CH616155A5 - Process for the preparation of novel cycloalkanoquinolone- carboxylic acid esters - Google Patents

Process for the preparation of novel cycloalkanoquinolone- carboxylic acid esters Download PDF

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CH616155A5
CH616155A5 CH1413377A CH1413377A CH616155A5 CH 616155 A5 CH616155 A5 CH 616155A5 CH 1413377 A CH1413377 A CH 1413377A CH 1413377 A CH1413377 A CH 1413377A CH 616155 A5 CH616155 A5 CH 616155A5
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dihydro
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Herbert Dr Berger
Alfred Dr Rhomberg
Kurt Dr Stach
Wolfgang Dr Voemel
Winfriede Dr Sauer
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Boehringer Mannheim Gmbh
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäss ein Verfahren zur Herstellung neuer Cycloalkanochinolon-carbonsäureester der Formel I
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COOR
worin
R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, Kohlenstoffatomen;
X eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, vorzugsweise Chlor, eine Hy-droxy-, Alkoxy-, Acyloxy- oder Alkylmercaptogruppe substituiert ist, oder eine Alkenylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen; und n eine der Zahlen 3 bis 5 bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I können zur Herstellung von Arzneimitteln mit antimikrobieller Wirkung verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in Verbindungen der Formel II
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worin X' die gleiche Bedeutung wie X hat und ausserdem Wasserstoff sein kann, durch Einführung der Gruppe R ver-estert und, falls man von einer Verbindung der Formel II ausgegangen ist, worin X' Wasserstoff bedeutet, in die erhaltene Verbindung der Formel I den Substituenten X gemäss der N-Alkylierung einführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich mit Vorteil auf Verbindungen der Formel II anwenden, wie man sie durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel III
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R
X
worin Ri eine entsprechende w-Halogenalkyl- oder co-Alke-nylgruppe bedeutet, erhält.
Die Veresterung der Verbindungen der Formel II lässt sich unter dehydratisierenden Bedingungen mit einem Über-schuss des betreffenden Alkohols durchführen. Die Dehydra-tisierung des Reaktionsgemisches kann entweder durch azeo-trope Destillation mit einem als Schlepper dienenden Lösungsmittel, z.B. Methylenchlorid oder Benzol, oder durch den Zusatz dehydratisierender Substanzen, z.B. konzentrierte Schwefelsäure, Chlorwasserstoff oder Bortrifluoridätherat, erreicht werden. In einigen Fällen lassen sich die Verbindungen der Formel I auch mit Diazoalkanen verestern.
Werden zunächst Verbindungen der Formel I, worin X Wasserstoff bedeutet, erhalten, wie dies bei Verwendung von Ausgangsverbindungen der Formel II, worin X' Wasserstoff bedeutet, der Fall ist, so kann die Alkylgruppe X vorteilhafterweise durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden, -sulfa-ten oder -tosylaten eingeführt werden; diese bringt man zweckmässig in einem höher siedenden inerten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid, zur Reaktion.
Eine Reihe von Substituenten der N-Alkylgruppe lässt sich besonders günstig nachträglich umwandeln. So kann z.B. ein Hydroxysubstituent mit einem reaktiven Säurederivat acy-liert werden. Als reaktive Derivate kommen dafür insbesondere die Anhydride und Halogenide in Frage, die bevorzugt in inerten Lösungsmitteln unter Zusatz einer schwachen Base mit der Hydroxyverbindung zur Reaktion gebracht werden. Durch Umsetzen mit Halogenwasserstoffgas kann die Hydroxygruppe weiterhin in das entsprechende Halogenderivat überführt werden, wobei das entstehende Wasser vorzugsweise durch azeotrope Destillation abgetrennt wird. Stärkere Alkylierungsmittel, wie z.B. Alkylhalogenide oder Alkylsul-fonate, überführen die Hydroxy- oder Mercaptosubstituenten in die Alkoxy- oder Alkylmercaptosubstituenten. Andererseits ist eine Abspaltung eines Alkoxy- oder Aralkoxysub-stituenten durch Kochen mit Halogenwasserstoffsäure möglich, ohne dass dabei das übrige Molekülgerüst merklich angegriffen wird. Ferner kann die Halogenalkylgruppe durch Umsetzen mit dem Alkalisalz eines entsprechenden Mercap-tans in einen Alkyl- oder Arylmercaptoalkylrest übergeführt werden.
