CH616678A5 - - Google Patents

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CH616678A5
CH616678A5 CH132675A CH132675A CH616678A5 CH 616678 A5 CH616678 A5 CH 616678A5 CH 132675 A CH132675 A CH 132675A CH 132675 A CH132675 A CH 132675A CH 616678 A5 CH616678 A5 CH 616678A5
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parkinson
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Description

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit dopaminergischer Wirkung zu schaffen, die sich 40 zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit eignen, und die die Nebenwirkungen von L-Dopa nicht besitzen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
45 In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann der Rest R, d. h. die Phenyl-, C-Pyridyl- oder C-Pyrimidinylgruppe durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituiert sein. Der Ausdruck niederer Alkyl- oder Alkoxyrest bedeutet unver-50 zweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Als Halogenatome kommen vorzugsweise Chloratome in Frage.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I verläuft nach folgendem Reak-55 tionsschema:
/y >
1
1 M
1
N /)
CII2C1
h/
V
III
A DMF/NaaCOs N-R
y ,
R
\ /
3
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In den Formeln haben R und Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung. DMF bedeutet Dimethylformamid.
Die verfahrensgemäss eingesetzten Verbindungen werden in an sich bekannter Weise hergestellt. Das substituierte ß-Chlor-methylnaphthalin der allgemeinen Formel II wird im allgemeinen mit dem Piperazinderivat der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Dimethylformamid, und eines Säureakzeptors, wie Natriumoder Kaliumcarbonat, vorzugsweise Natriumcarbonat, umgesetzt. Gemäss einer anderen Ausführungsform kann auch das unsubstituierte Piperazin mit dem ß-Chlormethylnaphthalin der allgemeinen Formel II zum ß-(Naphthylmethyl)-piperazin umgesetzt werden, das seinerseits mit einer Verbindung der Formel R-X, worin X Halogen bedeutet, umgesetzt wird.
Die Salzbildung erfolgt in an sich bekannter Weise. Entweder wird die Base mit einer stöchiometrischen Menge einer organischen oder anorganischen Säure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton oder Äthanol, umgesetzt und das Salz durch Eindampfen und Abkühlen der Lösung isoliert oder die Säure wird im Überschuss in einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Chloroform verwendet und das entstandene Salz unmittelbar aus der Lösung abfiltriert. Beispiele für die zur Salzbildung verwendbaren Säuren sind Maleinsäure, Fumarsäure, Benzoesäure, Ascorbinsäure, Pamoinsäure, Bernsteinsäure, Bismethylensali-cylsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Citronensäure, Glu-consäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Citraconsäure, Aspariginsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, Itaconsäure, Glykolsäure, p-Aminobenzoesäure, Glutaminsäure, Benzolsulfonsäure und Theophyllinessigsäure, sowie die 8-HalogentheophylIine, wie 8-Chlortheophyllin und 8-Brom-theophyllin, ferner Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure. Die Salze können auch durch doppelte Umsetzung der entsprechenden Salze hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe, die als Anti-Parkinsonmittel verwendet werden können.
Die neuen Verbindungen haben eine Anti-Parkinson-Wirkung ohne entsprechende Nebenwirkungen. Dies konnte in der Modifikation eines standardisierten, pharmakologischen Tierversuchs nach Ungerstedt et al., Brain Research, Bd. 24 (1970), Seiten 485 bis 493, gezeigt werden. Der Test ermöglicht die qualitative Aufzeichnung der durch 6-Hydroxydopa-min induzierten Rotationsbewegungen bei Ratten nach Läsionen des Dopaminsystems der Substantia nigra und des Corpus striatum. Eine unilaterale Hirnläsion der linken Substantia nigra verursacht über die sekundär resultierende Degeneration der Nigra-Nervenzellen eine vermehrte Ansprechbarkeit der Dopaminrezeptoren der Nervenzellen im linken Nucleus cau-datus. Diese Läsionen zerstören die Nervenzellen in der Substantia nigra, die diese dopaminergen Stoffe bilden und zum Nucleus caudatus leiten. Die Dopaminrezeptoren der Nervenzellen im Caudatum bleiben hierbei intakt.
Die Aktivierung dieser Rezeptoren durch Verbindungen, die eine kontralaterale Rotation hervorrufen, entsprechend der Seite der gesetzten Hirnläsion, wird als Mass für die zentrale Dopaminstimulierende Wirkung eines Arzneistoffs benutzt.
Substanzen, von denen klinisch eine Anti-Parkinson-Wir-kung bekannt ist, wie z.B. L-Dopa und Apomorphin, sind auch im Rotationstest der Ratte wirksam. Diese Verbindungen aktivieren direkt die Dopaminrezeptoren und verursachen eine kontralaterale Rotation der Ratte mit entsprechender Hirnlä-siori.
