CH616663A5

CH616663A5 -

Info

Publication number: CH616663A5
Application number: CH794176A
Authority: CH
Inventors: Denis Mahlon Bailey
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1975-06-23
Filing date: 1976-06-22
Publication date: 1980-04-15
Also published as: FR2315275B1; GB1497004A; PT65256B; ES460597A1; IE43580B1; IL49823A0; NO762150L; PH11508A; AU1499976A; ES449094A1; IE43580L; AU504124B2; SE7607175L; DK280376A; IT1066971B; ZA763622B; LU75220A1; EG12277A; PT65256A; IL49823A

Description

Cette invention concerne la préparation de l-acyl-l,2,3,4-tétra-hydro-6-quinoléinols utiles comme agents antiamibiens.

Le l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol et son dérivé acétylé non identifié sont décrits dans le brevet allemand N° 42187. Le l-acétyl-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol et sa bromation pour obtenir le l-acétyl-5-bromo-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol sont décrits par Svensson et al. [«Tetrahedron», 29,1115 (1973)]. Le l-benzoyl-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol et la 6-acétoxy-l-benzoyl-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine sont décrits par Miyaki et al. [«J. Pharm. Soc. Japan», 59, 222-4 (1939); «C.A.», 34, 79108 (1940)]. La l-(chloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-8-méthylquinoléine est décrite par Sugimoto [« J. Pharm. Soc. Japan», 64, N° 7A, 15-19 (1944); «C.A.», 46,114d (1952)]. Cependant, il n'y a aucune mention dans les références précédentes d'une quelconque utilité pharmaceutique pour les composés qui y sont décrits.

La présente invention concerne la préparation de certains l-(acétyl halogéné)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinols et leurs esters, à savoir des composés de formule I :

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Ac

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ilc^

dans laquelle Aci est un groupement haloacétyle, dihaloacétyle ou trihaloacétyle, le groupement halo étant le chlore ou le brome, R est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, et Ac2 est un atome d'hydrogène, un groupement Aci, alcanoyle ayant de 1 à 16 atomes de carbone, benzoyle, 2- (ou 3)-thénoyle, 2- (ou 3)-furoyle ou N-(alkyl inférieur)carbamoyle. Les composés de formule I sont utiles comme agents antiamibiens intestinaux, comme le déterminent des modes opératoires d'essais chimio-thérapeutiques classiques effectués in vivo chez des hamsters. Les réalisations préférées, en raison de leur activité antiamibienne élevée et de leur faible prix de préparation, sont les composés de formule I dans laquelle Aci est un groupement dichloroacétyle et R est un atome d'hydrogène ou de chlore. Les composés particulièrement préférés sont ceux de formule I dans laquelle Aci est un groupement dichloroacétyle, R est un atome d'hydrogène ou de chlore et Ac2 est un atome d'hydrogène ou un groupement benzoyle, 2-thénoyle ou 2-furoyle.

Selon l'invention, on prépare les composés de formule I, dans laquelle R et Ac2 sont de préférence chacun un atome d'hydrogène, en faisant réagir le l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol avec un halogénure d'acyle de formule Aci —X où Aci est défini comme dans la formule I et X est un atome de chlore ou de brome. On peut faire réagir ledit l-(Aci)l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol avec un agent de chloration ou de bromation pour produire le l-(Aci)-5-chloro (ou bromo)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol correspondant, que l'on peut faire réagir avec un agent acylant fournissant Ac2 pour former la l-(Aci)-l,2,3,4-tétrahydro-5-chloro (ou bromo)-6-(Ac20)-quinoléine de formule I dans laquelle Ac2 est autre qu'un atome d'hydrogène, comme défini dans la formule I. La séquence précédente de réactions est la

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façon la plus pratique et nettement préférée de préparer les composés de l'invention. Cependant, on peut changer l'ordre des réactions. Par exemple, l'étape d'halogénation peut suivre la seconde acylation (c'est-à-dire l'O-acylation en position 6). On peut également effectuer l'O-acylation d'abord, en protégeant la position 1 (ou N) du composé de départ en utilisant un acide fort, par exemple l'acide trichloroacétique.

Le terme alkyle inférieur lorsqu'on l'utilise ici, par exemple dans l'expression N-(alkyl inférieur)carbamoyle comme l'une des significations de Ac2, désigne les radicaux alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone qui peuvent être disposés en chaînes droites ou ramifiées, représentés par les groupements méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, t-butyle, iso-butyle, n-amyle, n-hexyle, etc.

Les structures moléculaires des composés (I) de cette invention sont attribuées en se fondent sur les spectres infrarouges, ultraviolets, de résonance magnétique nucléaire et de masse, les mobilités chromatographiques et la correspondance entre les valeurs calculées et trouvées pour les analyses élémentaires de composés représentatifs.

