CH616935A5 - Process for the preparation of chromone derivatives - Google Patents

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CH616935A5
CH616935A5 CH388578A CH388578A CH616935A5 CH 616935 A5 CH616935 A5 CH 616935A5 CH 388578 A CH388578 A CH 388578A CH 388578 A CH388578 A CH 388578A CH 616935 A5 CH616935 A5 CH 616935A5
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CH
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radical
formula
rio
group
compound
Prior art date
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CH388578A
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English (en)
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Gianfederico Doria
Piernicola Giraldi
Francesco Lauria
Maria Luisa Corno
Piero Sberze
Marcello Tibolla
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Erba Farmitalia
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 5,6-Benzo-y-pyronderivaten der folgenden allgemeinen Formel
(I)
worin n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, R entweder (a) die Cyano-gruppe, die Carboxylgruppe oder den
~c
N II /N
NH
Rest, (b) den Rest—COR«, worin Ry den Rest—NH OH oder einen
Rio
\
-Rest,
Rn worin jedes der Symbole Rio und Rn Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder, sofern Rio das Wasserstoff darstellt, Ru auch den Rest
/
N
-C
\
'—-N
II
N
'NH'
oder die Gruppe -CH-COOH,
Rl2
^Rio
•J
\.
-□ ■ -o • -o
25
oder
-f[>R13'
darstellt, worin R13 eine unsubstituierte Gruppe, wie oben für R13 definiert ist, jedes der Symbole Ri und R2, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeutet, jedes der Symbole Rs, R6, R7 und Rs, welche gleich oder verschieden sein können, eine der folgenden Bedeutungen hat, nämlich (a') Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro,
-N
40
Rio
R11
worin Rio und R11 die obigen Bedeutungen haben, (b ) einen Rest der Formel -(0)m~Ri3, worin m die Zahl 0 oder 1 bedeutet und R13 die obige Bedeutung hat, (c') einen Rest der Formel -O-CO-R15, worin Ris die gleiche Bedeutung hat, wie weiter oben für das Symbol R13 angegeben worden ist, oder aber eine Gruppe der folgenden Formel worin R12 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder aber Rio und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom einen N-Pyrrolidinyl-, Piperidino-oder Morpholinorest sein können, oder (c) den Rest COOR13 bedeutet, worin R13 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche entweder unsubstitu-iert ist oder mindestens einen Substituenten trägt, nämlich Halogen, Carboxy, Hydroxy, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, den Rest
Rio so
-N \„
worin Rio und R11 die obigen Bedeutungen haben, -OR 14 oder -OCORi4, worin Ri4 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen der folgenden Reste ss sein kann, worin Rio und R11 die obigen Bedeutungen haben, und schliesslich (d;) einen Rest der Formel -S-R13, worin R13 die obige Bedeutung hat, oder aber R7 und Rs, sofern sie sich an den benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, zusammen eine Methylendioxy-, Äthylendioxy- oder Propylendioxy-60 gruppe bilden können, X einen Phenylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen, monocyclischen Rest bedeutet, welcher an den Rest des Molekels durch ein Kohlenstoffatom des Rings gebunden ist und an diesem Kohlenstoffatom eine Doppelbindung enthält und 1 oder 2 Heteroatome, nämlich 65 Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff, aufweist, wobei in jenen Fällen, in denen X einen stickstoffhaltigen Rest darstellt, ein Stickstoffatom unter Bildung eines M-Oxyds an einem Sauerstoffatom gebunden sein kann, und worin der
5
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sich in der 6- oder 7-Stellung des Benzopyronrings befindet.
Auch pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich erfindungsgemäss herstellen.
Selbstverständlich lassen sich erfindungsgemäss auch sämtliche denkbare Stereoisomere und deren Mischungen herstellen.
