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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von Phenoxypropylaminderviaten der Formel
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in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest und R1 Wasserstoff, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten oder R und R1 gemeinsam einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette darstellen, wobei ein oder zwei dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetzt sein können, R2 als Wasserstoffatom, Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, R3 als ein verzweigter Alkylrest, ein Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Cyanoalkylrest und R4 als Wasserstoffatom, als niederer Alkylrest oder als Aralkylrest definiert sind und von deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,
dass p-Aminophenolderivate der Formel
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in der R5 Wasserstoff oder die Gruppe
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und X die Gruppe
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darstellen, wobei Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, oder Gemische von Verbindungen der Formel II, in denen X beide angegebenen Definitionen besitzt, mit Aminen der Formel H2N.R3 (III) umgesetzt werden und allenfalls erhaltene Verbindungen der Formel
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unter Ausbildung der entsprechenden Ureidogruppe zu Verbindungen der Formel I N-acyliert werden.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit jenen der Formel III bei einer Temperatur von 30 bis 1200 C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit jenen der Formel III in einem Gemisch eines polaren Lösungsmittels mit Wasser durchgeführt wird, wobei die Wassermenge im Verhältnis zur Menge des Lösungsmittels so gewählt wird, dass ein homogenes Reaktionsgemisch erzielt wird.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel das Amin der Formel III verwendet wird.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die N-Acylierung durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Carbamidsäurehalogeniden der Formel
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worin Hal für Halogen steht, ausgeführt wird.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die N-Acylierung durch Umsetzung der Verbindungen der Formel IV mit Isocyanaten der Formel
O=C=N-RI (VI) ausgeführt wird.
Substanzen mit blockierender Wirkung auf die ss-Rezeptoren gewinnen in der Therapie zunehmend an Bedeutung für die Behandlung verschiedener Herzerkrankungen, die ursächlich oder symptomatisch durch eine unerwünscht hohe Belastung des Kreislaufes mit körpereigenen Catecholaminen erklärt werden können. Dabei konnte ein wesentlicher Fortschritt durch die Auffindung von sog. cardio-selektiv wirkenden ss-Blockern - das sind solche, die vorwiegend nur an den ss-Rezeptoren des Herzens eine Wirkung entfalten, auf ss-Rezeptoren anderer Organe aber wenig einwirken - erzielt werden, da damit ungünstige Nebenwirkungen, wie z. B. die spastische Beeinflussung der Atemwege, vermieden werden können.
Von diesen hat jedoch bisher nur eine Substanz, nämlich das 1'- [4-Acetamino-phenoxy-(2'-hydroxy-3'-isopropylamino)l-propan, das in der österreichischen Patentschrift Nr. 261 582 beschrieben ist, Eingang in die Praxis gefunden,
so dass weiterhin grosses Bedürfnis besteht. tatsächlich brauchbare. cardioselektive ss-Blocker zu finden. Bei vielen S-Blockern steht dem jedoch eine unerwünschte cardiodepressive Wirkung entgegen, die häufig mit derss-blockierenden Wirkung gepaart ist.
Bekannt sind aus der Patentliteratur auch cardioselektiv wirkende Phenoxy-propylaminderivate mit einer Ureidogruppe in p-Stellung zur Propylaminseitenkette (DT-OS 2 100 323), die im Kern durch Kohlenwasserstoffreste, Äthergruppen, Halogen-, Trifluormethyl- oder Cyanogruppen substituiert sein können, sowie cardioselektiv wirkende Phenoxypropylaminderivate mit Alkanoylamidgruppierung in p-Stellung und Acylresten, z. B. dem Acetylrest in o-Stellung zur Propylaminseitenkette, siehe die österreichische Patentschrift Nr. 292 671.