La façon de préparer et d'utiliser les composés de formule I sera maintenant décrite de manière générale pour permettre à l'homme de l'art de la mettre en œuvre, comme suit:

On effectue la réaction de N-acylation qui consiste à faire réagir la l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxyquinoléine avec un halo-génure d'acyle de formule Aci—halogène pour former la l-(Aci)-l,2,3,4-tétrahydro-6-hydroxyquinoléine de formule I dans laquelle R et Ac2 sont chacun un atome d'hydrogène, Aci est défini comme dans la formule I et l'halogène est le chlore ou le brome, en chauffant les réactifs entre 35 et 115°C, de préférence entre environ 50 et 80° C, dans un solvant organique non miscible à l'eau approprié, inerte dans les conditions de la réaction, par exemple le chloroforme, le dichlorure d'éthylène, le dichlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le benzène, l'éther, le toluène, etc., en l'absence ou en présence d'un accepteur d'acide, par exemple une amine aliphatique inférieure comme la triéthylamine, un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux comme le carbonate de sodium, le carbonate de calcium, le bicarbonate de potassium, etc.

On effectue de préférence la réaction d'O-acylation, qui consiste à faire réagir le l-(Aci)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol ou le l-(Aci)-5-chloro(ou bromo)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol avec un agent d'acylation fournissant Ac2 pour produire la 6-(Ac20)quinoéline correspondante de formule I dans laquelle Ac2 est autre qu'un atome d'hydrogène, en mélangeant soigneusement les réactifs en refroidissant (à environ 0-10°C) et en agitant dans un solvant approprié en présence d'un accepteur d'acide, ledit solvant et ledit accepteur d'acide étant comme ceux donnés précédemment pour la N-acylation.

On effectue la réaction d'halogénation, qui consiste à faire réagir le l-(Aci)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol avec un agent de chloration ou de bromation pour obtenir le l-(Aci)-5-chloro- (ou bromo)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol correspondant, dans un solvant inerte comme indiqué précédemment pour la N-acylation, en mélangeant les réactifs en la présence ou en l'absence d'un accepteur d'acide comme ceux indiqués précédemment. On effectue commodément la chloration en mélangeant le l-(Aci)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol dans ledit solvant, par exemple le benzène, avec du chlorure de sulfuryle (comme source de chlore), ce qui produit une réaction exothermique. Ou bien on peut faire barboter du chlore gazeux dans une solution benzénique chaude du l-(Aci)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol. L'achèvement delà réaction est indiqué par l'arrêt du dégagement d'HCl ou par examen en Chromatographie sur couche mince (CCM). L'achèvement de la réaction de bromation est indiqué par la disparition de la couleur du brome du mélange réactionnel.

Les exemples suivants illustreront mieux l'invention.

A. l-(Aci)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinols et esters A-l l-(Dichloroacétyl)-! ,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol

A un mélange agité contenant 14,9 g de 1,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol et 250 ml de dichlorure d'éthylène sec, on ajoute goutte à goutte 16,2 g de chlorure de dichloroacétyle et on agite le mélange réactionnel résultant sur un bain de vapeur pendant 14 h. On chauffe le mélange réactionnel sous vide pour chasser le dichlorure d'éthylène. On reprend la substance résultante dans le chloroforme et on chasse le chloroforme sous vide, ce qui donne 28 g de poudre. On délaie la poudre à la température ambiante avec 100 ml de n-hexane contenant 10 ml d'alcool isopropylique et on recristallise le solide restant, 24,5 g, deux fois dans le mélange chloroforme/n-hexane et on le sèche à 60° C sous 0,1 mm pendant 7 h et l'on obtient 10,5 g de 1-(dichloroacétyl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol, p.f. 136-136,5°C.

A-2 l-(Dichloroacétyl)-6-(2-furoyloxy)-l,2,3,4-tétra-

hydroquinoléine

On dissout 11 g de l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol par chauffage avec environ 200 ml de chloroforme. On refroidit dans un bain de glace la solution sombre limpide résultante à laquelle on ajoute, en agitant, 6,3 ml de triéthylamine puis 5,8 g de chlorure de 2-furoyle dans 15 ml de chloroforme. Puis on agite le mélange réactionnel pendant 1 h, on enlève le bain de glace et on continue à agiter pendant 3 h supplémentaires. On verse le mélange réactionnel froid dans une ampoule à décanter contenant un mélange froid de 4 ml d'acide acétique plus de la glace et de l'eau. Puis on laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on le lave successivement deux fois avec de l'eau, deux fois avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et deux fois avec de l'eau. On traite le mélange résultant par du charbon décolorant et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on filtre. On chauffe le filtrat sous vide pour éliminer la majeure partie du chloroforme. On ajoute quelques millilitres de méthanol pour détruire tout le chlorure d'acyle n'ayant pas réagi. On recueille le solide qui se sépare et on le recristallise une fois dans le méthanol et une fois dans l'acétate d'éthyle, ce qui donne 13,1 g de l-(dichloroacétyl)-6-(2-furoyloxy)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine, p.f. 150,5-151°C,

après séchage pendant 24 h à 80° C sous 200 mm.

