BRPI0707423A2 - composto, sal, uso de um composto, método de tratamento de distúrbios, composição farmacêutica, enantiÈmero, uso de um enantiÈmero, e, processos para a preparação de um enantiÈmero, e para a preparação de um composto - Google Patents

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BRPI0707423A2 BRPI0707423-9A BRPI0707423A BRPI0707423A2 BR PI0707423 A2 BRPI0707423 A2 BR PI0707423A2 BR PI0707423 A BRPI0707423 A BR PI0707423A BR PI0707423 A2 BRPI0707423 A2 BR PI0707423A2
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salt
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Miroslaw Tomaszewski
Simon Woo
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Abstract

COMPOSTO, SAL, USO DE UM COMPOSTO, MéTODO DE TRATAMENTO DE DISTURBIOS, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, ENANTIÈMERO, USO DE UM ENANTIÈMERO, E, PROCESSOS PARA A PREPARAçãO DE UM ENANTIÈMERO, E PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO A presente invenção se refere a novos compostos de fórmula 1, onde R ^1^ e R^2 são independentemente halo ou C~1-3~haloalquila, X é etenila ou etinila, ou um sal do mesmos.

Description

"COMPOSTO, SAL, USO DE UM COMPOSTO, MÉTODO DETRATAMENTO DE DISTÚRBIOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA,ENANTIÔMERO, USO DE UM ENANTIÔMERO, E, PROCESSOS PARAA PREPARAÇÃO DE UM ENANTIÔMERO, E PARA A PREPARAÇÃODE UM COMPOSTO"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere aos novos compostos, àsformulações farmacêuticas contendo ditos compostos e ao uso de ditoscompostos em terapia. A presente invenção ainda se refere aos processos paraa preparação de ditos compostos e ao uso de intermediários na suapreparação.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A sensação de dor em mamíferos é devido à ativação dosterminais periféricos de uma população especializada de neurônios sensoriaisconhecidos como nociceptores. A capsaicina, o ingrediente ativo nas pimentaspicantes, produz ativação controlada dos nociceptores e também produz umasensação de dor dependente da dose em seres humanos. A clonagem doreceptor de vanilóide 1 (VR1 ou TRPV1) demonstrou que o VRl é o alvomolecular para a capsaicina e seus análogos. (Caterina, M.J., Schumacher,M.A., et.al. Nature (1997) v. 389 ρ 816-824). Estudos funcionais usando oVRl indicam que é também ativado por calor nocivo, acidificação de tecido eoutros mediadores inflamatórios (Tominaga, M., Caterina, M.J. et.al. Neuron(1998) v. 21, p. 531-543). A expressão de VRl é também regulada após odano do nervo periférico do tipo que leva à dor neuropática. Estaspropriedades de VRl o torna um alvo altamente relevante com relação a dor epara doenças que envolvem a inflamação. Embora os agonistas do receptorVRl possam atuar côo analgésicos através da destruição de nociceptor, o usode agonistas, tais como a capsaicina e seus análogos, é limitado devido à suapungência, neurotoxicidade e indução de hipotermia. Em vez disso, osagentes que bloqueiam a atividade do VRl se revelariam mais úteis. Osantagonistas devem manter as propriedades analgésicas, mas evitam apungência e efeitos colaterais de neurotoxicidade.
Os compostos com atividade inibidora do VRl são supostos deserem de uso potencial para o tratamento e/ou profilaxia dos distúrbios taiscomo dor, especialmente aquela de origem inflamatória ou traumática talcomo artrite, isquemia, câncer, fibromialgia, dor lombar inferior e dor pósoperatória (Walker et al J Pharmacol Exp Ther. (2003) Jan; 304(l):56-62).Além destas dores viscerais tais como dor pélvica crônica, cistite, síndromedo intestino irritável (IBS), pancreatite e outras mais, assim como dorneuropática tal como ciática, neuropatia do HIV, esclerose múltipla, e outrasmais (Walker et al ibid, Rashid et al J Pharmacol Exp Ther. (2003) Mar;304(3):940-8), são estados doentios potenciais que podem ser tratados com ainibição do VRl. Estes compostos são também supostos de serempotencialmente úteis para os distúrbios inflamatórios como asma, tosse,doença renal inflamatória (EBD) (Hwang and Oh Curr Opin Pharmacol (2002)Jun; 2(3):235-42). Os compostos com atividade bloqueadora do VRl tambémsão úteis para sarnas e doenças da pele como psoríase e para a doença derefluxo gastroesofágico (GERD), êmese, câncer, incontinência urinária evesícula hiperativa (Yiangou et al BJU Int (2001) Jun; 87(9):774-9, SzallasiAm J Clin Pathol (2002) 118: 110-21). Os inibidores do VRl também são deuso potencial para o tratamento e/ou profilaxia dos efeitos de exposição aosativadores do VRl como a capsaicina ou gás lacrimogêneo, ácidos ou calor(Szallasi ibid).
Um outro uso potencial se refere ao tratamento da tolerânciaaos ativadores do VRl.
Os inibidores do VRl também podem ser úteis no tratamentode cistite intersticial e dor relacionada com a cistite intersticial.
Os inibidores do VRl podem também ser úteis no tratamentoda obesidade e enxaqueca; a WO 2006/007851 divulga o uso de antagonistasde VRl para o tratamento de obesidade.
As EP 66378 e EP 28906 divulgam os derivados de espiro-hidantoína para uso como inibidores da aldose reductase.
A WO 92/07830 descreve os derivados de espiro-hidantoína eseu uso como antagonistas para gastrina que libera peptídeo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
O objetivo da presente invenção é fornecer compostos de ditaespécie que apresentam atividade inibidora no receptor de vanilóide 1 (VR1),junto com as boas propriedades de Metabolismo de Medicamento eFarmacocinéticos (DMPK).
Um outro objetivo é fornecer tais compostos que apresentampotência melhorada in vitro, seletividade melhorada e solubilidadeaperfeiçoada.
Conseqüentemente, a presente invenção fornece compostos defórmula I,
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde ReR são independentemente halo ou Ci.3haloalquila,X é etenila ou etinila,ou um sal do mesmos,
com a condição de que não seja l'-[(2E)-3-(3,4-diclorofenil)prop-2-en-l-il]-2H,5H-espiro[imidazolidina-4,3'-indol]-2,2,5(rH)-triona na forma racêmica.
Uma forma de realização da invenção se refere a um compostode fórmula I em que R é halo e R é C1-3haloalquila.
Uma outra forma de realização da invenção se refere a umcomposto de fórmula I em que R1 é cloro ou flúor e R2 é Ci.3cloroalquila ou
C1-3 fluoroalquila.
Mais uma forma de realização da invenção se refere a umcomposto de fórmula I em que R1 é cloro.
Uma forma de realização da invenção se refere a um compostode fórmula I em que R1eR2 são cloro.
Uma outra forma de realização da invenção se refere a umcomposto de fórmula I em que X é
<formula>formula see original document page 5</formula>
Mais uma forma de realização da invenção se refere a umcomposto de fórmula I em que X é etinila.
Uma forma de realização da invenção se refere a um compostode fórmula I selecionado do grupo consistindo de
1 '-[(2E)-3-(3-cloro-4-trifluorofenil)prop-2-en-1 -il]-2H,5H-espiro [imidazolidina-4,3'-indol]-2,2',5(rH)-triona e
1 '-[3-(3,4-diclorofenil)prop-2-in-1 -il]-2H,5H-espiro [imidazolidina-4,3 '-indol] -2,2', 5 (1 'H)-triona.
Uma outra forma de realização da invenção se refere a umcomposto de fórmula I para uso como um medicamento, com a condição deque o composto não seja r-[(2E)-3-(3,4-diclorofenil)prop-2-en-l-il]-2H,5H-espiro[imidazolidina-4,3'-indol]-2,2l,5(rH)-triona na forma racêmica.
Mais uma forma de realização da invenção se refere a umcomposto de fórmula I<formula>formula see original document page 6</formula>
onde ReR são independentemente halo ou Ci.3haloalquila,X é etenila ou etinila,ou um sal do mesmos,
para uso como um medicamento para o tratamento dedistúrbios mediados pelo VRl.
Uma forma de realização da invenção se refere ao uso de umcomposto tendo a fórmula I
<formula>formula see original document page 6</formula>
onde ReR são independentemente halo ou Ci^haloalquila,X é etenila ou etinila,ou um sal do mesmos,na fabricação de um medicamento,
com a condição de que o composto não seja l'-[(2E)-3-(3,4-diclorofenil)prop-2-en-l-il]-2H,5H-espiro[imidazolidina-4,3'-indol]-2,2',5(rH)-triona na forma racêmica; em uma forma de realização este uso épara o tratamento de distúrbios mediados pelo VRl.
Uma outra forma de realização da invenção se refere ao uso deum composto tendo a fórmula I
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde ReR são independentemente halo ou Ci.3haloalquila,X é etenila ou etinila,ou um sal do mesmos,
na fabricação de um medicamento para o tratamento dedistúrbios mediados pelo VRl.
A presente invenção também fornece um enantiômero únicosubstancialmente puro tendo a fórmula II:
<formula>formula see original document page 7</formula>
onde ReR são independentemente halo ou Ci_3haloalquila,X é etenila ou etinila,
ou um sal do mesmos.