Die Rotationsaktivität ist definiert als die Fähigkeit einer Verbindung, 500 kontralaterale Drehungen in einem Zeitraum von zwei Stunden nach der, gewöhnlich intraperitonealen,
Gabe hervorzurufen. Die Dosis, die 500 kontralaterale Drehungen in zwei Stunden erzeugt, wird als RDsoo bezeichnet.
Eine bevorzugte Verbindung ist l-(ß-Naphthylmethyl)-4-(2-pyridyl)-piperazin, das im modifizierten Ungerstedt-Test eine RDsoo von 8 mg/kg aufweist im Vergleich zu 22,6 mg/kg bei L-Dopa.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze können oral oder parenteral in üblichen Dosierungsformen, wie Tabletten, Kapseln oder Injektionspräparaten, verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein Gemisch von 5,0 g ß-Chlormethylnaphthalin, 3,0 g Natriumcarbonat und 30 ml Dimethylformamid wird mit 4,6 g Pyrimidinyl-piperazin versetzt und 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsge-misch abgekühlt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck stark eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das l-(ß-Naphthylmethyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazin vom F. 109 bis 110°C erhalten.
Eine Lösung der freien Base in Diäthyläther wird mit Chlorwasserstoff behandelt. Es wird das Hydrochlorid erhalten.
Beispiel 2
Ein Gemisch von 7,0 g ß-Chlormethylnaphthalin, 6,56 g 2-Pyridylpiperazin und 4,4 g Natriumcarbonat in 40 ml Dimethylformamid wird 90 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit Eiswasser verrührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und aus Isobutanol umkristallisiert. Es wird das l-(ß-Naphthylmethyl)-4-(2-pyridyl)-piperazin vom F. 124 bis 126°C erhalten.
Eine Lösung der freien Base in Aceton wird mit Bernsteinsäure umgesetzt. Es wird das entsprechende Succinat erhalten.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 10,0 g ß-Chlormethylnaphthalin, 6,0 g Natriumcarbonat und 9,0 g Phenylpiperazin in 60 ml Dimethylformamid wird unter Stickstoff als Schutzgas 5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand mit Eiswasser verrührt. Die entstandene Fällung wird abfiltriert, in Isobutanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Es wird das l-(ß-Naphthylmethyl)-4-(phenyl)-piperazin-hydrochlorid vom F. 226 bis 228°C erhalten.
Beispiel 4
Beispiel 3 wird wiederholt, anstelle von Phenylpiperazin werden jedoch 10,9 g l-(4-Methoxyphenyl)-piperazin verwendet. Es wird das l-(ß-Naphthylmethyl)-4-(4-methoxy-phenyl)-piperazin vom F. 117 bis 118°C erhalten.
Beispiel 5
Beispiel 3 wird wiederholt, anstelle von Phenylpiperazin werden jedoch 9,8 g l-(3-Chlorphenyl)-piperazin verwendet. Es wird das l-(ß-Naphthylmethyl)-4-(m-chlorphenyl)-pipera-zin vom F. 114 bis 115°C erhalten.
Beispiel 6
Eine Lösung von 20,0 g ß-Chlormethylnaphthalin, 17,9 g Piperazin-dihydrochlorid und 22,0 g Piperazin-hexahydrat in 55 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird die Lösung abgekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der feste Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit lOprozentiger Natronlauge behandelt. Die alka-
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lische Lösung wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird destilliert. Es wird das ß-(Naphthylmethyl)-piperazin erhalten.
Ein Gemisch von 4,5 g ß-(Naphthylmethyl)-piperazin, 2,6 g 2-Chlor-3-hydroxypyridin und 2,8 g Natriumcarbonat in 50 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit Eiswasser verrührt und die entstandene Fällung abfiltriert, in Isobutanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Diäthyläther versetzt. Es wird das 1 -( ß-Naphthylmethyl)-4-(3-hydroxy-2-pyridyl)-piperazin-hydrochlorid erhalten.
Beispiel 7
Ein Gemisch von 4,50 g gemäss Beispiel 6 hergestelltes l-(ß-NaphthyImethyl)-piperazin und 2,5 g 2-Chlor-5-hydro-xypyrimidin in 30 ml Dimethylformamid wird mit 2,0 g Natri-umbicarbonat versetzt und 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt, filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck stark eingedampft. Das Konzentrat wird mit 100 ml Wasser verdünnt und das unlösliche Produkt mit Wasser und Hexan gewaschen. Es wird das l-(ß-Naphthyl-methyl)-4-(5-hydroxy-2-pyrimidinyl)-piperazin erhalten.
Beispiel 8
Eine Suspension von 2,7 g Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml wasserfreiem Diäthyläther wird tropfenweise mit einer Lösung von 5,5 g 6-Methyl-2-naphthoesäure in 75 ml wasserfreiem Diäthyläther versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, danach abgekühlt und mit lOprozenti-ger Natronlauge behandelt. Sodann wird das Gemisch filtriert und der Filterrückstand getrocknet. Es wird das 6-Methyl-2-naphthalinmethanol erhalten.