A-3 l-( Dichloroacétyl)-l ,2,3,4-tétrahydro-6- (2-thénoyloxy ) -quinoléine, p.f. 109-110,5°C; on obtient 8,4 g de ce composé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple A-2 et en utilisant 7 g de l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol, 140 ml de chloroforme, 4,2 ml de triéthylamine, 4,3 g de chlorure de 2-thénoyle, deux recristallisations dans l'alcool isopropylique et un séchage à 60° C sous 200 mm pendant 18 h.

A-4 6-Benzyloxy-l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-

quinoléine

On dissout 9,1 g de l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol dans 150 ml de chloroforme chaud. A la solution chloroformique à la température ambiante, on ajoute 5,6 ml de triéthylamine et on refroidit la solution résultante dans un bain de glace à 0-5° C. A la solution refroidie, on ajoute goutte à goutte en agitant 4,3 ml de chlorure de benzoyle et on agite le mélange réactionnel résultant pendant 1 h dans le bain de glace. Au mélange réactionnel on ajoute 7 ml d'acide acétique glacial et on lave le mélange réactionnel résultant deux fois avec de l'eau froide, une fois avec une solution de bicarbonate de sodium, puis on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on filtre. On chauffe le filtrat sous vide pour chasser le solvant et on laisse la substance restante reposer à la température ambiante, grâce à quoi elle se solidifie. On délaie cette substance avec de l'alcool isopropylique et on recueille le solide que l'on recristallise dans l'alcool isopropylique, ce qui donne 10,5 g de 6-benzoyIoxy-l-(dichloroacétyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, p.f. 119-119,5° C.

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A-5 6-(n-Butanoyloxy)-l-(dichloroacétyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, p.f. 107-108°C. On prépare 12 g de ce composé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple A-4 et en utilisant 11,8 g de l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol, 200 ml de chloroforme, 6,7 ml de triéthylamine, 5,1 g de chlorure de n-butanoyle dans le chloroforme, en délayant le résidu avec du n-hexane chaud et une petite quantité d'alcool isopropylique après élimination du chloroforme du mélange réactionnel, et en utilisant deux recristallisations dans l'alcool isopropylique et un séchage à 70° C sous 200 mm pendant 4 h.

A-6 1-fDichloroacétyl) -6- (n-hexadécanoyloxy) -1,2,3,4-

tétrahydroquinoléine

On chauffe à reflux pendant 2 h 35 mn un mélange contenant 7 g du l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol dans 75 ml de chloroforme, 2,7 g de triéthylamine et 8,2 g de chlorure de palmitoyle, puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant le week-end. On lave le mélange réactionnel successivement avec de l'acide chlorhydrique aqueux IN et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on le sèche sur sulfate de sodium anhydre et on le filtre. On chauffe le filtrat sous vide pour éliminer le chloroforme. On combine le résidu avec 3 g de substance obtenue dans un autre essai de la même réaction et on recristallise les matériaux réunis dans l'éthanol, ce qui donne 11,3 g de l-(dichloroacétyl)-6-(n-hexadécanoyloxy)-l,2,3,4-tétra-■hydroquinoléine, p.f. 84-86° C.

A-7 l-(Dichloroacétyl)-l ,2,3,4-tétrahydro-6- (N-méthyl-

carbamoyloxy) quinoléine

On agite à la température ambiante, environ 25-30° C,

pendant 90 mn, un mélange contenant 7 g de l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol en suspension dans 280 ml de benzène, 4,2 g d'isocyanate de méthyle et 14 gouttes de triéthylamine. On chauffe le mélange réactionnel sous vide pour chasser les substances volatiles et on gratte le résidu pour provoquer la cristallisation. On dissout le solide résultant dans 100 ml de toluène chaud, on traite la solution chaude par du charbon décolorant et on la filtre et on refroidit enfin le filtrat à 5°C. On recueille le précipité résultant et on le lave avec 20 ml de toluène et on le sèche sous vide à 40° C sous 50 mm, ce qui donne 6 g de l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-(N-méthylcarbamoyloxy)-quinoléine, p.f. 113-117°C.

A-8 l-( Chloroacétyl)-! ,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol

On chauffe à reflux pendant environ 16 h un mélange agité contenant 15 g de l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol dans 250 ml de chloroforme sec, 7,5 g de carbonate de sodium et 12,5 g de chlorure de chloroacétyle et on filtre encore chaud. On recristallise dans l'acétonitrile les solides recueillis et l'on obtient 14,9 g de l-(chloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol, p.f. 146,5-150° C.

