mit Kohlendioxyd behandelt wurden. Das Präparat Hess man vor dem Testen der Verbindungen wäh-60 rend 30 Minuten stabilisieren. Die erzeugte Reaktion wurde unter Verwendung eines isotonischen Frontalhebels gemessen, dessen Länge eine 4,5-fache Vergrösserung bewirkte.

Der Rattenmagenfundustest wurde in folgender Weise durchgeführt: Männliche Albinoratten des Sprague-Dawley-65 Stammes mit einem Gewicht von 200 bis 250 g wurden verwendet. Der Magenfundusstreifen wurde gemäss Vane [J. R. Vane, Brit. J. Pharmacol 12, 344, (1957)] erhalten. Dieser Streifen wurde in einem Tyrodelösung enthaltenden Bad auf-

13

617186

gehängt, welches mit Sauerstoff und Kohlendioxydgas (95 : 5) behandelt wurde. Die Kontraktionen des Streifens wurden mit einem isotonischen Frontalhebel gemäss den obigen Testen registriert.

Aufgrund der Vergleichsversuche hinsichtlich der Wirksamkeit bei den drei obigen in vitro Testen ergibt sich einwandfrei, dass unabhängig von der Art der verwendeten Tiere eine ausgesprochene Zunahme der Wirkungsselektivität auf das Myometrium erzielt und überdies eine verringerte Wirkung auf die Muskulatur des Gastrointestinaltraktes verzeichnet werden, was aussagt, dass eine Verringerung des gastrointestinalen Nebenwirkungen erreicht wird, welche ansonsten auftreten, wenn natürliche Prostaglandine vèrab-reicht werden. Tatsache ist, dass ein Vergleich der Verhältnisse zwischen Uterus und Ileum und Uterus und Magenfundus zum Ausdruck bringt, dass diese Verhältnisse wesentlich günstiger liegen, wenn die 13,14-Dehydroanalogen verwendet werden:

Verbindung

Uterus/ Ileum

Uterus/ Magenfundus

PGF2a

1

1

17-Cyclohexyl-29,19,18-tri-nor-PGF2a *)

5,4

1,7

13,14-Dehydro-17-cyclo-hexyl-20,19,18-tri-nor-PGF2a *)

91

8

x) Bergström u. Mitarb., Acta Chem. Scand. 16 (1962), 501 -) Belg. Patent Nr. 807.046

Die selektive Wirkung der 13,14-Dehydroverbindungen auf das Myometrium und auf den Genitaltrakt wird auch durch die ausserordentliche Zunahme der luteolytischen Wirkung bei trächtigen Ratten im 9.-10. Tage der Trächtigkeit nachgewiesen. Wenn der luteolytischen Wirkung von PGF2a der angenommene Wert von 1 zugeschrieben wird, so ergeben sich der Wert 30 für die luteolytische Wirkung von 17-Cyclo-hexyl-20,19,18-tri-nor-PGF2a und der Wert 200 für die luteolytische Wirkung von 13,14-Dehydro-17-cyclohexyl-20,19,18--tri-nor-PGFo .

Hinzu kommt, dass die Verbindungen der Formel I, z.B. 13,14-Dehydro- 17-cyclohexyl-20,19,18-tri-nor-PGF2a, beim Testen mit PGF2(I bei Rattenuterus PGF2a spezifisch und selektiv zu antagonisieren vermögen.

Die 9-Oxoderivate (PGE-Analogen) der Formel I, verglichen mit PGE2 nach der Methode gemäss H. Shay et al., Gastroenter., 26, 906 (1954), sind 2- bis 4-mal aktiver als gastrisch- antisekretorische Mittel als PGE2.

Überdies ist die antisekretorische Wirkung der 9-Oxover-bindungen der Formel I, worin ein, niedriger Alkylrest, vorzugsweise der Methylrest, am Kohlenstoff in der 16-Stellung vorhanden ist, noch um das Doppelte erhöht, wenn der Alkylrest ein 16S-Alkylrest ist, und um das 4-fache erhöht ist, wenn der Alkylrest ein 16R-Alkylrest ist.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich oral, parenteral, intravenös oder intrauterin (extraamniotisch oder intram-niotisch), durch rektale Suppositorien oder durch Inhalieren verabreichen. So lassen sie sich beispielsweise durch intravenöse Infusion einer sterilen isotonischen Kochsalzlösung in einer Menge von 0,01 bis 10 und vorzugsweise von 0,05 bis 1 ng/kg Körpergewicht pro Minute verabreichen.

Die Erfindung bezieht sich daher auch auf pharmazeutische Präparate, welche eine solche Verbindung der allgemeinen Formel I und ein pharmazeutisch zulässiges Trägermittel oder Verdünnungsmittel enthalten.

Die Präparate können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Solche Präparate können beispielsweise die 5 Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien oder Bougies aufweisen oder in flüssiger Form vorliegen, z.B. in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.

Beispiele von als Trägermitteln oder Verdünnungsmitteln dienenden Substanzen sind Wasser, Gelatine, Lactose, Stär-io ken, Magnesiumstearat, Talk, vegetabilische Öle, Benzyl-alkohol und Cholesterin.

Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert, worin die Abkürzungen «THP», «DIOX», «DMSO», «THF», «DMF», «DIBA» und «EtaO» Tetrahydropyranyl, Dioxanyl, 15 Dimethylsulfoxyd, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Di-isobutylaluminiumhydrid bzw. Äthyläther betreffen.

Beispiel 1

In einer Stickstoffatmosphäre wird eine Suspension von 20 80%igem Natriumhydrid (Dispersion in Mineralöl) (0,48 g) in 12 ml trockenem DMSO unter Rühren solange auf 60°C erwärmt, bis nach ungefähr 3 Stunden kein Wasserstoff mehr entwickelt wird. Das unter Rühren gehaltene Gemisch von Methylsulfinylcarbanid, (CH3SOCH2<_) wird auf 5 bis 8°C 25 gekühlt und hierauf mit 3,42 g kristallinem Triphenyl-(4--carboxybutyl)-phosphoniumbromid behandelt und solange gerührt, bis diese Verbindung vollständig gelöst ist. Die tief

C-)

orangerote Lösung des Ylids: (C,iH5)3P-CH-(CH2)a-C02(~) 30 wird hierauf mit einer Lösung von 0,6 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hy-droxy-5'-cyclohexyl-pent- l'-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-äthanol-Y-lactol-3',4-bis-THP-äther in 8 ml trockenem DMSO behandelt. Nach dem Rühren über Nacht in einer Stickstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur wird das 35 Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und die alkalische Phase wiederholt mit Äther extrahiert, um das Triphe-nylphosphoxyd zu entfernen. Die ätherischen Extrakte werden vereinigt, mit einer O,5n-Natriumhydroxyd-Lösung wiederholt gewaschen und anschliessend beiseite gestellt. Die al-40 kaiischen Waschlösungen werden mit der ursprünglichen alkalischen Phase vereinigt, auf einen pH-Wert von 4,8 angesäuert und mehrere Male mit einer Mischung von Äthyläther und Pentan im Mischungsverhältnis 1 : 1 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit einer ge-45 sättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,55 g 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclo-hexyl-prost-5-en-l3-insäure-l 1,15-bis-THP-äther (co-Tri-nor--17-cyclohexyl-13,14-dehy dro-PGF2a-11,15-bis-THP-äther) 50 in Form eines Öls [a]D = —7,8°, erhält. Unter den gleichen Bedingungen ausgehend vom 15-epimeren Lactol 5ß-(2'-Brom--3'R-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-r-trans-r-enyl)-2a,4a-di-hydroxycy clopentan-1 a-äthanal-Y-lactol-3 ' ,4'-bis-THP-äther erhält man 5c-9a,lla,15R-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-55 -cyclohexyl-prost-5-en-l3-insäure-l 1,15-bis-THP-äther (co-Tri--nor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-15-epi-PGF2[tbis-THP--äther), [a]D = +4°C (CHC13).

Unabhängig voneinander werden 250 mg einer jeden der beiden genannten Verbindungen in 12 ml Aceton gelöst und 60 jeweils während 3 Stunden mit 10 ml einer O,2n-Oxalsäure unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.

Das Aceton wird hierauf verdampft und die wässrigen Phasen werden mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden bei jedem Produkt vereinigt, über Natrium-65 sulfat getrocknet und das Äthylacetat im Vakuum entfernt.

Die erhaltenen rohen Produkte werden über 12 g Kieselgel, welches mit Säure gewaschen worden ist, chromatogra-phiert und mit Methylenchlorid, enthaltend 15% Äthylacetat

617186

14

und hierauf 20% Äthylacetat, eluiert, wobei man 151 mg 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl--prost-5-en-13-insäure (w-Tri-nor- 17-cyclohexyl-13,14-dehy-dro-PGF2a), [a]D = +24°, [a]305o = +78° (EtOH) bzw. 142 mg 5c-9a, 11 a, 15R-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cycIo-hexyl-prost-5-en-13-insäure (w-Tri-nor-17-cyclohexyl-13,14--dehydro-15-epi-PGF2o), [a]D = +17,8° (EtOH), erhält.

Beispiel 2

Man arbeitet in einem Trockenbehälter und in einer Stickstoffatmosphäre bei 5 bis 10°C, wobei man eine Lösung von 2,66 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid in 5 ml trockenem DMSO in eine Suspension des Carbanions CH.jSOŒL'-', erhalten durch Erhitzen während 3 Stunden einer Suspension von 0,365 g 80%igem Natriumhydrid in 10 ml trockenem DMSO, einführt. Die dunkelrote Lösung des Ylids wird hierauf mit 5 ml einer DMSO-Lösung von 425 mg 5ß-(2'-Chlor-3'S-hydroxy-4'(S,R)-methyl-5'-cyclo-hexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a--äthanal-Y-lactol-3',4-bis-DIOX-äther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird es mit Äthyläther extrahiert, um das Triphenylphosphoxyd zu entfernen. Die Ätherextrakte werden mit 0,5n-Natriumhy-droxydlösung gewaschen. Die vereinigten wässrigen alkalischen Fraktionen werden auf einen pH-Wert von 4,8 durch Zugabe von 2n-Schwefelsäure angesäuert und hierauf mit einer Mischung von Pentan und Äthyläther (Mischungsverhältnis 1 : 1) extrahiert. Diese Extrakte werden solange gewaschen, bis sie neutral sind, worauf man das Lösungsmittel verdampft. Auf diese Weise erhält man 0,428 g 5c-9a,lla, 15S-T rihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-16(S,R)-me-thyl-prost-5-en-13-insäure-ll,15-bis-DIOX-äther. 0,128 g dieses Produktes werden nach der Methode gemäss Beispiel 1 desacetalisiert, worauf man nach Chromatographie über mit Säure gewaschenem Kieselgel und nach dem Eluieren mit einer Mischung von CH2C12 und Äthylacetat im Mischungsverhältnis 70 : 30 62 mg 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy--18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-16(S,R)-methyl-prost-5-en-13--insäure bzw. ü)-Tri-nor-17-cyclohexyI-16(S,R)-methyl-13,14--dehydro-PGF2a, [a]D = +13° (EtOH) erhält.

Beispiel 3

In einer inerten Gasatmosphäre wird einer Lösung von auf ungefähr 12 bis 14°C gekühltem Triphenyl-(4-carboxy-butyl)-phosphoniumbromid (3,1 g) in DMSO eine Lösung von 1,58 g Kalium-tert.-butoxyd zugegeben. Man rührt solange, bis eine stark gefärbte Lösung des Ylids erhalten wird, worauf man 0,573 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'--cyclohexyl-pent- l'-trans- l'-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopen-tan-la-äthanol-Y-lactol-3'S,4-bis-THP-äther, gelöst in einer minimalen Menge trockenem DMSO, hinzugibt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend in ein Eisbad eingetragen und mit einem gleichen Volumen Wasser verdünnt. Die alkalische wässrige Phase wird mit Äthyläther extrahiert, um das (QH-^P = O zu entfernen. Die Ätherextrakte werden mit ln-Natriumhydroxydlösung gewaschen und dann beiseite gestellt.

Die wässrigen, alkalischen Phasen werden vereinigt, auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und mit einer Mischung von Äthyläther und Pentan (Mischungsverhältnis 1 : 1) extrahiert, wobei man 0,52 g 5c-9a,l la,15S-Trihydroxy-18,19,20-tri--nor- 17-cyclohexyl-16S-methyl-prost-5-en-l 3-insäure-11,15--bis-THP-äther erhält.

Eine Lösung von 0,25 g dieser Verbindung in 6 ml Tetrahydrofuran wird während 3 Stunden mit 5 ml einer 0,2n-Oxalsäurelösung unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das

THF wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden solange mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, bis sie neutral sind, worauf man trocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wird über Kieselsäuregel (9 g) chromatographiert und mit CH2C12 und mit einer Mischung von CH2C12 und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 75 : 25) eluiert, wobei man 120 mg 5c--9a, 11 a, 15S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-16S--methyl-prost-5-en-13-insäure (ü)-Tri-nor-16S-methyl-17-cyclo-hexyl-13,14-dehydro-PGF2a), [a]D = +14° (EtOH), erhält.