Ferner sind ss-Blocker mit Phenoxypropylaminstruktur bekannt, die in stellung zur Propylaminseitenkette eine Oximseitenkette tragen und im Kern gegebenenfalls in beliebiger Stellung durch ein oder mehrere Halogenatome, Nitrogruppen, Aryl-, Alkanoylamino-, Alkyl- oder Alkoxygruppen substituiert sein können, siehe die österreichische Patentschrift 286 963.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Phenoxypropylaminderivate, die in p-Stellung zur Phenoxypropylaminkette eine Ureidogruppe und in o-Stellung eine gegebenenfalls substituierte Oximgruppe tragen und die Formel
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in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest und R1 Wasserstoff, einen Alkyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeuten oder R und R1 gemeinsam einen zweiwertigen, gegebenenfalls verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 4-7 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette darstellen, wobei ein oder zwei dieser Kohlenstoffatome durch Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ersetzt sein können.
R2 als Wasserstoffatom, als Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest, R3 als ein verzweigter Alkylrest, ein Hydroxyalkyl-, Cycloalkyl- oder Cyanoalkylrest und R4 als Wasserstoffatom, als niederer Alkylrest oder als Aralkylrest definiert sind, besitzen, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze ausgeprägt cardioselektive, ss-blokkierende Eigenschaften besitzen, die gepaart sind mit einer sehr guten und sicheren peroralen Wirksamkeit. Letztere wird bestimmt nach der Methode gemäss Dunlop, Shanks, Brit.
J. Pharmacol. 32, 201-18, 1968, am wachen Hund. Die cardioselektive Wirkung kann beispielsweise daran erkannt werden, dass gemäss der Methode von Shanks et al., Cardiologia Suppl. II, 49, 11 (1966) am narkotisierten Hund die isoprenalinbedingte Herzfrequenzsteigerung durch vorhergehende Gabe dieser Verbindungen stärker gehemmt wird als die blutdrucksenkende Wirkung von Isoprenalin. Ebenso kann diese Wirkung an der Ratte durch eine blockierende Wirkung auf den isoprenalinbedingten Anstieg der unveresterten Fettsäuren gesehen werden (lSl-Wirkung), während kaum eine Beeinflussung der durch Isoprenalin erhöhten Lactat- und Glucosewerte festgestellt wurde (ss2-Wirkung).
Überraschenderweise zeigen die Verbindungen der Formel l trotz der hohen ss-blockierenden Wirkung bei Prüfung der Herzfrequenz am wachen Hund in Anlehnung an Barrett, Carter, Brit. J. Pharmacol. 40, 373-81 (1970) keine Herabsetzung der Herzfrequenz nach peroraler Verabreichung der Substanzen, was dafür spricht, dass die unerwünschte und zum Teil gefährliche cardiodepressive Wirkung bei den Verbindungen der Formel I fehlt. Die Toxicität der Verbindungen der Formel l an der Maus ist gleich oder sogar geringer als jene der im Handel befindlichen ss-Blocker.
Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel list dadurch gekennzeichnet, dass p-Aminophenolderivate der Formel
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in der R5 Wasserstoff oder die Gruppe
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und X die Gruppe
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darstellen, wobei Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, oder Gemische von Verbindungen der Formel II, in denen X beide angegebenen Definitionen besitzt, mit Verbindungen der Formel H2N R3 (III) umgesetzt werden, und allenfalls erhaltene Verbindungen der Formel
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unter Ausbildung der entsprechenden Ureidogruppe zu Verbindungen der Formel I N-acyliert werden,
beispielsweise entweder mittels eines Carbamidsäurehalogenides der Formel
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oder mittels eines Isocyanats der Formel O=C=N-R1 (VI) und erhaltene Basen der Formel I gegebenenfalls in ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Die Umsetzung der Verbindungen II mit den Verbindungen III kann bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als erhöhte Temperatur wird beispielsweise ein Bereich von 30 bis 1500 C, vorzugsweise von 30 bis 1200 C, verstanden.
Die Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart von Wasser durchgeführt. Durch den Wasserzusatz wird eine merkliche Erhöhung der Reaktionsgeschwindigkeit erreicht, so dass eine Verkürzung der Reaktionszeit bzw. Erniedrigung der erforderlichen Reaktionstemperatur ermöglicht wird.
Als polare Lösungsmittel eignen sich besonders niedere aliphatische Alkohole wie Methanol, Äthanol, ferner Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran und Acetonitril. Es ist auch möglich, das Amin der Formel III als Lösungsmittel zu verwenden.