Uma forma de realização da invenção se refere a umenantiômero de fórmula II em que R1 é halo e R2 é Ci_3haloalquila.
Uma outra forma de realização da invenção se refere a umenantiômero de fórmula II em que R1 é cloro ou flúor e R2 é Ci.3cloroalquilaou Ci.3fluoroalquila.Mais uma forma de realização da invenção se refere a umenantiômero de fórmula II em que R1 é cloro.
Uma forma de realização da invenção se refere a umenantiômero de fórmula II em que R e R são cloros.
Uma outra forma de realização da invenção se refere a umenantiômero de fórmula II em que X é
Mais uma forma de realização da invenção se refere a umenantiômero de fórmula II em que X é etinila.
Uma forma de realização da invenção se refere a umenantiômero de fórmula II selecionado do grupo consistindo de
(4R)-l'-[(2E)-3-(3,4-diclorofenil)prop-2-en-l-il]-2H,5H-espiro[imidazolidina-4,3'-indol]-2,2',5(l 'H)-triona,
(4R)-1[(2E)-3 -(3 -cloro-4-trifluorofenil)prop-2-en-1 -il]-2H,5H-espiro[imidazolidina-4,3'-indol]-2,2',5(rH)-triona, e(4R)-l'-[3-(3,4-diclorofenil)prop-2-in-l-il]-2H,5H-espiro[imidazolidina-4,3'-indol]-2,2',5(rH)-triona.
Listados abaixo estão as definições de vários termos usados norelatório descritivo e nas reivindicações para descrever a presente invenção.
Para se evitar dúvidas deve ficar entendido que onde nesterelatório descritivo um grupo for qualificado por 'definido mais acima', 'maisacima definido' ou 'acima definido', o dito grupo abrange a primeiraocorrência e a definição mais ampla assim como cada uma e todas as outrasdefinições para este grupo.
A não ser que de outra maneira especificado dentro desterelatório descritivo, a nomenclatura usada neste relatório descritivogeralmente segue os exemplos e regras mencionadas em Nomenclature ofOrganic Chemistry, Sections Α, Β, C, D, Ε, F, e Η, Pergamon Press, Oxford,1979, que é aqui incorporada por referências com relação aos seus nomesestruturais químicos exemplares e regras sobre as estruturas químicasdesignadas.
Para se evitar dúvida deve ficar entendido que neste relatóriodescritivo "C1-3" significa um grupo de carbono tendo 1, 2 ou 3 átomos decarbono.
Neste relatório descritivo, a não ser que mencionado de outramaneira, o termo "alquila" inclui grupos de alquila de cadeia tanto reta quantoramificada e podem ser, mas não são limitados a eles, metila, etila, n-propila,i-propila, n-butila, i-butila, s-butila, t-butila, n-pentila, i-pentila, t-pentila, neo-pentila, n-hexila ou i-hexila, t-hexila.
Como descrito neste relatório descritivo, <formula>formula see original document page 9</formula> representa
um grupo de trans-etenila e <formula>formula see original document page 9</formula> representa um grupo de cis-etenila.
Neste relatório descritivo, a não ser que mencionado de outramaneira, o termo "halo" e "halogênio" pode ser flúor, iodo, cloro ou bromo.
O termo "haloalquila" significa um grupo de alquila em que aalquila é substituída com halogênio variando de uma a completamentesubstituída, em que uma haloalquila completamente substituída pode serrepresentada pela fórmula ChL2h+i em que L é um halogênio e "h" representao número de átomos de carbono; quando mais do que um halogênio estiverpresente então os halogênios podem ser os mesmos ou diferentes eselecionados do grupo consistindo de F, Cl, Br e I; fica compreendido que ostermos "alquila" e "halogênio" possuem a mesma definição como aquiobservada. Em algumas formas de realização, haloalquila é uma "C1-3haloalquila" e o grupo contém de 1 a 3 carbonos, algumas formas derealização contêm de 1 a 2 carbonos, e certas formas de realização contêm 1carbono. Quando a haloalquila for completamente substituída com átomos dehalogênio, este grupo é aqui referido como um peraloalquila; um exemplo éuma alquila completamente substituída com átomos de flúor e é referida aquicomo uma "perfluoroalquila". Em algumas formas de realização, exemplos deuma haloalquila incluem, mas não são limitados a eles, difluorometila,fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2-fluoroetila, 1,2,2-trifluoroetila, 1,2-difluoroetila, 1,1-difluoroetila, 1,1,2-trifluoroetila, 3,3,3-trifluoropropila, 2,2-difluoropropila, 3,3-difluoropropila, 3-fluoropropila,2,3,3-trifluoropropila, 2,3-difluoropropila, 2,2,3,3,3-pentafluoropropila,2,2,3,3-tetrafluoropropila, 2,2,3-trifluoropropila, 1,2,3,3-tetrafluoropropila,1,2,3-trifluoropropila, 3,3-difluoropropila, 1,2,2,3-tetrafluoropropila, 4,4-difluorobutila, 3,3-difluorobutila, 4,4,4-trifluorobutila, 3,3-difluorobutila, eoutros mais. Em algumas formas de realização, exemplos de umperfluoroalquila incluem, mas não são limitados a eles, trifluorometila,pentafluoroetila, heptafluoropropila, 1,2,2,2-tetrafluoro-l-trifluorometil-etila,e outro mais. Em uma forma de realização o termo "Ci_3haloalquila" podeincluir, mas não são limitados a eles, fluorometila, difluorometila,trifluorometila, fluoroetila, difluoroetila ou bromopropila.
A presente invenção se refere aos compostos de fórmula I eaos enantiômeros de fórmula II como mais acima definido assim como aossais destes. Os sais para uso em formulações farmacêuticas serão saisfarmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na produçãodos compostos de fórmula I e/ou dos enantiômeros de fórmula II.
Um sal farmaceuticamente aceitável adequado dos compostose enantiômeros da invenção é, por exemplo, um sal de adição de ácido oubase, por exemplo um sal com uma base ou ácido inorgânico ou orgânico.Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável adequado dos compostos eenantiômeros da invenção é um sal de metal alcalino, um sal de metal terrosoalcalino ou um sal com uma base orgânica.
Outros sais farmaceuticamente aceitáveis e métodos depreparação destes sais podem ser observados em, por exemplo, Remington'sPharmaceutical Sciences (18 Edition, Mack Publishing Co.).
A invenção da mesma forma se refere a qualquer uma e todasas formas tautoméricas dos compostos de fórmula I e do enantiômeros de
fórmula II.
Métodos de Preparação
A presente invenção fornece processes para a preparação decompostos e enantiômeros de fórmula I e II, ou seus sais.
Em toda a seguinte descrição de tais processos deve ficarentendido que, onde apropriado, os grupos de proteção adequados serãoadicionados, e subseqüentemente removidos dos vários reagentes eintermediários em uma maneira que será facilmente compreendida por umapessoa versada na técnica de síntese orgânica. Os procedimentosconvencionais para uso de tais grupos de proteção assim como exemplos degrupos de proteção adequados são descritos, por exemplo, em "ProtectiveGroups in Organic Syinthesis", T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Inter-science, New York, (1999). As referências e descrições de outras reaçõesadequadas são descritas nos livros didáticos de química orgânica, porexemplo, "Advanced Organic Chemistry", March, 4th ed. McGraw Hill (1992)ou, "Organic Synthesis", Smith, McGraw Hill, (1994). Para os exemplosrepresentativos de química heterocíclica ver, por exemplo, "HeterocyclicChemistry", J. A. Joule, K. Mills, G. F. Smith, 3rd ed. Chapman and Hall(1995), p. 189-224 e "Heterocyclic Chemistry", T. L. Gilchrist, 2nd ed.Longman Scientific and Technical (1992), p. 248-282.
O termo "temperatura ambiente" significará, a não ser que deoutra maneira especificada, uma temperatura entre 16 e 25 °C.
O termo "temperatura elevada" significará, a não ser que deoutra maneira especificada, uma temperatura entre 50 e 150 0C.
Esquemas
Esquema l
<formula>formula see original document page 12</formula>
Esquema 2
<formula>formula see original document page 12</formula>Esquema 3
<formula>formula see original document page 13</formula>
Uma forma de realização da invenção se refere a um processopara a preparação de compostos de fórmula I, em que R15 R2 e X são comodefinidos mais acima, que compreende:
A reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula III
<formula>formula see original document page 13</formula>
i) com KCN e (NH4)2C03 na temperatura elevada em umsolvente adequado, e depois disso opcionalmente:
ii) converter o composto da fórmula I em outro composto dafórmula I; e/ou
iii) remover quaisquer grupos de proteção; e/ou
iv) formar um sal farmaceuticamente aceitável.Uma forma de realização da invenção se refere a um processopara a preparação de um enantiômero de fórmula II, em que R1 , R2 e X sãocomo definidos mais acima, compreendendo:
A reação de um composto opcionalmente protegido de fórmulaIII
<formula>formula see original document page 14</formula>
i) com KCN e (NH4)2C03 em temperatura elevada em umsolvente adequado,
e depois disso a separação de dito enantiômero da misturaracêmica pela cromatografia de fluido supercrítica.