Beispiel 4

Unter Anwendung einer der Methoden gemäss den Beispielen 2 und 3 unter Umsetzung einer DMSO-Lösung des Ylids von Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid (6 Mol) mit 1 Mol eines 3',4-Bis-acetaläthers (Dioxanyläther oder Tetrahydropyranyläther) eines Y-Lactols aus der Gruppe von 2a,4a-Dihydroxycyclopentan-la-äthanal-Y-lactolen mit den folgenden 5ß-Substituenten, nämlich 5ß-(2'-Brom-3'S--hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-1 '-trans-1 'enyl). 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cycIohexyl-pent-r--trans-l'-enyl)-,

5ß-(2'-Brom-3'R-hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-l'--trans-l'-enyl)-,

5 ß-(2'-Brom-3 'R-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclohexyl-pent-1 '--trans-l'-enyl)-,

erhält man die 11,15-Bis-acetaläther (11,15-Bis-DIOX-äther und 11,15-Bis-THP-äther) der entsprechenden Prost-5-en--13-insäuren, welche man hierauf zu den entsprechenden folgenden Verbindungen desacetalisiert, nämlich 5c-9a,lla, 15 S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-16S-methyl--prost-5-en-l3-insäure, [a]D = +14(CHC13),

5c-9a, 11 a, 15S-T rihydroxy-18,19,20-tri-nor- 17-cyclohexy l--16R-methyl-prost-5-en-13-insäure, [a]D = + 16°C (CHCI3); 5c-9a,lla,15R-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl--16S-methyl-prost-5-en-l3-insäure, [a]D = +12°(CHC13); 5c-9 a, 11 «, 15R-T rihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl--16R-methyl-prost-5-en-13-insäure, [a]D = -f-lPtCHCl^.

Beispiel 5

In eine Lösung des durch Behandeln einer Lösung von 2,4 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid in 8 ml trockenem DMSO mit 1,23 g Kalium-tert.-butoxyd, gekühlt auf 5 bis 8°C, werden in einer inerten Gasatmosphäre 0,42 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(2'-norbornyl)-pent-l'--trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a-äthanal-Y--lactol-3',4-bis-DIOX-äther eingerührt. Nach dem Rühren während 8 Stunden bei Zimmertemperatur wird das Gemisch mit 13 ml Wasser verdünnt und nach dem Extrahieren der alkalischen Lösung mit Äthyläther zwecks Entfernung des Triphenylphosphoxyds, nach dem Waschen der Ätherextrakte mit einer 0,5n-Natriumhydroxydlösung und nach dem Beseitigen der Ätherphase werden die vereinigten wässrigen Phasen auf einen pH-Wert von 4,6 angesäuert. Durch anschliessende Extraktion mit einer Mischung von Äthyläther und Pentan im Mischungsverhältnis 1 : 1 erhält man 0,39 g 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-(2'-nor-bornyl)--prost-5-en-13-insäure-ll,15S-bis-DIOX-äther. 100 mg dieser Verbindung werden in einer Mischung von Aceton und 0,2n--Oxalsäure desacetalisiert, wobei man 48 mg co-Tri-nor-17--(2'-nor-bornyI)-13,14-dehydro-PGF2a erhält; [a]D = +19° (Äthanol).

Beispiel 6

Unter trockenen Bedingungen und in einer inerten Gas-atmosphäre wird eine Suspension von 0,48 g 80%igem Natriumhydrid in 12 ml DMSO während 3 Stunden solange auf

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60°C erwärmt, bis sämtliches Wasserstoff entwickelt worden ist. Auf diese Weise erhält man eine Lösung von CH3-SOCH2(_) in DMSO. Diese Lösung wird auf 0 bis 5°C gekühlt und mit 3,5 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphonium-bromid versetzt und solange gerührt, bis man eine tiefrote Lösung des Ylids erhalten hat. Diese Lösung wird dann mit 0,37 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(2'-tetrahydrofuryl)-pent--1 '-trans-1 '-eny l)-2a ,4a-dihydroxycyclopentan-l a-äthanal--y-lactol, gelöst in 4 ml trockenem DMSO, zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend mit Wasser verdünnt. Dann wird es wiederholt mit Äthyläther extrahiert, um das Triphenylphosphoxyd zu entfernen. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Alkali gewaschen und hierauf beiseite gestellt. Die wässrigen alkalischen Phasen werden vereinigt, durch Zugabe von Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 4,6 angesäuert und mit einer Mischung von Äthylacetat und Pentan im Mischungsverhältnis 1 : 1 extrahiert. Diese organischen Extrakte werden vereinigt, solange mit Ammoniumsulfat gewaschen, bis sie neutral sind, dann getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über 15 g Kieselsäuregel chromatographiert und mit einer Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat eluiert, wobei man 0,26 g 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-(2'-tetrahydro-l'uryI)-prost-5-en-13-insäure (co-Tri-nor-17-(2'-tetrahydrofuryl)--13,14-dehydro-PGF2ct) erhält; [a]D = +28° (Äthanol).

Arbeitet man nach der obigen Massnahme, ersetzt man aber das Lactolderivat durch 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(2'--tetrahydrofuryl)-pent- l'-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclo-pentan-la-essigsäure-Y-lactol, so erhält man co-Tri-nor-17--(2'-tetrahydrothiophenyl)-13,14-dehydro-PGF2a; [a]D = + 25° (Äthanol).

Beispiel 7

Man arbeitet nach den Angaben gemäss Beispiel 1, indem man 0,3 g Natriumhydrid (80% ige Dispersion in Mineralöl) in 9 ml DMSO zur Umsetzung bringt, um das Carbanion CH3SOCH2<_) zu erhalten. Hierauf behandelt man mit 2,2 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phosphoniumbromid, wobei man das Ylid erhält.

Die Lösung dieses Ylids wird auf 10 bis 12°C gekühlt und in einer Argonatmosphäre mit 520 mg 5ß-(2'-Brom-3'S-hy-droxy-5-(2'-bicyclo- [2,2,2]-octyl)-pent- l'-trans-1 '-enyl)-2a,4a--dihydroxycyclopentan-1 a-äthanal-y-lactol-3 ' ,4-bis-DIOX--äther versetzt. Dieses Reaktionsgemisch wird während 2 Stunden gerührt und hierauf mit 15 ml Wasser verdünnt. Dann wird mit einer Mischung von Benzol und Äthyläther (Mischungsverhältnis 7 : 3) extrahiert, um das Triphenylphosphoxyd zu entfernen. Die organischen Extrakte werden mit einer 0,6n-Natriumhydroxydlösung gewaschen und beiseite gestellt. Die alkalischen wässrigen Phasen werden vereinigt und auf einen pH-Wert von 4,6 angesäuert und schliesslich mit einer Mischung von Äther und Pentan (Mischungsverhältnis 1:1) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhält man 0,48 g 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy--18,19,20-tri-nor-17-(2'-bicyclo-[2,2,2]-octyl-prost-5-en-13--insäure-11,15-bis-DIOX-äther.

0,25 g dieser Verbindung werden mit 10 ml Aceton und 8 ml O,2n-Zitronensäure unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Aceton wird im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden solange gewaschen, bis sie neutral sind, worauf man über Natriumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird über Kieselsäuregel chromatographiert und mit einer Mischung von Cyclohexan und Äthylacetat eluiert,

wobei man 0,11 g ü)-Tri-nor-17-(2'-bicyclo-[2,2,2]-octyl)--13,14-dehydro-PGF2a erhält; [a]D = +40° (Äthanol).

Geht man in ähnlicher Weise von einem der 3',4-Bis--acetaläther von 2a,4a-Dihydroxycyclopentan-la-äthanaI-Y-5 -lactolen mit den unten erwähnten 5ß-Substituenten aus: 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cycloheptyl-pent-l'-trans-l'-enyl)-; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(l"-adamantyl)-pent-l'-trans-r--enyl)-;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(4"-tert.-butyl-cyclohexyl)-pent-io - l'-trans-l'-enyl)-; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-6'-cyclohexyl-hex-l'-trans-r-enyl)-; 5 ß-(2'-Brom-3 'S-hydroxy-4'-cyclohexyl-but-1 '-trans-1 '-enyl)-; 5 ß-(2'-Brom-3 'S-hydroxy-4'-cyclopentyl-but-1 '-trans-1 '-enyl)-; 5 ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cycIopropyl-pent-1 '-trans-1 '-i5 -enyl)-;

5 ß-(2'-Brom-3 'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-1 '-trans-1 '--enyl)-;

5 ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclopentyI-pent-1 '--trans-l'-enyl)-;

20 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'-(l"-adamantyl)-but-l'-trans-1 '--enyl)-, so kann man die 11,15-Bis-acetaläther ( 11,15-Bis-DIOX-äther und 11,15--Bis-THP-äther) der entsprechenden Prost-13-insäuren erhalten, worauf sie unter Bildung der folgenden freien Säuren 25 desacetalisiert werden können:

5c-9a, 11 «, 15S-T rihydroxy-18,19,20-tri-nor- 17-cycloheptyl--prost-5-en-l3-insäure, [a]D = +22° (EtOH);

5c-9a, Ila, 15S-Trihydroxy- 18,19,20-tri-nor-17-(l'-adaman-tyl)-prost-5-en-l3-insäure, [a]D = +19° (Chloroform); 30 5c-9a,l la,15S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-[(4'-tert.-bu-tyl)-cyclohexyl]-prost-5-en-13-insäure, [a]D = +26,5° (Äthanol);

5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-19,20-di-nor-l 8-cyclohexy I-prost--5-en-l3-insäure, [a]D = +18°; [algoso = +44° (EtOH); 35 5c-9a,lla,15S-T rihydroxy-17,18,19,20-tetra-nor-16-cy clo-hexyl-prost-5-en-l3-insäure, [a]D = +18°, [a]305o = +88° (EtOH);

5c-9a,lla,15S-T rihydroxy-17,18,19,20-tetra-nor-16-cyclo-pentyl-prost-5-en-l3-insäure, [a]D = +19° (EtOH);

40 5c-9a,l la,15S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclopropyl--prost-5-en-l3-insäure, [a]D = +21° (EtOH);

5c-9a, 1 la, 15S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor- 17-cyclopentyl--prost-5-en-13-insäure, [a]D = +20° (EtOH); 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclopentyl-45 -16R-methyl-prost-5-en-13-insäure, [a]D = +29° (Chloroform);

5c-9a, IIa, 15S-Trihydroxy-17,18,19,20-tetra-nor-16-(l'-ada-mantyl)-prost-5-en-l3-insäure, [a]D = +21° (Chloroform).

jo Beispiel 8

Eine Lösung von 0,395 g 5ß-(2'-Chlor-3'S-hydroxy-4'S--methyl-5'-cyclopentyl-pent-r-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-äthanal-y-lactol-3',4-bis-THP-äther in 4 ml DMSO wird mit einer Lösung des Ylids, erhalten nach den 55 Angaben gemäss Beispiel j , ausgehend von 0,34 g Natriumhydrid (18%ige Dispersion in Mineralöl) 9 ml DMSO und 2,4 g Triphenyl-(4-carboxybutyl)-prosphoniumbromid, umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 8 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und während 2 Stunden 60 auf 38°C erwärmt.

Hierauf wird es gekühlt und mit 13 ml Wasser verdünnt und mit einer Mischung von Benzol und Äthyläther (Mischungsverhältnis 70 : 30) extrahiert, um das Triphenylphosphoxyd zu entfernen. Der organische Extrakt wird mit 65 O,8n-Natriumhydroxydlösung gewaschen und beiseite gestellt. Die wässrigen alkalischen Fraktionen werden vereinigt, auf einen pH-Wert von 4,6 angesäuert und mit einer Mischung von Äther und Pentan extrahiert, wobei man 0,34 g 5c-9a,

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11 a, 15S-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-cyclopentyl-16S-methyl--prost-5-en-13-insäure-l 1,15-bis-THP-äther erhält.

Werden 0,17 g dieser Verbindung in einer Mischung von THF und O,2n-Oxalsäure desacetalisiert, so erhält man 98 mg cü-T ri-nor-17-cyclopentyI-16S-methyl-13,14-dehydro-PGF2n, [aju = +16° (EtOH).