N-Allylchinolone lassen sich vorzugsweise mit wässerigem Alkali, z.B. wässeriger Natronlauge oder starken organischen Basen, gegebenenfalls unter Zusatz von Lösungsvermittlern wie beispielsweise Alkoholen, cyclischen Äthern oder Dime-thylsulfoxyd in N-Vinylchinolone umlagern. Falls die N-Allylchinolone aus Chinolonen und Allylestern von starken Säuren unter Zusatz säurebindender Mittel (schwaches Alkali oder tertiäres Amin) hergestellt werden, kann man durch anschliessendes Kochen nach Zusatz stärkerer Basen die Umlagerung direkt im gleichen Gefäss ohne Zwischenisolierung der Allylchinolone durchführen. Schwer umzulagernde Allylchinolone können zur Beschleunigung der Reaktion mit Natriumalkoholat in Alkohol oder Dimethylsulfoxyd umgelagert werden.
Erfolgt die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel III, so arbeitet man vorteilhafterweise unter den Bedingungen einer Friedel-Crafts-Reaktion in wasserfreiem Medium mit Metallhalogeniden, z.B. Aluminiumchlorid, Bortrifluorid, Zinkchlorid, oder starken Mineralsäuren, z.B. konzentrierte Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, bzw. deren Anhydriden, z.B. Phosphorpentoxid.
Die Verbindungen der Formel I können in Lösung, Suspension oder in fester Form enterai und parenteral appliziert werden. Bevorzugt werden sie in Form von Tabletten oder Dragées mit einem Wirkstoffgehalt von 100 bis 500 mg pro Tablette verabfolgt. Die Tabletten können dabei weitere feste Trägerstoffe, wie Stärke, Lactose, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäure, höhermolekulare Fettsäuren, Ma-
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gnesiumstearat, Gelatine, feste hochmolekulare Polymere wie Polyäthylenglykol und gegebenenfalls Geschmacks- und Farbstoffe enthalten.
Suspensionen werden vorzugsweise mit einem Wirkstoffgehalt von 20-100 mg/ml und Wasser als Lösungsmittel appliziert. Zur Stabilisierung der Suspension werden hochmolekulare, wasserlösliche Stoffe, wie Celluloseäther oder Polyäthylenoxyd zugegeben. Ferner können Süssstoffe, Geschmacksstoffe, Aromen und Farbstoffe zugesetzt werden.
Für Injektionslösungen werden die Verbindungen der Formel I bevorzugt in wässeriger Lösung in Mengen von 10-100 mg/Dosis eingesetzt. Solche Injektionslösungen enthalten ferner die üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler, Puffer und Mannit oder Natriumchlorid in der zur Erzeugung einer isotonischen Lösung notwendigen Menge.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens.
Beispiel 1
l-Äthyl-3-carbäthoxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)--chinolon-(4)
Eine Mischung von 2,57 g l-Äthyl-3-carboxy-l,4-dihydro--cyclopentano(h)-chinolon-(4), 2,8 g Kaliumcarbonat, 4,5 g Äthyljodid und 25 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 100°C gerührt. Dann wird vom anorganischen Material heiss abgesaugt und das Filtrat mit 50 ml Wasser verdünnt. Es scheiden sich 2 g l-Äthyl-3-carbäthoxy-l,4-dihydro-cyclo-pentano(h)-chinolon-(4) ab. Dieses wird abfiltriert und getrocknet. Die Umkristallisation kann aus Dioxan erfolgen. Die Verbindung hat dann einen Fp. bei 143 bis 145°C.
