CH616401A5

CH616401A5 -

Info

Publication number: CH616401A5
Application number: CH176579A
Authority: CH
Inventors: Kurt Dr Schromm; Anton Dr Mentrup; Ernst Otto Dr Renth; Ludwig Dr Pichler; Werner Dr Traunecker
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1974-04-27
Filing date: 1979-02-22
Publication date: 1980-03-31
Also published as: JPS50149630A; AU8051075A; ES452512A1; JPS5828269B2; FR2268520B1; SE7810002L; FI751199A7; CH614697A5; ES452511A1; BG26372A4; RO81766A; YU105275A; RO81766B; ES452514A1; IE42119L; SE7504858L; NO751491L; FI63931C; IE42119B1; SE411205B

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren gemäss Oberbegriff des Patentanspruchs 1.

Die nach diesem Verfahren erhältlichen neuen Verbindungen stellen wertvolle Arzneimittel dar und zeichnen sich durch eine sympathomimetische Wirksamkeit und durch eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus.

Im Gegensatz dazu zeichnen sich die aus der US-PS 3 407 056 bekannten Acylaminophenylderivate durch eine herbizide Wirksamkeit aus.

Von besonderem Interesse sind diejenigen Verbindungen der Formel I, bei denen Rt für Wasserstoff und R3NH für die Formylamino-, Methoxycarbonylamino- oder Ureido-gruppe steht; und aus dieser Gruppe von Verbindungen vor allem solche, bei denen R2 die Methylgruppe und R3NH die Formylaminogruppe darstellen.

erhalten werden.

Falls in den Verbindungen der Formel I R2 die Methylgruppe bedeutet, können sie als Racemate oder als optische 55 Isomere vorliegen. Die Herstellung der reinen optischen Isomeren kann erfolgen, indem man von Ausgangsstoffen entsprechender Konfiguration ausgeht. Diese Ausgangsstoffe kann man nach üblichen Verfahren erhalten. Die optischen Isomeren können auch erhalten werden, indem man nach dem 60 erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Racemate nach üblichen Methoden auftrennt.

Je nachdem die Verbindungen der Formel I zunächst anfallen, können aus den erhaltenen Salzen freie Basen, aus den Basen beliebige Säureadditionssalze nach üblichen Methoden 65 hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen sind wertvolle Arzneistoffe; sie zeichnen sich durch eine sympathomimetische Wirkung sowie durch eine Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus. Sie

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können beispielsweise als Kreislaufmittel eingesetzt werden, wobei sie sich durch eine lang anhaltende und sichere orale Wirkung auszeichnen. Insbesondere verursachen sie eine lange anhaltende Blutdrucksteigerung.

Die therapeutische Anwendung der neuen Verbindungen erfolgt allgemein in Dosen von 1 bis 200 mg, vorzugsweise von etwa 5 bis etwa 100 mg.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I können mit gebräuchlichen Hilfs- oder Trägerstoffen zu üblichen galenischen Zubereitungen, beispielsweise zu Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, verarbeitet werden.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1 l-(3-Aminophenyl)-2-aminopropan Durch 5stündiges Erhitzen von m-Nitrobenzaldehyd und Nitroäthan in Toluol in Gegenwart von Benzoesäure und Pi-peridin unter Rückfluss erhält man das l-(m-Nitrophenyl)-2-nitropropen (Fp. 56 bis 58° C). Dieses wird zunächst mit Palladium/Kohle in Pyridin bei 5 atm. und Raumtemperatur und danach mit Raney-Nickel in Methanol in Gegenwart von Ammoniak bei 5 atm. und 40° C zum l-(m-Aminophenyl)-2-aminopropan (Kp0,i Torr 120 bis 140° C, Fp. 78 bis 79° C) hydriert.

Beispiel 2

l-(3-Dimethylaminosulfonylaminophenyl)-2-aminopropan m-Nitrobenzaldehyd wird mit wässriger Formalinlösung und Kaliumhydroxid in einer Cannizarro-Reaktion bei 45 ° C zum m-Nitrobenzylalkohol umgesetzt. Der m-Nitrobenzylal-kohol reagiert mit Thionylchlorid zum m-Nitrobenzylchlorid (Fp. 45° C). Aus dem m-Nitrobenzylchlorid wird mit Na-triumcyanid in wässrig-äthanolischer Lösung durch Sstündiges Kochen am Rückfluss unter Zusatz von Kaliumjodid das m-Nitrobenzylcyanid hergestellt (Fp. 58° C). Das m-Nitro-benzylcyanid hydrolysiert man durch 8stündiges Kochen mit konz. Salzsäure zur m-Nitrophenylessigsäure. Die Umwandlung der m-Nitrophenylessigsäure in das l-(m-Nitrophenyl)-propanon-(2) erfolgt nach dem von G. Shtacher a. S. Dayagi, J. Med. Chem. 15/1174 (1972) angegebenen Verfahren.

