CH616672A5 - Process for the preparation of novel cyclic imides - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer cyclischer Imide. Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und können sowohl als Arzneimittel als auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von Arzneimitteln dienen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
Q
I
worin R für den Methyl-, Äthyl- oder n-Propylrest steht.
Vorzugsweise betrifft die Erfindung die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R für den n-Propylrest steht. Diese Verbindungen sind in der Lage, das Wachstum von Tumoren zu unterdrücken, wie beispielsweise durch folgende Versuchsanordnung gezeigt werden kann:
Gibt man weiblichen Sprague-Dawley-Ratten im Gewicht von durchschnittlich 160 g an ihrem 50., 53. und 57. Lebenstag jeweils eine Dosis von 2 mg Dimethylbenzan-thracen in einer Lecithin-Emulsion intravenös, so entwik-keln sich vorwiegend im Bereich der Milchleiste Tumoren, deren Anzahl man auszählen und deren Grösse man durch Messung feststellen kann. Behandelt man Tiere, welchen auf die beschriebene Art Mammatumoren induziert wurden, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I, so verringern sich Tumoranzahl und Tumorgrösse im Vergleich zu den unbehandelten Kontrolltieren.
Tierexperimentelle Untersuchungen, bei denen die Wirksubstanzen beispielsweise in einer Dosierung von 0,25 % im Futter verabreicht wurden, zeigten, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere diejenige, in der R für den n-Propylrest steht, eine beträchtliche Hemmung des Dimethylbenzanthracen-induzierten Tumors der Ratte aufweisen. Ausserdem konnte gezeigt werden, dass die Substanzen sowohl bei oraler als auch bei introperitonealer Applikation an Mäuse oder Ratten eine relativ geringe akute Toxizität besitzen.
Verbindungen, in denen R für den Rest einer Mannichbase steht, sind in der DOS 1 545 706 vorbeschrieben, so z.B. das l-(MorphoIinomethyl)-4-phthalimido-piperidindion--2,6 (CG 603), über welches auch in Europ. J. Cancer, Vol. 8, 157-158 (1972) berichtet wurde. Für diese Verbindung wird eine Senkung der Tumorzentren von 2,2 auf 1,3, also eine Reduktion der Tumorzentren um 40%, bei einer Dosierung von 1,37 % im Futter angegeben. Im Gegensatz dazu senkt z.B. das erfindungsgemäss erhältliche l-(n)-Pro-pyl-4-phthalimido-piperidindion-2,6 bei einer Dosierung von 0,25%, das sind weniger als 20% der von der vorbeschriebenen Verbindung verwendeten Menge, die Tumorzentren von 4,1 auf 1,3, das ist eine Reduktion um 70%.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind weiter in der Lage, vorteilhafte Wirkungen bei Störungen des Endokriniums auszuüben und eignen sich ferner zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man ein am Stickstoffatom durch R substituiertes Mono- oder Diamid der ß-Phthalimidoglutarsäure cyclisiert. Diese Ringschlussreaktion kann durch Erhitzen und/oder in Anwesenheit eines die Reaktion fördernden Mittels durchgeführt werden. Als solche Mittel dienen z.B. Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid, Acetylchlorid und ähnliche, saure wasserabspaltend wirkende Mittel.
Die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur Herstellung von Arzneimitteln in entsprechend dosierten Arznei- und gegebenenfalls Retard-Formen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Gewünsch-tenfalls können sie auch mit anderen Wirkstoffen kombiniert werden. Zur Herstellung geeigneter Arzneiformen werden die Wirkstoffe mit anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet.
Die Dosierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in pharmazeutischen Präparaten mit tumorhemmender Wirkung beträgt 1 bis 200 mg/kg, vorzugsweise 20 bis 60 mg/kg. Die Applikation erfolgt 1 bis 5mal täglich.
Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturangaben sind unkorrigiert. Bei der Durchführung des Beispiels wurden maximale Ausbeuten nicht angestrebt.
Beispiel
150 g ß-Phthalimidoglutarsäure-mono-N-(n-propyl)-amid werden mit einer Mischung von 1000 ml Acetanhydrid und 120 ml Thionylchlorid versetzt und 2 Stunden zum Rück-fluss erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum. Der Rückstand wird aus 800 ml abs. Äthanol umkristallisiert. Man erhält so das l-n-Propyl-4--phalimido-piperidindion-2,6 vom Schmelzpunkt 137-139°C in einer Ausbeute von 123 g, das sind 87% der Theorie.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte ß-Phthalimidoglutar-säure-mono-N-(n-propyl)-amid kann wie folgt erhalten werden:
350 g ß-Phthalimido-glutarsäureanhydrid werden in 2000 ml absolutem Dioxan aufgeschlämmt und mit 188 ml Triäthylamin versetzt. Anschliessend werden 112 ml n-Pro-pylamin, gelöst in 200 ml Dioxan, so zugetropft, dass die Reaktionstemperatur 35° nicht überschreitet. Man lässt eine Stunde nachreagieren und versetzt mit Aktivkohle. Nach Filtration wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in 1000 ml Wasser gelöst und mit
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300 ml 18 % iger Salzsäure versetzt. Beim Stehen unter Kühlung kristallisiert das ß-Phthalimido-glutarsäure-mono--N-(n-propyl)amid in Form weisser Kristalle. Schmelzpunkt 189-191°Cnach Umkristallisation aus Wasser. Die Ausbeute beträgt 343 g, das sind 79% der Theorie. 5 In analoger Weise erhält man bei Verwendung des ent-
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sprechenden Amids der ß-Phthalimidoglutarsäure die nachstehend aufgeführten Verbindungen:
l-Methyl-4-phthalimido-piperidindion-2,6, Schmelzpunkt 119-121° nach Umkristallisation aus Wasser.
l-Äthyi-4-phthalimido-piperidindion-2,6, Schmelzpunkt 165-167°C nach Umkristallisation aus Äthanol.
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Claims (3)
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- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung durch Erhitzen und/oder unter Verwendung saurer Kondensationsmittel durchführt.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Imiden der allgemeinen FormelIworin R für den Methyl-, Äthyl- oder n-Propylrest steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein von einem Amin der Formel H2N-R abgeleitetes Mono- oder Diamid der ß-Phthalimido-glutarsäure zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I cyclisiert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R den n-Propylrest bedeutet.
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