Beispiel 2
l-Äthyl-3-carbomethoxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)--chinolon-(4)
Eine Mischung von 1,3 g l-Äthyl-3-carboxy-l,4-dihydro--cyclopentano(h)-chinolon-(4), 1,4 g Kaliumcarbonat, 2,1 g Methyljodid und 13 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 100°C gerührt. Dann wird vom anorganischen Material heiss abgesaugt und das Filtrat mit 25 ml Wasser verdünnt. Es scheiden sich 1,13 g reines l-Äthyl-3-carbomethoxy-l,4--dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4) vom Fp. 135 bis 137°C ab.
Beispiel 3
l-Äthyl-3-carbopropoxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)--chinolon-(4)
Eine Mischung von 1,3 g l-Äthyl-3-carboxy-l,4-dihydro--cyclopentano(h)-chinolon-(4), 1,4 g Kaliumcarbonat, 2,58 g n-Propyljodid und 13 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 100°C gerührt. Dann wird vom anorganischen Material heiss abgesaugt und das Filtrat mit 25 ml Wasser verdünnt. Es scheiden sich 1,29 g l-Äthyl-3-carbopropoxy-l,4-dihydro--cyclopentano(h)-chinolon-(4) vom Fp. 150 bis 154°C ab.
Beispiel 4
]-[ß-Chloräthyl]-l,4-dihydro-3-carbäthoxy-cyclopentano(h)--chinolon-(4)
1,25 g l-[ß-ChloräthyI]-l,4-dihydro-3-carboxy-cyclo-pentano(h)-chinolon-(4) werden in 40 ml absol. Äthanol suspendiert und etwa 20 Stunden lang trockenes Salzsäuregas unter Rückflusskochen eingeleitet. Der Fortgang der Reaktion wird chromatographisch verfolgt. Anschliessend wird abgekühlt und mit kaltem Wasser ausgefällt. Zur Abtrennung von nicht verestertem Material wird mit etwa 60 ml heissem Benzol ausgekocht, filtriert und das Benzolfiltrat eingeengt, dabei fällt 0,6 g reines l-[ß-Chloräthyl]-l,4-dihydro-3-carb-äthoxy-cyclopentano(h)-chinolon-(4) vom Fp. 181°C aus.
Beispiel 5
l-[ ß-Hydroxyäthyl]-3-carbäthoxy-l,4-dihydro-cyclo-pentano(h)-chinolon-(4)
Eine Mischung von 680 mg l-[ß-Hydroxyäthyl]-3-carb-oxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinoIon-(4), 700 mg Kaliumcarbonat, 1,13 g Äthyljodid und 7 ml Dimethylformamid wird 2 h bei 100°C (Badtemperatur) gerührt. Dann wird vom anorganischen Material heiss abgesaugt und das Filtrat mit etwa 15 ml Wasser verdünnt. Es scheiden sich 570 mg 1 - [ ß-Hydroxyäthyl] -3-carbäthoxy-1,4-dihydro-cyclopen-tano(h)-chinolon-(4) vom Fp. 198 bis 203°C ab.
Beispiel 6
l-[ ß-Methoxyäthyl]-3-carbäthoxy-l,4-dihydro-cyclo-pentano(h)-chinolon-(4)
Eine Mischung von 770 mg l-[ß-Methoxyäthyl]-3-carb-oxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4), 740 mg Kaliumcarbonat, 1,25 g Äthyljodid und 7,7 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 100°C (Badtemperatur) gerührt. Dann wird vom anorganischen Material heiss abgesaugt und das Filtrat mit 20 ml Wasser verdünnt. Dabei scheiden sich 710 mg 1 - [ ß-Methoxyäthyl]-3-carbäthoxy-1,4-dihydro-cyclo-pentano(h)-chinolon-(4) vom Fp. 169 bis 170°C ab.