1967 ist mit dem Dinatrium-cromoglycat (DSCG) die erste Verbindung gefunden worden, welche sich zur Behandlung des allergischen Bronchialasthmas wirksam erwies [J.B.L. Howell und R.E.C. Altounyan Lancet 2, 539 (1967); H. Cairns und Mitarb., J. Med. Chem. 15,583 (1972); J.S.G. Cox und Mitarb., Advan. DrugRes. 5, 115 (1970)]. In den letzten Jahren sind einige andere Verbindungen mit einer ähnlichen antiallergischen Wirkung gefunden worden [G.P. Ellis und D. Shwaw, J. Med. Chem. 15, 865 (1972); J.R. Pfister und Mitarb., J. Med. Chem. 15, 1032 (1972); D.R. Buckle und Mitarb., 16,1334 (1973); C.M. Hall und Mitarb., J. Med. Chem. 17, 685 (1974); E.S.K. Assem und Mitarb., British Medicai Journal 2, 93 (1974)]; abgesehen von dem bereits erwähnten DSCG sind bisher jedoch keine dieser neuen Verbindungen zur klinischen Anwendung gelangt.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, bei welchen X der Phenylrest ist, gilt die folgende Numerierung:
20
iL//^
W1'
5' 6'
worin Z und das Symbol die obigen Bedeutungen haben.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können die Alkyl-, Alkenyl- und Alkoxygruppen verzweigte oder geradlinige Ketten sein.
Sofern das Symbol X ein 5- oder 6-gliedriger heterocy-clischer, monocyclischer Rest ist, wird es sich vorzugsweise um Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl oder Imidazolyl handeln. In jenen Fällen, in denen Ri3 einen durch einen Phenylrest substituierten Alkylrest darstellt, kann dieser Phenylrest seinerseits einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl oder Acetyl, aufweisen.
Besonders bevorzugte neue Verbindungen, welche man erfindungsgemäss erhält, sind solche der allgemeinen Formel I, worin n die Zahl 0 bedeutet, R die Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CONHCH2COOH oder -COOR13 darstellt, worin R13 eine der folgenden Gruppen darstellt:
C1-C6-Alkyl, -CH2-CH2N
30
C2H5
C2H5
-CH2-CH2N
In jenen Fällen, in denen X einen 5-gliedrigen, heterocy-clischen, monocyclischen Rest darstellt, gilt die folgende Numerierung:
CH3
I
35 -CH2-COOH, -CH2-O-CO-C-CH3,
I
CH3
Rs Wasserstoff, Allyl oder Propyl bedeutet, R« das Wasser-40 Stoffatom darstellt, jedes der Symbole R7 und Rs, welche gleich oder verschieden sein können, entweder (a) Wasserstoff oder (b) einen Rest der Formel
45
-N
Rio
R11
worin Z das Heteroatom N, O oder S, bei welchem die Numerierung üblicherweise beginnt, darstellt, während eine Einfach* oder Doppelbindung sein kann.
In jenen Fällen, in denen X ein 6-gliedriger heterocy-clischer, monocyclischer Rest ist, wird die folgende Numerierung angewandt:
tJ V
3' 4
4« 5
so worin jedes der Symbole Rio und R11 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, oder (c) einen Rest der folgenden Formel -(0)mRt3, worin m die Zahl 0 oder 1 und R13 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welcher unsubstituiert oder als Substituenten eine 55 Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen kann, bedeutet, X den Phenyl-, Furyl-, Pyridyl- oder Pyrazinylrest darstellt.
In jenen Fällen, in denen Rs Propyl oder Allyl darstellt, werden sich diese Gruppen in den Verbindungen der Formel I so vorzugsweise in der 8-Stellung befinden. Sofern X einen Phenylrest darstellt, werden R6 und R7 vorzugsweise Wasserstoff bedeuten, wobei Rs nicht Wasserstoff darstellt und sich vorzugsweise in der 2'-Stellung des Phenylkernes befindet. Sofern m die Zahl 0 darstellt, bedeutet R13 vorzugsweise einen Alkyl-65 rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Sofern m die Zahl 1 darstellt, bedeutet das Symbol R13 vorzugsweise einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und insbesondere den Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, 1-Methylpropyl- und 2-Methylpropylrest.
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6
Sofern R13 einen substituierten Alkylrest darstellt, ist dieser Substituent vorzugsweise die Hydroxyl- oder Äthoxygruppe.
Beispiele von pharmazeutisch zulässigen Salzen sind die Natriumsalze und die Ammoniumsalze mit 2-Aminoäthanol und 2-Amino-2-hydroxymethyl-l ,3-propandiol.