Durch Reduktion von l-(m-Nitrophenyl)-propanon-(2) (Fp. 62° C) in Wasser mit Eisenpulver und konz. Salzsäure erhält man nach 3stündigem Rühren durch Extraktion mit Äther das l-(m-Aminophenyl)-propanon-(2). Diese Verbindung lässt sich nicht ohne Zersetzung destillieren. Sie wird gereinigt, indem in Acetonitril mit Oxalsäure das Oxalat (Fp. 127 bis 129° C) hergestellt wird. Durch wässrige Natronlauge und Extraktion mit Äther erhält man daraus wieder das freie Amin.

Zu einer Lösung von 11,5 g l-(m-Aminophenyl)-propa-non-(2) in 57 ml Pyridin werden bei 10 bis 20° C 13,3 g Di-methylaminosulfochlorid zugetropft. Nach mehrstündigem Rühren bei Raumtemperatur giesst man in Eiswasser und säuert mit konz. Salzsäure an. Durch Ausschütteln mit Äther und Eindampfen erhält man 13,5 g l-(3-Dimethylaminosul-fonylaminophenyl)-propanon-(2), das in Methanol mit Raney-Nickel unter Zusatz von Ammoniak bei 5 bar. und 60° C hydriert wird. Nun saugt man den Katalysator ab und dampft ein. Aus dem Rückstand erhält man in Acetonitril mit Maleinsäure das l-(3-DimethylaminosulfonyIaminophenyl)-2-aminopropanmaleinat; dieses wird abgesaugt und aus Acetonitril umkristallisiert. Das reine l-(3-Dimethylaminosul-fonylaminophenyl)-2-aminopropan-maleinat schmilzt bei 128 bis 130° C.

Beispiel 3

l-(3-Äthoxycarbonylaminophenyl)-2-aminopropan Zu 23,9 g des analog Beispiel 2 hergestellten l-(3-Amino-phenyl)-propanon-(2)-oxalats in 150 ml Pyridin tropft man bei 10 bis 20° C 12 g Chlorameisensäureäthylester, rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur und lässt einige Stunden stehen. Danach wird mit Eiswasser verdünnt und mit konz. Salzsäure angesäuert. Nach dem Extrahieren mit Chloroform und 5 Eindampfen des Lösungsmittels destilliert man im Vakuum. Man erhält 14,5 g l-(3-Äthoxycarbonylaminophenyl)-pro-panon-(2) (Kp0jl3 mbar. 170 bis 173 °C). Dieses wird in Methanol mit Raney-Nickel als Katalysator unter Zusatz von Ammoniak bei 70 bis 80° C und 5 bar. zum l-(3-Äthoxy-10 carbonylaminophenyl)-2-aminopropan hydriert. Nach dem Eindampfen erhält man aus Acetonitril mit Chlorwasserstoff in Äther das l-(3-Äthoxycarbonyl-aminophenyl)-2-amino-propan-hydrochlorid, das nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril unter Zusatz von wenig Wasser bei 185 bis 186° C 15 schmilzt.

Beispiel 4 l-(3-Ureidophenyl)-2-aminopropan 15 g des analog Beispiel 3 hergestellten l-(m-Aminophe-nyl)-propanons-(2) werden bei 35° C in 24 ml Eisessig und 20 48 ml Wasser gelöst, dann tropft man unter Rühren bei 35° C 8,1 g Kaliumcyanat, gelöst in 45 ml Wasser, zu. Nach 2stündi-gem Rühren bei Raumtemperatur und Stehen über Nacht wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand aus Essig-25 ester umkristallisiert. Man erhält 10 g l-(3-Ureidophenyl)-propanon-(2) mit einem Schmelzpunkt von 123 bis 124° C. Nach der Hydrierung analog Beispiel 1 reinigt man das

1-(3-Ureidophenyl)-2-aminopropan über eine Kieselgel-Säule, wobei zunächst Methanol-Chloroform (2:8) und dann

30 Methanol-Eisessig (49:1) als Fliessmittel verwendet wird. Aus dem eingedampften Methanol-Eluat wird mit Natronlauge und Essigester die Base freigesetzt. In Methanol mit Maleinsäure unter Zusatz von Äther wird daraus das l-(3-Urei-dophenyl)-2-aminopropan-maleinat gewonnen. (Fp. 139 bis 35141° C, Äthanol/Essigester).