Intermediários
Mais uma forma de realização da invenção se refere aoscompostos selecionados do grupo consistindo de
1 -Alil-1 H-indol-2,3-diona
1 -[(2E)-3-(3,4-diclorofenil)prop-2-en-1 -il]- lH-indol-2,3-diona
1 - { (2E)-3 - [4-cloro-3 -(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1 -il} -1H-indol-2,3-diona
1 -prop-2-in-1 -il-1 H-indol-2,3-diona
1 - [3 -(3,4-diclorofenil)prop-2-in-1 -il] -1 H-indol-2,3 -dionaque podem ser usados como intermediários na preparação decompostos adequados para o tratamento de distúrbios mediados pelo VRl,especialmente para uso como intermediários para a preparação de compostosde fórmula I e/ou enantiômeros de fórmula II.Uma forma de realização da invenção se refere a um processopara a preparação de intermediários de fórmula III, em que R1, R2 e X saocomo definidos como mais acima, que compreende:
A reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula IV
<formula>formula see original document page 15</formula>
com
onde HAL é um átomo de halogênio, na presença de umcatalisador de paládio adequado, tal como Pd(P(t-Bu)3)2 ou Pd(OAc)2, em umsolvente adequado,
e depois disso opcionalmente:
ii) converter o intermediário de fórmula III em outrointermediário de fórmula III; e/ou
iii) remover quaisquer grupos de proteção.
Composição farmacêutica
De acordo com uma forma de realização da presente invençãoé fornecido uma composição farmacêutica que compreende como ingredienteativo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula I e/oudo enantiômero de fórmula II, ou sais destes, em associação com um ou maisdiluentes, excipientes e/ou carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis.
A composição pode estar em uma forma adequada para aadministração oral, por exemplo, como um tablete, pílula, xarope, pó, grânuloou cápsula, para a injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea,intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução estéril, suspensãoou emulsão, para a administração tópica, por exemplo, como um ungüento,emplastro ou creme, para a administração retal, por exemplo, como umsupositório ou para inalação.
Em geral as composições acima podem ser preparadas em umamaneira convencional usando um ou mais excipientes convencionais,diluentes farmacêuticos e/ou carreadores inertes. As doses diárias adequadasdos compostos de fórmula I e/ou enantiômero de fórmula II no tratamento deum mamífero, incluindo o homem, são de aproximadamente 0,01 a 250 mg/kgde peso corporal na administração pela boca e de cerca de 0,001 a 250 mg/kgde peso corporal na administração parenteral.
A dose diária típica do ingrediente ativo varia dentro de umafaixa ampla e dependerá de vários fatores tais como a indicação relevante,gravidade da enfermidade sendo tratada, a via de administração, a idade, pesoe sexo do paciente e o composto particular sendo usado, e pode serdeterminada por um médico.
Uso médico
Os compostos de acordo com a presente invenção são úteis emterapia. Os compostos e enantiômeros da invenção, ou seus sais, assim comoos seus metabólitos ativos correspondentes, apresentam um grau elevado depotência e seletividade para os grupos de receptor de vanilóide 1 (VR1).Conseqüentemente, os compostos da presente invenção são esperados seremúteis no tratamento de condições associadas com a ativação excitatória doreceptor de vanilóide 1 (VR1).
Os compostos podem ser usados para produzir um efeitoinibidor do VRl em mamíferos, incluindo o homem.
Os VRl são altamente expressos no sistema nervoso periféricoe em outros tecidos. Assim é esperado que os compostos e enantiômeros dainvenção sejam bem adequados para o tratamento dos distúrbios mediadospelo VRl.
Os compostos e enantiômeros da invenção são esperados deserem adequados para o tratamento de dor aguda e crônica, dor neuropáticaaguda e crônica e dor inflamatória aguda e crônica.
Exemplos de tais distúrbios podem ser selecionados do grupocompreendendo dor lombar inferior, dor pós-operatória, dores viscerais comdor pélvica crônica e outras mais.
Os compostos da invenção são também esperados seremadequados para o tratamento de dor nociceptiva aguda e crônica.
Outros distúrbios relevantes podem ser selecionados do grupocompreendendo cistite, incluindo cistite intersticial e dor relacionada com ela,ciática, esclerose múltipla, artrite, osteoartrite, artrite reumatóide,fibromialgia, dor e outros sinais e sintomas associados com psoríase, dor eoutros sinais e sintomas associados com câncer, êmese, incontinência urinária,vesícula hiperativa e neuropatia do HIV.
Os distúrbios relevantes adicionais podem ser selecionados dogrupo compreendendo doença de refluxo gastroesofágico (GERD), síndromedo intestino irritável (IBS), doença intestinal inflamatória (IBD) e pancreatite.
Outros distúrbios relevantes são relacionados com as doençasrespiratórias e podem ser selecionadas do grupo compreendendo asma, tosse,doença pulmonar obstrutiva crônica, especificamente doença pulmonarobstrutiva crônica (COPD) e enfisema, fibrose pulmonar e doença pulmonarintersticial.
Ainda outros distúrbios relevantes são obesidade e doenças edistúrbios relacionados com a obesidade, e enxaqueca.
Em uma forma de realização a obesidade ou doenças oudistúrbios relacionadas com a obesidade são selecionadas dos seguintes:doença cardiovascular, hipertensão, câncer e distúrbios reprodutivos.
O(s) inibidor(es) do VRl pode(m) ser administrado(s) por umavia oral ou inalada. A doença respiratória pode ser uma enfermidade aguda ecrônica e pode estar relacionada com infecção(ões) e/ou exposição à poluiçãoe/ou irritativos ambientais.
Os compostos e enantiômeros da invenção também podem serusados como antitoxina para tratar a (super) exposição aos ativadores do VRlcomo capsaicina, gás lacrimogêneo, ácidos ou calor. Com respeito ao calor,existe um uso potencial para os antagonistas de VRl na dor induzida porqueimadura (solar), ou dor inflamatória resultante das lesões por queimadura.
Os compostos podem ainda ser usados para o tratamento detolerância aos ativadores do VRl. Uma forma de realização da invenção dizrespeito aos compostos e enantiômeros da invenção mais acima definidos,para uso como medicamentos.
Uma outra forma de realização da invenção se refere aoscompostos e enantiômeros da invenção como mais acima definidos, para usocomo medicamentos para o tratamento de distúrbios mediados pelo VRl.
Mais uma forma de realização da invenção se refere aoscompostos e enantiômeros da invenção como mais acima definidos, para usocomo medicamentos para o tratamento de distúrbios de dor aguda e crônica.
Uma outra forma de realização da invenção se refere aoscompostos e enantiômeros da invenção como mais acima definidos para usocomo medicamentos para o tratamento de dor nociceptiva aguda e crônica.
Mais uma outra forma de realização da invenção se refere aoscompostos e enantiômeros da invenção como mais acima definidos, para usocomo medicamentos para o tratamento de dor neuropática aguda e crônica.
Mais uma outra forma de realização da invenção se refere aoscompostos e enantiômeros da invenção como mais acima definidos, para usocomo medicamentos para o tratamento de dor inflamatória aguda e crônica.Uma forma de realização da invenção se refere aos compostose enantiômeros da invenção como mais acima definidos, para uso comomedicamentos para o tratamento de dor lombar inferior, dor pós operatória edores viscerais como dor pélvica crônica.
Uma outra forma de realização da invenção se refere aoscompostos e enantiômeros da invenção como mais acima definidos, para usocomo medicamentos para o tratamento de cistite, incluindo cistite intersticiale dor relacionada com ela, isquêmica, ciática, esclerose múltipla, artrite,osteoartrite, artrite reumatóide, fibromialgia, dor e outros sinais e sintomasassociados com psoríase, dor e outros sinais e sintomas associados comcâncer, êmese, incontinência urinária, vesícula hiperativa e neuropatia doHIV.
Mais uma forma de realização da invenção se refere aoscompostos e enantiômeros da invenção como mais acima definidos, para usocomo medicamentos para o tratamento de doença de refluxo gastroesofágico(GERD), síndrome do intestino irritável (IBS), doença intestinal inflamatória(IBD) e pancreatite.
Mais uma outra forma de realização da invenção se refere aoscompostos e enantiômeros da invenção como mais acima definidos, para usocomo medicamentos para o tratamento de doenças respiratórias selecionadasdo grupo compreendendo asma, tosse, doença pulmonar obstrutiva crônica(COPD) e enfisema, fibrose pulmonar e doença pulmonar intersticial.
Uma forma de realização da invenção se refere ao uso doscompostos e enantiômeros da invenção como mais acima definidos, nafabricação de medicamentos para o tratamento de distúrbios mediados peloVRl e para o tratamento de distúrbios de dor aguda e crônica, dor neuropáticaaguda e crônica e dor inflamatória aguda e crônica, e doenças respiratórias equalquer outro distúrbio acima mencionado.
Uma outra forma de realização da invenção se refere a ummétodo de tratamento de distúrbios mediados pelo VRl e distúrbios de doraguda e crônica, dor neuropática aguda e crônica e dor inflamatória aguda ecrônica, e doenças respiratórias, e qualquer outro distúrbio mencionadoacima, que compreende a administração a um mamífero, incluindo o homem,com necessidade de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto e/ou enantiômero da invenção, como mais acimadefinido.