Es lassen sich auch pharmazeutische Präparate herstellen, welche ein geeignetes Trägermittel und/oder Verdünnungsmittel und als Wirksubstanz eine Verbindung der obigen Formel I enthalten, worin n, R, Ri, R2, Rs, Rfi, R7, Rs und X die obigen Bedeutungen haben.
Bevorzugte Beispiele von Verbindungen, welche man erfindungsgemäss erhalten kann, sind die folgenden:
2-(ß-Phenyl-vinyl)-chromon-6-carbonsäure 2-(a-Methyl-ß-phenyl-vinyl)-chromon-6-carbonsäure 2-[ß-2'-(2-Äthoxyäthoxy)-phenyl-vinyl]-chromon-6-carbonsäure
2-[ ß-2'-(2-Hydroxy-äthoxy)-phenyl-vinyl] -chromon-6-carbonsäure
2-[ß-2'-(2-Hydroxy-propoxy)-phenyl-vinyl]-chromon-6-carbonsäure
2-[ß-2'-(3-Hydroxy-propoxy)-phenyl-vinyl]-chromon-6-car-bonsäure
2-[ß-(2'-Pyridyl)-vinyl]-chromon-6-carbonsäure
2-[ß-(3'-Pyridyl)-vinyl]-chromon-6-carbonsäure
2-[ß-(4'-Pyridyl)-vinyl]-chromon-6-carbonsäure
2-(ß-Pheny]-vinyl)-chromon-6-carbonsäure
2-[ß-(2'-Pyrazinyl)-vinyl]-chromon-6-carbonsäure sowie deren pharmazeutisch zulässigen Salze, insbesondere die Natriumsalze und die Chlorhydrate der Ester mit Diäthylami-noäthanol und Morpholinoäthanol sowie die Glycol- und Pivaloyloxymethylester.
Die 5,6-Benzo-Y-pyronderivate lassen sich erfindungsgemäss dadurch herstellen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-(C)
t
R,
n
Rc worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
OHC
6
x l8
■R,
worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, umsetzt. Gewünschtenfalls kann man eine Verbindung der Formel I
in ein 4-Thioderivat überführen, indem man das erhaltene Produkt mit einem ein Schwefelatom einführenden Mittel behandelt, oder eine Verbindung der Formel I in ein entsprechendes 4-Thioketal überführen, und dies durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel
HS-(CH2)n3-SH
oder eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung 10 der Formel I in an sich bekannter Weise überführen oder eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch zulässiges Salz überführen oder ein dermassen erhaltenes Gemisch von optischen Isomeren in die einzelnen Isomere aufspalten.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einem ls Aldehyd der Formel IV erfolgt in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z. B. Natriumäthoxid, Natriummeth-oxyd, Natriumhydrid, Natriumamid oder Natrium- oder Kaliumhydroxyd, bei einer Temperatur, welche vorzugsweise im Bereich von 0 bis 100°C liegt, und in einem Lösungsmittel, 20 welches vorzugsweise aus Methanol, Äthanol, Dioxan oder Wasser oder einem Gemisch davon, besteht.
Die eventuelle Überführung einer Verbindung der Formel I in ein 4-Thioderivat kann durch Behandeln einer Lösung dieser Verbindung in einem organischen Lösungsmittel, wie 25 Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder in einem Gemisch davon, mit P2S5 erfolgen.
Die eventuelle Überführung einer Verbindung der Formel I in ein 4-Thioketal durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel HS-(CH2)n3-SH, erfolgt vorzugsweise in Gegenwart 30 eines sauren Katalysators, z. B. p-Toluolsulfonsäure, Pyridin-hydrochlorid, Zinkchlorid oder Bortrifluoridätherat, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Toluol, oder aber in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur im Bereiche zwischen 20 und 120°C.
35 Verbindungen der Formel I lassen sich, wie oben erwähnt, in andere Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise überführen.
Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel I, worin R eine veresterte Carboxygruppe, z. B. eine Alkoxycar-40 bonylgruppe, darstellt, durch Verseifung nach bekannten Methoden in entsprechende Verbindungen der Formel I, worin R die Carboxylgruppe darstellt, überführen.