A-9 1,2,3,4-Tétrahydro-l-( trichloroacétyl)-6-quinoléinol

On chauffe à reflux pendant environ 24 h un mélange agité contenant 15 g de l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol dans 250 ml de chloroforme sec, 10 g de carbonate de calcium et 18 g de chlorure de trichloroacétyle. Au mélange réactionnel on ajoute 9 g supplémentaires (5 ml) de chlorure de trichloroacétyle et on chauffe le mélange à reflux en agitant pendant 3 h supplémentaires, on le laisse refroidir jusqu'à la température ambiante puis on le verse dans 200 ml d'eau. On amène le mélange à un pH d'environ 7 à l'aide de bicarbonate de sodium solide. On sépare la couche chloroformique et on extrait la couche aqueuse avec trois portions de 400 ml de benzène. On réunit les extraits benzéniques et la couche chloroformique et on lave avec une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que l'eau de lavage reste basique. On sèche la solution benzénique/chloroformique sur sulfate de sodium anhydre et on chasse les solvants sous vide. On recristallise le résidu restant deux fois dans le dichlorure de méthylène, la deuxième fois en utilisant du charbon décolorant, et on sèche le produit résultant à 40° C sous 50 mm pour obtenir 9,25 g de l,2,3,4-tétrahydro-l-(trichloroacétyl)-6-quinoléinol, p.f. 153-155° C.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple A-l, mais en utilisant à la place du chlorure de dichloroacétyle une quantité molaire équivalente de l'agent d'acylation approprié, c'est-à-dire Aci—halogène, on obtient les l-acyl-l,2,3,4-tétrahydro-6-quino-léinols des exemples A-10 à A-13 :

A-10 l-(Dibromoacétyl)-l ,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol en utilisant le bromure de dibromoacétyle.

A-ll l-(Bromoacétyl)-! ,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol en utilisant le bromure de bromoacétyle.

A-12 1-(Tribromoacétyl) -1,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol en utilisant le chlorure de tribromoacétyle.

A-13 l-(Bromochloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoIéinol en utilisant le chlorure de bromochloroacétyle.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple A-2 mais en utilisant à la place du chlorure de 2-furoyle et du l-(dichloro-acétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol des quantités molaires équivalentes respectivement de l'agent d'acylation approprié et du l-(Aci)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol approprié, on obtient les composés des exemples A-14 à A-26:

A-14 l-(Dichloroacétyl) -6-formyloxy-l ,2,3,4-tétrahydro-quinoléine en utilisant le l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol et l'anhydride acétique/formique.

A-15 6-Acétoxy-l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-quinoléine en utilisant le l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol et le chlorure d'acétyle.

A-16 6-(2-Furoyloxy)-l-(trichloroacétyl)-!,2,3,4-tétra-hydroquinoléine en utilisant le l-(trichloroacétyl)-l,2,3,4-tétra-hydro-6-quinoléinol et le chlorure de 2-furoyle.

A-17 6-(2-Thénoyloxy)-l-( trichloroacétyl)-l,2,3,4-tétra-hydroquirtoléine en utilisant le l-(trichloroacétyl)-l,2,3,4-tétra-hydro-6-quinoléinol et le chlorure de 2-thénoyle.

A-18 l-( Chloroacétyl) -6- (2-thénoyloxy )-l ,2,3,4-tétra-hydroquinoléine en utilisant le l-(chloroacétyl)-l,2,3,4-tétra-hydro-6-quinoléinol et le chlorure de 2-thénoyle.

A-19 l-( Chlôroacétyl)-6-(2-furoyloxy)-l,2,3,4-tétrahydro-quinoéline en utilisant le l-(chloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol et le chlorure de 2-furoyle.

A-20 l-(Bromoacétyl)-6-(2-furoyloxy ) -1,2,3,4-tétrahydro-quinoléine en utilisant le l-(bromoacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol et le chlorure de 2-furoyle.

A-21 l-(Dibromoacétyl)-6-(2-furoyloxy )-l,2,3,4-tétra-hydroquinoléine en utilisant le l-(dibromoacétyl)-l,2,3,4-tétra-hydro-6-quinoléinol et le chlorure de 2-furoyle.

A-22 l-(Dibromoacétyl)-6-(2-thénoyloxy)-l,2,3,4-tétra-hydroquinoléine en utilisant le l-(dibromoacétyl)-l,2,3,4-tétra-hydro-6-quinoléinol et le chlorure de 2-thénoyle.

A-23 l-(Tribromoacétyl)-6-(2-thénoyloxy)-l ,2,3,4-tétra-hydroquinoléine en utilisant le 1-(tribromoacétyl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol et le chlorure de 2-thénoyle.

A-24 l-(Tribromoacétyl)-6-(2-furoyloxy)-l,2,3,4-tétra-hydroquinoléine en utilisant le l-(tribromoacétyl)-l,2,3,4-tétra-hydro-6-quinoléinol et le chlorure de 2-furoyle.

A-25 l-(Dichloroacétyl)-6-(3-furoyloxy)-l ,2,3,4-tétra-hydroquinoléine en utilisant le l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétra-hydro-6-quinoléinol et le chlorure de 3-furoyle.

A-26 l-(Dichloroacétyl)-6-(3-thénoyloxy )-l ,2,3,4-tétra-hydroquinoléine en utilisant le l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétra-hydro-6-quinoléinol et le chlorure de 3-thénoyle.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple A-7, mais en utilisant à la place de l'isocyanate de méthyle en équivalent

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molaire de l'isocyanate d'alkyle inférieur approprié, on obtient les composés A-27 et A-28 :

A-27 /- (Dichloroacétyl)-6-(N-éthylcarbamoyloxy) -1,2,3,4-tétrahydroquinoléine en utilisant l'isocyanate de méthyle.