Mais uma forma de realização da invenção se refere a umacomposição farmacêutica compreendendo um composto e/ou enantiômero dainvenção como mais acima definido, para uso no tratamento de distúrbiosmediados pelo VRl e para o tratamento de distúrbios de dor aguda e crônica,dor neuropática aguda e crônica e dor inflamatória aguda e crônica, e doençasrespiratórias, e qualquer outro distúrbio acima mencionado.
No contexto do presente relatório descritivo, o termo "terapia"e "tratamento" inclui a prevenção e a profilaxia, a não ser que existamindicações específicas ao contrário. Os termos "tratar", "terapêutico" e"terapeuticamente" serão interpretados conseqüentemente.
Neste relatório descritivo, a não ser que mencionado de outramaneira, os termos "inibidor" e "antagonista" significam um composto quepor qualquer meio, parcial ou completamente, bloqueia o caminho detransdução que leva à produção de uma resposta pelo ligando.
O termo "distúrbio", a não ser que mencionado de outramaneira, significa qualquer condição e doença associada com a atividade doreceptor de vanilóide.
Uso não médico
Além de seu uso na medicina terapêutica, os compostos eenantiômeros da invenção, ou seus sais, são também úteis como ferramentasfarmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste invitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores da atividaderelacionada como o VRl em animais de laboratório tais como gatos,cachorros, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisapara novos agentes terapêuticos.
Exemplos
A invenção agora será ilustrada pelos seguintes exemplos nãolimitativos.
Métodos gerais
A invenção agora será ilustrada pelos seguintes Exemplos emque, de uma forma geral:
(i) as operações foram realizadas em temperatura ambiente,isto é, na faixa de 17 a 25 0C e sob uma atmosfera de um gás inerte tal comoargônio a não ser que de outra maneira mencionado;
(ii) as evaporações foram realizadas pela evaporação rotativain vácuo e os procedimentos de preparação foram realizados após a remoçãodos sólidos residuais mediante filtração;
(iii) os espectros de 1H NMR foram registrados em Bruker a400 MHz. Os espectros de massa foram registrados utilizando técnicas deionização por eletropulverização (LC-MS; LC:Waters 2790, coluna XTerraMS C8 2,5 μιη 2,1 X 30 mm, gradiente tampão H2O + 0,1 % TFAiCH3CN +0,04 % TFA, MS: micromassa ZMD// tampão de acetato de amônio);
(iv) os rendimentos, onde presentes, não são necessariamente omáximo atingível;
(v) as seguintes abreviações foram usadas:allocaliloxicarbonila
DCEdicloroetano
DCM diclorometano
DMAPdimetilaminopiridina
EDCcloridreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HATUhexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,N' ,N' -tetrametilurônio
HPLC cromatografia líquida de alto desempenho
LCcromatografia líquida
MsClcloreto de metanossulfonila
MS espeetrometria de massa
tempo de ret.Tempo de retenção
TFA ácido trifluroacético
THFtetraidrofurano
DMFdimetilformamida
TMEDAtetrametiletilenodiamina
EtOAcacetato de etila
BuLiButil lítio
TMEDAtetrametiletilenodiaminaINTERMEDIÁRIO 1: l-Alil-lH-indol-2,3-diona
Isatina (10,102 g, 68,7 mmol) foi dissolvida em 100 ml DMFseco, e Cs2CO3 (24,609 g, 75,5 mmol) foi adicionado. À suspensão marrompúrpura resultante foi adicionado brometo de alila (7,2 ml, 83 mmol) e areação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura marromalaranjada turva resultante foi concentrada in vácuo, e o resíduo foi divididoentre EtOAc (160 ml) e água (80 ml). As camadas foram separadas, e acamada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (2 χ 80 ml). As fasesorgânicas combinadas foram secadas por Na2SO4, filtradas, e concentradas invácuo. Ao resíduo foi adicionado 300 ml de hexanos. A mistura foi aquecidapara 70 0C com um banho de água, e EtOAc foi adicionado até que ocomposto entrou em solução (aprox. 80 ml de EtOAc). Uma pequenaquantidade de material vermelho insolúvel foi removida, e depois a soluçãofoi deixada esfriar. Os cristais vermelhos resultantes foram filtrados, lavadoscom 3 χ 30 ml de hexanos, e depois secados sob vácuo para fornecer ocomposto do título (11,740 g, 91 %). 1H NMR (600 MHz, CLOROFORM-D)δ ppm 4,36 (d, J = 5,6 Hz, 2 Η), 5,26 - 5,34 (m, 2 Η), 5,78 - 5,88 (m, 1 Η),6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1 Η), 7,11 (t, J = 7,6 Hz, 1 Η), 7,56 (td, J = 7,8, 1,3 Hz, 1Η), 7,61 (d, J = 7,4 Hz, 1 Η). MS (ESI) (Μ + Η)+ = 188.
INTERMEDIÁRIO 2: l-[(2E)-3-(3,4-diclorofenil)prop-2-en-l-il]-lH-indol-2,3-diona
Uma mistura de l-alil-lH-indol-2,3-diona (1,00 g, 5,34mmol), Pd(P(t-Bu)3)2 (0,0819 g, 0,16 mmol), 1,2-dicloro-4-iodobenzeno(1,458 g, 5,34 mmol), tolueno seco (10 ml), e N-cicloexil-N-metilcicloexanamina (1,23 ml, 5,86 mmol) em um tubo lacrado secado emforno sob uma atmosfera de N2 foi aquecida durante 16 h a 80 0C. A reaçãofoi esfriada, diluída com CH2Cl2, e carregada diretamente em uma coluna desílica gel que foi acondicionada com CH2Cl2. A coluna foi eluída com umgradiente de 100 % CH2Cl2 em 95:5 CH2Cl2:EtOAc. As frações apropriadasforam combinadas para fornecer o composto do título como um sólido laranja(1,489 g, 84 %). 1H NMR (600 MHz, CLOROFORM-D) δ ppm 4,52 (d, J =5,9 Hz, 2 H), 6,19 (dt, J = 15,9, 5,9 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 6,91(d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,09 - 7,20 (m, 2 H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 7,4 Hz, 1 H).
INTERMEDIÁRIO 3: l-{(2E)-3-[4-cIoro-3-(trifluorometil)feniI]prop-2-en-l-il}-lH-indol-2,3-diona
Seis tubos lacrados secados em forno separados foramcarregados com l-alil-lH-indol-2,3-diona (0,100 g, 0,534 mmol), Pd(P(t-Bu)-3)2 (0,0082 g, 0,016 mmol), 4-bromo-l-cloro-2-(trifluorometil)benzeno (0,139g, 0,536 mmol), tolueno seco (1 ml), e N-cicloexil-N-metilcicloexanamina(0,12 ml, 0,57 mmol) sob uma atmosfera de N2. Os tubos foram aquecidosdurante 16 h a 80 0C em um banho de óleo, e depois as reações foramesfriadas e concentradas in vácuo. O material bruto foi usado na etapasubseqüente.
INTERMEDIÁRIO 4: l-prop-2-in-l-il-lH-indol-2,3-dionaA uma solução de isatina (200 mg, 1,36 mmol) em DMF (5ml) foi adicionado carbonato de césio (487 mg, 1,5 mmol). A reação foiagitada em temperatura ambiente durante 90 minutos. Brometo de propargila(243 ul, 1,63 mmol) foi depois adicionado. A reação foi agitada durante anoite em temperatura ambiente, concentrada in vácuo, dissolvida em EtOAc elavada com NaHCC^ag) saturado (lx). As camadas foram separadas e acamada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (2x). As fases orgânicascombinadas foram secadas por Na2SO4, filtradas e concentradas in vácuo.Outra purificação do resíduo não foi necessária. O composto do título foiobtido como um sólido laranja (255 mg, rendimento quantitativo). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 2,31 (t, J = 2,54 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 2,54 Hz, 2H), 7,12- 7,15 (m, 1H), 7,19 (dt, J = 7,52, 0,78 Hz, 1H), 7,63 - 7,68 (m, 2H).INTERMEDIÁRIO 5: l-[3-(3,4-diclorofeniI)prop-2-in-l-il]-IH-indol-2,3-diona
A uma mistura de l-prop-2-in-l-il-lH-indol-2,3-diona (190mg, 1,03 mmol), 1,2-dicloro-4-iodobenzeno (420 mg, 1,54 mmol), iodeto decobre(I) (11,0 mg, 0,06 mmol) e trifenilfosfina (40,0 mg, 0,15 mmol) emDMF desgaseificado (24 ml) foi adicionada trietilamina (307 μΐ, 2,15 mmol).A reação foi agitada durante 5 minutos e Pd(OAc)2 (13,0 mg, 0,06 mmol) foidepois adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2dias, concentrada in vácuo, dissolvida em EtOAc e lavada com NaHCO3iaq)saturado (lx). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraídacom EtOAc adicional (2x). As fases orgânicas combinadas foram secadas porNa2SO4, filtradas e concentradas in vácuo. O produto bruto foi purificado pelacromatografia de coluna em sílica gel, eluindo com um gradiente solvente de35 % EtOAc/Hexanos a 75 % EtOAc/Hexanos, para fornecer o composto dotítulo como um sólido laranja com 90 % de pureza (375 mg, rendimentoquantitativo). 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 4,82 (s, 2H), 7,18 (dt, J =7,52, 0,78 Hz, 1H), 7,32 (d, J - 8,01 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,40, 1,95 Hz,1Η), 7,60 (dd, J = 7,42, 0,78 Hz, 1Η), 7,63 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 7,70 - 7,75(m, 2H).