(III) So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin R die Cyanogruppe darstellt, durch saure Hydrolyse, 45 z. B. mittels Salzsäure oder Schwefelsäure, in eine Verbindung der Formel I, worin Ri die Carboxylgruppe darstellt, überführen. In ähnlicher Weise lassen sich Verbindungen der Formel I, worin R die Carboxylgruppe darstellt, durch Veresterung, beispielsweise durch Umsetzung eines Alkalisalzes der Säure mit dem gewünschten Alkylhalogenid, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine Carbalkoxygruppe ist, überführen.
Freie Hydroxylgruppen lassen sich gleichfalls durch Behandeln beispielweise mit Alkylhalogeniden in Äthergruppen überführen. Andererseits kann man verätherte Hydroxylgruppen beispielsweise durch Behandeln mit einem Pyridinsalz, z. B. dem Chlorhydrat, oder mit einer starken Säure oder einer Lewissäure in freie Hydroxylgruppen überführen. \ IV ) Bei Verbindungen der Formel I, worin X einen 5- oder 6-60 gliedrigen stickstoffhaltigen, heterocyclischen, monocyclischen Rest darstellt, kann das Stickstoffatom durch Oxydation, z. B. mit Persäuren, wie Peressigsäure, Permaleinsäure oder Per-benzoesäure, in das entsprechende N-Oxyd übergeführt werden.
65 Verbindungen der Formel I, worin R die Carboxylgruppe darstellt, lassen sich in an sich bekannter Weise in Verbindungen der Formel I, worin R den Tetrazolylrest der folgenden Formel darstellt
50
55
7
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-c H
\ N
überführen. Dies kann beispielsweise dadurch geschehen, dass man die Carboxylgruppe beispielsweise durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Gegenwart von Benzol und bei Rückflusstemperatur in das entsprechende Halogenid, z. B. das Chlorid, überführt, das so erhaltene Halogenid beispielsweise mit Ammoniak unter Bildung des entsprechenden Amids umsetzt, das so erhaltene Amid beispielsweise mittels p-Toluolsulfonyl-chlorid in Pyridin, zum Nitrii dehydriert und schliesslich das entstandene Nitrii mittels Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 100°C umsetzt.
Wünscht man die Verbindungen der Formel I in Form eines Salzes zu erhalten, so kann man sich gleichfalls bekannter Methoden bedienen.
Die Verbindungen der Formel III lassen sich beispielsweise durch saure Cyclisierung von ß-Diketonen der allgemeinen Formel
R-(C)
„OH CO-CH
worin n, R, Ri, R2 und Rs die obigen Bedeutungen haben, herstellen. Diese letzteren Verbindungen können ihrerseits durch basische Kondensation eines Essigsäureesters, z. B. Methylacetat, Äthylacetat oder Phenylacetat, mit einem substituierten o-Hydroxyacetophenon der allgemeinen Formel
1 )
R- (C
t
R
CH
2
OH
herstellen, wobei man diese Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in einem Lösungsmittel, wie z. B. Benzol, Toluol oder Dioxan, oder einem Gemisch davon, unter Verwendung beispielsweise von Natriumhydrid als Kondensationsmittel durchführt.
Die Verbindungen der Formel VII lassen sich beispielsweise so herstellen, dass man von den entsprechenden substituierten Phenolen ausgeht und eine Friedel-Crafts-Reaktion oder eine Fries-Umlagerung vornimmt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen antiallergische Wirkungen, wie dies daraus ersichtlich ist, dass sie sich als bei der Prüfung auf passive, kutane Anaphylaxie (PCA)-Test in Ratten gemäss Goose Y, und Blair A.M.Y.N.
(Immunology, 1969 16:749) als wirksam erweisen. Sie können daher für die Behandlung und für das Verhindern von Bronchialasthma, von allergischer Rhinitis, Heufieber, Nesselfieber und Dermatosen verwendet werden.
Von besonderer Bedeutung für diese Verbindungen ist der Umstand, dass sie auch bei oraler Verabreichung eine antiallergische Wirkung ausüben.