Die zugesetzte Wassermenge, bezogen auf polares Lösungsmittel, kann von wenigen Prozenten bis zu jener Menge betragen, bei der noch Homogenität des Reaktionsgemisches während der Reaktion erzielt werden kann. So ist z. B. ein Wasserzusatz von rund 1 :1, bezogen auf das Lösungsmittel, durchaus brauchbar, wobei sich prinzipiell die Wassermenge nach den hydrophilen Eigenschaften des Ausgangsmaterials und der Endprodukte zu richten hat.
Wenn bei erhöhter Temperatur gearbeitet werden soll, führt man die Reaktion vorteilhafterweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Reaktionsgemisches durch. Ist das Lösungsmittel oder das Amin der Formel III bei der angewendeten Reaktionstemperatur flüchtig, so muss die Reaktion im geschlossenen System durchgeführt werden.
Bei der Wahl der Reaktionsbedingungen wird zweckmässig dem Umstand Rechnung getragen, dass die Epoxide der Formel II reaktionsfähiger sind als die Halogenhydrine der Formel II. Für letztere müssen daher im Vergleich zu den Epoxiden schärfere Reaktionsbedingungen angewendet werden, z. B. Verlängerung der Reaktionszeit und/oder Erhöhung der Reaktionstemperatur.
Für die gegebenenfalls anschliessende Umwandlung der Aminogruppe in den Verbindungen der Formel II zur Ureidogruppe empfiehlt sich das Arbeiten in einem basisch reagierenden Lösungsmittel, z. B. Pyridin.
Aus dem Reaktionsgemisch können die Verbindungen der Formel I auf übliche Weise entweder als Basen oder als Salze isoliert werden. Sehr günstig gestaltet sich wegen der guten Kristallisationstendenz eine Isolierung der Verbindungen der Formel I als Salz mit Dicarbonsäuren, z. B. als Fumarat, Oxalat oder Succinat. Natürlich können auch alle üblichen, pharmazeutisch verträglichen Salze, z. B. die Hydrohalogenide, wie Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Acetate, Cyclohexylsulfamate, Tartrate und Citrate, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Sie existieren daher als Razemat und als optisch aktive Formen. Die Auftrennung des Razemates in die optisch aktiven Formen kann auf übliche Weise, z. B.
durch Bildung der diastereomeren Salze mit optisch aktiven Säuren, z. B. Weinsäure, Camphersulfonsäure usw., erfolgen.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel lt sind neu. Sie können durch Umsatz der Verbindungen der Formel
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mit Hydroxylaminderivaten der Formel
H2N-O-R4 (VIII) in der R4 wie in Formel I definiert ist, hergestellt werden. Dabei werden die Epoxide der Formel II erhalten, wenn die Epoxide der Formel VII mit Hydroxylaminbasen der Formel VIII bzw. bei Anwendung von Salzen derselben in Gegenwart von einem Äquivalent Alkali umgesetzt werden, die Halogenhydrine der Formel II können gebildet werden, wenn man die Halogenhydrine oder die Epoxide der Formel VII mit den halogenwasserstoffsauren Salzen der Hydroxylaminderivate der Formel VIII zur Reaktion bringt.
Werden die Epoxide der Formel VII eingesetzt, öffnet die bei der Oximierungsreaktion mit den Hydroxylamin-Hydrohalogeniden frei werdende Halogenwasserstoffsäure den Epoxidring unter Bildung der Halogenhydrine der Formel II.
Die Substanzen der Formel VII sind nach üblichen Methoden zugänglich. So können sie z. B. durch Umsatz entsprechender N-(3-Acyl-4-hydroxy)-phenylharnstoffe mit Epihalogenhydrinen in Gegenwart von Alkalilaugen erhalten werden.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel VII, in denen R2 Wasserstoff bedeutet, geht man zweckmässigerweise vom 5-Nitrosalicylaldehyd aus, schützt die Aldehydgruppe durch Acetalisierung, reduziert zum entsprechenden Aminoaldehydacetal, setzt mit den gewünschten Carbamidsäurederivaten zum Harnstoff um, führt anschliessend die Reaktion mit Epihalogenhydrin durch und setzt zuletzt die Aldehydgruppe wieder in Freiheit.