Beispiel 9

Eine Lösung von 0,34 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'--cyclohexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-cyclopentan-2a,4a-dihy-droxy 1 a-äthanal-y-lactol in 5 ml Orthoameisensäure-trime-thylester und 25 ml Benzol wird mit 1,9 g p-Toluolsulfon-säure während 2 Stunden auf 40°C erwärmt. Hierauf versetzt man mit 30 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat und rührt während 10 Minuten, worauf man das Material in einen Scheidetrichter überführt und mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser solange wäscht, bis es neutral ist. Dann wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand, bestehend aus 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-l'--trans-1 '-enyl)-cyclopentan-2«,4a-dihydroxy-l a-äthanal-y--lactol-methyläther, wird gründlich getrocknet und in 3 ml DMSO gelöst. Diese Lösung wird dann einer Lösung von 150 mg Kalium-tert.-butoxyd in DMSO hinzugegeben. Nach 3-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Äthyläther extrahiert, wobei man 0,24 g 5ß-(3'-Hydroxy-5-cyclohexyl-pent-l'-inyl)--cyclopentan-2«,4a-dihydroxv-1 a-äthanal-y-Iactol-methyl-äther erhält, den man mit Aceton und einer O,2n-Oxalsäure-lösung (10 ml bzw. 8 ml während 2 Stunden und unter Rück-fluss) desacetalisiert, um 0,24 g 5ß-(3'S-Hydroxy-5-cyclo-hexyl-pent-1 '-inyl)-cyclopentan-2a,4a-dihydroxy-1 a-äthanal--y-lactol zu erhalten.

Eine Lösung dieser Verbindung in DMSO wird mit einer Lösung des Ylids von Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phospho-niumbromid, erhalten aus Natriumhydrid (80% ige Dispersion in Mineralöl, 150 mg), 5 ml DMSO und 1,1 g TriphenyI-(4--carboxybutyD-phosphoniumbromid, vereinigt. Das Reaktionsgemisch wird dann während 45 Minuten gerührt und schliesslich mit Wasser verdünnt. Dann wird das Triphenylphosphoxyd mit Äthyläther extrahiert, worauf mit einer 0,8n-Natriumhydroxydlösung gewaschen wird. Die vereinigten alkalischen Phasen werden mit einer 2n-Schwefelsäurelösung auf einen pH-Wert von 4,8 angesäuert und mit einer Mischung von Äthylacetat und Pentan (Mischungsverhältnis 1:1) extrahiert.

Nach dem Perkolieren durch eine saure Kieselgelsäule erhält man 0,21 g ü>-Tri-nor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro--PGF2|I, [a]D = +23,9°, [a]3(i5. = +78,1° (EtOH).

Beispiel 10

0,53 g 5ß-(2'-Chlor-3'S-hydroxy-5'-cycIopentyl-pent-l'--trans-r-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-la-äthanal-Y--lactol-3',4-bis-DIOX-äther in 8 ml Aceton und 8 ml 0,2n--Oxalsäure werden während 90 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Verdampfen des Acetons im Vakuum und nach dem Extrahieren mit Äthylacetat erhält man 0,36 g 5ß-(2'-Chlor-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans--1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a-äthanal-y-lactol. Durch Behandeln mit 3 mg p-Toluolsulfonsäure in Benzol und 3 ml Orthoameisensäuremethylester unter den in Beispiel 10 angegebenen Bedingungen erhält man 0,34 g Lactol-me-thyläther.

In einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 90 mg 80%igem Natriumhydrid in Mineralöl in 4 ml DMSO bei 60°C während 3 Stunden solange erwärmt, bis sämtliches Wasserstoff entwickelt worden ist. Zu dieser gekühlten Lösung des auf diese Weise erhaltenen Carbanions CH3-SO-CH2(_) gibt man eine Lösung des Lactol-methyläthers in

1,5 ml DMSO hinzu. Dieses Reaktionsgemisch wird während 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann während 2 Stunden auf 40°C erwärmt, anschliessend gekühlt. und schliesslich mit Wasser verdünnt. Hierauf wird mit 5 Äthyläther extrahiert.

Die organischen Phasen werden solange gewaschen, bis sie neutral sind, dann getrocknet und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt, wobei man 0,29 g 5ß-(3'S-Hy-droxy-5'-cyclopentyl-pent-1 '-inyl)-cyclopentan-2a,4a-dihy-10 droxy-la-äthanal-Y-lactol-methyläther erhält.

Diese Verbindung wird mit THF und einer O,2n-Oxal- . säurelösung unter Rückfluss desacetalisiert, wobei man 0,24 g des freien Lactols erhält, das man dann mit 2,5 Mol-Äquivalenten des Ylids von 5-Triphenyl-(4-carboxybutyl)-phospho-15 niumbromid in DMSO umsetzt, um auf diese nach dem Chromatographieren über Kieselsäuregel 0,21 g cü-Tri-nor--17-cycIopentyl-13,14-dehydro-PGF2a, [a]D = +20° (EtOH) zu erhalten.

20 Beispiel 11

125 mg 1-Brompropan werden einer Lösung von 0,52 w-T ri-nor-17-cyclohexyl-13,14-dehy dro-PGF2a-11,15-bis--THP-äther in 1,5 ml Hexamethylphosphortriamid, welche zuvor während 1 Stunde mit 0,09 ml einer 50%igen Na-25 triumhydroxydlösung (Gew./Vol.) gerührt worden ist, hinzugegeben. Hierauf wird während weiteren 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und das Gemisch dann mit 4 Vol.-Teilen Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert und schliesslich solange mit Wasser gewaschen, bis das Reaktionsmedium 30 neutral geworden ist. Dann wird eingedampft, wobei man 0,51 g ü)-Tri-nor-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGF2a-ll,15-bis--THP-äther-propylester, [a]D = — 6° (CHC13) erhält. In der gleichen Weise, ausgehend von einem der Bis-acetaläther der in Beispielen 1 bis 10 beschriebenen Art, erhält man bei der 35 Umsetzung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid oder Alkylsulfat die entsprechenden Ester.

Beispiel 12

Eine Acetonlösung eines Esters eines 9a,lla,15-Trihy-40 droxy-to-nor-prost-5-en-13-insäure-ll,15-bis-acetaläthers, erhalten nach der Methode gemäss Beispiel 11 [beispielsweise eine Lösung von 0,15 g co-Tri-nor-17-cyclohexyl-13,14-dehy-dro-PGF2a-ll,15-bis-THP-äther-propylester in 10 ml Aceton] wird während 90 Minuten mit 8 ml einer wässrigen 0,2n-45 Oxalsäurelösung unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Aceton wird hierauf im Vakuum entfernt und die wässrige Phase wiederholt mit Äther extrahiert.

Die vereinigten, organischen Schichten werden solange gewaschen, bis sie neutral sind, dann getrocknet und zur 50 Trockne eingedampft, wobei man nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 80 : 20) als Eluiermittel die entsprechenden 9a,lla,15-Trihydroxy-w-nor--prost-5-en-13-insäure-alkylester erhält.

55 In gleicher Weise erhält man den a)-Tri-nor-17-cycIohexyl--13,14-dehydro-PGF2n-propylester, [a]0 = +19°(CHC13) (95 mg).

Beispiel 13

60 Eine Lösung eines 9a,lla,15S-Trihydroxy-w-nor-prost--13-insäure-ll,15-bis-acetaläthers (z.B. 0,28 g w-Tri-nor-17--cyclohexyI-13,14-dehydro-PGF2ct-l 1,15-bis-THP-äther) in 1,8 ml trockenem Pyridin wird mit 145 mg Propionsäure-anhydrid über Nacht bei Zimmertemperatur behandelt. Dann 65 wird das Reaktionsgemisch zwischen Äthyläther und einer 30% igen Zitronensäurelösung aufgenommen. Die organischen Phasen werden vereinigt, solange gewaschen, bis sie neutral sind und dann zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise

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erhält man die entsprechenden 9«-Acyloxyderivate von 9a,1 la,15-Trihydroxy-ü)-nor-prost-13-insäure-l 1,15-bis-ace-taläther (in diesem Beispiel w-Tri-nor-17-cyclohexyl-13,14--dehydro-PGF2a-9-propionat-ll,15-bis-THP-äther). Daim wird in einer Mischung von Aceton und einer O,2n-Oxal-säurelösung desacetalisiert, mit Äthylacetat extrahiert und das Reaktionsprodukt über Kieselsäuregel (10 g : g Säure) chromatographiert und mit einer Mischung von Cyclohexan Methyläther eluiert, wobei man die entsprechenden 9-Acyl-oxyderivate der 9a,lla,15S-Trihydroxy-nor-prost-5-en-13--insäure (in diesem Beispiel 185 mg w-Tri-nor-cyclohexyl--13,14-dehydro-PGF2a-9-propionat, [a]D = +1 (CHC13), erhält.

Beispiel 14

Eine Lösung von 0,36 g 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy--18,19,20-tri-nor-17-cyc1ohexyl-prost-5-en-13-insäure-propyl-ester-11,15-bis-THP-äther in 18 ml Aceton wird auf — 15°C gekühlt und hierauf mit 0, 8ml Jonesreagens, das man innerhalb von 4 Minuten hinzugibt, behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf — 10°C bis — 8°C erwärmen gelassen und dann während 20 Minuten bei dieser Temperatur stehen gelassen. Nach dem Verdünnen mit 108 ml Benzol wird die organische Phase wiederholt solange mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, bis sie neutral ist. Dann wird getrocknet und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhält man 0,35 g 5c-9-Oxo-lla,15S-dihydroxy-18,19,20-tri--nor- 17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-propylester-11,15--bis-THP-äther.

Eine Lösung dieses rohen Produktes in 15 ml Aceton wird durch Behandeln während 8 Stunden bei 38 bis 40°C mit einer wässrigen O,2n-Oxalsäurelösung (16 ml) desacetalisiert. Nach dem Entfernen des Acetons im Vakuum wird die wäss-rige Phase mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden dann solange gewaschen, bis sie neutral sind, worauf man trocknet und zur Trockne eindampft. 0,34 g des Rückstandes werden über Kieselgel chromatographiert und mit Methylenchlorid und einer Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 80 : 20) eluiert, wobei man 0,21 g 5c-9-Oxo-l la,15S-dihydroxy-18,19,20-tri--nor-17-cyclohexyl-prost-5-en-13-insäure-propylester [w-Tri--nor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGE2-propylester, [a]D = -45° (CHOL,), erhält.

Beispiel 15

Eine Lösung von 0,3 g 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy-18,19, 20-tri-nor- 17-cyclohexyl-16(S,R)-methyl-prost-5-en-l 3-in-säure-ll,15-bis-DIOX-äther in 12 ml Aceton wird auf —15°C gekühlt, worauf man 0,6 ml Jonesreagens tropfenweise hinzugibt. Dann wird das Reaktionsgemisch auf — 10°C bis — 8°C erwärmen gelassen und während 20 Minuten auf dieser Temperatur gehalten, worauf man mit 50 ml Benzol verdünnt. Die Benzollösung wird wiederholt solange mit 30%iger Ammoniumsulfatlösung gewaschen, bis sie neutral ist, worauf man über Natriumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft. Auf diese Weise erhält man 0,3 g 9-Oxo-l la,15S-dihydroxy--18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-16(S,R)-methyl-prost-5-en--13-insäure-ll,15-bis-DIOX-äther. Eine Lösung von 0,15 g dieser Verbindung in 10 ml Tetrahydrofuran wird mit 12 ml einer O,2n-Oxalsäurelösung während 7 Stunden bei 38°C behandelt. Das THF wird im Vakuum (Wasserbadtemperatur weniger als 40°C) entfernt und die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden solange gewaschen, bis sie neutral sind, worauf man trocknet und zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird über Kieselsäuregel chromatographiert und mit einer Mischung von CH2C12 und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 80 : 20) eluiert, wobei man 85 mg 5c-9-Oxo-lla,15S-dihy-

droxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl- 16(S,R)-methyl-prost--5-en-13-insäure (co-Tri-nor- 17-cyclohexyl-16(R,S)-methyl--13,14-dehydro-PGE2, [a]D = -48° (EtOH), erhält.

Beispiel 16

In eine Lösung von 0,15 g 5c-9a,lla,15S-Trihydroxy--18,19,20-tri-nor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure-ll,15--bis-THP-äther (gemäss Beispiel 8) in 6 ml Aceton, gekühlt auf — 12°C, werden 0,3 ml Jonesreagens eingerührt. Nach 15 Minuten wird bei — 10°C mit 30 ml Benzol verdünnt. Die organische Phase wird mit gesättigter Ammoniumsulfatlösung solange gewaschen, bis sie neutral ist, worauf man über Magnesiumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft.

Eine Lösung des so erhaltenen 5c-9~Oxo-lla,15S-dihy-dröxy-18,19,20-tri-nor-17-cyclopentyl-prost-5-en-13-insäure--11,15-bis-THP-äthers in Aceton (8 ml) wird durch Umsetzung bei 38°C mit 9 ml einer O,2n-Oxalsäurelösung desacetalisiert. Das Aceton wird dann in einem rotierenden Vakuum-evaporator ausgestossen und die wässrige Phase mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden solange gewaschen, bis sie neutral sind, worauf man über Magnesiumsulfat trocknet und zur Trockne eindampft. 0,13 g des Rückstandes werden über 1,5 g mit Säure gewaschenem Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat (Mischungsverhältnis 80 : 20) eluiert, wobei man 56 mg w-Tri-nor- 17-cyclopenty 1-13,14--dehydro-PGE2, [a]D = —41° (EtOH), erhält.