Folgende Tabelle zeigt - im Vergleich mit zwei wohlbekannten antiallergischen Präparaten, nämlich Dinatriumcromo-glycat (DSCG) und 7-Hydroxyäthoxyxanthon-2-carbonsäure (AH 7725; Fullarton J., Martin, L.E, und Vardey, C., Int. Arch. All., 1973, 45:84) - die bei Ratten im PCA-Test bewirkte Schutzwirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nach oraler Verabreichung.
Tabelle
Hemmwirkung in %, verglichen mit der Kontrollgruppe
Zeitspanne zwischen Vorbehandlung und Bestimmung
Verbindung
Dosis (per os, mg/kg)
15
Minuten
30
Minuten
60
Minuten
120
Minuten
DSCG
50
6,0
5,5
3,2
2,5
AH 7725
50
42,6
14,4
13,3
3,8
2-(ß-Phenyl-
vinyl)-
chromon-6-
carbonsäure
50
69,9
45,8
19,6
16,6
Zusätzlich zu ihrer antiallergischen Wirkung setzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen den Widerstand der Luftwege herab und erhöhen die Lungenelastizität. Sie können deshalb zur Behandlung der Atmungsinsuffizienz, wie z. B. der akuten pulmonären Insuffizienz, verwendet werden, wie aus den bei Ratten mittels der durch Palecek F., Palece-kova M., und Aviado D.M. (Arch. Environ. Health, 1967, 15:332-342) beschriebenen Methode erhaltenen Ergebnissen hervorgeht. In den entsprechenden Versuchen setzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen den Widerstand der Luftwege herab und erhöhen die Lungenelastizität bereits bei einer Dosis von 3 mg/kg (intravenös). Bei derselben Dosis bewirken sie einen 50 %igen Antagonismus gegenüber der bronchokonstruktorischen Wirkung von Serotonin (5-Hydro-xytryptamin) und der Verbindung 48/80 (Histamin-freisetzen-des Präparat).
Überdies besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen antiulcerogene Eigenschaften; dies ergeht aus ihrer Hemmwirkung gegenüber der Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten, welche in einem Wasserbad auf 25°C während 40 Minuten nach einer Abänderung der Methode von Takagi K. und Okabe, S. (Jap. of Pharmac., 1968, 18:9) gehalten werden. In diesem Versuch bewirken die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in einer Dosis von 50 mg/kg (intravenös) eine 45 %ige Hemmung der Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich in üblicher Weise verabreichen. So kann man sie beispielsweise oral oder parenteral bei täglichen Dosierungsmengen von vorzugsweise 0,5 bis 15 mg/kg verabreichen. Man kann sie aber auch inhalieren, wobei vorzugsweise tägliche Dosierungen von 0,5 bis 100 mg und noch lieber 0,5 bis 25 mg dieser Wirksubstanz inhaliert werden. Sie lassen sich schliesslich auch topisch anwenden.
Die Zusammensetzung der eine oder mehrere erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen enthaltenden, pharmazeutischen Präparate, denen man pharmazeutisch zulässige Trägers
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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mittel oder Verdünnungsmittel zusetzt, hängt selbstverständlich von der Art der Verabreichung ab.
Die Präparate lassen sich in üblicher Weise mit den üblichen Bestandteilen herstellen. So kann man die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen beispielsweise in Form von wässri-gen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Aerosolen, Pulvern, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirup, Cremen oder Lotionen für topische Anwendungszwecke verabreichen.
Für die orale Verabreichung werden die erfindungsgemäss visierten Verbindungen mit Vorteil in geeigneten pharmazeutischen Präparaten eingearbeitet. Präparate dieser Art sind vorzugsweise Tabletten, Pillen und Gelatinekapseln, welche die Wirksubstanz zusammen mit Verdünnungsmitteln, z. B. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol oder Cellulose, Gleitmitteln, wie z. B. Siliciumdioxyd, Talk, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglyco-len. Diese Präparate können auch Bindemittel, z. B. Stärke, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummiarabikum, Tragant, Polyvinylpyrrolidon, Zerkleinerungsmittel, z. B Stärke, Alginsäure, Alginate, Natriumstärkeglycolat, Brausemittelgemische, Farbstoffe, Süsstoffe, Netzmittel, z. B. Lecithin, Polysorbate oder Laurylsulfate, und ganz generell nicht toxische und pharmakologisch unwirksame Substanzen, wie sie bei pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung gelangen, enthalten. Solche pharmazeutische Präparate können in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Vermischen, Granulieren, Tablettieren, durch Umhüllung in einem Zuckerguss oder durch einen Filmüberzug verleihende Methoden hergestellt werden.