Von den Verbindungen der Formel I sind günstig jene Verbindungen, in denen R als ein Wasserstoffatom oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit maximal 10, zweckmässig maximal 6, vorzugsweise maximal 4 Kohlenstoffatomen definiert ist.
Für R1 lautet die günstige Definition ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls verzweigten Alkylrest mit maximal 10, zweckmässig maximal 6, vorzugsweise maximal 4 Kohlenstoffatomen, ein Benzyl- oder Phenylrest. Günstig sind auch Verbindungen, in denen R und R1 gemeinsam mit dem endständigen N-Atom der Ureidogruppe einen Pyrrolidino-, Diazolidino-. z. B. Imidazolidino-, Thiazolidino-, Oxazolidino-, Piperidino-. Morpholino-, Tetrahydrodiazino-, z. B. Tetrahydropyrimidino-, Tetrahydrothiazino- oder Homopiperazinorest darstellen. Bevorzugt ist hiebei der Pyrrolidino-, Piperidinound Morpholinorest. R2 ist bevorzugt ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit maximal 6 C-Atomen oder ein Phenylrest.
R3 ist vorteilhafterweise ein verzweigter Alkylrest mit 3 bis 6 C-Atomen, ein'Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest und R4 Wasserstoff, ein Alkylrest mit maximal 6 C-Atomen oder ein Benzylrest.
Besonders günstige Eigenschaften wiesen in der Regel Verbindungen auf. in denen R und R1, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6. vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder beide Reste gemeinsam einen Tetramethylen-, Pentamethylen- oder 3-Oxapentamethylenrest, R2 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, R3 einen tertiär-Butylrest oder Isopropylrest und R4 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen oder Benzyl bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I können in pharmazeutischen Präparaten als Wirkstoffe vorliegen, die oral, rectal oder parenteral verabreicht werden können. Zu diesem Zweck werden sie mit den üblichen, pharmazeutisch akzeptablen Trägern gemischt, wobei sich die Natur des Trägers nach der Applikationsform richtet. Sie können auf übliche Weise zu Tabletten oder Dragees verarbeitet werden, die Wirkstoffe selbst können, evtl. zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmittel, in Kapseln abgefüllt werden.
Pharmazeutisch verträgliche, lösliche Salze, die imstande sind, stabile Lösungen zu bilden, können zu Injektionslösungen verarbeitet werden. Die dazu nötigen Salze erhält man einfach aus den entsprechenden Basen der Formel I durch Umsetzung mit der äquivalenten Menge der Säure. Sowohl Basen als auch Salze lassen sich auf übliche Weise zu Suppositorien verarbeiten.
Die Einzeldosis beim Menschen liegt bei peroraler Verabreichung bei 100 mg, bei intravenöser Verabreichung liegen die Dosen entsprechend niedriger.
Beispiel 1
3,0 g N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hy droxy)-propoxyl-phenyl-N'-diäthylharnstoff, MFp: 123 bis 125 C, werden mit einer Mischung von 7,5 ml tert. Butylamin und 7,5 ml Wasser 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht. Das überschüssige Amin wird dann im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand wird mit Wasser verrieben, das entstandene Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält so 2,4 g, das sind 72,5 % der Theorie, an N-[3-(1'-Hydrox imino)-äthyl-4-(3 ' -tert.-butylamino-2' -hydroxy)-propoxyl phenyl-N'-diäthylharnstoff.
Aus der Base kann durch Zusatz der berechneten Menge Fumarsäure ein kristallisiertes Fumarat hergestellt werden.
MFp: 209-212" C.
Die Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden Chlorhydrins gelingt auf folgende Weise:
10,0 g N-[3 -Acetyl-4-(3' -chlor-2' -hydroxy)-propoxy}- phenyl-N'-diäthylharnstoff (MFp: 144-146"C) werden in
170 ml Methanol gelöst, eine Lösung von 2,2 g Hydroxylaminhydrochlorid in 10 ml Wasser zugegeben und 15 Stunden lang bei Zimmertemperatur reagieren gelassen. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abdestilliert, Wasser und etwas Äther zugesetzt, angeimpft, das ausgefallene Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P2O5 getrocknet.