Beispiel 17

0,25 g 5c-9a,lla,15R-Trihydroxy-18,19,20-tri-nor-17--cyclohexyl-16S-methyl-prost-5-en- 13-insäure-11,15-bis-THP--äther wird in Aceton mit Jonesreagens oxydiert, wobei man das entsprechende 9-Oxoderivat erhält. Dieses Derivat wird durch Zugabe einer Mischung von Aceton und O,2n-Oxal-säure bei 38°C desacetalisiert, worauf man nach dem Chromatographieren über Kieselsäuregel 0,11 g co-Tri-nor-17--cyclohexyl-16S-methyl-15-epi-13,14-dehydro-PGE2, [a]D = -41° (EtOH), erhält.

Beispiel 18

Ausgehend von einem der 11,15-Bis-acetaläther (11,15--Bis-DIOX-äther, 11,15-Bis-THP-äther) einer 9a,IIa, 15S-oder einer 9a,lla,15R-Trihydroxy-prost-5-en-13-insäure entweder in Form der freien Säure oder als einen der in den Beispielen 1 bis 8 und 11 beschriebenen Ester und durch Oxydation in Aceton mit Jonesreagens nach den Angaben gemäss Beispielen 14 bis 17 erhält man die entsprechenden (freien oder veresterten) 9-Oxo-prost-13-insäuren, 11,15-Bis--acetaläther, 11,15-Bis-DIOX-äther oder 11,15-Bis-THP--äther, welche man hierauf nach den in den obigen Beispielen beschriebenen Methode desacetalisiert, wobei man die folgenden Verbindungen erhält:

w-Tri-nor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGE2, [a]D = —51° (EtOH);

oj-Tri-nor-17-cyclohexy 1-13,14-dehydro-15-epi-PGE2, [a]D = -47° (EtOH);

(j)-Tri-nor-17-cyclohexyl-16(S,R)-methyl-13,14-dehydro-PGE2, La]D = —42° (Äthanol);

co-Tri-nor-17-cyclohexyl-16S-methyI-13,14-dehydro-PGE2, [a]D = —43° (Äthanol);

w-Tri-nor-17-cyclohexyl-16R-methyl-13,14-dehydro-PGE2, [«]D = —41° (Äthanol);

co-T ri-nor-17-cyclohexyl-16S-methyI-13,14-dehy dro-15-epi--PGE2, [a]D = -41° (EtOH);

ü)-T ri-nor-17-cyclohexyl-16R-methyl-13,14-dehydro-15-epi--PGE2, [a]D = —42° (Äthanol); w-T ri-nor-17-(2'-nor-bornyl)-13,14-dehydro-PGE2, [a]D = —42,5° (Äthanol);

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65

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18

w-Tri-nor-17-(2'-tetrahydrofuryl)-13,14-dehydro-PGE2, [«Jd = -39,6° (Äthanol);

w-T ri-nor-17-( 1 '-adamantyl)-13,14-dehy dro-PGE2, [a]D = —48°C (Äthanol);

w-Tri-nor-17-(2'-bicyclo-[2,2,2]-octyl)-13,14-dehydro-PGE2,

La]D = —46° (Äthanol);

w-Tri-nor-17-cy cloheptyl-13,14-dehydro-PGE2,

1«Jd = —44° (Äthanol);

w-Tri-nor-17-(4'-tert.-butyl-cyclohexyl)-13,14-dehydro-PGE2, rotJn = —43° (Äthanol);

w-T ri-nor-17-cyclopropyl-13,14-dehydro-PGE2,

[a]D = —51° (Äthanol);

w-Tri-nor-17-cy clopentyl-13,14-dehydro-PGE2,

[a]D = —46° (Äthanol);

w-Tri-nor-17-cyclopentyl-16S-methyl-13,14-dehydro-PGE2, [a]], = —48° (Äthanol);

w-Tri-nor- 17-cyclopentyl-16R-methyl-13,14-dehydro-PGE2, faJD = —40° (Äthanol);

w-Tetra-nor-16-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGE2, [a]d = —41° (Äthanol);

w-Tetra-nor-16-cyclopentyl-13,14-dehydro-PGE2, [a]D = —39° (Äthanol);

w-T etra-nor-16-( 1 '-adamantyl)-13,14-dehydro-PGE2, [a]D = —43° (Äthanol); w-Di-nor-18-cvclohexyl-13,14-dehydro-PGE2,

[a]D = —41° (Äthanol).

Alle diese Verbindungen sind durch eine Bande bei 1745 cm-1 (von der 9-Oxogruppe) im IR-Spektrum gekennzeichnet.

Beispiel 19

Eine Lösung von 0,3 g 5c-9-Oxo-lla,15S-dihydroxy-18, 19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prost-5-en- 13-in-säure-11,15-bis--THP-äther-methylester in 40 ml Aceton und 50 ml wässriger O,2n-Oxalsäure wird während 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Aceton im Vakuum entfernt und die wässrige Phase mit Äthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden solange gewaschen, bis sie neutral sind, worauf man trocknet und den Äther im Vakuum verdampft. Hierauf erhält man nach der Dünnschichtchromatographie (Mischung von Cyclohexan und Äther) 0,12 g 5c--15S-Hydroxy-9-oxo-18,19,20-tri-nor-17-cyclohexyl-prosta--5,10-dien-13-insäure-methylester (w-Tri-nor- 17-cyclohexyI--13,14-dehydro-PGA2) in Form eines Öles. Absorption im UV bei 221 m[i (in Methanol); Massenspektrum: M+ m/e 386; M+-H20 m/e 368.

Beispiel 20

Eine Lösung von 0,4 g 5c-1 la,15S-Dihydroxy-9-oxo--18,19,20-tri-nor- 17-cyclopentyl-16S-methyl-prost-5-en-13--insäure-11,15-bis-THP-äther in 40 ml Aceton wird mit 40 ml einer O,25n-Oxalsäurelösung während 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Aceton im Vakuum entfernt und die wässrige Phase wiederholt mit Äther gewaschen. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen und getrocknet, worauf man nach der präparativen Dünnschichtchromatographie des Rückstandes über Kieselsäuregelplatten (unter Verwendung einer Mischung von Benzol, Äthylacetat und Essigsäure im Mischungsverhältnis 130 : 24 : 6 als Eluiermittel), 5c-15S-Hydroxy-9-oxo-18,19,20-tri-nor- 17-cycIopentyl-l 6S--methyl-prosta-5,10-dien-13-insäure erhält.

Massenspektrum: M+ m/e 372; M+-HaO m/e 354.

Beispiel 21

Man arbeitet nach den Methoden gemäss Beispielen 19 und 20, wobei man die 5c-9-Oxo-prost-5-en-13-insäure-ll,15--bis-acetaläther (sowohl die freien Säuren als auch die Ester)

gemäss Beispiel 18 bei Rückflusstemperatur (65 bis 70°C) mit einer Mischung von Aceton und wässriger O,25n-Oxal-säure desacetalisiert. Auf diese Weise gelangt man zu den Estern und freien Säuren der folgenden Verbindungen: w-Tri-nor-17-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGA2; M+-H20 m/e 368;

w-Tri-nor-17-cyclohexy]-13.14-dehydro-15-epi-PGA2; M+-H20 m/e 368;

w-Tri-nor-17-cyclohexyl-16(S,R)-methyl-13,14-dehydro--PGA2; M+-H20 m/e 382;

w-Tri-nor-17-cyclohexyl-16S-methyl-13,14-dehydro-PGA2; M+-H20 m/e 382;

w-T ri-nor-17-cyclohexyl-16R-methyl-13,14-dehy dro-PGA2; M+-H20 m/e 382;

w-Tri-nor- 17-cyclohexyl-16S-methyl-13,14-dehydro-15-epi--PGA2; M+-H20 m/e 382;

co-T ri-nor-17-cyclohexyl-16R-methvl-13,14-dehydro-15-epi--PGA2; M+-H20 m/e 382;

w-Tri-nor-17-(2'-nor-bornyl)-l 3,14-dehydro-PGA2; M+-H20 m/e 380;

w-Tri-nor-17-(2'-tetrahydrofuryl)-13,14-dehydro-PGA,; M+-H20 m/e 356;

w-Tri-nor-17-(2'-bicyclo- [2,2,2] -octyl)- 13,14-dehydro-PGA„; M+-H20 m/e 394;

co-Tri-nor-17-cy cloheptyl-13,14-dehydro-PGA2; M+-H20 m/e 382;

w-Tri-nor-17-(4'-tert.-butyl-cyclohexyl)-13,14-dehydro-PGA2; M+-H20 m/e 424;

wTri-nor-17-cyclopropyl-13,14-dehydro-PGA2; M+-H20 m/e 326;

w-Tri-nor-17-cyclopentyl-13,14-dehydro-PGA2; M+-H20 m/e 354;

w-Tri-nor- 17-cyclopentyl- 16S-methyl-13,14-dehydro-PGA,; M+-H,0 m/e 368;

co-Tri—nor-17-cyclopentyl-16R-methyl-l 3,14-dehydro-PGA2; M+-H20 m/e 368;

w-Tetra-nor-16-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGA2; M+-H20 m/e 354;

w-T etra-nor-16-cyclopentyl-13,14-dehydro-PGA„; M+-H20 m/e 340;

w-Di-nor-18-cyclohexyl-13,14-dehydro-PGA2, M+-H20 m/e 382.

Die Angaben zum Massenspektrum beziehen sich auf die Methylester. Alle diese Verbindungen sind durch ihre UV-Absorption bei 221 m|i, (in Methanol) gekennzeichnet.

Herstellung der Ausgangsprodukte Beispiel 22

Eine Lösung von 13,1 g Dimethyl-(2-oxo-4-cyclohexyl)--butylphosphonat in 200 ml Tetrahydrofuran wird mit 27,28 g Pyrrolidon-2-hydrotribromid (PHT) versetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter Rühren über Nacht stehen gelassen. Der sich gebildete Niederschlag wird abfiltriert, das THF im Vakuum (Badtemperatur weniger als 30°C) verdampft und der Rückstand in Äthyläther aufgenommen. Dann wird der Rückstand solange gewaschen, bis er neutral ist.

Nach dem Trocknen und Verdampfen des Äthers wird der Rückstand über Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung von Cyclohexan und Äthyläther eluiert, wobei man 9,32 g Dimethyl-(l-brom-2-oxo-4-cyclohexyl)-butyl--phosphonat erhält.

Brom: Gefunden 23,18; Berechnet 23,42.

Beispiel 23

Unter Feuchtigkeitsausschluss wird eine Lösung von 18,34 g Dimethyl-(2-oxo-4-cyclohexyl)-butylphosphonat in eine Suspension von 2,1 g Natriumhydrid (80% ige Dispersion

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35

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45

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in Mineralöl) in 60 ml trockenem Benzol tropfenweise eingerührt.

Man rührt dann solange, bis die Wasserstoffentwicklung aufgehört hat. Dann versetzt man mit 9,65 g N-Chlorsuccin-imid und rührt das Gemisch während 1 Stunde. Das Reaktionsgemisch wird hierauf mit einer Lösung von 5%igem NaH2P04, mit einer Lösung von 7%igem Kaliumjodid und von 7%igem Natriumthiosulfat und schliesslich mit Wasser solange gewaschen, bis es neutral ist. Nach dem Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Destillation gereinigt, wobei man 11,2 g Dimethyl-(1--chlor-2-oxo-4-cycIohexyl)-butylphosphonat, Sdp. 120 bis 126°C (1,2 mm Hg) erhält.

Beispiel 24

Eine Lösung von 10 g Dimethyl-(2-oxo-4-cyclopentyl)--butylphosphonat in 10 ml Essigsäure wird in einem Eis-Wasser-Bade gekühlt und unter Rühren mit 2 Tropfen einer Lösung von Bromwasserstoff in Essigsäure versetzt und dann tropfenweise solange mit einer Lösung von 6,5 g Brom in 3 ml Essigsäure versetzt, bis eine schwache Färbung aufrechterhalten bleibt. Dann wird das Gemisch mit 2 Volumen Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert, hierauf mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung neutral gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule gereinigt, wobei man 7,4 g Dimethyl-(l-brom-2-oxo-4-cyclopentyl)--butylphosphonat erhält. Brom: Gefunden 24,32; Berechnet 24,30.