A-28 l-(Dichloroacétyl) -6- (N-n-hexylcarbamoyloxy ) -1,2,3,4-tétrahydroquinoléine en utilisant l'isocyanate de n-hexyle.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple A-2, mais en utilisant à la place du chlorure de 2-furoyle une quantité molaire équivalente de l'halogénure d'acyle correspondant, on obtient les composés des exemples A-29 à A-33 :

A-29 6-(Chloroacétoxy)-l-(dichloroacétyl)-!,2,3,4-tétra-hydroquinoléine en utilisant le chlorure de chloroacétyle.

A-30 l-(Dichloroacétyl)-6-formyloxy-l,2,3,4-tétra-hydroquinoléine en utilisant l'anhydride acétique-formique.

A-31 l-(Dichloroacétyl)-6-( trichloroacétoxy )-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine en utilisant le chlorure de trichloroacétyle.

A-32 6-(Dibromoacétoxy)-l-(dichloroacétyl)-l ,2,3,4-tétrahydroquinoléine en utilisant le chlorure de dibromoacétyle.

A-33 6-(Dichloroacétoxy)-l-(dichloroacétyl)-!,2,3,4-tétrahydroquinoléine en utilisant le chlorure de dichloroacétyle.

B. l-(Aci)-5-chloro- (ou bromo)-1,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinols et esters

B-l 5-Chloro-l-(dichloroacétyl)-l ,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol.

A une solution agitée de 32 g de 1-(dichloroacétyl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinoI dans 400 ml de benzène chaud, on ajoute rapidement en agitant 17,7 g de chlorure de sulfuryle, après quoi le mélange réactionnel se trouve spontanément au reflux. Une fois le reflux terminé, on chauffe le mélange réactionnel à reflux pendant une heure supplémentaire et on le filtre encore chaud, et l'on recueille 21,8 g de produit, p.f. 189-191,5° C. On recristallise ce produit, le 5-chloro-l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol, dans l'acétonitrile et l'on obtient 19,4 g de produit, p.f. 189,5-192,5° C.

B-2 5-Bromo-l-(dichloroacétyl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol.

A un mélange agité contenant 6,15 g de l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol dans 100 ml de chloroforme et 2 g de carbonate de calcium à — 5° C, on ajoute en 45 mn et en agitant une solution contenant 4 g de brome dans 50 ml de chloroforme. On agite le mélange réactionnel résultant à une température de — 5 à 0°C pendant environ 90 mn jusqu'à ce que toute la couleur de brome disparaisse du mélange réactionnel.

Puis on y ajoute environ 600 ml de chloroforme et on lave le mélange résultant deux fois avec une solution aqueuse à 10% de bicarbonate de sodium et une fois avec de l'eau. On sèche la solution chlorofoimique sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le chloroforme sous vide. On cristallise la substance résultante dans l'acétonitrile puis on la recristallise dans le même solvant et l'on obtient 2,3 g de 5-bromo-l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol, p.f. 207-210°C.

B-3 5-Chloro-l-(dichloroacétyl)-6- (2-furoyloxy) -1,2,3,4-tétrahydroquinoléine.

On refroidit dans un bain de glace une solution de 15,74 g de 5-chloro-l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol et de 7,4 ml de triéthylamine dans 500 ml de chloroforme et on ajoute en agitant 7,15 g de chlorure de 2-furoyle. On enlève le mélange réactionnel résultant du bain et on l'agite pendant 2 h. On lave le mélange réactionnel avec 200 ml d'acide chlor-hydrique 0,5N et on extrait l'acide chlorhydrique de lavage avec 50 ml de chloroforme. On réunit le chloroforme de lavage et le mélange réactionnel et on les lave successivement avec

50 ml d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium et avec 50 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on filtre. On chasse le chloroforme sous vide et on obtient un matériau huileux jaune qui cristallise quand on le gratte. On recristallise dans l'éthanol la substance cristalline et on sèche à 40° C sous 50 mm, ce qui donne 15 g de 5-chloro-l-(dichloroacétyl)-6-(2-furoyloxy)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine, p.f. 132-133°C.

B-4 5-Bromo-l-(dichloroacétyl) -6- (2-furoyloxy) -1,2,3,4-tétrahydroquinoléine, p.f. 159-161°C; on prépare 5,8 g de ce composé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple B-3 et en utilisant 5,68 g de 5-bromo-l-(dichloroacétyl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol dans 200 ml de chloroforme, 1,73 g de triéthylamine, 2,24 g de chlorure de 2-furoyle dans 15 ml de chloroforme et une période de réaction de 4 h.

B-5 5-Chloro-l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-(2-thénoyloxy ) quinoléine.