Eine Lösung von 20,3 g 6-Methyl-2-naphthalinmethanol in 100 ml wasserfreiem Benzol wird mit 30 ml Thionylchlorid s versetzt, 1 Stunde gerührt und sodann eingedampft. Es wird das 2-Chlormethyl-6-methylnaphthalin erhalten.
Ein Gemisch von 11,0g 2-Chlormethyl-6-methylnaphtha-lin, 7,0 g Natriumcarbonat und 10,0 g 2-Pyridylpiperazin in 75 ml Dimethylformamid wird 6 Stunden unter Rückfluss io erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Die entstandene Fällung wird mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es wird das l-(6-Methyl-ß-naphthylmethyl)-4-(2-pyridyl)-piperazin erhalten.
IS
Beispiel 9
Beispiel 8 wird wiederholt, anstelle von 6-Methyl-2-naphthoesäure werden jedoch 5-Methoxy-2-naphthoesäure bzw. 7-Chlor-2-naphthoesäure verwendet. Es wird das 20 l-(5-Methoxy-ß-naphthylmethyl)-4-(2-pyridyl)-piperazin und das l-(7-Chlor-ß-naphthylmethyl)-4-(2-pyridyl)-pi-perazin erhalten.
Beispiel 10
Eine Lösung von 3,4 g l-(5-Methoxy-ß-naphthylmethyl)-2s 4-(2-pyridyl)-piperazin in 100 ml 48prozentiger Bromwasserstoffsäure wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Gemisch abgekühlt, eingedampft und mit wässriger Natri-umcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte 30 werden vereinigt, getrocknet und eingedampft. Es wird das 1-(5-Hydroxy-ß-naphthylmethyl)-4-(2-pyridyl)-piperazin erhalten. Dieses entspricht der Formel I.
B

Claims (11)

  1. 616 678
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von ß-Naphthylmethyl-4-piperazinen der allgemeinen Formel I
    CH2°C1
    (II)
    in der Ri die vorstehende Bedeutung hat, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel III
    Hïf V
    D-r
    (III)
    umsetzt oder zunächst das ß-Chlormethylnaphthalin der allgemeinen Formel II mit dem unsubstituierten Piperazin kondensiert und anschliessend mit einer Verbindung der Formel R-X, worin X ein Halogen bedeutet, umsetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel durchführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in Gegenwart eines Chlorwasserstoffakzeptors durchführt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ri Wasserstoff ist.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R Pyridyl ist.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R 2-PyridyI ist.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass R Pyrimidinyl ist.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass R 2-Pyrimidinyl ist.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Dimethylformamid und als Akzeptor Natriumcarbonat verwendet wird.
  10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit einer organischen oder anorganischen Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.
  11. 11. Verwendung der nach dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestellten Verbindungen der Formel I, worin Ri einen Alkoxyrest bedeutet, zum Herstellen von Verbindungön der Formel I, worin Ri den Hydroxylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man den Alkoxyrest dealkyliert.
    in der R eine gegebenenfalls durch einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituierte Phenyl-, C-Pyridyl- oder C-Pyrimidinylgruppe und Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl-oder Alkoxyrest oder eine Hydroxylgruppe bedeutet, und ihrer Salze mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein ß-Chlormethylnaphthalin der allgemeinen Formel II
    10
    15
    Der Morbus Parkinson ist eine neurologische Erkrankung, die durch Bewegungsarmut, Störungen der extrapyramidalen Motorik (Hypokinesie, Akinesie), Tremor und Rigor der Extremitäten gekennzeichnet ist. Es wird angenommen, dass 20 der Parkinsonismus durch eine Störung des biochemischen Gleichgewichts im Gehirn zwischen dem dopaminergischen und dem cholinergischen Überträgersystem entsteht. Bei Patienten, die am Morbus Parkinson leiden, wurde ein Mangel an Dopamin im Gehirn beobachtet, der zu einer fortschreiten-25 den Degeneration der dopamingesteuerten Neuronen der Substantia nigra und des Corpus striatum führt.
    Es wird seit Jahren nach Verbindungen gesucht, die AntiParkinson-Wirkung ohne einschränkende Nebenwirkungen haben. Es ist allgemein bekannt, dass L-Dopa, möglicherweise 30 eine Vorstufe des Dopamins im Gehirn, sich zur klinischen Behandlung des Morbus Parkinson eignet. L-Dopa ist eine Vorstufe des Dopamins und wird im Gehirn zu Dopamin decarboxyliert. Auf diese Weise wird der Dopaminspiegel bei den Patienten, bei denen er erniedrigt ist, angehoben. L-Dopa 35 ist jedoch kein ideales Mittel zur Behandlung des Morbus Parkinson, da es Nebenwirkungen erzeugt, wie Nausea, Erbrechen und Inappetenz, die seine Anwendbarkeit einschränken.
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