Beispiel 25

Eine Suspension von 30 mg 80%igem Natriumhydrid in 4 ml Benzol wird tropfenweise mit einer Lösung von 297 mg DimethyH 1 -clilor-2-oxo-4-cyclohexyl)-butylphosphonat in 4 ml Benzol versetzt und dann solange gerührt, bis kein Wasserstoff mehr entwickelt wird. Hierauf versetzt man mit 184 mg 5ß-Formyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-essig-säure-Y-lacton-4-acetat in Benzol. Nach dem Rühren während 15 Minuten wird filtriert und das Filtrat mit einer 5 %-igen NaH2P04-Lösung und mit Wasser solange gewaschen, bis es neutral ist, worauf man trocknet und zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert, mit einer Mischung von CH2C12 und Äthyläther (Mischungsverhältnis 95 : 5) chromatographiert, wobei man 240 mg 5ß-(2'-Chlor-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'--enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-4--acetat (Amax 242 mjx, e = 9.900) erhält.

Beispiel 26

In eine Lösung von 68 mg Natriumäthylat in 10 ml Dimethoxyäthan werden 340 mg Dimethyl-(l-brom-2-oxo-4--cyclohexyl)-butylphosphonat eingerührt und das Gemisch dann solange gerührt, bis alles gelöst ist. Hierauf versetzt man mit einer Lösung von 185 mg 5 ß-Formyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-Y-lacton-4-acetat in Benzol.

Nach dem Rühren während 30 Minuten verdünnt man mit einer 5 % igen NaH2P04-Lösung in Wasser.

Die organische Phase wird solange gewaschen, bis sie neutral ist, worauf man zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird nach dem Reinigen über Kieselgel (Mischung von CH2C12 und Äther im Verhältnis 95 : 5) isoliert. Auf diese Weise erhält man 282 mg 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclohexyl--pent-l'-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxycycIopentan-la-essig-säure-Y-lacton-4-acetat (Xllmx 251 mji., s = 11.700).

Beispiel 27

Eine Suspension von 15 mg Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Mineralöl) in 1,5 ml DMSO wird solange auf

60°C unter Rühren erwärmt, bis kein Wasserstoff mehr entwickelt wird. Dann wird die Lösung des Carbanions CH3-SO-CH2<_>, das man auf diese Weise erhalten hat, auf 10 bis 12°C gekühlt und mit 4 ml wasserfreiem Benzol verdünnt. Diese Lösung wird hierauf einer Lösung von 165 mg Dime-thyI-(l-brom-2-oxo-4-cycIopentyI)-butyIphosphonat in Benzol hinzugegeben und die Lösung während weiteren 30 Minuten gerührt. Zu diesem Gemisch gibt man eine Benzollösung von 92 mg 5ß-Formyl-2a,4a-dihydroxycyciopentan-1 «--essigsäure-Y-lacton-4-acetat hinzu und rührt während weiteren 20 Minuten. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Benzol verdünnt, mit 5%iger NaH2P04-Lösung und Wasser solange gewaschen, bis es neutral ist, worauf man trocknet und das Lösungsmittel verdampft.

Nach der Chromatographie über Kieselgel (Mischung von Methylenchlorid und Äther im Mischungsverhältnis von 96 : 4) erhält man einen Rückstand, bestehend aus 120 mg 5ß-(2'--Brom-3'-oxo-5'-cyclopentyl-pent-r-trans-l'-enyl)-2a,4a-di-hydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-Y-lacton-4-acetat (Xmax 252 m[x, e = 10.950).

Beispiel 28

Man arbeitet nach den Angaben gemäss Beispiel 22, wobei man 16,5 g Dimethyl-[2-oxo-4-(2'-nor-bornyl)]-butyl--phosphonat in 350 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran mit 32,8 g Pyrrolidon-2-hydrotribromid behandelt. Auf diese Weise erhält man 17,2 g Dimethyl-[l-brom-2-oxo-4-(2'-nor--bornyl)]-butylphosphonat. In einer Stickstoffatmosphäre wird in eine Lösung von 354 mg dieses Phosphonats in Toluol bei — 15°C tropfenweise 1 Mol-Äquivalent einer Lösung von Bu-tyllithium in Heptan eingerührt, worauf man solange rührt, bis die Gasentwicklung aufgehört hat.

Das Gemisch wird auf 0 bis 5°C erwärmen gelassen und mit einer Lösung von 180 mg 5ß-Formyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-Y-lacton-4-acetat in Benzol versetzt. Dann wird während weiteren 20 Minuten gerührt und das Gemisch mit einer 5 %igen wässrigen NaH2P04-Lösung verdünnt und die organische Phase abgetrennt, neutral gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Nach dem Reinigen über Kieselgel erhält man 210 mg 5ß-[2'--Brom-3'-oxo-5-(2'-nor-bornyl)-pent-l'-trans-r-enyl]-2a,4a--dihydroxy-cyclopentan-la-essigsäure-Y-lacton (Xmax 251 m p., e = 11.000).

Beispiel 29

In einer inerten Gasatmosphäre werden 72 mg Natriumhydrid (80% ige Dispersion in Mineralöl) in 3 ml DMSO unter Rühren auf 60°C solange erwärmt, bis kein Wasserstoff mehr entwickelt wird.

Die so erhaltene Lösung wird auf 10 bis 12°C gekühlt und mit 20 ml Benzol verdünnt. Nach Ablauf von 15 Minuten wird eine Lösung von 0,75 g Dimethyl-(2-brom-2-oxo--4-cyclohexyl)-phosphonat tropfenweise hinzugegeben. Nach dem Rühren während weiteren 30 Minuten versetzt man mit einer Lösung von 0,7 g 5ß-Formyl-2a,4a-dihydroxy-cyclo-pentan-la-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat in 15 ml Benzol. Nach 30 Minuten wird mit 30 ml Benzol und 30 ml einer 5% igen wässrigen NaH2P04-Lösung verdünnt. Die organische Schicht wird abgetrennt; neutral gewaschen und das Lösungsmittel verdampft. Nach der chromatographischen Reinigung über Kieselgel (Eluierungsmittel: Mischung von CH2C12 und Äther im Mischungsverhältnis von 90 : 10) und nach dem Auskristallisierenlassen aus Äthyläther erhält man 0,82 g 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'--enyl)-2a,4a-cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-4-p-phenyl-benzoat, Smp. 155 bis 157°C.

5

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20

Beispiel 30 gerührt und anschliessend mit einer 5 %igen wässrigen

In eine Suspension von 104 mg Natriumhydrid (80%ige NaH2P04-Lösung versetzt und die organische Lösung abge-

Dispersion in Mineralöl) in 30 ml Benzol wird eine Lösung trennt, solange gewaschen, bis sie neutral ist, dann mit Ma-

von 904 mg Dimethyl-(2-oxo-4-cyclohexyl)-butylphosphonat gnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Das in 10 ml Benzol tropfenweise innerhalb von 1 Stunde einge- 5 erhaltene rohe Produkt (1,4 g) wird über Kieselgel chromato-

führt. Dabei bildet sich eine gelatinöse Suspension, welche graphiert (mit CH2C12 eluiert), wobei man 0,98 g 5ß-(2'-

man unmittelbar mit 614 mg fein verteiltem N-Bromsuccin- -Chlor-3'-oxo-5'-cycIopentyl-pent-l'-trans-l'-enyl)-2a,4a-di-

imid versetzt. Nach 15-minütigem Rühren wird eine Lösung hydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat von 1,05 g 5ß-Formyl-2a,4a-dihydroxycycIopentan-la-es- erhält.

sigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat in 20 ml Benzol hinzu- 10 Diese Verbindung ist durch die magnetischen Kernreso-gegeben. Dann wird das Gemisch während 20 Minuten ge- nanzspektren charakterisiert, in welchen das Proton Hu als rührt und hierauf mit 20 ml einer 6% igen NaH2P04-Lö- Dublett mit dem Zentrum bei 6,75 S und mit einer Kopp-sung verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, so- lungskonstante mit dem 5aH Proton von JAB = 9 Hz in Erlange gewaschen, bis sie neutral ist, dann getrocknet und scheinung tritt. Diese Werte sind durchaus verschieden von schliesslich das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. 15 jenen des Epimers cis-Chlorenon, bei welchem das Hi Proton

Nach dem Reinigen über einer Kieselgelsäure erhält man als Dublett bei 6,00 5 mit einer Kopplungskonstante JAB = 1,17 g 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl)- 10,2 Hz mit dem 5aH Proton in Erscheinung tritt. -cyclopentan-2a,4a-dihydroxy-1 a-essigsäure-y-Iacton-4-p-

-phenylbenzoat, Smp. 154 bis 156°C. Beispiel 34

Eine Lösung von 2 g dieser Verbindung in 20 ml Di- 20 Man arbeitet gemäss Beispiel 33, ersetzt aber das Phos-

methoxyäthan und 80 ml Äthyläther wird tropfenweise in phonat durch das analoge Dimethyl-(2-oxo-3-methyl-4-cyclo-

eine 0,14-molare ätherische Zn(BH4)2-Lösung (150 ml) hinzu- pentyl)-butylphosphonat und das N-Chlorsuccinimid durch gegeben. Nach 30 Minuten ist das trans-Enonlacton vollstän- N-Chloracetatamid. Dabei erhält man 5ß-(2'-Chlor-3'-oxo-

dig reduziert. Dann versetzt man mit einer wässrigen gesättig- -4'S-methyl-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans-l'-enyl)-2a,4a-di-

ten Natriumchloridlösung, um das überschüssige Reaktions- 25 hydroxycyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-4-p-phenyl-

mittel zu zersetzen, worauf man 2n-Schwefelsäure hinzu- benzoat. Massenspektrum: M+ m/e 521.

gibt, um den pH-Wert des Gemisches auf 3,5 einzustellen.

Die organische Phase wird solange gewaschen, bis sie Beispiel 35

neutral ist, worauf man zur Trockne eindampft. Der Rück- Ausgehend von den folgenden Phosphonaten:

stand wird über 100 g Kieselgel chromatographiert, wobei 30 Dimethyl-(2-oxo-4-cyclohexyl)-butyl-phosphonat;

man nach dem Eluieren mit einer Mischung von Cyclohexan Dimethyl-(2-oxo-3(S,R)-methyl-4-cycIohexyl)-butyl-phospho-und Äthylacetat im Mischungsverhältnis von 80 : 20 u. hierauf nat;

von 60 : 40 1,245 g 5ß-(2-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl- Dimethyl-(2-oxo-3S-methyl-4-cyclohexyl)-butyl-phosphonat;

-pent-r-trans-l'-enyl)-cyclopentan-2a,4a-di-hydroxy-la-es- Dimethyl-(2-oxo-3R-methyl-4-cyclohexyl)-butyl-phosphonat;

sigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat, Smp. 124 bis 126°C, 35 DimethyI-[2-oxo-4-(2'-nor-bornyl)]-butyl-phosphonat;

bzw. 0,485 g des 3'R-Hydroxyepimers, Smp. 177 bis 179°C, Dimethyl-[2-oxo-4-(2'-tetrahydrofuryl)]-butyl-phosphonat;

erhält. Dimethyl- [2-oxo-4-(2'-tetrahydrothiophenyl)] -butyl-phos-

phonat;

Beispiel 31 Dimethyl-[2-oxo-4-(l'-adamantyl)]-butyl-phosphonat;

Verwendet man 950 mg Dimethyl-(2'-oxo-3'S-methyl-4'- 40 Dimethyl-[2-oxo-4-(2-bicyclo-[2,2,2]-octyI)]-butyl-phospho-

-cyclohexyl)-butylphosphonat anstelle des in Beispiel 30 ver- nat;

wendeten Phosphonats und verwendet man als Halogenier- Dimethyl-(2-oxo-4-cycloheptyl)-butyl-phosphonat;

mittel 480 mg N-Bromacetamid, so erhält man bei der Um- Dimethyl-[l-oxo-4-(4'-tert.-butyl)-cyclohexyl]-butyl-phos-

setzung mit dem p-Phenylbenzoataldehyd das 5ß-(2'-Brom-3'- phonat;

-oxo-4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl)-2a,4a-di- 45 Dimethyl-(2-oxo-4-cyclopropyl)-butyl-phosphonat;

hydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-Y-lacton-4-p-phenyl- Dimethyl-(2-oxo-4-cyclopentyl)-butyl-phosphonat;

benzoat, Smp. 144 bis 146°C. Dimethyl-(2-oxo-3S-methyl-4-cyclopentyl)-butyl-phosphonat;

Dimethyl-(2-oxo-3R-methyl-4-cyclopentyl)-butyl-phosphonat;

Beispiel 32 Dimethyl-(2-oxo-3-cyclohexyI)-propyl-phosphonat;

Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 30 un- 50 Dimethyl-(2-oxo-3-cyclopentyl)-propyl-phosphonat;

ter Verwendung von 0,95 g Dimethyl-(2-oxo-3'R-methyl- Dimethyl-[2-oxo-3-(l'-adamantyi)]-propyl-phosphonat;

-cyclohexyl)-butylphosphonat und N-Bromcaprolactam als Dimethyl-(2-oxo-5-cyclohexyl)-pentyl-phosphonat;

Halogenierungsmittel, so erhält man 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'R- erhält man beim Arbeiten gemäss Beispielen 22, 23, 24 und

-methyl-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxy- 28 die entsprechenden 1-Halogen- (d.h. 1-Chlor- bzw.

cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat, Smp. 55 l-Brom)-phosphonate.