Beispiel 7
1 -/ $-Hydroxyäthyl]-3-carbomethoxy-l ,4-dihydro-cyclo-pentano(h)-chinolon-(4)
Eine Mischung von 2,73 g l-[ß-Hydroxyäthyl]-3-carb-oxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4), 2,8 g Kaliumcarbonat, 4,2 g Methyljodid und 14 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 100°C gerührt. Dann wird heiss vom anorganischen Material abgesaugt und das Filtrat mit etwa 40 ml Wasser verdünnt. Dabei scheiden sich 1,9 g l-[ß-Hy-droxyäthyl] -3-carbomethoxy-1,4-dihydrocyclopentano(h)--chinolon ab. Nach 2-maliger Umkristallisation aus Gemischen von Dimethylformamid und Dimethylsulfoxyd hat die Substanz einen Schmelzpunkt bei 233°C.
Beispiel 8
l-[{i-Hydroxyäthyl]-3-carbobutoxy-l,4-dihydro-cyclo-pentano(h)-chinolon-(4)
Eine Mischung von 2,73 g 1-[ß-Hydroxyäthyl]-3-carb-oxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4), 2,8 g Kaliumcarbonat, 5,5 g n-Butyljodid und 13,6 ml Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 100°C gerührt. Dann wird vom anorganischen Material heiss abgesaugt und das Filtrat mit etwa 40 ml Wasser verdünnt. Es scheiden sich 2,15 g l-[ß-Hydroxy-äthyl]-3-carbobutoxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon--(4) ab. Nach zweimaliger Umkristallisation aus wässrigem Dimethylformamid hat die Substanz einen Schmelzpunkt bei 149°C.
Beispiel 9
l-["{-Hydroxypropyl]-3-carbäthoxy-l,4-dihydro-cyclo-pentano(h)-chinolon-(4)
Eine Mischung von 1,43 g 1 - [y-Hydroxypropyl] -3-carb-oxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4), 1,4 g Kaliumcarbonat, 2,35 g Äthyljodid und 14,3 ml Dimethylformamid
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werden 2 Stunden bei 100°C (Badtemperatur) gerührt. Dann wird heiss vom anorganischen Material abgesaugt und das Filtrat mit etwa 40 bis 50 ml Wasser verdünnt. Es scheiden sich 0,9 g l-[Y-Hydroxypropyl]-3-carbäthoxy-l,4-dihydro--cyclopentano(h)-chinolon-(4) ab. Nach Umkristallisation aus Äthanol oder Dioxan hat die Substanz einen Schmelzpunkt bei 184°C.
Beispiel 10
l-[ Propen( 1 ')-yl-( 1 ') ]-3-carbäthoxy-l ,4-dihydro-cyclo-pentano(h)-chinolon-(4)
Eine Mischung von 538 mg l-[Propen-(l')-yl-(l')]-3--carboxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4), 560 mg Kaliumcarbonat, 936 mg Äthyljodid und 2,8 ml Dimethylformamid werden 2 Stunden bei 100°C (Badtemperatur) gerührt. Dann wird vom anorganischen Material heiss abfiltriert, mit etwas heissem Dimethylformamid nachgewaschen und das Filtrat mit etwa 10 ml Wasser verdünnt. Es scheiden sich 500 mg l-[Propen(r)-yl-(r)]-3-carbäthoxy-l,4-dihydro--cyclopentano(h)-chinolon-(4) vom Schmelzpunkt 156 bis 159°C ab.
Beispiel 11
l-Propyl-3-carbäthoxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)--chinolon-(4)
Eine Mischung von 1,5 g l-Propyl-3-carboxy-l,4-dihy-dro-cyclopentano(h)-chinolon-(4), 1,53 g Kaliumcarbonat, 2,59 g Äthyljodid und 7,5 ml Dimethylformamid werden 2 Stunden bei 100°C gerührt. Es wird vom anorganischen Material abfiltriert und das Filtrat mit 40 ml Wasser versetzt, dabei scheidet sich reines l-PropyI-3-carbäthoxy-l,4-dihydro--cyclopentano(h)-chinolon-(4) ab, welches abgesaugt und getrocknet wird. Fp. 131 bis 133°C. Ausbeute: 1,56 g.