Nach analogem Verfahren wurden synthetisiert:

a) l-(3-Acetaminophenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid, Fp. 181 bis 183° C;

b) l-(3-Acetaminophenyl)-2-methylaminopropan-hydro-40 chlorid, Fp. 162 bis 165° C.

Beispiel 5

l-(3-Methoxy-carbonylaminophenyl)-2-aminopropan Das analog Beispiel 3 hergestellte, aus Isopropanol mit 45 Petroläther umgefällte l-(3-Methoxy-carbonylaminophenyl)-propanon-(2) (Fp. 93 bis 95° C) wird in Methanol unter Zusatz von Ammoniak und Raney-Nickel als Katalysator bei 60° C und 5 bar. zum l-(3-Methoxycarbonylaminophenyl)-

2-aminopropan hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt und so das Lösungsmittel im Wasserstrahlvakuum abgezogen. Den

Rückstand löst man in Acetonitril und stellt mit Chlorwasserstoff in Äther das l-(3-Methoxycarbonyl-aminophenyl)-2-aminopropanhydrochlorid her, das nach Umkristallisieren aus Acetonitril bei 185 bis 187° C schmilzt.

55

Beispiel 6

1 -[3 - (3 -Methylureido) -phenyl] -2-aminopropan Zu 7,5 g des analog Beispiel 2 hergestellten l-(3-Amino-phenyl)-propanon-(2) in 100 ml Acetonitril werden bei 60 Raumtemperatur 2,85 g Methylisocyanat getropft. Es wird 4 Stunden bei 20 bis 25° C unter eventuellem Kühlen mit Eiswasser gerührt und danach im Vakuum bei 20 bis 25° C das Lösungsmittel abdestilliert. Den Rückstand kristallisiert man aus Essigester unter Zusatz von Petroläther um, saugt 65 ab und wäscht mit Äther nach. Man erhält 5,7 g l-[3-(3-Me-thylureido)-phenyl]-propanon-(2) mit einem Schmelzpunkt von 77 bis 82° C. Nach der Hydrierung analog Beispiel 3 und der Reinigung analog Beispiel 4 setzt man aus dem einge

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4

dampften Methanol-Eisessig-Eluat mit Natronlauge und Methylenchlorid die Base frei. In Methanol und Maleinsäure unter Zusatz von Äther wird das l-[3-(3-Methylureido)-phenyl]-2-aminopropan-maleinat (Fp. 128 bis 131° C) erhalten.

Beispiel 7

l-(3-Ureidophenyl)-2-methylaminopropan 7 g analog Beispiel 4 hergestelltes l-(3-Ureidophenyl)-propanon-(2) werden in 70 ml Methanol mit 8,5 ml Methylamin und Raney-Nickel als Katalysator bei 60° C und 5 bar. zum l-(3-Ureidophenyl)-2-methylaminopropan hydriert.

Nach Entfernen des Katalysators und des Lösungsmittels wird in Methanol mit Oxalsäure das Oxalat hergestellt. Eine wäss-rige Lösung dieses Salzes wird mit Chloroform extrahiert und mit Natronlauge die Base freigesetzt, die mit n-Butanol ausgeschüttelt wird. Nach dem Eindampfen löst man den Rückstand in Äthanol und gibt die berechnete Menge Maleinsäure zu. Das l-(3-Ureidophenyl)-2-methylaminopropan-maleinat fällt aus. Die abgesaugte und getrocknete Verbindung schmilzt bei 152 bis 153° C.