On dissout 5 g de 5-chloro-l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétra-hydro-6-quinoléinol dans 160 ml de chloroforme chaud, on ajoute 1,2 g de triéthylamine et on refroidit la solution à 0°C. A la solution agitée, on ajoute 2,55 g de chlorure de 2-thénoyle, on enlève le mélange réactionnel du bain de glace et on laisse réchauffer jusqu'à la température ambiante et on continue à agiter pendant environ 3 h. On lave le mélange réactionnel successivement avec 2 portions de 150 ml d'une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium, une fois avec 200 ml d'acide chlorhydrique 1,5N et une fois avec 200 ml d'eau. On sèche le mélange réactionnel lavé sur sulfate de sodium anhydre, on filtre et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir un résidu huileux qui se solidifie quand on le triture. On recristallise ensuite le solide dans l'éthanol et on le sèche pendant environ 15 h à 60° C sous 50 mm, et l'on obtient 5,2 g de 6-chloro-l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-(2-thénoyloxy)quinoléine, p.f. 131-134°C.

B-6 5-Bromo-l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-(2-thénoyloxy)quinoléine, p.f. 149-150°C; on prépare 2,05 g de ce composé en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple B-5 et en utilisant 2,6 g de 5-bromo-l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétra-hydro-6-quinoléinol dans 80 ml de chloroforme, 0,79 g de triéthylamine et 1,16 g de chlorure de 2-thénoyle.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple B-3, mais en utilisant à la place du chlorure de 2-furoyle une quantité molaire équivalente de l'agent d'acylation approprié, on obtient les composés des exemples B-7 à B-9 :

B-7 6-Benzoyloxy-5-chloro-l- (dichloroacétyl) -1,2,3,4-tétra-hydroquinoléine en utilisant le chlorure de benzoyle.

B-8 5-Chloro-l-(dichloroacétyl)-6-formyloxy-l,2,3,4-tétra-hydroquinoléine en utilisant l'anhydride acétique/formique.

B-9 6-Acétoxy-5-chloro-l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétra-hydroquinoléine en utilisant le chlorure d'acétyle.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple B-l, mais en utilisant à la place du l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol une quantité molaire équivalente du l-(Aci)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol approprié, on obtient les composés des exemples B-10 à B-12.

B-10 5-Chloro-l-(chloroacétyl)-!,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol en utilisant le l-(chloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol.

B-11 5-Chloro-l-( trichloroacétyl)-l ,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol en utilisant le 1-(trichloroacétyl)- 1,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol.

B-12 5-Chloro-l-(dibromoacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol en utilisant le l-(dibromoacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple B-2, mais en utilisant à la place du 1-(dichloroacétyl)-!,2,3,4-tétrahydro-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

616663

6

6-quinoléinol une quantité molaire équivalente du l-(Aci)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol approprié, on obtient les composés des exemples B-13 et B-14.

B-13 5-Bromo-l-(dibromoacétyl)-l ,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol en utilisant le l-(dibromoacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro- 5 6-quinoléinol.

B-14 5-Bromo-l-(tribromoacétyl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol en utilisant le l-(tribromoacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol. ^

En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple B-3, mais en utilisant à la place du chlorure de 2-furoyle une quantité molaire équivalente de l'agent d'acylation approprié et à la place du 5-chloro-1 -(dichloroacétyl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol une quantité molaire équivalente du 5-halo-l-(Aci)-l,2,3,4- ls tétrahydro-6-quinoléinol approprié, on obtient les composés des exemples B-15 à B-24:

B-15 5-Chloro-l-(chloroacétyl)-6-(2-furoyloxy)-l,2,3,4-tétra-hydroquinoléine en utilisant le 5-chloro-l-(chloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol et le chlorure de 2-furoyle. 2o

B-16 5-Chloro-l-(chloroacétyl)-6- (2-thénoyloxy)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine en utilisant le 5-chloro-l-(chloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol et le chlorure de 2-thénoyle.

B-17 5-Bromo-l-(dibromoacétyl)-6-(2-thénoyloxy)-l,2,3,4- 25 tétrahydroquinoléine en utilisant le 5-bromo-l-(dibromoacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol et le chlorure de 2-thénoyle.

B-18 5-Bromo-l - ( dibromoacétyl)-6-(2-furoyloxy )-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine en utilisant le 5-bromo-l-(dibromoacétyl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol et le 2-furoyle. 30

B-19 5-Chloro-l-(chloroacétyl)-6-(2-furoyloxy)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine en utilisant le 5-chloro-1-(chloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol et le chlorure de 2-furoyle.

B-20 5-Chloro-l-(chloroacéthyl)-6-(2-thénoyloxy)-l,2,3,4- 3j tétrahydroquinoléine en utilisant le 5-chloro-l-(chloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol et le chlorure de 2-thénoyle.