Beispiel 12
l-[ß-Acetoxy-äthyl]-3-carbäthoxy-l,4-dihydro-cyclo-pentano(h)-chinolon-(4)
1,3 g l-[ß-Hydroxyäthyl]-3-carbäthoxy-l,4-dihydro-cyclo-pentano(h)-chinolon-(4) werden mit 13 ml Acetanhydrid 1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisiert das l-[ß-Acetoxy-äthyl]-3-carbäthoxy-l,4-dihydro--cyclopentano(h)-chinolon beim Anreiben mit einem Glasstab aus. Es wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,11 g. Die Umkristallisation kann aus Dime-
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thylformamid erfolgen. Die Verbindung hat dann einen Schmelzpunkt bei 196 bis 198°C.
Beispiel 13
l-[ß-Methylmercapto-äthyl]-3-carbomethoxy-l,4-dihydro--cyclopentano(h)-chinolon-(4)
Eine Mischung aus 100 mg l-[ß-Methylmercapto-äthyl]--3-carboxy-l,4-dihydrocyclopentano(h)-chinolon-(4), 1 ml Dimethylformamid, 141 mg Methyljodid und 91 mg Kaliumcarbonat werden 1 Stunde bei 100°C gerührt. Anschliessend wird heiss vom anorganischen Material abgesaugt und das Filtrat mit wenig Wasser versetzt, dabei scheidet sich reines l-[ß-Methylmercapto-äthyl]-3-carbomethoxy-l,4-dihydro--cyclopentano(h)-chinolon-(4) ab. Dieses wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 70 mg. Fp.: 163 bis 166,5°C.
Beispiel 14
l-[ß-Methylmercapto-äthyl]-3-carbomethoxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4)
20 mg l-[ß-Methylmercapto-äthyl]-3-carboxy-l,4-dihy-dro-cyclopentano(h)-chinolon-(4) werden in 1 ml einer mit Diazomethan gesättigten Methanol/Methylenchlorid Mischung (Mischungsverhältnis 1 : 1) 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Danach wird noch 1 ml der obigen Diazomethanlösung zugegeben und weitere 30 Minuten bei 50°C stehen gelassen. Anschliessend wird eingedampft, mit wenig Methanol verrieben und abfiltriert. Ausbeute: 10 mg. Fp.: 163 bis 166°C.
Nach der gleichen Arbeits Vorschrift oder aber analog Beispiel 14 kann aus l-Propyl-3-carboxy-l,4-dihydro-cyclo-hexano(h)-chinolon-(4) 1 -Propyl-3-carbomethoxy-l ,4-dihydro--cyclohexano(h)-chinolon-(4). (Fp.: 144 bis 146°C) hergestellt werden.
Beispiel 15
l-[ ß-T osyloxy-äthyl]-3-carbäthoxy-l ,4-dihydro-cyclo-pentano(h)-chinolon-(4)
Eine Mischung aus 500 mg l-[ß-Tosyloxy-äthyl]-3-carb-oxy-l,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4), 5 ml Dimethylformamid, 750 mg Äthyljodid und 375 mg Kaliumcarbonat wird iy2 Stunden bei 50°C gerührt, dann wird vom anorganischen Material abfiltriert, mit etwas Wasser versetzt und die abgeschiedene Substanz abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (350 mg). Nach Umkristallisation (z.B. aus Dioxan) werden 250 mg reines l-[ß-Tosyloxy--äthyl]-3-carbäthoxy-1,4-dihydro-cyclopentano(h)-chinolon-(4 ) vom Fp. 189°C erhalten.
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Claims (8)

  1. 616155
  2. 2. Verfahren zur Herstellung neuer Cycloalkanochinolon-carbonsäureester der Formel I, worin R, X und n die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III
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    worin Rj eine entsprechende w-Halogenalkyl oder w-Alke-nylgruppe bedeutet, cyclisiert und die dabei erhaltene Verbindung der Formel II nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 weiterbehandelt.