COMPOSTO 1: l'-[(2E)-3-(3,4-diclorofenil)prop-2-en-l-il]-2H,5H-espiro[imidazolidina-4,3-indol]-2,2',5(l'H)-triona
Quatro reações idênticas foram levantadas. Para cada reação,1 -[(2E)-3-(3,4-diclorofenil)prop-2-en-1 -il]- lH-indol-2,3-diona (200 mg,0,602 mmol) foi dissolvida em 5 ml de N,N-dimetilacetamida (5 ml) em umtubo lacrado. Carbonato de amônio (0,555 g, 5,78 mmol) foi adicionado,seguido por uma solução de KCN (0,0470 g, 0,722 mmol) em água (5 ml). Ostubos foram lacrados e depois aquecidos para 100°C em um banho de óleodurante 2 h. As reações mudaram de cor de vermelho para púrpura escuropara amarelo durante o curso da reação. As reações foram esfriadas e depoisconcentradas in vácuo. Cada reação foi absorvida em EtOAc (5 ml) e água (5ml). Todas as 4 reações foram passadas através de uma coluna VarianChemElut CE1020, e a coluna foi enxaguada com EtOAc adicional (2 χ 20ml). Os extratos orgânicos foram concentrados in vácuo, e o resíduopurificado pela cromatografia de coluna em sílica gel (1:2 Hexanos:EtOAc)para fornecer o composto do título (0,7075 g, 73 %) como um sólido branco.1H NMR (400 MHz, METANOL-D4) δ ppm 4,45 - 4,53 (m, 1 H), 4,57 - 4,66(m, 1 H), 6,35 (dt, J = 16,1, 5,1 Hz, 1 H), 6,59 (dt, J = 16,2, 1,5 Hz, 1 H), 7,08(d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,17 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz, 1 H), 7,39 - 7,45 (m, 2 H), 7,53 (d, J = 2,1 Hz, 1H). MS (APPI) (M + H)+ = 402. Anal. Cale. para C19H13Cl2N3O3: C, 56,74; H,3,26; N, 10,45. Observada: C, 56,64; H, 3,26; N, 10,27.
Os enantiômeros individuais de l'-[(2E)-3-(3,4-diclorofenil)prop-2-en-l-il]-2H,5H-espiro[imidazolidina-4,3'-indol]-2,2',5(rH)-triona foram obtidos através da separação da mistura racêmica(214 mg) pela cromatografia de fluido supercrítica (SFC) em um suportesólido de quiral usando um Berger SFC Multigram II system (Mettler Toledo)(condições de SFC: 50 % eluente Etanol/C02, coluna CfflRALCEL® ODSFC (Chiral Technologies), 21 χ 250 mm, 10 mícrons, fluxo 50 ml/min.Detector de comprimento de onda variável UY 254 ou 280 nm, operação de 6minutos). As purezas enantioméricas foram determinadas pela SFC em umsuporte sólido de quiral usando um Berger SFC Analytix/MS system (MettlerToledo) (condições de SFC: 50 % eluente Etanol/C02, coluna CfflRALCEL®OD SFC (Chiral Technologies), 4,6 χ 250 mm, 5 mícrons, fluxo 2,2 ml/min.Matriz de diodo UV, MS detector, operação de 6 minutos). Rendimento: 80,7mg (38 %) da primeira eluição de enantiômero, 80,0 mg (37 %) da segundaeluição de enantiômero. Os nomes IUPAC dos enantiômeros foram geradosusando software ACD/Name (ACD/Labs 7,00 Release Product version: 7,07,build: 16 Jul 2003).
ENANTIÔMERO IA: (4S)-l,-[(2E)-3-(3,4-dicIorofeniI)prop-2-en-l-iI]-2H,5H-espirotimidazolidina^^^indoIJ-l^SSCl^-triona
Primeira eluição de enantiômero: Tempo de retenção = 2,46min, e.e. >99 %, =+16·8 (c 0,959 g/100 ml, CD3OD), 1H NMR (400MHz, METHANOL-D4) δ ppm 4,44 - 4,53 (m, 1 H), 4,57 - 4,65 (m, 1 H),6,35 (dt, J = 16,1, 4,9 Hz, 1 H), 6,58 (dt, J = 16,0, 1,6 Hz, 1 H), 7,08 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,17 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H),7,35 - 7,39 (m, 1 H), 7,38 - 7,45 (m, 2 H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1 H). MS(APPI) (M + H)+ = 402.
A configuração absoluta deste enantiômero é determinada pelacristalografia de raio X.
ENANTIÔMERO 1B: (4R)-l,-[(2E)-3-(3,4-diclorofenil)prop-2-en-l-iI]-ΖΗ,δΗ^ρίΓοΙίιηιάΒζοΗάιηα^^'-ιηάοΙΙ-Ι^',δίΙΊ^-ίηοηα
Segunda eluição de enantiômero: Tempo de retenção = 4,21min, e.e. >99 %, [a]2D2 =-15,0 (c 0,908 g/100 ml, CD3OD), 1H NMR (400MHz, METHANOL-D4) δ ppm 4,44 - 4,53 (m, 1 H), 4,56 - 4,65 (m, 1 H),6,35 (dt, J = 16,0, 5,1 Hz, 1 H), 6,58 (dt, J = 16,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,08 (d, J =7,8 Hz, 1 Η), 7,17 (td, J = 7,6, 0,9 Hz, 1 Η), 7,30 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1 Η),7,35 - 7,39 (m, 1 Η), 7,39 - 7,45 (m, 2 Η), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η). MS(APPI) (Μ + Η)+ = 402.
A configuração absoluta deste enantiômero foi determinadapela cristalografia de raio X.
COMPOSTO 2: !'-{(lE^-^-cloro-S-CtrifluorometiOfenilJprop-l-en-l-il}-2H,5H-espiro[imidazolidina-4,3,-indol]-2,2',5(l'H)-triona
Seis tubos de l-{(2E)-3-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-l-il}-lH-indol-2,3-diona bruta foram tratados identicamente. O materialem cada tubo foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (4,4 ml). Carbonato deamônio (0,493 g, 5,13 mmol) foi adicionado em cada tubo, seguido por umasolução de KCN (0,0417 g, 0,640 mmol) em água (4,4 ml). Os tubos foramlacrados e depois aquecidos para 100 0C em um banho de óleo durante 3 h. Asreações foram esfriadas e depois concentradas in vácuo. Cada reação foiabsorvida em EtOAc (8 ml) e água (5 ml), e depois passada através de umacoluna Varian ChemElut CE1005. As colunas foram enxaguadas com EtOAcadicional (2x8 ml) e os extratos orgânicos foram concentrados in vácuo. Oresíduo foi purificado pela escala preparativa de fase reversa LC/MS parafornecer o composto do título (0,2834 g, 20 % durante 2 etapas) como umsólido levemente laranja seguinte a liofilização. 1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4,48 - 4,59 (m, 2 H), 6,52 (dt, J = 16,2, 4,8 Hz, 1 H), 6,58 - 6,65(m, 1 H), 7,10 - 7,18 (m, 2 H), 7,38 - 7,45 (m, 2 H), 7,64 - 7,68 (m, 1 H), 7,71- 7,81 (m, 2 H), 8,68 (d, J = 1,0 Hz, 1 Η), 11,43 (s, 1 H). MS (APPI) (M + H)+= 436.
Os enantiômeros individuais de l'-{(2E)-3-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-l-il}-2H,5H-espiro[imidazolidina-4,3'-indol]-2,2',5(rH)-triona foram obtidos através da separação da mistura racêmica(19,96 g) pela cromatografia de fluido supercrítica (SFC) em um suportesólido de quiral usando um Novasep SFC SuperSep 50 system (Novasep,Inc.) (condições de SFC: 30 % Metanol/C02 eluente, coluna CfflRALCEL®OD-H SFC (Chiral Technologies, Inc), 3 χ 25 cm, 5 mícrons, taxa de fluxo150 ml/min. Detector de comprimento de onda variável UV 230 nm, operaçãominutos). As purezas enantioméricas foram determinadas pela SFC em umsuporte sólido de quiral usando um Berger SFC system (Mettler Toledo)(condições de SFC: 30 % Metanol/C02 eluente, coluna CfflRALCEL® OD-HSFC (Chiral Technologies, Inc), 4,6 χ 250 mm, 5 mícrons, taxa de fluxo 2ml/min. Detector de comprimento de onda variável UV 220 nm, operação 9minutos). Rendimento: 45 % da primeira eluição do enantiômero e 42 % dasegunda eluição do enantiômero. Os nomes IUPAC dos enantiômeros foramgerados usando software ACD/Name (ACD/Labs 7,00 Release Productversion: 7,07, build: 16 Jul 2003).