Für die Behandlung von allergischem Asthma lassen sich die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen durch Inhalieren verabreichen. Zu diesem Zweck können geeignete Präparate aus einer Suspension oder Lösung der Wirksubstanz, vorzugsweise in Form eines Salzes davon, in Form des Natriumsalzes, in Wasser bestehen und mit Hilfe eines üblichen Zerstäubers verabreicht werden. Andererseits können solche Präparate aus einer Suspension oder Lösung einer Wirksubstanz in einem üblichen, verflüssigten Treibmittel, z. B. Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan, bestehen, wobei solche Präparate aus einem Druckbehälter, z. B. einem Aerosoldispenser, verabreicht werden. Ist die Arznei im Treibmittel nicht löslich, so kann es nötig sein, ein Colösungsmittel, z. B. Äthanol, Dipro-pylengycol oder Isopropylmyristat und/oder ein oberflächenaktives Mittel dem Präparat zuzusetzen, um die Arznei im Treibmittelmedium zu suspendieren. Oberflächenaktive Mittel dieser Art sind die für solche Zwecke üblichen Mittel, wie z. B. nichtionogene oberflächenaktive Mittel, wie Lecithin. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Form von Pulvern mit Hilfe eines geeigneten Insufflationsap-parates verabreicht werden, wobei in diesem Falle die in fein verteilter Pulverform vorliegenden Wirksubstanzbestandteile mit einem Verdünnungsmittel, z. B. Lactose, vermischt sein können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich auch intradermal oder intravenös in an sich bekannter Weise verabreichen.
Ausser der internen Verabreichung kann man die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch für topische Anwendungen, beispielsweise in Form von Cremen, Lotionen oder Pasten, für dermatologische Behandlungen verwenden. Bei solchen Präparaten kann man die Wirksubstanz mit üblichen ölhaltigen oder emulgierenden Arzneimittelträgern vermischen.
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Eine Lösung, welche aus 2-Methyl-6-carboäthoxychromon (5 g) und 3-Pyridyl-carboxyaldehyd (5,5 g) in absolutem Äthanol (100 ml) besteht, wird langsam unter Rühren bei 0°C mit einer Lösung von 0,5 g Natrium in 50 ml Äthanol versetzt. Dann wird das Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, anschliessend mit Essigsäure angesäuert, im Vakuum eingeengt und mit Wasser verdünnt, worauf man den Niederschlag sammelt. Dieser Niederschlag liefert nach dem Auskristallisieren aus Methanol das 6-Carbomethoxy-2-(ß-3'-pyridyl-vinyI)-chromon (3,8 g; Smp. 170 bis 180°C), welches mit einer stöchiometrischen Menge einer Lösung von 1 % Kaliumhydroxyd in 95 % Äthanol unter Rückflusstemperatur während 1 Stunde hydrolysiert wird. Nach dem Kühlen und Verdünnen mit 10 tigern wässrigem, monobasischem Natriumsulfat, erhält man einen Niederschlag, welcher durch Filtrieren gesammelt und aus einer Mischung von N,N-DimethyI-formamid und Methanol zu Auskristallisieren gebracht wird. Auf diese Weise erhält man 2-( ß-3 -Pyridyl-vinyl)-chromon-6-carbonsäure (1,8 g;
Smp. >350°C); I.R. (KBr): $c=o (Carboxy) 1710 cm x,
970 cm
Arbeitet man in analoger Weise, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
2-(ß-(2'-Pyridyl-vinyl)-chromon-6-carbonsäure, 2-(ß-4'-Pyridyl-vinyI)-chromon-6-carbonsäure, 2-(ß-2/-Furyl-vinyl)-chromon-6-carbonsäure, 2-(ß-3'-Methoxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 271-273 °C;
2-(ß-4'-Methoxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 280-282°C;
2-(ß-4-MethylphenylvinyI)-chromon-6-carbonsäure, Smp. > 320°C;
2-(ß-4'-Fluorphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. >300°C;
2-(ß-4'-Fluorphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl-ester, Smp. 193-195°C.