Beispiel 8 l-(3-Ureidophenyl)-2-aminopropan 48 g des analog Beispiel 4 hergestellten l-(3-Ureidophe-nyl)-propanon-(2) werden in 225 ml Äthanol gelöst. Dazu gibt man 22,5 g Hydroxylaminhydrochlorid in 69 ml Wasser und tropft anschliessend bei 50 bis 60° C eine Lösung von

34,5 g Natriumcarbonat in 87,5 ml Wasser zu. Nach lstündi-gem Kochen verdünnt man mit Wasser und das auskristallisierte l-(3-Ureidophenyl)-propanonxim wird abgesaugt (Fp. 152 bis 155° C). Dieses wird in Methanol mit Raney-5 Nickel bei 60° C und 5 atm. zum l-(3-Ureidophenyl)-2-aminopropan hydriert. Nach Entfernen des Katalysators und des Lösungsmittels wird das Produkt durch Chromatographie an einer Kieselsäule mit Methanol-Eisessig (49:1) als Fliessmittel gereinigt. Aus dem nach Eindampfen des io Eluats vorliegenden Acetat wird mit Natronlauge die Base freigesetzt und mit n-Butanol extrahiert. In Äthanol erhält man daraus mit Maleinsäure unter Zusatz von Essigester das l-(3-Ureidophenyl)-2-amino-propanmaleinat, das bei 139 bis 141 ° C schmilzt.

15

Analog erhält man: l-(3-Formylaminophenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid,

Fp. 150 bis 153 °C; l-(3-Acetaminophenyl)-2-aminopropan-hydrochlorid, 20 Fp. 181 bis 183° C;

l-(3-Acetaminophenyl)-2-methylaminopropan-hydrochlorid,

Fp. 162 bis 165° C; l-(3-Acetaminophenyl)-2-äthylaminoäthan-hydrochlorid, Fp. 180 bis 182° C; 25 1 -(3 -Äthylthiocarbonylaminophenyl)-2-aminopropan-hydro-chlorid, Fp. 185 bis 186° C.

s

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen gegebenenfalls acylierten Aminophenylalkylaminen der Formel I

nh-r r,

ch2-ch-nhr1

(I),

10

Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des im kennzeichnenden Teil des Patentanspruchs 1 definierten Verfahrens hergestellt.

Als Hydrierungskatalysatoren werden bevorzugt Raney-Nickel, Platin oder Palladium und als komplexe Borhydride Natriumborhydrid verwendet.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel II können beispielsweise auf den nachfolgend beschriebenen Wegen hergestellt werden.

Verbindungen der Formel II, worin Y Rt bedeutet (Schiffsche Basen), können aus den Ketonen der Formel III

worin

Ri Wasserstoff, Methyl oder Äthyl,

R2 Wasserstoff oder Methyl und R3 Wasserstoff oder eine der Gruppen -CO—R4 oder —W—Rs, wobei R4 Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Äthoxy, Methylthio oder Äthylthio, R5 Amino, Methylamino oder Di-methylamino und W —CO— oder —S02— darstellen,

bedeuten, in Form der Racemate oder der reinen optischen Antipoden, sofern R2 Methyl bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

nh-r nh-r

15

r,

ch2-c=o

(iii)

ch2-c=n-y

(ii),

in situ hergestellt werden.

Die Ketone der Formel III liefern durch Umsetzung mit Hydroxylamin, Hydrazin oder Semicarbazid solche Ausgangsstoffe der Formel II, in denen Y die OH-, NH2- oder 25 NH2-CO-NH-Gruppe darstellt.

Verbindungen der Formel II, worin Y Hydroxy bedeutet, können auch aus den Nitroolefinen der Formel IV

nh-r.

30

worin Y Wasserstoff, Methyl, Äthyl, Hydroxy, Amino oder —NH-CO-NH2 bedeutet, mit Wasserstoff und Hydrierungskatalysatoren oder mit komplexen Hydriden reduziert und die Verfahrensprodukte in Form der freien Basen oder als Salze isoliert.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Hydrierungskatalysatoren Raney-Nickel, Platin oder Palladium verwendet.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als komplexes Hydrid Natriumborhydrid verwendet.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Form der freien Basen erhaltene Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat der Formel I in die optischen Antipoden auftrennt.

ö-

r,

ch=c-n0,

(iv)

durch katalytische Hydrierung in Pyridin in Gegenwart eines Palladium/Kohle-Katalysators hergestellt werden.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II geeig-40 nete Verbindungen der Formel III, worin R3 eine der Gruppen -CO-R4 oder —W—Rs bedeutet, können ihrerseits aus Verbindungen der Formel V

50

r,

ch2-c=o

(v)