ENANTIÔMERO 2A: (4S)-l'-{(2E)-3-[4-cloro-3-trifluorometil)fenil]prop-2-en-l-il}-2H,5H-espiro[imidazolidina-4,3'-indol]-2,2',5(l'H)-triona
Primeira eluição de enantiômero: Tempo de retenção = 4,29min, e.e. >99 %, ^o = +16·8 (c 1,03 g/100 ml, CD3OD), 1H NMR (400 MHz,DMSO-D6) δ ppm 4,53 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 6,52 (dt, J = 16,2, 4,8 Hz, 1 H),6,58 - 6,67 (m, 1 H), 7,09 - 7,19 (m, 2 H), 7,37 - 7,46 (m, 2 H), 7,63 - 7,69(m, 1 H), 7,71 - 7,76 (m, 1 H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 1,4 Hz, 1Η), 11,43 (s, 1 H). MS (APPI) (M + H)+ = 436.
A configuração absoluta deste enantiômero é determinada pelacristalografia de raio X.
ENANTIÔMERO 2B: (4R)-l*-{(2E)-3-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]prop-2-eIl-l-il}-2H,5H-esp^ro[imidazolidina-4,3,-indol]-2,2',5(l'H)-triona
Segunda eluição de enantiômero: Tempo de retenção = 5,92min, e.e. >98 %, = -15,6 (c 1,33 g/100 ml, CD3OD), 1H NMR (400 MHz,DMSO-D6) δ ppm 4,53 (d, J = 4,5 Hz, 2 H), 6,52 (dt, J = 16,2, 4,8 Hz, 1 H),6,58 - 6,66 (m, 1 Η), 7,09 - 7,19 (m, 2 Η), 7,37 - 7,46 (m, 2 Η), 7,63 - 7,68(m, 1 Η), 7,70 - 7,76 (m, 1 Η), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η), 8,68 (d, J = 1,4 Hz, 1Η), 11,43 (s, 1 Η). MS (APPI) (Μ + Η)+ = 436.
A configuração absoluta deste enantiômero é determinada pelacristalografia de raio X.
COMPOSTO 3: lM3-(3,4-diclorofenil)prop-2-in-l-il]-2H,5H-espiro[imidazolidina-4,3Mndol]-2,2^5(l*H)-trioiia
Uma mistura de Intermediário 5 (50 mg, 0,15 mmol),cianureto de potássio (12 mg, 0,18 mmol), e carbonato de amônio (140 mg,1,45 mmol) em 1:1 MeOHiH2O (2,5 ml) foi aquecida em 100 0C durante 6horas. A reação foi depois esfriada, concentrada in vácuo para remover oMeOH, diluída com EtOAc e lavada com H2O (lx). As camadas foramseparadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc adicional (3x). As fasesorgânicas combinadas foram secadas por Na2SO^ filtradas e concentradas invácuo. O resíduo foi purificado pela HPLC de fase reversa (gradiente 50-80% CH3CN em H2O contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético) para fornecer ocomposto do título (2 mg, 3 % de rendimento) como sal do mesmo de TFA.
Este material foi liofilizado a partir de CH3CNZH2O para produzir um sólidoamarelo claro. Pureza (HPLC): 95 % (215 nm), 94 % (254 nm); 1H NMR(400 MHz, DMSO-D6) δ ppm 4,82 - 4,93 (m, 2H), 7,17 (dt, J = 7,57, 0,88 Hz,1H), 7,32 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,30, 2,05 Hz, 1H), 7,44 (dd, J =7,42, 0,78 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 7,76, 1,27 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,20 Hz, 1H),7,70 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 1,56 Hz, 1H), 11,42 (s, 1H).
Observado: C, 57,05; H, 2,75; N, 10,55. C19H11N3O3Cl2Possui C, 57,02; H,2,77; N, 10,50 %.
Os enantiômeros individuais de l'-[3-(3,4-diclorofenil)prop-2-in-l-il]-2H,5H-espiro[imidazolidina-4,3'-indol]-2,2',5(rH)-triona foramobtidos através da separação da mistura racêmica (200 mg) pelacromatografia de fluido supercrítica (SFC) em um suporte sólido de quiralusando um Berger SFC Multigram II system (Mettler Toledo) (condições deSFC: 50 % eluente Etanol/C02, coluna ChiralCel OD SFC (ChiralTechnologies), 21 χ 250 mm, 10 mícrons, fluxo 50 ml/min. Detector decomprimento de onda variável UV 254 ou 280 nm, operação 6 minutos). Aspurezas enantioméricas foram determinadas pela SFC em um suporte sólidode quiral usando um Berger SFC Analytix/MS system (Mettler Toledo)(condições de SFC: 50 % eluente Etanol/C02, coluna ChiralCel OD SFC(Chiral Technologies), 4,6 χ 250 mm, 5 mícrons, fluxo 2,2 ml/min. Matriz dediodo UV, detector de MS, operação 6 minutos). Rendimento: 83 mg (42 %)da primeira eluição do enantiômero, 82 mg (41 %) da segunda eluição doenantiômero. O nomes IUPAC dos enantiômeros foram gerados usandosoftware ACD/Name (ACD/Labs 7,00 Release Product version: 7,07, build:16 Jul 2003).
ENANTIÔMERO 3A: (4S)-l'-[3-(3,4-diclorofeniI)prop-2-in-l-iI]-2H,5H-espirofimidazoIidina^^-indoIJ^^SírH^triona
Primeira eluição de enantiômero: Tempo de retenção = 3,19min, e.e. >99 %, ^ = +72·8 (c 1,00 g/100 ml, CD3OD), 1H NMR (400 MHz,CD3OD) δ ppm 4,74 - 4,88 (m, 2H), 7,20 (dt, J = 7,57, 0,88 Hz, 1H), 7,26 -7,31 (m, 2H), 7,36 (dd, J = 7,52, 0,68 Hz, 1H), 7,45 - 7,51 (m, 2H), 7,55 (d, J= 1,76 Hz, 1H). MS (APPI) (M + H)+ = 400.
A configuração absoluta deste enantiômero é determinada pelacristalografia de raio X.
ENANTIÔMERO 3B: (4R)-l'-[3-(3,4-diclorofenil)prop-2-in-l-iI]-2H,5H-espiro[imidazoIidina-4,3,-indol]-2,2',5(l,H)-triona
Segunda eluição de enantiômero: Tempo de retenção = 4,47min, e.e. >99 %, ^o =~75Λ (c 1,03 g/100 ml, CD3OD), 1HNMR (400 MHz,CD3OD) d ppm 4,74 - 4,87 (m, 2H), 7,17 - 7,22 (m, 1H), 7,26 - 7,31 (m, 2H),7,35 - 7,38 (m, 1H), 7,44 - 7,51 (m, 2H), 7,54 (d, J = 1,76 Hz, 1H). MS(APPI) (M + H)+ = 400.A configuração absoluta deste enantiômero é determinada pelacristalografia de raio X.
Farmacologia
Ensaio de triagem hVRl FLIPR (Leitora de Placa de ImagemFluorométrica)
Células CHO transfectadas, de maneira estável expressandohVRl (15.000 células/reservatório) são semeadas em 50 μΐ de meio em umaplaca 384 de fundo transparente escuro (Greiner) e desenvolvidas em umaincubadora umedecida (37 0C5 2 % CO2), de 24 a 30 horas antes daexperiência.
Subseqüentemente, o meio é removido da placa de células porinversão e 2 μΜ de Fluo-4 são adicionados usando um multidrop(Labsystems). Seguinte aos 40 min de incubação no escuro a 37 0C e 2 % deCO2, o pigmento extracelular presente é lavado fora usando EMBLA(Scatron), deixando ficar as células em 40 μL de tamponante de ensaio (1 XHBSS, 10 mM D-Glucose, 1 mM CaCl2, 10 mM HEPES, 10 X 7,5 %NaHCO3 e 2,5 mM Probenecid).
Ensaio FLIPR - protocolo de terminação da IC50
Para as determinações de IC50 a fluorescência é lida usandofiltro FLIPR 1 (em 520 a 545 nM). Um registro da linha de base celular étomado durante 30 segundos, seguido por uma adição de 20 μΐ de 10,concentrações meio-log tituladas do composto de teste, produzindoconcentração celular variando de 3 μΜ a 0,1 nM. Os dados são coletados acada 2 segundos por mais 5 min antes da adição de uma solução de agonistado VRl: ou solução a 50 nM de capsaicina ou tampão MES (ácido 2-[N-morfolino] etanossulfônico) (pH 5,2), pela pipeta FLIPR. O FLIPR continua acoletar dados durante mais 4 min. Compostos tendo propriedadesantagonísticas contra o hVRl inibirão o aumento no cálcio intracelular emresposta à adição de capsaicina. Isto conseqüentemente leva a uma redução nosinal de fluorescência e fornece uma leitura de fluorescência reduzida,comparado sem composto, controles de tampão. Os dados são exportados peloprograma FLIPR como uma soma de fluorescência calculada sob a curva apósa adição de capsaicina. Inibição máxima, Hill slope e dados de IC5o para cadacomposto são gerados.