Ferner wurde noch aus dem 2-Methylchromon-7-carbon-säureäthylester die folgende Verbindung erhalten:
2-(Phenylvinyl)-chromon-7-carbonsäure, Smp. 272-273°C.
Beispiel 2
Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 1, so erhält man aus den entsprechenden Ausgangsprodukten 6-Carbomethoxy-2-(ß-2'-hydroxyphenyl-vinyl)-chromon vom Schmelzpunkt 252 bis 254°C (nach dem Umkristallisieren aus Aceton). 7 g dieses Produktes werden in 35 ml Dimethylform-amid gelöst und die Lösung mit 4,2 g ß-Äthoxyäthylbromid und 4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat während 24 Stunden bei 70°C ungesetzt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Wasser und Filtrieren wird der gesammelte Niederschlag mit einer stöchiometrischen Menge Kaliumhydroxyd (1%) in Äthanol (95%) bei Rückflusstemperatur während 1 Stunde hydrolysiert. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Wasser und Ansäuern mit Zitronensäure wird der Niederschlag gesammelt und aus einer Mischung von Methanaol Benzol zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhält man 2-[ß-2'-(2-Acetoxyäth-oxy)-phenyl-vinyl]-chromon-6-carbonsäure (3,6 g; Smp. 218°C (Zersetzung).
Werden die entsprechenden Vinylhalogenide eingesetzt, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
2-[ß-2'-(2-Hydroxy-propoxy)-phenylvinyI]-chromon-6-carbonsäure, Smp. 231-235°C;
8
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
616 935
2-[ß-2 -(3-Hydroxy-propoxy)-phenyl-vinyl]-chromon-6-carbonsäure;
2-[ß-2'-(2-Hydroxy-äthoxy)-phenyl-vinyl]-chromon-6-carbonsäure.
2-( ß-2'-Isopropoxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure, s
Smp. 246-248°C;
und nach ähnlicher Arbeitsweise wurden aus dem 3-Acetyl-4-(p-benzoyloxy-cinnamoyloxy)-benzoesäuremethylester die folgenden Verbindungen erhalten: io
2-(ß-4'-Hydroxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 337-338 °C;
2-(ß-4'-Hydroxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure-methylester, Smp. 316-317°C; 15
2-(ß-4'-Isopropoxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 245-246C:
Beispiel 3
Nach derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 1, aber unter Verwendung anderer geeigneter Ausgangsprodukte erhält man die folgenden Verbindungen.
6-Carboxy-2-(ß-phenyl-vinyl)-chromon, Smp. 273-275°C; 6-Carboxy-2-(a-methyl-ß-phenyl-vinyl)-chromon, Smp. 220-222°C;
6-Carboxy-2-[ß-(4'-fluor-phenyl)-vinyl]-chromon, Smp. > 320°C;
6-Carboxy-2-[ß-(3'-pyridyl)-vinyl]-chromon,
Smp. > 350°C;
6-Carboxy-2-[ß-(4'-methyl-phenyl)-vinyl]-chromon, Smp. > 320°C.