B-21 5-Chloro-l-( trichloroacétyl)-6-(2-thénoyloxy)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine en utilisant le 5-chloro-l-(trichloroacétyl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol et le chlorure de 2-thénoyle. 40

B-22 5-Chloro-l-(trichloroacétyl)-6-(2-furoyloxy)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine en utilisant le 5-chloro-l-(trichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol et le chlorure de 2-furoyle.

B-23 5-Chloro-l-(dichloroacétyl) -6- (3-thénoyloxy )-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine en utilisant le 5-chloro-l-(dichloroacétyl)- 45 1,2,3,4-tatrahydro-6-quinoléinol et le chlorure de 3-thénoyle.

B-24 5-Chloro-l-(dichloroacêtyl)-6-(3-furoyloxy)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine en utilisant le 5-chloro-l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol et le chlorure de 3-furoyle.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple A-7, mais en utilisant au lieu du l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol une quantité molaire équivalente de 5-chloro-l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol et à la place de l'isocyanate de méthyle une quantité molaire équivalente de l'iso- 55 cyanate d'alkyle inférieur, on obtient les composés des exemples B-25 et B-26 :

B-25 5-Chloro-l-( dichloroacétyl)-!,2,3,4-tétrahydro-6- (N-éthylcarbamoyloxy) quinoléine en utilisant l'isocyanate d'éthyle.

B-26 5-Chloro-l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro- m

6- (N-n-hexylcarbamoyloxy) quinoléine en utilisant l'isocynante de n-hexyle.

B-27 On obtient la 5-chloro-l-(dichloroacétyl)-l ,2,3,4-tétrahydro-6-(N-méthylcarbamoyloxy) quinoléine en suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple A-7, mais en utilisant à la 65 place du l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol une quantité molaire équivalente de 5-chloro-l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol.

En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple B-3, mais en utilisant à la place du chlorure de 2-furoyle une quantité molaire équivalente de l'agent d'acylation approprié, on obtient les composés des exemples B-28 et B-29 :

B-28 5-Chloro-6-(dichloroacétoxy)-l-(dichloroacétyl)-1,2,3,4-tétrahydroquinoléine en utilisant le chlorure de dichloroacétyle.

B-29 5-Chloro-l - (dichloroacétyl)-6-( trichloroacétoxy ) -1,2,3,4-tétrahydroquinoléine en utilisant le chlorure de trichloroacétyle.

Les l-(Aci)-5-R-6-(Ac20)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléines de formule I ont une activité antiamibienne intestinale, comme on le détermine par des modes opératoires d'essais chimiothérapeu-tiques classiques chez des hamsters infectés par Endamoeba criceti. On a trouvé que ces composés, quand on les administre par voie orale dans une suspension dans de la gélatine à 10% à des hamsters infectés par E. criceti, débarrassent totalement les animaux de l'infection à des doses variables de composé par kilo de poids corporel par jour, pendant 3 j consécutifs. La plupart des composés ont des valeurs DEso en dessous de 10 mg/kg/j pendant 3 j, et certains ont des DEso inférieures à 1 mg/kg/j pendant 3 j, DEso désignant la dose efficace nécessaire pour débarrasser 50% des hamsters de l'infection amibienne.

Le mode opératoire permettant de tester les composés de cette invention vis-à-vis d,E. criceti chez le hamster est décrit comme suit: on pèse séparément et on assortit de façon aléatoire en groupes de cinq animaux des femelles hamsters infectées de manière naturelle par E. criceti et dont le poids est compris entre 95 et 145 g; chaque groupe varie de moins de 10 g par rapport à un poids désigné pour le groupe. Pour confirmer la présence de l'infection, on choisit de manière aléatoire cinq hamsters dans les groupes de poids de 100,120 et 140 g et on les tue. On suspend une partie du cœcum de chaque hamster dans la solution saline physiologiquement normale et on les examine au microscope (100 x ) pour déterminer les trophozoïtes d,E. criceti. (Les trophozoïtes correspondent à un stade du développement du protozoaire.) On met le composé à tester en suspension à la dose quotidienne désirée dans de la gélatine à 10% et on administre par voie orale, par le tube stomacal, aux hamsters en doses divisées, deux fois par jour à environ 8 h d'intervalle, pendant 3 j consécutifs. Le 4e j, on tue chacun des animaux d'essai et on examine un éraflement du cœcum comme dans le cas des hamsters témoins infectés. Quand on détermine qu'une préparation est débarrassée des amibes, on prélève un second échantillon d'une autre partie du caecum du même hamster et on l'examine soigneusement avant de déclarer le hamster débarrassé des trophozoïtes.