139 bis 141°C.

Beispiel 36

Beispiel 33 Durch Alkylierung eines 4-Esters, insbesondere von 4-p-

In eine Suspension von 72 mg 80%igem Natriumhydrid -Phenylbenzoat von 5ß-Formyl-cyclopentan-2a,4a-dihy-

in Benzol gibt man tropfenweise eine Lösung von 680 mg 60 droxv-1 a-essigsäure-y-lacton, mit einem Bromphosphonat

Dimethyl-(2-oxo-4-cyclopentyl)-butylphosphonat in 10 ml unter Anwendung einer der Methoden gemäss Beispielen 25

Benzol hinzu. Nach dem Rühren während 90 Minuten ver- bis 34 entweder unter Verwendung eines der in Beispiel 35

setzt man mit 370 mg N-Chlorsuccinimid, worauf man wäh- beschriebenen Halogenphosphonate oder durch Erzeugen des rend weiteren 30 Minuten rührt. Halogenphosphonats in situ durch Umsetzung mit einem

Das so erhaltene Carbanion des Chlorphosphonats wird 55 geeigneten N-Bomimid erhält man die folgenden 2a,4a-Di-

mit einer Lösung von 0,875 g 5ß-Formyl-cyclopentan-2a,4a- hydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-ester, insbeson-

-dihydroxy-la-essigsäure-y-Iacton-p-phenylbenzoat in 20 ml dere die 2a,4a-DihydroxycycIopentan-la-essigsäure-y-lacton-

Benzol versetzt. Dann wird während weiteren 20 Minuten -4-p-phenylbenzoate, mit den folgenden 5ß-Substituenten:

i

21

617186

5 ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclohexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl); Smp. 158,5 - 159,5°C;

5 ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'(S,R)-methyl-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-

- l'-enyl); M+ m/e 580, 578;

5ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'S-methyl-5'-cyclohexyI-pent-l'-trans--l'-enyl); Smp. 144 - 146°C;

5ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'R-methyl-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-

- l'-enyl); Smp. 139 - 141°C;

5ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-(2'-nor-bornvl)-pent-l'-trans-l'-enyl); M+ m/e 578, 576;

5 ß-(2'-Brom-3 '-oxo-5'-(2'-tetrahydrof uryl)-pent-1 '-trans-1 '--enyl); M+ m/e 554, 552;

5ß-(2-Brom-3'-oxo-5'-(2'-tetrahydrothiophenyl)-pent-l'-trans-

- l'-enyl); M+ m/e 570, 568;

5ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-adamantyl-pent-l'-trans-r-enyI); Smp. 161 - 163°C;

5ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-bicyclo-[2,2,2]-octyl-pent-l'-trans-r--enyl); M+ m/e 592,590;

5ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans-l'-enyl); M+ m/e 552, 550;

5 ß-(2'-Brom-3'-oxo-5 '-cyclopropyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl); M+ m/e 524, 522;

5ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-(4'-tert.-butyl)-cyclohexyI-pent-l'--trans-l'-enyl); M+ m/e 622, 620;

5 ß-(2'-Brom-3 '-oxo-4'S-methyl-5'-cyclopentyI-pent-1 '-trans--l'-enyl); M+m/e 566, 564;

5ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'R-methyl-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans--l'-enyl); M+ m/e 566, 564;

5ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'-cyclohexyl-but-r-trans-l'-enyl), Smp. 184- 185°C;

5 ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'-cyclopentyl-but-1 '-trans- l'-enyl); M+ m/e 538,536;

5 ß-(2'-Brom-3 '-oxo-4'-adamantyl-but-1 '-trans-1 '-enyl); Smp. 171 bis 172°C;

5 ß-(2'-Brom-3 '-oxo-6'-cyclohexyl-hex-1 '-trans-1 '-enyl), Smp. 148 bis 149°C.

Alle diese Verbindungen zeichnen sich durch ihre magnetischen Resonanzspektren aus, in welchen das olefinische Proton als Dublett mit Zentrum bei ungefähr 6,94 5 mit einer Kopplungskonstante JAB = 9 Hz mit dem 5a Proton des Cyclopentanringes in Erscheinung tritt. In den geometrischen Brom-cis-enonisomeren zeigt sich das gleiche olefinische Proton als Dublett mit Zentrum bei 6,18 5 mit einer Kopplungskonstante JAB = 10,2 Hz.

Beispiel 37

In eine Lösung von 0,05 Mol Zinkborhydrid in Äther (250 ml) wird eine Lösung von 2,4 g 5ß-(2'-Chlor-3'-oxo-4'S--methyl-cyclopentyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-v-Iacton-4-p-phenylbenzoat, gelöst in 30 ml Dimethoxyäthan, eingerührt. 30 Minuten nach der Zugabe des letzten Teiles des Reaktionsmittels wird das überschüssige Reaktionsmittel durch vorsichtige Zugabe einer gesättigten Kochsalzlösung zersetzt. Der Niederschlag von Zn(OH)2 wird durch Ansäuern mit 2n-Schwefelsäure gelöst und die organische Phase abgetrennt, solange gewaschen, bis sie neutral ist, dann getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über 450 g Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung von Methylenchlorid und Äthyläther eluiert, wobei man 1,24 g 5ß-(2'--Chlor-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans--1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton--4-p-phenylbenzoat und 0,61 g des 3'R-epimeren Alkohols erhält. IR: 3250 cm-1: OH-Absorption: 1710 cm-1: Ester-Ab-sorption und 1760 cm-1; y-Lacton und 0,61 g des 3'R epime-ren Alkohols; IR: 3250 cm-1: OH-Absorption: 1710 cm-1: Ester-Absorption und 1760 cm-1: y-Lacton.

Beispiel 38

80 mg Natriumborhydrid werden in eine Lösung von 0,4 g 5 ß-(2'-Chlor-3'-oxo-5'-cyclopentyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)--2a,4a-dihydroxycyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-4-p--phenylbenzoat in 10 ml Methanol und 5 ml Methylenchlorid, gekühlt auf —5°C bis — 10°C, eingerührt. Nach dem Rühren während 30 Minuten bei dieser Temperatur wird das überschüssige Reaktionsmittel durch Zugabe von 15 %iger wässriger Essigsäure zersetzt und das Gemisch im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von Wasser und Äthylenchlorid aufgenommen und die organische Schicht solange gewaschen, bis sie neutral ist. Dann wird zur Trockne eingedampft. Das rohe Produkt, bestehend aus einer Mischung der beiden 3'S- und 3'R-epimeren Alkohole, wird über 80 g Kieselgel chromatographiert. Durch Eluieren mit einer Mischung von Äther und Isopropyläther im Mischungsverhältnis von 75 : 25 erhält man 0,15 g 5ß-(2'-Chlor-3'S--hydroxy-5'-cyclopentyI-pent-l'-trans-r-enyl)-2a,4a-dihy-droxycyclopentan-1 a-essigsäure-y-Iacton-4-p-pheny lbenzoat und 0,1 g des 3'R-Alkohols. IR: 1760 cm-1: y-Lacton; 3301 cm-1: OH und 0,1 g des 3'R-Alkohols. IR: 1760 cm-1: y-Lacton; 3295 -cm-1: OH.

Beispiel 39

Ersetzt man beim Arbeiten gemäss Beispiel 38 das trans-Enonderivat durch 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-(2'-tetrahydro-f uryl)-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a--essigsäure-y-Iacton-4-p-phenylbenzoat, so erhält man die beiden epimeren Alkohole, welche nach dem Eluieren über einer Kieselgelsäule mittels einer Mischung von Methylenchlorid und Äthyläther (Mischungsverhältnis 90 : 10) 0,10 g 5 ß-(2'-Brom-3 'R-hydroxy-5'-(2'-tetrahydrofuryl)-pent-1 '-trans--l'-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-la-essigsäure-y-Iacton--4-p-phenylbenzoat M+ m/e 556, 554 und 0,21 g des epimeren 3'S-Alkohols M+ m/e 556, 554 liefern. In eine Lösung von 0,7 g dieser Verbindung in 30 ml wasserfreiem Methanol werden 210 mg Kaliumcarbonat bei Zimmertemperatur während 4 Stunden eingerührt, worauf man durch Zugabe von 15%iger wässriger Essigsäure neutralisiert. Das Methanol wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und 10%iger wässriger Kochsalzlösung aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt, solange gewaschen, bis sie neutral ist, dann getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, wobei man das folgende freie Dihydroxy-lacton: 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5-(2'-tetrahydrofuryl)-pent-- l'-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a-essigsäure--y-lacton (0,49 g) erhält. IR: 1760 cm-1: y-Lacton; 3310 cm-1: Hydroxy.

Zu einer Lösung dieser Verbindung in 20 ml wasserfreiem Benzol gibt man 0,35 g 2,3-Dihydropyran und eine Lösung von 2,5 mg p-Toluolsulfonsäure in Benzol hinzu.

Dann wird das Gemisch während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, anschliessend mit einer 3 %igen wässrigen Kaliumcarbonatlösung und dann mit Wasser solange gewaschen, bis es neutral ist. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand über Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung von Cyclohexan, Äthylacetat und Pyridin (Mischungsverhältnis 80 : 20 : 0,1) eluiert, wobei man 0,675 g reinen 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy--5-(2'-tetrahydrofuryl)-pent-l'-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-y-Iacton-3 'S,4a-bis-THP-äther erhält. IR: 1760 cm-1: y-Lacton; 1258, 962 cm-1: Acetal.

Beispiel 40

In eine Lösung von 1,3 g 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'S-methyl--5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclo-pentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenylbenzoat in 20 ml CHXla und 25 ml Methanol, gekühlt auf — 10°C, werden

5

10

15

20

25

30

35

40

45

SO

55

60

65

617186

22

120 mg Natriumborhydrid eingerührt und das Gemisch dann während 30 Minuten auf 0 bis 2°C gehalten, um eine vollständige Reduktion der Ketogruppe zu erhalten. Nach dem Neutralisieren mit 15%iger wässriger Essigsäure und Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in eine Kieselgelsäule (250 g) übergeführt und mit Äthyläther versetzt. Dann werden zuerst 0,72 g 5ß-(2'-Brom-3'S--hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)--2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phe-nylbenzoat M+ m/e 582, 580 und hierauf 0,36 g des epimeren 3'S-Alkohols eluiert. IR: 3295 cm-1 Hydroxy: 1760 cm-1; y-Lacton: 1710 Esterbande.

Der 3'S-Alkohol wird hierauf in 25 ml Methanol mit 6 ml einer wässrigen 20% igen Kaliumcarbonatlösung während 1 Stunde unter Rückfluss behandelt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, auf einen pH-Wert von 1 angesäuert und bei Zimmertemperatur während 2 Stunden stehen gelassen. Diese ausgeschiedenen Salze werden durch Filtrieren entfernt und das Filtrat im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, worauf man das so erhaltene Produkt mit einer Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat extrahiert. Auf diese Weise erhält man 0,46 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hy-droxy-4'S-methyl-5'-cycIohexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2a,4a--dihydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-v-Iacton. M+ m/e 402, 400.

Eine Lösung dieses Produktes in wasserfreiem Benzol wird mit 0,4 g l,4-Diox-2-en und 4 mg wasserfreier p-Toluol-sulfonsäure während 3 Stunden bei Zimmertemperatur umgesetzt. Die organische Phase wird hierauf mit 5%igem Ka-liumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen, bis sie neutral ist, worauf man trocknet und zur Trockne eindampft. Auf diese Weise erhält man 0,68 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy--4'S-methyi-5'-cyclohexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihy-droxycyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-3',4-bis-DIOX-äther. M+ m/e 574, 572.