B

Claims (12)

  1. 616 935 2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Benzo-Y-pyronderivaten der folgenden allgemeinen Formel worin n die Zahl 0 oder 1 bedeutet, R entweder (a) die Cyano-gruppe, die Carboxylgruppe oder den oder
    -c
    o
    R
    13
    NH'
    •N II -N
    Rest, (b) den Rest -COR9, worin R9 den Rest -NHOH oder darstellt, worin R13, eine unsubstituierte Gruppe wie oben für R13 definiert ist, jedes der Symbole Ri und R2, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeu-25 tet, jedes der Symbole Rs, Rö, R7 und Rs, welche gleich oder verschieden sein können, eine der folgenden Bedeutungen hat, nämlich (a') Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro,
    einen
    Rio /
    —N^ —Rest,
    R11
    worin jedes der Symbole Rio und R11 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder, sofern Rio das Wasserstoff darstellt, R11 auch den Rest
    II oder die Gruppe -CH-COOH
    \
    NH
    Rio
    -N
    40
    V
    worin Rio und R11 die obigen Bedeutungen haben, (b ) einen Rest der Formel -(0)m-Ri3, worin m die Zahl 0 oder 1 bedeutet und R13 die obige Bedeutung hat, (c') einen Rest der Formel -O-CO-R15, worin R15 die gleiche Bedeutung hat, wie weiter oben für das Symbol R13 angegeben worden ist, oder aber eine Gruppe der folgenden Formel
    R12
    /
    Rio worin R12 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder aber Rio und R11 zusammen mit dem Stickstoffatom einen N-Pyrrolidinyl-, Piperidino-oder Morpholinorest sein können, oder (c) den Rest COOR13 bedeutet, worin R13 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche entweder unsubstitu-iert ist oder mindestens einen Substituenten trägt, nämlich Halogen, Carboxy, Hydroxy, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe, den Rest
    Rio
    -N
    worin Rio und R11 die obigen Bedeutungen haben, -OR14 oder -OCOR14, worin R14 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einen der folgenden Reste:
    <\ . -o ■ -o sein kann, worin Rio und R11 die obigen Bedeutungen haben, und schliesslich (d') einen Rest der Formel -S-R13, worin R13 so die obige Bedeutung hat, oder aber R7 und Rs, sofern sie sich an den benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, zusammen eine Methylendioxy-, Äthylendioxy- oder Propylendioxy-gruppe bilden können, X einen Phenylrest oder einen 5- oder 6-gliedrigen, heterocyclischen, monocyclischen Rest bedeutet, 55 welcher an den Rest des Molekels durch ein Kohlenstoff atom des Rings gebunden ist und an diesem Kohlenstoffatom eine Doppelbindung enthält und 1 oder 2 Heteroatome, nämlich Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff, aufweist, wobei in jenen Fällen, in denen X einen stickstoffhaltigen Rest darstellt, «0 ein Stickstoffatom unter Bildung eines N-Oxyds an einem Sauerstoffatom gebunden sein kann, und worin der
    3
    616 935
    sich in der 6- oder 7-Stellung des Benzopyronringes befindet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R-(C)
    (III)
    15
    worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel
    6
    OHC
    (IV)
    30
    X~I R.
    Y
    r8
    worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, umsetzt. 35
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 100°C und in einem Lösungsmittel durchführt.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verfahrensprodukte, welche eine freie Carboxylgruppe tragen, in pharmazeutisch zulässige Salze, vorzugsweise die Natriumsalze und die Ammoniumsalze mit 2-Aminoäthanol und 2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol, überführt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester des Diäthylaminoäthanols und des Morpholinoäthanols in ihre Chlorhydrate überführt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Gemisch von optischen Isomeren in die einzelnen Isomeren aufspaltet.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Hydroxyverbindungen durch Behandeln mit einem Alkylhalogenid in entsprechende Äther überführt.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man erhaltene, verätherte Hydroxylgruppen, z. B. Benzyl-äthergruppen, aufweisende Verfahrensprodukte durch Behandeln mit einem Pyridinsalz, z. B. dem Chlorhydrat, oder mit einer starken Säure oder einer Lewissäure in entsprechende Hydroxyverbindungen überführt.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man erhaltene, einen stickstoffhaltigen, heterocyclischen, monocyclischen Rest X enthaltende Verfahrensprodukte durch Oxydation in entsprechende N-Oxyde überführt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Carbonsäuren beispielsweise durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes mit einem Alkylhalogenid, ver-estert.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    R6
    R
    R,
    a ß
    CH=CH-
    (III)
    8
    dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach so dass man das Schwefelatom mit Phosphorpentasulfid in einem
    Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese mit einem ein Schwefelatom einführendes Mittel behandelt. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,
    organischen Lösungsmittel einführt.
  11. 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
    616 935
    4
    worin n.ì die Zahl 2 oder 3 darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese mit einer Verbindung der Formel HS-(CH2)n3-SH umsetzt.
  12. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit der Verbindung der Formel HS-
    (CH2)n3-SH in Gegenwart eines sauren Katalysators ausführt.
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