Ausbeute an N-[3 -(1' -Hydroximino)-äthyl-4-(3' -chlor 2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-diäthylharnstoff: 9,0 g= 86,3 % der Theorie, MFp: 123-125" C.
Es kann auch auf folgende Weise hergestellt werden:
1,0 g N-[3-Acetyl-4-(2',3 '-epoxy) -propoxyl-phenyl-N' - diäthylharnstoff (MFp: 72-74" C) werden in 10 ml Methanol gelöst, 0,25 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 1 ml Wasser gelöst, zugesetzt und 17 Stunden lang bei Zimmertemperatur reagieren gelassen. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand mit Wasser unter Zusatz von Methylenchlorid verrieben, das entstandene Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P2Os getrocknet. Ausbeute an N-[3 -(1' -Hydroximino)-äthyl-4-(3' -chlor-2' -hydroxy) propoxyl-phenyl-N'-diäthylharnstoff: 0,7 g= 60% der Theorie.
MFp: 123-125 C.
Beispiel 2
3,2 gN-l3-(l'-Hydroximino)-äthyl-4-(2',3'-epoxy)- propoxyl-phenyl-N'-diäthylharnstoff werden in einer Mischung von 10 ml tert. Butylamin und 10 ml Wasser 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht. Das überschüssige Amin wird anschliessend im Vakuum abdestilliert, der ölige Rückstand wird mit Wasser versetzt, angeimpft, über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, das entstandene Kristallisat abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P2O5 getrocknet.
Ausbeute an N-[3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.- butylamino-2' -hydroxy)-propoxyl -phenyl-N' -diäthylharn- stoff: 2,7 g = 68,7 % der Theorie, MFp des Fumarates: 209 bis 212"C
Die Herstellung des Ausgangsmaterials gelingt auf folgende Weise:
3,05 g N-[3-Acetyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxyl-phenyl- N'-diäthylharnstoff werden in 30 ml Methanol gelöst, eine Lösung von 0,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 3 ml Wasser zugegeben. Hierauf wird unter Rühren 1n Natronlauge so zugegeben, dass im Reaktionsgemisch ein pH-Wert von 6 eingehalten wird. Nach 2 Stunden ist die Laugenzugabe beendet, wobei die stöchiometrische Menge Lauge verbraucht wurde.
Es wird noch eine Stunde lang nachgerührt, das Methanol sodann im Vakuum abdestilliert, die wässrige Lösung mit Essigester ausgeschüttelt, die organische Phase mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 3,2 g N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4 (2',3'-epoxy)-propoxyl-phenyl-N'-diäthylharnstoff.
Beispiel 3
0,2 g N-[3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hy- droxy)-propoxyl-phenyl-N'-methylharnstoff werden in einer Mischung von 2 ml tert. Butylamin und 2 ml Wasser 16 Stunden lang bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht und anschliessend auf die in den vorhergehenden Beispielen beschriebene Art aufgearbeitet.
Ausbeute an N- [3-(1 N-[3-(1'-Hydoximino)-äthyl-4-(3'-tert.- butyl-amino-2' -hydroxy)-propoxyl-phenyl-N' -methylharnstoff: 0,2 g = 89,4 % der Theorie, MFp: 104-106" C.
Die Herstellung des Ausgangsmaterials gelingt wie folgt:
1,3 g N-[3-Acetyl-4-(2',3'-epoxy)-propoxyl-phenyl- N'-methylharnstoff werden mit 0,4 g Hydroxylamin-hydrochlorid (in 3 ml Wasser) versetzt und 18 Stunden lang bei Zimmertemperatur reagieren gelassen. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit Essigester ausgeschüttelt, die organische Phase mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 0,8 g.
Durch Verreiben mit Aceton wird daraus der kristallisierte N-[3 -(1' -Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)- propoxyl-phenyl-N'-methylharnstoff erhalten. MFp: 147 bis 151"C.