Uma determinação de atividade aldose reductase comparativafoi realizada pela companhia MDS Pharma Services - Taiwan Ltd; osresultados deste estudo são apresentados na Tabela 1 abaixo.Lista de abreviações
VRlreceptor de vanilóide 1
IBS síndrome do intestino irritávelIBDdoença intestinal inflamatóriaGERD doença de refluxo gastroesofágicoHEPES ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-l-etanossulfônico
Resultados
Os valores de IC50 típicos como medidos nos ensaios descritosacima são de 10 μΜ ou menos. Em um aspecto da invenção a IC50 está abaixode 3000 nM. Em um outro aspecto da invenção a IC50 está abaixo de 1000nM.
Tabelai.
Resultados do hVRl FLIPR e uma determinação da atividadede aldose reductase comparativa
<table>table see original document page 32</column></row><table>
Testes biológicos
As propriedades farmacológicas in vivo da presente invençãoforam determinadas usando dois modelos inflamatórios sensíveis a NSAIDclássicos, o modelo Carragenano e o modelo Freund's Complete Adjuvant(FCA).
No primeiro, Carragenano-Iambda (polissacarídeo derivado dealgas, tipo IV, 100 μΐ, da Sigma-Aldrich), dissolvida em salina estéril 0,9 %em uma concentração de 1 %, e no último FCA (25 μΐ, da Sigma-Aldrich, (1ml de FCA contém 1 mg de micobacterium tuberculosis abatido por calor esecado, 0,85 ml de óleo mineral e 0,15 ml monooleato de manide, cf.Nagakura et al. em Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2003; 306(2):490-497)) é injetado no espaço subcutâneo sob a superfícieplantar (intra-plantar; i.pl.) da pata traseira esquerda do rato. Isto cria umaresposta, com edema, vermelhidão e hiperalgesia acompanhantes. Ahiperalgesia térmica (e mecânica) é completamente desenvolvida por 3 horascom relação a carragenano, e permanece estável durante 6 horas, enquantoFCA é completamente desenvolvido por 24 h e permanece estável durantesemanas. De modo a avaliar o grau de hiperalgesia, o teste plantar térmico foiselecionado, como um ponto final forte, consistente e reproduzível (com baseno método de Hargreaves de avaliação de nocicepção, cf. Pain, 1988;32(l):77-88). Os ratos são colocados em caixas de plexiglass em umasuperfície de vidro, que é mantida em 30 0C5 e uma fonte de calor (taxa deaumento de calor: —1,1 °C/s) é focalizada na superfície plantar da pataafetada. O momento do início do calor até que o animal retire a pata éregistrado. Uma diminuição na Paw Witdrawal Latency (PWL) em relaçãoaos animais ingênuos indica um estado hiperalgésico.
O grau de reversão da hiperalgesia é medida pela capacidadedo composto em retornar a PWL aos níveis normais. (4R)-l'-[(2E)-3-(3,4-diclorofenil)prop-2-en-1 -il] -2H, 5H-espiro [imidazolidina-4,3 '-indol] -2,2',5(rH)-triona ( = Enantiômero 1B) foi oralmente administrada durante afase estabelecida de inflamação e testada em sua Tmax. A PWL de cadaanimal é medida duas vezes, e a média das duas é tomada como a resposta. Asrespostas de todos os animais dentro de um grupo fornecido são depoiscalculadas a média, e o Desvio Padrão e Erro Padrão da Média (SEM) sãocalculados para cada grupo. Os dados são expressos como média ± SEM. Osignificado estatístico é avaliado com uma teste T para comparação com osgrupos ingênuos e tratados, e One Way ANOVA seguido por múltiplascomparações Holm-Sidak versus teste do grupo de controle (veículo) grupopara eficácia do medicamento. O nível de significado estatístico é fixado em ρ< 0,05. GraphPad Prism® version 4 é usado para a análise de regressão nãolinear (usando o modelo de equação sigmoidal de inclinação variável) dosdados em estado natural para calcular as ED50, EC50, EC80, e Emax.
Antes de qualquer manipulação, os ratos (150 a 175 g, CharlesRiver, St. Constant, Canada) foram alojados em grupos de 7 a 9 em umambiente com temperatura controlada (22 ± 1,5 °C, 30 a 80 % de umidade,ciclo luz/escuridão de 12 h) e foram aclimatizados nas instalações de animaldurante pelo menos um dia antes do uso. Todos os protocolos experimentaissão aprovados pelo AstraZeneca Animal Care Committee. As experiênciassão executadas durante a fase de luz do ciclo, os ambientes são iluminados naintensidade de 300 lux. Os animais tiveram alimento e água ad libitum.
A eficácia e potência in vivo do composto testado na dornociceptiva são resumidas na Tabela 2 abaixo. O composto testado é potente eeficaz em inverter a hiperalgesia térmica induzida tanto por carragenanoquanto por FCA.
Tabela 2. Eficácia e Potência no modelo de carragenano e FCA in vivo
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Claims (60)

1. Composto ou um sal do mesmo, o composto caracterizadopelo fato de que possui a fórmula I:<formula>formula see original document page 35</formula>onde ReR são independentemente halo ou Ci_3haloalquila,X é etenila ou etinila,com a condição de que não seja l'-[(2E)-3-(3,4-diclorofenil)prop-2-en-1 -il] -2H, 5H-espiro [imidazolidina-4,3 '-indol] --2,2',5(rH)-triona na forma racêmica.
2. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que R é halo e R é Ci_3haloalquila.
3. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que R é cloro ou flúor e R é Ci.3cloroalquila ouC1_3fluoroalquila.
4. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que R1 é cloro.
5. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que ReR são cloro.
6. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que X é<formula>formula see original document page 35</formula>
7. Composto ou sal do mesmo de acordo com a reivindicação-1, caracterizado pelo fato de que X é etinila.
8. Sal, caracterizado pelo fato de ser de um composto comodefinido na reivindicação 1.
9. Sal de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fatode que é um sal farmaceuticamente aceitável.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que é selecionado do grupo consistindo de-1 '-[(2E)-3-(3-cloro-4-trifluorofenil)prop-2-en-1 -il]-2H,5H-espiro [imidazolidina-4,3,-indol]-2,2',5(rH)-triona el'-[3-(3,4-diclorofenil)prop-2-in-l-il]-2H,5H-espiro[imidazolidina-4,3'-indol]-2,2',5(rH)-triona.
11. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer umadas reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para uso como ummedicamento.
12. Composto ou sal do mesmo de acordo com qualquer umadas reivindicações de 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para uso como ummedicamento para o tratamento de distúrbios mediados pelo VR1.
13. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto caracterizado pelo fato de que possui a fórmula I:<formula>formula see original document page 36</formula>onde ReR são independentemente halo ou Ci_3haloalquila,X é etenila ou etinila,para uso como um medicamento para o tratamento dedistúrbios mediados pelo VRl.
14. Uso de um composto ou um sal do mesmo tendo a fórmula I: <formula>formula see original document page 37</formula> onde ReR são independentemente halo ou Ci_3haloalquila,X é etenila ou etinila,caracterizado pelo fato de que ser na fabricação de ummedicamento,com a condição de que o composto não seja l'-[(2E)-3-(3,4-diclorofenil)prop-2-en-l-il]-2H,5H-espiro[imidazolidina-4,3'-indol]--2,2',5(rH)-triona na forma racêmica.
15. Uso de um composto ou um sal do mesmo tendo a fórmula I: <formula>formula see original document page 37</formula> onde ReR são independentemente halo ou Ci_3haloalquüa,X é etenila ou etinila,caracterizado pelo fato de que ser na fabricação de ummedicamento para o tratamento de distúrbios mediados pelo VRl.
16. Uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelofato de que ser na fabricação de um medicamento para o tratamento dedistúrbios mediados pelo VRl.
17. Uso de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizadopelo fato de que ser na fabricação de um medicamento para o tratamento dedistúrbios de dor aguda e crônica.
18. Uso de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizadopelo fato de que ser na fabricação de um medicamento para o tratamento dedor neuropática aguda e crônica.
19. Uso de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizadopelo fato de que ser na fabricação de um medicamento para o tratamento dedor inflamatória aguda e crônica.
20. Uso de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizadopelo fato de que ser na fabricação de um medicamento para o tratamento dedor nociceptiva aguda e crônica.
21. Uso de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizadopelo fato de que ser na fabricação de um medicamento para o tratamento dedor lombar inferior, dor pós-operatória, dores viscerais como dor pélvicacrônica, cistite, incluindo a cistite intersticial e dor relacionada com ela,isquêmica, ciática, esclerose múltipla, artrite, fibromialgia, dor e outros sinaise sintomas associados com psoríase, dor e outros sinais e sintomas associadoscom câncer, êmese, incontinência urinária, vesícula hiperativa, neuropatia doHIV, doença de refluxo gastroesofágico (GERD), síndrome do intestinoirritável (IBS), doença intestinal inflamatória (IBD) e/ou pancreatite,incluindo sinais e/ou sintomas relacionados com ditas doenças.