Beispiel 41

Geht man von den l'-trans-2-Halogen-3'-oxo-ketonen gemäss Beispiel 36 oder von anderen zuvor beschriebenen Verbindungen aus und arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispielen 30, 37, 38, 39 und 40 unter Reduktion der a-Halo-genenongruppe entweder mittels einer Lösung von Zinkborhydrid in Äther oder mittels Natriumborhydrid in Methanol, so erhält man die epimeren 2'-Halogen-3'S-hydroxy- bzw. 2'-Halogen-3'R-hydroxyalkohole, die man durch Säulenchromatographie trennt, um dann zu den individuellen epimeren 4-Esterderivate zu gelangen, welche man hierauf verseift, worauf man die folgenden 2a,4a-Dihydroxycyclopen-tan-la-essigsäure-y-lactone erhält:

5ß-(2'-Chlor-3'S-hydroxy-4'(S,R)-methyl-5'-cyclopentyl-pent-

- l'-trans-l'-enyl); M+m/e 344, 342;

5ß-(2'-Chlor-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans-l'-enyl); M+ m/e 330, 328;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-r-trans- l'-enyl); M-m/e 388, 386;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'(S,R)-methyl-5'-cyclohexyl-pent-

- l'-trans-l'-envl); M+ m/e 402, 400;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-cyclohexyl-pent-r--trans-l'-enyl): M+ m/e 402, 400;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclohexyl-pent--l'-trans-l'-enyl); M+ m/e 402, 400;

5 ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(2"-nor-bornyl)-pent-1 '-trans-1 '--enyl); M+ m/e 400, 398;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(2"-tetrahydrofuryl)-pent-l'--trans-l'-enyl); M+ m/e 376, 374;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(2"-tetrahydrothiophenyl)-pent-

- l'-trans-l'-enyl); M+m/e 392, 390;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(adamantyl)-pent-l'-trans-r--enyl); [a]D = +92° (CHC13);

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-bicyclo-[2,2,2]-octyl-pent-l'--trans-l'-enyl); M+ m/e 414, 412;

5 5 ß-(2'-Brom-3 'S-hydroxy-5'-cycloheptyl-pent-1 '-trans-1 '--enyl); M+ m/e 402,400;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclopropyl-pent-l'-trans-r--enyl); M+ m/e 346, 344;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(4-tert.-butyl)-cyclohexyl-pent-l'-io -trans-l'-enyl); M+ m/e 444, 442; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans-l'-enyl); M+ m/e 374, 372;

5 ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyI-5'-cyclopentyl-pent-l'--trans-l'-enyl); M+ m/e 388, 386; is 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclopentyl-pent-l'--trans-l'-enyl); M+ m/e 388, 386;

5 ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'-cyclohexyl-but-1 '-trans-1 '-enyl); M- m/e 374, 372;

5 ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'-cyclopentyl-but-1 '-trans- l'-enyl); 20 M* m/e 360, 358;

5 ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'-adamantyl-but-1 '-trans-1 '-enyl); [a]D = +83° (CHCy;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-6'-cyclohexyl-hex-l'-trans-r-enyl); M+ m/e 402,400;

25 welche dann mit 2,3-Dihydropyran oder 1,4-Diose-2-en umgesetzt werden.

Beispiel 42

Eine Lösung von 7,2% DIB A in 16 ml Toluol wird in-30 nerhalb von 15 Minuten in eine Lösung von 1,1 g 5ß-(2'--Chlor-3'S-hydroxy-4'(S,R)-methyl-5'-cyclohexyl-pent-l'--trans-1 '-enyl-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-y--lacton-3',4-bis-DIOX-äther in trockenem Toluol, gekühlt auf —60°C, eingerührt. Dann wird während 30 Minuten weiter 35 gerührt, das Reaktionsgemisch anschliessend mit 2n-Isopro-panol in Toluol behandelt und'nach 10 Minuten auf 0 bis 2°C erwärmen gelassen und anschliessend mit 1 ml Wasser, 2 g wasserfreiem Natriumsulfat und 2,5 g Celite behandelt. Anschliessend wird filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur 40 Trockne eingedampft, wobei man 1,05 g 5ß-(2'-Chlor-3'S-hy-droxy-4'(S,R)-methyl-5'-cyclopentyl-pent-l'-trans-l'-enyI)--2a,4a-dihydroxycyclopentan-la-äthanal-y-lactol-3',4-bis--DlOX-äther erhält. M+-H20 = m/e 500, 498.

45 Beispiel 43

Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 42 unter Umsetzung von 0,57 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclo-hexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a--essigsäure-y-lacton-3'S,4-bis-THP-äther mit 4,4 ml 0,5-mola-50 rer DIBA-Lösung, so erhält man 0,57 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hy-droxy-5'-cvclohexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-äthanal-y-lactol-3'S,4-bis-THP-äther. M+-H20 = m/e 540, 538.

55 Beispiel 44

In einer Stickstoffatmosphäre wird eine Mischung einer 70% igen Lösung von Natrium-bis-(2-methoxy-äthoxy)-alu-miniumhydrid in 0,58 ml Benzol und 4 ml Toluol tropfenweise in eine Lösung von 0,68 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-60 -5'-(2"-tetrahydrofuryl)-pent-r-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihy-droxycyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-3',4-bis-THP-äther in 25 ml wasserfreiem Toluol, gekühlt auf —60°C bis —65°C, eingerührt.

Nach weiterem Rühren während 3 Stunden wird das 65 überschüssige Reaktionsmittel durch vorsichtige Zugabe einer 5% igen Acetonlösung in Toluol versetzt. Nach 10 Minuten wird das Gemisch auf 0 bis 2°C erwärmen gelassen, dann mit einer gesättigten Lösung von NaH2P04 (3 ml) behandelt

23

617186

und der kristalline Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man 0,66 g 5ß-(2'-Brom-3'S-hydioxy-5'-(2"-tetrahydrofuryl)-pent-l'-trans--1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a-äthanal-y-lactol--3'S,4-bis-THP-äther M+-H20 = m/e 528, 526, erhält. 0,4 g dieser Verbindung werden in 8 ml Aceton mit 4 ml einer O,2n-Oxalsäurelösung behandelt und hierauf während 90 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und die wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung solange gewaschen, bis sie neutral sind, worauf man trocknet und zur Trockne eindampft.

Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert und mit einer Mischung von Cyclohexan und Diäthylacetat (Mischungsverhältnis 70 : 30) eluiert, wobei man 0,25 g reines 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(2"-tetrahydrofuryI)-pent-r-trans--1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a-äthanal-y-lactol erhält, M+-H20 = m/e 356, 354.

Beispiel 45

Geht man von einem der Cyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-3',4-bis-aceta!äther (3',4-Bis-THP-äther und 3',4-Bis--DlOX-äther), wie sie in Beispiel 41 aufgezählt worden sind, aus und reduziert man die y-Lactongruppe mit DIBA nach den Angaben gemäss Beispielen 42 und 43 oder mittels Na-trium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid gemäss den Angaben in Beispiel 41, so erhält man die 3'4-Bis-acetaläther (3',4-Bis-THP-äther und 3',4-Bis-DIOX-äther) der folgenden 2a,4a-Dihydroxycyclopentan-la-äthanal-y-lactole mit den folgenden 5ß-Substituenten:

5ß-(2'-Chlor-3'S-hydroxy-4'(S,R)-methyl-5'-cyclopentyl-pent-

- l'-trans-l'-enyl); M+-H20 m/e 496,494 als THP-Äther;

5 ß-(2'-Chlor-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent 1 '-trans-l'-enyl); M+-H20 m/e 486, 484 als DIOX-Äther;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-l'-trans-l'-enyl); M--H..0 m/e 540, 538 als THP-Äther;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'(S,R)-methyl-5'-cyclohexyl-pent-

- l'-trans-l'-enyl); M+-H20 m/e 558, 556 als DIOX-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyI-5'-cyclohexyl-pent-l'--trans-l'-enyl); M+-H20 m/e 554, 552 als THP-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cyclohexyl-pent-r--trans-l'-enyl); M+-H20 m/e 554, 552 als THP-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(2"-nor-bornyl)-pent-r-trans-r--enyl); M+-H20 m/e 552, 550 als THP-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(2"-tetrahydrofuryl)-pent-1'--trans-l'-enyl); M+-H20 m/e 528, 526 als THP-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(2"-tetrahydrothiophenyl)-pent-

- l'-trans-l'-enyl); M+-H20 m/e 548, 546 als DIOX-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-(adamantyl)-pent-l'-trans-r--enyl); [a]D = +12° (CHC13) als DIOX-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-bicyclo-[2,2,2]-octyl-pent-r--trans-l'enyl); M+-H20 m/e 566, 564 als THP-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cycloheptyl-pent-l'-trans-r--enyl); M+-H..0 m/e 558, 556 als DIOX-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclopropyl-pent-l'-trans-r--enyl); M+-H20 m/e 498, 496 als THP-Äther;

5 ß-(2'-Brom-3 'S-hydroxy-5 '-(4' '-tert.-butyl)-cyclohexyl-pent-

- l'-trans-l'-enyl); M+-H20 m/e 596, 594 als THP-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-5'-cyclopentyl-pent-r-trans-l'--enyl); M+-H.0 m/e 526, 524 als THP-Äther;

5 ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'S-methyl-5'-cycIopentyl-pent-1 '--trans-l'-enyl); M+-H20 m/e 540, 538 als THP-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'R-methyl-5'-cycIopentyl-pent-l'--trans-l'-enyl); M+-H20 m/e 544, 542 als DIOX-Äther; 5 ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'-cyclohexyl-but-1 '-trans-1 '-enyl); M+-H..0 m/e 526, 524 als THP-Äther;

5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'-cyclopentyl-but-l'-trans-l'-enyl); M+-H,0 m/e 516, 514 als DIOX-Äther; 5ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-4'-adamantyl-but- l'-trans-1 '-enyl); [a]D = -2° (CHC13) als THP-Äther;

5 ß-(2'-Brom-3'S-hydroxy-6'-cyclohexyI-hex-1 '-trans-1 '-enyl); M+-H20 m/e 554, 552 als THP-Äther;

sowie deren 3'R-epimeren Alkohole, als 3',4-Bis-THP-äther und 3',4-Bis-DIOX-äther, welche man gewünschtenfalls in einer Mischung von Aceton und O,2n-Oxalsäure unter Bildung der freien 3',4-Diole desacetalisieren kann.

Beispiel 46

Eine Lösung von 2,6 g 5ß-Hydroxymethyl-2a,4«-dihy-droxycyclopentan-la-essigsäure-Y-lacton-4-p-phenylbenzoat in 38 ml Benzol-DMSO (Mischungsverhältnis 75 : 25) wird mit 4,6 g Dicyclohexylcarbodiimid und 7,5 ml einer Lösung von Trifluoracetat von Pyridin [2 ml Pyridin und 1 ml Tri-fluoressigsäure in 25 ml Benzol: DMSO (Mischungsverhältnis 75 :25)] zugegeben.

Nach 3 Stunden wird das überschüssige Reagens durch Umsetzung mit 2,8 g Oxalsäure in 6 ml Methanol versetzt, hierauf mit 80 ml Wasser und 80 ml Benzol verdünnt und filtriert. Dann wird das Filtrat solange gewaschen, bis es neutral ist, worauf man trocknet und im Vakuum auf ein Volumen von 15 ml (Lösung des Aldehyds) einengt.

Zu einer Suspension von 334 mg 80%igem Natriumhydrid in 80 ml Benzol gibt man tropfenweise eine Lösung von 3,92 g Dimethyl-(2-oxo-4-cyclohexyl)-butylphosphonat in 15 ml Benzol hinzu. Diese Lösung wird während 2 Stunden gerührt und die Lösung des Aldehyds hierauf zugegeben. Nach weiteren 20 Minuten des Rührens wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit 5%igem NaH2P04 und Kochsalzlösung gewaschen, bis es neutral ist. Dann wird zur Trockne eingedampft. Nach dem Auskristallisierenlassen aus Hexan erhält man 2,38 g 5ß-(2'-Oxo-5'-cyclohexyl-pent-l'--trans-1 '-enyl)-2a ,4a-dihydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-y--lacton-4-p-phenylbenzoat, Smp. 104 bis 106°C.

2 g dieser Verbindung werden in 20 ml Dimethoxyäthan und 40 ml Äthyläther gelöst und dann tropfenweise zu 250 ml 0,05-molarem Zinkborhydrid in Äthyläther hinzugegeben. Nach 30 Minuten wird das überschüssige Reagens durch Zugabe von 2n-Schwefelsäure zerstört. Die organische Phase wird abgetrennt, solange gewaschen, bis sie neutral ist und dann zur Trockne eingedampft, wobei man 2,1 g rohes 5ß-[3'(S,R)-Hydroxy-5'-cyclohexyl-pent-r-trans-l'-enyl]--2a,4a-dihydroxycyclopentan-la-essigsäure-y-lacton-4-p-phe-nylbenzoat erhält.