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    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Cycloalkanochinolon-carbonsäureester der Formel I
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    COOR
    worin
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; X eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Acyloxy- oder Alkylmercaptogruppe substituiert ist, oder eine Alkenylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen; und n eine der Zahlen 3 bis 5 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
    0
    COQH-
    worin X' die gleiche Bedeutung wie X hat und ausserdem Wasserstoff sein kann, durch Einführung der Gruppe R ver-estert und, falls man von einer Verbindung der Formel II ausgegangen ist, worin X' Wasserstoff bedeutet, in die erhaltene Verbindung der Formel I den Substituenten X gemäss der N-Alkylierung einführt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin die N-Alkylgruppe eine Hydroxygruppe als Substituenten trägt, die Hydroxygruppe durch Umsetzung mit einem reaktiven funktionellen Säurederivat verestert.
  4. 4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin die N-Alkvlgruppe eine Hydroxygruppe als Substituenten trägt, die Hydroxygruppe durch Umsetzung mit Chlorwasserstoffgas durch Chlor ersetzt.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin die N-Alkylgruppe eine Hydroxygruppe als Substituenten trägt, durch Behandeln mit einem Alkylierungsmittel in die entsprechende N-Alkoxyalkylverbindung überführt.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin X eine Halogenalkylgruppe bedeutet, durch Behandeln mit einem Alkalisalz eines Alkylmercaptans in die entsprechende N-Alkylmercaptoalkylverbindung überführt.
  7. 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin X eine N-Alkoxyalkylgruppe bedeutet, durch Hydrolyse in die entsprechende N-HydroxyalkylVerbindung überführt.
    In den deutschen Offenlegungsschriften Nrn. 1 770 951, 1 912 944, 2 025 363, 2 043 817 und 2 011 885 sind Cyclo-alkanochinoloncarbonsäuren beschrieben. Darin sind teilweise auch die niederen Alkylester der fraglichen Chinolon-carbonsäuren beschrieben und beansprucht, ohne dass jedoch ihre besondere Bedeutung erkannt wurde.
    Wir haben nunmehr gefunden, dass eine spezielle Gruppe dieser Cycloalkanochinoloncarbonsäureester, bei denen der Chinolonstickstoff durch einen Substituenten blockiert und die Cycloalkanolbrücke die 7- und
  8. 8-Position des Chinolons verbindet, trotz relativ geringer in vitro Wirkung in vivo eine überraschend hohe antibakterielle Aktivität aufweisen und bereits in sehr geringen Konzentrationen das Wachstum von vielen gramnegativen und grampositiven Mikroorganismen, wie z.B. Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Streptococcus pyogenes und Pseudomonas aeruginosa, welche als Erreger von Infektionskrankheiten bekannt sind, hemmen. Wegen der raschen Ausscheidung in den Urin sind diese Substanzen insbesondere zur Behandlung von Harnweginfektionen geeignet.
    Es ist für den Fachmann selbstverständlich, dass dieser Unterschied zwischen der in vitro und der in vivo Wirkung nur auf einer Metabolisierung dieser Substanzen durch den menschlichen oder tierischen Organismus bewirkt werden kann. Ungeklärt ist jedoch noch welche Molekülveränderungen dabei auftreten und wieso die bekannten unveresterten Chinoloncarbonsäuren diese wirkungssteigernde Metabolisierung im Organismus nicht erleiden.
CH1413377A 1972-02-19 1977-11-18 Process for the preparation of novel cycloalkanoquinolone- carboxylic acid esters CH616155A5 (en)

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SE (1) SE381044B (de)
ZA (1) ZA731067B (de)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2043817C3 (de) * 1970-09-04 1981-09-03 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim 1,4-Dihydro-3-carboxy-cyclopentano-(h)-chinolon-(4)-derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Bekämpfung antibakterieller Erkrankungen
CA944354A (en) * 1968-07-23 1974-03-26 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Cycloalkano-quinolone derivatives
DE1770951A1 (de) * 1968-07-23 1972-04-06 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclopentanochinolonderivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE1912944A1 (de) * 1969-03-14 1970-10-01 Boehringer Mannheim Gmbh Cycloalkanochinolonderivate und Verfahren zu deren Herstellung
CA947301A (en) * 1970-01-28 1974-05-14 Sumitomo Chemical Company Process for the preparation of compound having antibacterial action

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