Beispiel 4
1,0 g N-[4-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-dimethylharnstoff werden in 5 ml sec. Butylamin und 5 ml Wasser 23 Stunden lang bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft, der ölige Rückstand mit Aceton versetzt, über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, wenig Äthanol zugegeben und das so erhaltene Kristallisat abgesaugt.
Ausbeute an N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-sec.- butyl-amino-2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-dimethylharnstoff: 0,45 g = 40,5 % der Theorie, MFp des Fumarates: 192 bis 195 C.
Beispiel 5
1,85 g N-[3-(1'-Hydroximino)-propyl-4-(2' ,3'-epoxy)- propoxyl-phenyl-N'-diäthylharnstoff werden in einer Mischung von 10 ml Äthanol und 10 ml Wasser gelöst, mit 2,02 g tert. Butylamin versetzt und 30 Minuten lang zum Sie den erhitzt. Das Lösungsmittel wird sodann abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt, mit in HCI angesäuert, mehrmals mit Äthylacetat ausgeschüttelt, die wässrige Lösung mit in NaOH alkalisiert und wieder mit Äthylacetat extrahiert.
Die organische Phase wird mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum abdestilliert.
Ausbeute an N-[3-(1'-Hydroximino)-propyl-4-(3'-tert. butyl-amino-2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-diäthylharn- stoff: 1,45 g =64,5% der Theorie.
Aus der Base kann in acetonischer Lösung durch Zusatz von Fumarsäure das Fumarat kristallisiert werden.
MFp: 210-212 C.
Beispiel 6
1,0 g 3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor-2'-hydroxy)-propoxy-anilin werden mit 4,0 ml tert. Butylamin und 3 ml Wasser 7 Stunden lang zur Reaktion gebracht, das überschüssige Amin wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mehrmals mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingeengt.
Der ölige Rückstand kristallisiert nach dem Verreiben mit Äther.
Ausbeute an 3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-anilin: 0,95 g =83,2% der Theone, MFp (aus Aceton): 138-140 C.
0,5 g des so erhaltenen 3-(1'-Hydroximino)-äthyl4-(3'-tert.-butylamino-2'-hydroxy)-propoxy-anilin wird in 5 ml Pyridin mit 0,25 g Diäthylcarbaminsäurechlorid versetzt und 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Essigester extrahiert, die organische Phase mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und im Vakuum abdestilliert.
Ausbeute an N-[3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert. butyl-amino-2' -hydroxy)-propoxyl-phenyl-N' -diäthylharn- stoff: 0,3 g= = 45,0% der Theorie.
Aus der so erhaltenen Base kann in üblicher Weise das Fumarat hergestellt werden.
MFp: 209-2120C.
Die Herstellung des Ausgangsmaterials gelingt auf folgende Weise:
3,0 g 3-Acetyl-4-(3'-chlor-2' -hydroxy)-propoxy-anilin werden in 30 ml Methanol mit 2,55 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 3 ml Wasser versetzt und 17 Stunden lang bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht. Das Methanol wird sodann im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 10 ml Wasser versetzt, die klare Lösung mit 9,0 ml 4n Natronlauge alkalisiert, die ausgeschiedene Base angeimpft und das entstandene Kristallisat nach einiger Zeit abgesaugt.
Ausbeute an 3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-chlor2'-hydroxy)-propoxy-anilin: 2,45 g= 76,9% der Theorie, MFp (aus Äthanol/Äther): 114117 C.
Beispiel 7
0,5 g gemäss Beispiel 6 hergestelltes 3-(1'-Hydroximino) äthyl-4-(3' -tert.-butylamino-2' -hydroxy)-propoxy-anilin werden in 20 ml absolutem Äthanol mit 0,22 g Phenylisocyanat 4 Tage lang bei Zimmertemperatur zur Reaktion gebracht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Aceton gelöst, mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt, eingeengt und mit Äther digeriert. Das entstandene Kristallisat wird in der Siedehitze mit Äthanol extrahiert und der unlösliche Anteil abgesaugt.
Ausbeute an N- [3- (1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert. - butyl-amino-2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-phenylharn- stoff-Fumarat: 0,35 g=43,88/c der Theorie, MFp: 167-170 C.