Diese Verbindung wird in 30 ml wasserfreiem THF gelöst und mit 4,78 g Pyrrolidon-2-hydrotribromid über Nacht bei Zimmertemperatur unter konstantem Rühren umgesetzt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 120 ml Äthyläther verdünnt, filtriert und das Filtrat mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung solange gewaschen, bis es neutral ist. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Reaktionsprodukt im Vakuum auf einem Wasserbade bei einer niedrigeren Temperatur als 40°C eingedampft. Das rohe 5ß-(l'P, 2'£-Dibrom-3'(S,R)-hydroxy-5'-cyclohexyl-pentanyl)-2a,4a--dihy droxycyclopentan-1 a-essigsäure-y-lacton-4-p-phenyl-benzoat (ungefähr 3 g) wird in 150 ml Aceton gelöst, auf 0°C gekühlt und durch Zugabe von 8,2 ml Jonesreagens oxydiert. Nach 5 Minuten wird das Produkt mit 7 Volumen Benzol verdünnt und solange mit einer gesättigten Ammoniumsulfatlösung gewaschen, bis es neutral ist. Dann wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Anschliessend versetzt man mit 2,5 ml Triäthylamin und lässt das ganze Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird das Gemisch mit 40%iger Zitronensäurelösung (3-mal mit jeweils 8 ml)

S

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

617186

24

und hierauf mit Ammoniumsulfatlösung solange gewaschen, bis es neutral ist, worauf man trocknet und eindampft. Auf diese Weise erhält man 2,6 g des rohen Produktes, welches aus Äthyläther zum Auskristallisieren gebracht wird. Auf diese Weise erhält man 1,2 g 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-5'-cyclo-hexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 «--essigsäure-Y-lacton-4-p-phenylbenzoat, Smp. 154 bis 156°C.

Beispiel 47

13,5 ml Sulfonylchlorid werden tropfenweise unter ständigem Rühren einer Lösung von 4,8 g 5ß-(3'-Oxo-5'-cyclo-hexyl-pent-r-trans-l'-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-la--essigsäure-Y-lacton-4-p-phenylbenzoat in 95 ml wasserfreiem Pyridin, gekühlt auf 0 bis 5°C, hinzugegeben und das Ganze während 16 Stunden bei 0 bis 2°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird hierauf in 500 ml kalte 2n-Schwefelsäure gegossen und mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert.

Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 4n-Schwefelsäurelösung, dann mit Wasser, dann mit 5%iger Na-triumbicarbonatlösung und schliesslich nochmals mit Wasser solange gewaschen, bis sie neutral sind, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. 4,82 g des rohen Rückstandes werden durch Chromatographie über einer kurzen Kieselgelsäule (40 g) gereinigt. Durch Eluieren mit CHLC12 erhält man 2,96 g rohes 5ß-(2'--Chlor-3 '-oxo-5'-cyclohexyl-pent-1 '-trans-1 '-enyl)-2a,4a-di-hydroxycycIopentan-la-essigsäure-Y-lacton-4-p-phenyl-benzoat. M+ = m/e 522, 520. Die Verbindung kann auch aufgrund ihres NMR-Spektrums: Ht, 6,92 5 JAB = 9 Hz, identifiziert werden.

Beispiel 48

Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 46 durch Umsetzung von 5ß-Formyl-2a,4a-dihydroxycyclopentan-la--essigsäure-Y-lacton-4-p-phenylbenzoat mit den Natriumsalzen der folgenden Phosphonate, nämlich Dimethyl-(2-oxo-3--cyclohexyl-propylphosphonat und Dimethyl-(2-oxo-5-cyclo-hexyl)-pentylphosphonat, so werden 5ß-(3'-Oxo-4'-cyclohexyl-but-r-trans-r-enyl)-2a,4a-dihy-droxycyclopentan-1 a-essigsäure-Y-lacton-4-p-phenylbenzoat, Smp. 140 bis 142°C, [a]D = -128°C (CHC13), bzw. 5ß-(3'-Oxo-6'-cyclohexyl-hex-l'-trans-r-enyl)-2a,4a-dihy-droxycyclopentan-1 a-essigsäure-Y-lacton-4-p-phenylbenzoat, Smp. 92 bis 93°C, [aJD = -118°C (CHCI3) erhalten.

Beispiel 49

Eine Lösung von 300 mg 5ß-(3'-Oxo-6'-cyclohexyl-hex-- l'-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycy clopentan-1 a-essigsäure--Y-lacton-4-p-phenylbenzoat in 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 360 mg Pyrrolidon-hydrotribromid gemischt und während 3 Stunden ständig gerührt, dann mit 20 ml Benzol verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird mit 0,25 ml Tri-äthylamin versetzt und während 2 Stunden auf 25 bis 28°C gehalten, worauf man mit ln-Schwefelsäure und Wasser so lange wäscht, bis das Produkt neutral ist.

Hierauf wird getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei man 0,35 g rohes Produkt erhält. Nach dem Auskristallisieren lassen aus MeOH/CH2Cl2 erhält man 280 mg 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-6'-cyclohexyl-hex-r-trans-r-enyI)-2a,4a-

-dihydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-Y-lacton-4-p-phenyl-benzoat, Smp. 148 bis 149°C, [a]D = -96°C (CHC13).

Die gleiche Verbindung lässt sich auch durch die nachstehend beschriebene, vollständig unabhängige Methode erhalten:

Zu einer Suspension von 60 mg 80%igem Natriumhydrid in 8 ml Benzol gibt man tropfenweise eine Lösung von 0,553 g Dimethyl-(2-oxo-5-cyclohexyl)-pentylphosphonat in 5 ml Benzol hinzu. Nachdem die Wasserstoffentwicklung vollständig aufgehört hat, wird die Suspension des so erhaltenen Carbanions des Phosphonats unmittelbar mit 0,365 g N-Bromsuccinimid versetzt. Das Reaktionsprodukt wird dann während 20 Minuten gerührt und hierauf mit einer Lösung von 0,35 g 5ß-Formyl-2a,4a-dihydroxycyclopentan-la-essig-säure-Y-lacton-4-p-phenylbenzoat in 10 ml Benzol versetzt und während weiteren 30 Minuten gerührt.

Die organische Phase wird solange mit Wasser gewaschen, bis sie neutral ist, worauf man trocknet und das Lösungsmittel verdampft. Nach dem Auskristallisierenlassen aus Methanol erhält man 0,36 g 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-6'-cyclo-hexyl-hex-l'-trans-1 '-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a--essigsäure-Y-lacton-4-p-phenylbenzoat, Smp. 148 bis 149°C.

Die mit diesen beiden verschiedenen Synthesen erhaltenen Mutterlaugen werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Dann wird durch Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Kieselgel und einer Mischung von Methylenchlorid und Äthyläther im Mischungsverhältnis von 96 :4 behandelt.

Auf diese Weise erhält man weitere 90 mg des trans-Enons und 50 mg des Isomers 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-6'-cyclo-liexyl-hex-l'-cis-r-enyl)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-la-es-sigsäure-Y-lacton-4p-phenylbenzoat, Smp. 129 bis 131°C. Die Verbindungen werden durch magnetische Kernresonanzspektren identifiziert.

trans-Derivat: H1 = 6,94 5, JAB = 9 Hz.

cis-Derivat: H1 = 6,18 8, JAB = 10,1 Hz.

Beispiel 50

Unter Anwendung der Methoden gemäss dem obigen Beispiel 49, ausgehend von 5ß-(3'-Oxo-4'-cyclohexyl-but-l'-trans--1 '-enyI)-2a,4a-dihydroxycyclopentan-1 a-essigsäure-Y-lacton--4-p-phenylbenzoat, und durch Zugabe von Brom und anschliessender Dehydrohalogenierung und durch direkte Synthese (d.h. Alkylierung) von 5 ß-Formyl-2a,4a-dihydroxy-cyclopentan-1 a-essigsäure-Y-lacton-4-p-phenylbenzoat mit dem Carbanion von Dimethyl-(l-brom-2-oxo-3-cyclohexyl--propylphosphonat, welches in situ erzeugt worden ist, erhält man 5ß-(2'-Brom-3'-oxo-4'-cyclohexyl-but-r-trans-l'-enyl)--2a,4a-dihydroxycyclopentan-la-essigsäure-Y-lacton-4-p-phe-nylbenzoat, Smp. 181 bis 182°C, [a]D = -90,7° (CHC13).

Hj = 6,93 §, JAB = 9 Hz, und aus den Mutterlaugen das cis-Isomer, Smp. 149 bis 149,5°C, [a]D = —192° (CHCl3), Hj = 6,18 5, JAB = 10,2 Hz.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

V

Claims (5)

1. 617186
2. 2. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R das Wasserstoffatom darstellt, durch Umsetzung mit einer pharmazeutisch zulässigen Base in das entsprechende Salz über-

   30 führt.

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven oder racemischen Prostaglandinen der Formel

   V;

   i

   COOR

   QH

   \

   5ii?6

   worin R das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Ra einen Aryl- oder Alkylrest und Hai das Brom- oder Chloratom bedeuten, umsetzt, wobei für den Fall, dass B den Rest 5 X

   I

   -CH=C-

   bedeutet, gleichzeitig Dehydrohalogenierung stattfindet, und (I) io in der erhaltenen Verbindung der Formel b'C^C-C-G (CHp)_-

   k A

   R5R7

   13

   worin R das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder das Kation einer pharmazeutisch zulässigen Base darstellt, eines von R4 und R3 die Hydroxylgruppe und das andere das Wasserstoff atom bedeuten, RG und R7 unabhängig voneinander Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, n die Zahlen 0, 1, 2 oder 3 darstellt, R8 den Rest

   COOR

   ?ij?6

   (iii)

   20

   E C=C-C-C~(CH«)-Rr
3. 3

   617186

   mei R^H oder durch Behandeln mit einem Anhydrid oder einem Chlorid dieser Carbonsäure in ein entsprechendes 9 a-Acyloxy dérivât überführt und letzteres einer Ätherspaltung unterwirft.

   6. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven oder racemischen Prostaglandinen der Formel

   COOR

   und R'5 je eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe und das andere von R'4 und R'5 das Wasserstoffatom bedeuten, oxydiert und die erhaltene Verbindung der Formel

   10

   COOR

   (IV)

   C=C-C-C~(CHp) -Ro

   Li n ■

   rC=C-C-C-(Ctt?)n-R8

   " i i

   15

   H'5R7

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R das Wasserstoffatom darstellt, durch Veresterung mit einem einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen abzugeben vermö-

   35 genden Mittel in den entsprechenden Ester überführt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung der Formel I, worin R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Hydrolyse in die entsprechende Carbonsäure über-

   40 führt.

   5. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven oder racemischen Verbindungen der Formel

   (ii)

   45

   o>V \-

   56

   H ¥

   B-C 6—(0H.) -Ro k i 2 "

   r. r?

   X

   20

   55

   COOK

   lli*6

   C=C--C-C- (CHp)

   k A

   *5*7

   -Ro n o worin B den Rest -C~C- oder -CH=C-, worin X das Brom-, Chlor- oder Jodatom bedeutet, darstellt und Rc, R7, R8 und n die obigen Bedeutungen haben, eines von R'4 und R's die Hydroxylgruppe oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe und das andere das Wasserstoffatom bedeuten' Y die Hydroxylgruppe oder eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Wittigreagens der Formel

   ( + )

   (\) j-P-(CH2)Zj-COOR

   Hai

   (-)

   worin R, R4, R5, R0, R7, Rs und n die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben und R3 eine von einer Carbonsäure 60 abgeleitete Acyloxygruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine optisch aktive Verbindung oder ein racemisches Gemisch von Verbindungen der im Anspruch 1 gegebenen Formel II mit einem Wittigreagens der in Anspruch 1 gegebenen Formel umsetzt, die erhaltene Verbindung der in 65 Anspruch 1 gegebenen Formel III, worin Y und eines von R'4 und R'5 je eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe und das andere von R'4 und R'5 das Wasserstoffatom bedeuten, durch Acylierung mit einer Carbonsäure der For-

   4 i 2 n £

   -CH

   worin m die Zahlen 1, 2, 3, 4 oder 5 und W den Rest -CH.,-, das Sauerstoffatom, das Schwefelatom oder den Rest ^;NR0 bedeuten, worin R9 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder Rs den 1-Ada-mantyl-, 2-nor-Bornyl-, 2-Bicyclo-[2,2,2]-octyl- oder 4-tert.--Butyl-cyclohexylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine optisch aktive Verbindung oder ein racemisches Gemisch von Verbindungen der Formel eventuell vorhandene Schutzgruppen Y und/oder R'4 bzw.

   25 R'ü durch eine Ätherspaltungsreaktion abspaltet.
5. *5*7

   worin R, R4, R5, Rc, R7, R8 und n die in Anspruch 1 erwähnten Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine optisch aktive Verbindung oder ein racemisches Gemisch von Verbindungen der im Anspruch 1 gegebenen Formel II mit einem Wittigreagens der im Anspruch 1 gegebenen Formel umsetzt, die erhaltene Verbindung der im Anspruch 1 gegebenen Formel III, worin Y und eines von R'4 und R'5 je eine durch Verätherung geschützte Hydroxylgruppe und das andere von R'4 und R'5 das Wasserstoffatom bedeuten, oxydiert und die erhaltene Verbindung der Formel

   COOR

   bei einer Temperatur oberhalb von ca. 38°C einer Ätherspaltung unterwirft, wobei gleichzeitig Wasserabspaltung in 10,11-Stellung erfolgt.