22. Uso de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizadopelo fato de que ser na fabricação de um medicamento para o tratamento deosteoartrite, artrite reumatóide, asma, tosse, doença pulmonar obstrutivacrônica, especialmente doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) eenfisema, fibrose pulmonar, e doença pulmonar intersticial, incluindo sinais esintomas relacionados com ditas doenças.
23. Uso de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizadopelo fato de que ser na fabricação de um medicamento para o tratamento dedoenças respiratórias.
24. Uso de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizadopelo fato de que ser na fabricação de um medicamento para o tratamento deobesidade e/ou enxaqueca.
25. Uso de acordo com a reivindicação 14 òu 15, caracterizadopelo fato de que ser na fabricação de um medicamento para o tratamento dedor induzida por queimadura e/ou dor inflamatória resultante de lesões dequeimadura.
26. Método de tratamento de distúrbios mediados pelo VRl epara o tratamento de distúrbios de dor aguda e crônica, dor neuropática agudae crônica e dor inflamatória aguda e crônica, e/ou doenças respiratórias,caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um mamífero,incluindo o homem, com necessidade de tal tratamento, de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto ou sal do mesmo como definido emqualquer uma das reivindicações de 1 a 10.
27. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto ou sal do mesmo como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 10, em associação com um ou mais diluentes,excipientes e/ou carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis.
28. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de distúrbiosmediados pelo VRl e para o tratamento de distúrbios de dor aguda e crônicatais como dor neuropática aguda ou crônica e dor inflamatória aguda oucrônica; e/ou doenças respiratórias.
29. Processo para a preparação de um composto de fórmula Icomo definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende:Reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula<formula>formula see original document page 40</formula>i) com KCN e (NH4)2C03 na temperatura elevada em umsolvente adequado, e depois disso opcionalmente:ii) converter o composto da fórmula I em outro composto dafórmula I; e/ouiii) remover quaisquer grupos de proteção; e/ouiv) formar um sal farmaceuticamente aceitável.
30. Enantiômero único substancialmente puro ou um sal domesmo, caracterizado pelo fato de que possui a fórmula II:<formula>formula see original document page 40</formula>onde R1 e R2 são independentemente halo ou Ci.3haloalquila,X é etenila ou etinila.
31. Enantiômero ou sal do mesmo de acordo com areivindicação 30, caracterizado pelo fato de que R1 é halo e R2 éC1-3haloalquila.
32. Enantiômero ou sal do mesmo de acordo com areivindicação 30, caracterizado pelo fato de que R1 é cloro ou flúor e R2 éC1-3cloroalquila ou C1-3fluoroalquila.
33. Enantiômero ou sal do mesmo de acordo com areivindicação 30, caracterizado pelo fato de que R1 é cloro.
34. Enantiômero ou sal do mesmo de acordo com areivindicação 30, caracterizado pelo fato de que R1eR2 são cloros.
35. Enantiômero ou sal do mesmo de acordo com areivindicação 30, caracterizado pelo fato de que X é<formula>formula see original document page 41</formula>
36. Enantiômero ou sal do mesmo de acordo com areivindicação 30, caracterizado pelo fato de que X é etinila.
37. Sal, caracterizado pelo fato de ser de um enantiômerocomo definido na reivindicação 30.
38. Sal de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelofato de que é um sal farmaceuticamente aceitável.
39. Enantiômero de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo de(4R)-l'-[(2E)-3-(3,4-diclorofenil)prop-2-en-l-il]-2H,5H-espiro[imidazolidina-4,3'-indol]-2,2,,5(l'H)-triona,(4R)-1[(2E)-3 -(3 -cloro-4-trifluorofenil)prop-2-en-1 -il]-- 2H,5H-espiro[imidazolidina-4,3,-indol]-2,2',5(l'H)-triona, e(4R)-1 '-[3-(3,4-diclorofenil)prop-2-in-1 -il]-2H,5H-espiro[imidazolidina-4,3'-indol]-2,2',5(rH)-triona.
40. Enantiômero ou sal do mesmo de acordo com qualqueruma das reivindicações de 30 a 39, caracterizado pelo fato de ser para usocomo um medicamento.
41. Enantiômero ou sal do mesmo de acordo com qualqueruma das reivindicações de 30 a 39, caracterizado pelo fato de ser para usocomo um medicamento para o tratamento de distúrbios mediados pelo VRl.
42. Uso de um enantiômero ou sal do mesmo como definidoem qualquer uma das reivindicações de 30 a 39, caracterizado pelo fato de serna fabricação de um medicamento.
43. Uso de um enantiômero ou sal do mesmo como definidoem qualquer uma das reivindicações de 30 a 39, caracterizado pelo fato de serna fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios mediadospelo VRl.
44. Uso de acordo com a reivindicação 42 ou 43, caracterizadopelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento dedistúrbios de dor aguda e crônica.
45. Uso de acordo com a reivindicação 42 ou 43, caracterizadopelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de dorneuropática aguda e crônica.
46. Uso de acordo com a reivindicação 42 ou 43, caracterizadopelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de dorinflamatória aguda e crônica.
47. Uso de acordo com a reivindicação 42 ou 43, caracterizadopelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento dornociceptiva aguda e crônica.
48. Uso de acordo com a reivindicação 42 ou 43, caracterizadopelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de dorlombar inferior, dor pós-operatória, dores viscerais como dor pélvica crônica,cistite, incluindo a cistite intersticial e dor relacionada com ela, isquêmica,ciática, esclerose múltipla, artrite, fibromialgia, dor e outros sinais e sintomasassociados com psoríase, dor e outros sinais e sintomas associados comcâncer, êmese, incontinência urinária, vesícula hiperativa, neuropatia do HIV,doença de refluxo gastroesofágico (GERD), síndrome do intestino irritável(IBS), doença intestinal inflamatória (IBD) e/ou pancreatite, incluindo sinaise/ou sintomas relacionados com ditas doenças.
49. Uso de acordo com a reivindicação 42 ou 43, caracterizadopelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento deosteoartrite, artrite reumatóide, asma, tosse, doença pulmonar obstrutivacrônica, especialmente doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) eenfisema, fibrose pulmonar, e doença pulmonar intersticial, incluindo sinais esintomas relacionados com ditas doenças.
50. Uso de acordo com a reivindicação 42 ou 43, caracterizadopelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento dedoenças respiratórias.
51. Uso de acordo com a reivindicação 42 ou 43, caracterizadopelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento deobesidade e/ou enxaqueca.
52. Uso de acordo com a reivindicação 42 ou 43, caracterizadopelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de dorinduzida por queimadura e/ou dor inflamatória resultante de lesões dequeimadura.
53. Método de tratamento de distúrbios mediados pelo VRl epara o tratamento de distúrbios de dor aguda e crônica, dor neuropática agudae crônica e dor inflamatória aguda e crônica, e/ou doenças respiratórias,caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um mamífero,incluindo o homem, com necessidade de tal tratamento, de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um enantiômero ou sal do mesmo como definidoem qualquer uma das reivindicações de 30 a 39.
54. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficazde um enantiômero ou sal do mesmo como definido em qualquer uma dasreivindicações de 30 a 39, em associação com um ou mais diluentes,excipientes e/ou carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis.
55. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-54, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de distúrbiosmediados pelo VRl e para o tratamento de distúrbios de dor aguda e crônicatais como doo neuropática aguda ou crônica e dor inflamatória aguda oucrôni ^af^j rtT^en^as respiratórias.
56. Processo para a preparação de um enantiômero de fórmulacomo d^rnido na reivindicação 30, caracterizado pelo fato de queReação de um composto opcionalmente protegido de fórmulai) com KCN e (NH4)2C03 em temperatura elevada em umsolvente adequado, e depois disso separação de dito enantiômero da misturaracêmica pela cromatografia de fluido supercrítica.
57. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado dogrupo que consiste em-1 -Alil- lH-indol-2,3-diona,-1 -[(2E)-3-(3,4-diclorofenil)prop-2-en-1 -il]-1 H-indol-2,3-diona,-1 - { (2E)-3 - [4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1 -il} -1H-indol-2,3-diona,-1 -prop-2-in-1 -il- lH-indol-2,3-diona, e-1 - [3 -(3,4-diclorofenil)prop-2-in-1 -il] -1 H-indol-2,3 -diona.
58. Uso de compostos como definido na reivindicação 57,caracterizado pelo fato de ser como intermediários na preparação de umcomposto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 13.
59. Uso de compostos como definido na reivindicação 57,caracterizado pelo fato de ser como intermediários na preparação de umenantiômero como definido em qualquer uma das reivindicações de 30 a 39.
60. Processo para a preparação de um composto de fórmula III <formula>formula see original document page 45</formula> onde ReR são independentemente halo ou Ci.3haloalquila,X é etenila ou etinila, caracterizado pelo fato de quecompreende:Reação de um composto opcionalmente protegido de fórmula IV <formula>formula see original document page 45</formula> onde HAL é um átomo de halogênio, na presença de umcatalisador de paládio adequado, tal como Pd(P(t-Bu)3)2 ou Pd(OAc)2, em umsolvente adequado,e depois disso opcionalmente:ii) converter o intermediário de fórmula III em um outrointermediário de fórmula III;<formula>formula see original document page 46</formula>e/ouiii) remover quaisquer grupos de proteção.
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