Alors que l'on a trouvé que les l-(acétyl halogéné)-5-R-6-(Ac2)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléines de formule I ont une activité antiamibienne intestinale élevée à de faibles doses quand on les essaie par le mode opératoire décrit précédemment, on trouve que le l-acétyl-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol de la technique antérieure (Svensson et al., voir ci-dessus), quand on l'essaie par le même mode opératoire, est inefficace à une dose aussi élevée que 100 mg/kg/j pendant 3 j (seul un sur quatre hamsters est débarrassé de l'infection amibienne; c'est exactement ce que l'on trouve pour les animaux témoins non traités). Au contraire, le l-(chloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol (exemple A-8) débarrasse dix hamsters sur dix de l'infection amibienne à une dose de 3,12 mg/kg/j pendant 3 j; le 1-(dichloroacétyl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol (exemple A-l) débarrasse cinq hamsters sur cinq de l'infection amibienne à une dose de 1,56 mg/kg/j pendant 3 j; la l-(dichloroacétyl)-6-(2-furoyloxy)-l,2,3,4-tétra-hydroquinoléine (exemple A-2) débarrasse cinq hamsters sur cinq de l'infection amibienne à une dose de 0,78 mg/kg/j pendant 3 j ; la 1 -(dichloroacétyl)-1,2,3,4-tétrahydro-6-(2-thénoyloxy)quino-léine (exemple A-3) débarrasse cinq hamsters sur cinq de l'infection amibienne à une dose de 0,20 mg/kg/j pendant 3 j ; la 6-benzoyloxy-l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine

7

(exemple A-4) débarrasse cinq hamsters sur cinq de l'infection amibienne à une dose de 0,39 mg/kg/j pendant 3 j ; et le 5-chloro-l-(dichloroacétyl)-l ,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol (exemple B-l) et le 5-bromo-l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol (exemple B-2) débarrassent chacun huit hamsters sur dix de s l'infection amibienne à une dose de 0,78 mg/kg/j pendant 3 j.

La détermination réelle des données antiamibiennes numériques définitives pour un composé particulier de l'invention se fait facilement selon le mode opératoire d'essai classique décrit ci-dessus utilisé par des techniciens habitués aux modes opéra- io

616663

toires d'essais chimiothérapeutiques, sans aucun besoin d'une quelconque expérimentation très importante.

Les doses pharmaceutiques comportant les nouveaux composés peuvent habituellement être préparées en incorporant les composés dans une unité posologique comme des comprimés ou des capsules pour administration orale, soit seuls, soit en combinaison avec des adjuvants appropriés comme le bicarbonate de sodium, l'amidon, le sucre en poudre, le lactose, le dextrose, le mannitol, le talc, le stéarate de magnésium, le phosphate dical-cique, le laurylsulfate de sodium, Avicel, etc.

r

Claims

616663

2

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation d'un composé de formule R

Ac dans laquelle Aci =haloacétyle, dihaloacétyle ou trihaloacétyle et où halo=Cl ou Br,

Ac2=H ou un des substituants définis sous Aci, ou un radical alcanoyle en Ci à Ci6, benzoyle, 2- ou 3-thénoyle, 2- ou 3-furoyle ou N-(alkyl inférieur)carbamoyle, et R=H, Cl ou Br,

caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule

R

Ac

2

I

H

avec un composé acyle de formule X—Aci où X=C1 ou Br.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé obtenu, dans lequel R=H, avec un agent de chloration ou de bromation, pour obtenir un composé de formule I où R=Cl ou Br, respectivement.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé obtenu, dans lequel Ac2 = H, avec un agent d'acylation correspondant, pour former le composé dans lequel Ac2 a une des significations données, sauf hydrogène.
4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel R et Ac2 du composé de départ l,2,3,4-tétrahydro-5-R-6-(Ac20)-quinoléine sont tous deux des atomes d'hydrogène.
5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel on utilise le chlorure de dichloroacétyle pour former le l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol.
6. Procédé selon la revendication 4, dans lequel on prépare d'abord le composé de formule I en utilisant le chlorure de dichloroacétyle, et l'on fait réagir ce composé obtenu avec un agent de chloration pour former le 5-chIoro-l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-quinoléinol.
7. Procédé selon la revendication 4, dans lequel on prépare d'abord le composé de formule I en utilisant le chlorure de dichloroacétyle, et l'on fait réagir le composé obtenu avec le chlorure de thénoyle pour former la l-(dichloroacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-6-(2-thénoyloxy)quinoléine.
8. Procédé selon la revendication 4, dans lequel on prépare d'abord le composé de formule I en utilisant le chlorure de dichloroacétyle, et l'on fait réagir le composé obtenu avec le chlorure de 2-furoyle pour former la l-(dichloroacétyl)-6-(2-furoyloxy)-l,2,3,4-tétrahydroquinoléine.
9. Utilisation d'un composé de formule I obtenu par le procédé selon la revendication 1, formule dans laquelle R et Ac2 ont la signification donnée à la revendication 1, sauf hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait réagir ce composé successivement avec un agent de chloration ou de bromation, introduisant le substituant R, et un agent d'acylation apte à introduire le radical Ac2, ou vice versa.
10. Utilisation selon la revendication 9, pour préparer la 5-chloro-l-(dichloroacétyl)-6-(2-furoyloxy)-l,2,3,4-tétrahydro-quinoléine, qui consiste à utiliser successivement le chlorure de dichloroacétyle, un agent de chloration et le chlorure de 2-furoyle.