In Analogie zu den Beispielen 1 bis 7 können hergestellt werden:
N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-dimethylharnstoff: MFp des Hydrochlorides: 208-211 C N-[3 -(1' -Hydroximino)-äthyl-4-(3' -tert.-butylamino 2'-hydroxy) -propoxyl-phenyl-N' -tetramethylen-(l ,4)-harn- stoff: MFp: 185-188"C N-[3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino- 2' -hydroxy)-propoxyl-phenyl-N' -pentamethylen-(1,5)harnstoff: MFp des Fumarates: 170-173 C
N-[3-(1'-Hydroxyimino)-äthyl-4-(3'-isopropylamino 2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-dimethylharnstoff: MFp des Fumarates:
175-178 C N-[3-(1' -Hydroximino) -äthyl-4-(3' -tert.-butylamino- 2'-hydroxy) -propoxyl -phenylharnstoff: MFp des Fumarates: 217-220 C
N-[3 -(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3' -tert.-butylamino2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-äthylharnstoff: MFp: 108-1100C
N-{3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-[3'-(2"-hydroxymethyl- propyl-(2")-amino )-2'-hydroxyl -propoxy2 -ph enyl-N' -dimethylharnstoff: MFp: 174-176"C
N-[3-(1 '-Butoximino)-äthyl-4-(3' -tert.-butylamino 2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-dimethylharnstoff: MFp des Fumarates: 163-166" C N-[3 -(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino- 2' -hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-dipropylharnstoff:
: MFp des Fumarates: 163-166 C
N-[3-(1 '-Hydroximino )-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino- 2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-sec.-butylharnstoff: MFp des Fumarates: 225-228 C
N-[3-1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino 2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-n-butylharnstoff: MFp: 93-95"C
N- [3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-tert.-butylharnstoff: MFp des Fumarates: 222-225" C
N-[3 -(1' -Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dibutylharnstoff: MFp des Fumarates: 171-174" C
N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino2' -hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-isopropylharnstoff: MFp:
: 87-90"C
N-[3-(1'-Methoximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-dimethylharnstoff: MFp des Fumarates: 163-167" C
N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-methyl-N'-isopropylharnstoff: MFp: 145-148 C N-[3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino- 2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-methyl-N'-butylharnstoff: MFp des Fumarates: 137-139' C N-[3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3' -tert.-butylamino- 2' -hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-methyl-N' -äthylharnstoff: MFp des Fumarates: 212-216' C
N-[3-(1 '-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-isopropylamino2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff: MFp:
127-128 C
N-[3-(1'-Benzyloximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino2' -hydroxy) -propoxyl -phenyl-N' -dimethylharnstoff: MFp des Fumarates: 164-167' C
N-[3-(1'-Hydroximino)-methyl-4-(3'-tert.-butylamino2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-dimethylharnstoff: MFp: l69-1720C
N-[3-(1'-Hydroximino)-methyl-4-(3'-tert.-butylamino2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff: MFp: 158-161 C
N-[3-(1'-Hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino 2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-dipropylharnstoff: MFp des Fumarates:
205-206 C
N-[3-(1'-Hydroximino)-butyl-4-(3'-tert.-butylamino2'-hydroxy)-propoxy]-phenyl-N'-diäthylharnstoff: MFp des Fumarates: 178-180'C
N-[3 -(1' -Hydroximino)-propyl-4-(3'-tert.-butylamino 2'-hydroxy)-propoxy l-phenyl-N'-pentamethylen-( 1,5 )-harn- stoff: MFp desFumarates: 156-158 C
N-[3-(1'-Hydroximino)-propyl-4-(3'-tert.-butylamino 2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-dimethylharnstoff: MFp: 86-88 C
N-l3-( l '-Hydroximino)-butyl-4-(3'-tert.-butylamino 2'-hydroxy)-propoxyl-phenyl-N'-pentamethylen-( 1,5 )-harn- stoff: MFp des Fumarates: 148-150 C
N-[3-(1'-hydroximino)-äthyl-4-(3'-tert.-butylamino2'-hydroxy) -propoxyl-phenyl-N' -methyl-N' -cyclohexylharnstoff: MFp des Fumarates: 166-168 C