CH616934A5 - Process for the preparation of chromone derivatives - Google Patents
Process for the preparation of chromone derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CH616934A5 CH616934A5 CH1731074A CH1731074A CH616934A5 CH 616934 A5 CH616934 A5 CH 616934A5 CH 1731074 A CH1731074 A CH 1731074A CH 1731074 A CH1731074 A CH 1731074A CH 616934 A5 CH616934 A5 CH 616934A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- radical
- group
- hydrogen
- chromon
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 12
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 92
- -1 N-pyrrolidinyl Chemical group 0.000 claims description 84
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- DZCBKUAAGVVLOX-UHFFFAOYSA-N 1-morpholin-4-ylethanol Chemical compound CC(O)N1CCOCC1 DZCBKUAAGVVLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 claims description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical group C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Natural products C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 23
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 21
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 12
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 11
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YLQMFQKRHQCFBI-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-(2-propan-2-yloxyphenyl)chromene-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 YLQMFQKRHQCFBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 7
- FPYAQSSSRQZXMS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-acetyl-4-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(C(C)=O)=C1 FPYAQSSSRQZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 125000001331 3-methylbutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ABOMOLAFCBXXGB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxypropoxy)phenyl]-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound CC(O)COC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 ABOMOLAFCBXXGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LUBUQDZAKIYUNX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methylpropoxy)phenyl]-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)COC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 LUBUQDZAKIYUNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- YLDKKSCUVZPZEY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butan-2-yloxyphenyl)-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound CCC(C)OC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 YLDKKSCUVZPZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWQMQNRKCRVLHW-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-phenylchromene-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(C(=O)O)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 ZWQMQNRKCRVLHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- SLONTNWWEGEUDU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxy-2-methylbutoxy)phenyl]-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound CCC(C)(O)COC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 SLONTNWWEGEUDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUXIVVKGFQMCHP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)phenyl]-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(O)COC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 MUXIVVKGFQMCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKQOGQFCHRQDKW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxy-3-methylbutoxy)phenyl]-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)C(O)COC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 OKQOGQFCHRQDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHMHAZWBOPIELQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-hydroxypropoxy)phenyl]-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound OCCCOC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 BHMHAZWBOPIELQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPQLYHXMTDKJDF-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-(2-propan-2-yloxyphenyl)chromene-6-carbonyl chloride Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(Cl)=O)=CC=C2O1 JPQLYHXMTDKJDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- LEQKWPMUVFBBAL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetyl-3-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(C)=O)C(O)=C1 LEQKWPMUVFBBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- MMYKTRPLXXWLBC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCBr MMYKTRPLXXWLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- FNOGVKQMXXVLIH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butoxyphenyl)-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 FNOGVKQMXXVLIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyethoxy)ethyl acetate Chemical group CCOCCOCCOC(C)=O FPZWZCWUIYYYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJTLVZSINHPNBX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenyl)-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 VJTLVZSINHPNBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KOVWYFNCPUAGTI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 KOVWYFNCPUAGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZSEFGEROSCNG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C=1C=C2C(C=C(OC2=CC=1)C1=CC(=CC=C1)F)=O WWZSEFGEROSCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKWXNIZHVQLKQY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-ethoxyethoxy)phenyl]-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound CCOCCOC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 GKWXNIZHVQLKQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFWHGFWLTJVPHG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)phenyl]-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 QFWHGFWLTJVPHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKVNNCNPDOJZJZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-ethoxyethoxy)phenyl]-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCCOCC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 QKVNNCNPDOJZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUKBJOXDNWXHPC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 GUKBJOXDNWXHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- FPBXWXGOFQSROI-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-hydroxybenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1O FPBXWXGOFQSROI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001137 3-hydroxypropoxy group Chemical group [H]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- MYMPPTLOVDOFKL-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-(2-phenylmethoxyphenyl)chromene-6-carboxylic acid Chemical compound C(=O)(O)C=1C=C2C(C=C(OC2=CC=1)C1=C(C=CC=C1)OCC1=CC=CC=C1)=O MYMPPTLOVDOFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- ZGEGDOHAFHDXAU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-acetyl-4-hydroxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C(C(C)=O)=C1 ZGEGDOHAFHDXAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- NTSMIVYANJBXBU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-hydroxyphenyl)-4-oxochromene-6-carboxylate Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1O NTSMIVYANJBXBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDAALIJZJHPRRP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)C RDAALIJZJHPRRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N methyl nicotinate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1 YNBADRVTZLEFNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FTWJPSKBCIVZJO-UHFFFAOYSA-N (2-acetyl-4-methoxycarbonylphenyl) 5-methyl-2-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound CC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OC(=O)C1=CC(C)=CC=C1OC(C)C FTWJPSKBCIVZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enediperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(=O)OO DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 1,4$l^{2}-oxazinane Chemical compound C1COCC[N]1 CPEONABTMRSIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVXXQYNUNXJABR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 3-acetyl-4-hydroxybenzoate Chemical compound C(C)(=O)C=1C=C(C(=O)OCOC(C(C)(C)C)=O)C=CC=1O MVXXQYNUNXJABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APFDQNNTSSPHGQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl 4-oxo-2-pyrazin-2-ylchromene-6-carboxylate Chemical compound C(C(C)(C)C)(=O)OCOC(=O)C=1C=C2C(C=C(OC2=CC=1)C1=NC=CN=C1)=O APFDQNNTSSPHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRHABPMHZRIRAH-UHFFFAOYSA-N 2,4,4,6,6-pentamethylhept-2-ene Chemical compound CC(C)=CC(C)(C)CC(C)(C)C DRHABPMHZRIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMWAIICFOPULY-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethoxyphenyl)-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 HAMWAIICFOPULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MALPGDSEBULKPW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminophenyl)-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 MALPGDSEBULKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCCXWWHGGRBMBF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 CCCXWWHGGRBMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUFHTTLAAGQEKR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(C(=O)O)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DUFHTTLAAGQEKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOOBMKCHNUIGM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-yloxyphenyl)-6-(2h-tetrazol-5-yl)chromen-4-one Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C=3NN=NN=3)=CC=C2O1 NOOOBMKCHNUIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHOGIERKNLHQAU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC3=CC=C(C=C3C(=O)C=2)C(O)=O)=C1 ZHOGIERKNLHQAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLBUIVARRPNNSN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-2-propan-2-yloxyphenyl)-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC1=C(C)C=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 HLBUIVARRPNNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZJLRTHIVFYYMZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(C(=O)O)=CC=C2OC=1C1=CC=C(F)C=C1 XZJLRTHIVFYYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXZTWQVDMUXTTB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 CXZTWQVDMUXTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLEQVOQPQJJXRU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methyl-2-propan-2-yloxyphenyl)-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC(C)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 LLEQVOQPQJJXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFLZLPNPZUTXTQ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethyl-2-propan-2-yloxyphenyl)-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound CCC1=CC=C(OC(C)C)C(C=2OC3=CC=C(C=C3C(=O)C=2)C(O)=O)=C1 UFLZLPNPZUTXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLTVMVPQDVIYER-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methyl-2-propan-2-yloxyphenyl)-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C)C=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 YLTVMVPQDVIYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVLCHSFCKRQQBJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,3-dihydroxypropoxy)phenyl]-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound OCC(O)COC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 SVLCHSFCKRQQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XABQUCHHYPGVCS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound OCCOC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 XABQUCHHYPGVCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQTNKAVXIKLHPE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxypropoxy)phenyl]-4-oxo-8-propylchromene-6-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=CC(C(O)=O)=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1OCC(C)O UQTNKAVXIKLHPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXYKQZNNKXYHGY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(methylamino)phenyl]-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound CNC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 CXYKQZNNKXYHGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRGNJNXUZAIIQD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[ethyl(methyl)amino]phenyl]-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound CCN(C)C1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 IRGNJNXUZAIIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLGTXARHJKHTRX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[methyl(propan-2-yl)amino]phenyl]-4-oxochromene-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)N(C)C1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 VLGTXARHJKHTRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OC DAUAQNGYDSHRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNSPZJBQWIGKBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(3-oxo-3-pyrazin-2-ylpropanoyl)benzoic acid Chemical compound OC1=C(C(=O)CC(=O)C2=NC=CN=C2)C=C(C=C1)C(=O)O KNSPZJBQWIGKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYYYAYTJFQAIE-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-(2-propan-2-yloxy-5-propylphenyl)chromene-6-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=CC=C(OC(C)C)C(C=2OC3=CC=C(C=C3C(=O)C=2)C(O)=O)=C1 GWYYYAYTJFQAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGTGAYHYIMGPEN-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-(2-propan-2-yloxyphenyl)-8-propylchromene-6-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=CC(C(O)=O)=CC(C(C=2)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1OC(C)C JGTGAYHYIMGPEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CACYIXYLZLKFJO-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-(2-propan-2-yloxyphenyl)chromene-7-carboxylic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC=C(C(O)=O)C=C2O1 CACYIXYLZLKFJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWBCSOJJSOOSPA-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-(2-propoxyphenyl)chromene-6-carboxylic acid Chemical compound CCCOC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 RWBCSOJJSOOSPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLTPRNORGYFZAV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-(4-propan-2-ylphenyl)chromene-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 VLTPRNORGYFZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRWYPMSOQRREY-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2-[2-(propan-2-ylamino)phenyl]chromene-6-carboxylic acid Chemical compound CC(C)NC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(O)=O)=CC=C2O1 IJRWYPMSOQRREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UMOLEKILJGKUHA-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-propan-2-yloxybenzoyl chloride Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C)C=C1C(Cl)=O UMOLEKILJGKUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BMICFYWMFBEGHQ-UHFFFAOYSA-N CC(=O)C1=C(C=CC(=C1)C(=O)OC)OC(=O)C=CC2=CC=C(C=C2)OC(=O)C3=CC=CC=C3 Chemical compound CC(=O)C1=C(C=CC(=C1)C(=O)OC)OC(=O)C=CC2=CC=C(C=C2)OC(=O)C3=CC=CC=C3 BMICFYWMFBEGHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005618 Fries rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 244000274883 Urtica dioica Species 0.000 description 1
- 235000009108 Urtica dioica Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000026 anti-ulcerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- BWHOZHOGCMHOBV-UHFFFAOYSA-N benzylideneacetone Chemical class CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 BWHOZHOGCMHOBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229920002055 compound 48/80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- LLWHVIBMCLUXGY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)-4-oxochromene-6-carboxylate Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2OC=1C1=CC(C)=CC=C1OC LLWHVIBMCLUXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNDBOJKIDVIRQA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenyl)-4-oxochromene-6-carboxylate Chemical compound C(=O)(OC)C=1C=C2C(C=C(OC2=CC=1)C1=CC=C(C=C1)O)=O LNDBOJKIDVIRQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRXCFXNWZAGTKZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(5-methyl-2-propan-2-yloxyphenyl)-4-oxochromene-6-carboxylate Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2OC=1C1=CC(C)=CC=C1OC(C)C BRXCFXNWZAGTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGZYMRFJKMHAKX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(2-benzoyloxypropoxy)phenyl]-4-oxochromene-6-carboxylate Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1OCC(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KGZYMRFJKMHAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTGWPWPIDLQCPQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(2-ethoxyethoxy)phenyl]-4-oxochromene-6-carboxylate Chemical compound CCOCCOC1=CC=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2O1 MTGWPWPIDLQCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRIFAUHCKFFZKB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methoxy-5-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=CC=C1OC HRIFAUHCKFFZKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KADJYMYAIVZJHM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-acetyl-4-(3-phenylprop-2-enoyloxy)benzoate Chemical compound CC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 KADJYMYAIVZJHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDGVFXOHSDRXGK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-acetyl-4-hydroxy-5-propylbenzoate Chemical compound CCCC1=CC(C(=O)OC)=CC(C(C)=O)=C1O JDGVFXOHSDRXGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTZXGXWGJXCHDR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-3-(3-oxo-3-pyridin-3-ylpropanoyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(C(=O)CC(=O)C=2C=NC=CC=2)=C1 LTZXGXWGJXCHDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBJSHJADLVBFDA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-3-(3-oxo-5-phenylpent-4-enoyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(C(=O)CC(=O)C=CC=2C=CC=CC=2)=C1 IBJSHJADLVBFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBPQVFKIEINSJX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-3-[3-(2-methoxy-5-methylphenyl)-3-oxopropanoyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(C(=O)CC(=O)C=2C(=CC=C(C)C=2)OC)=C1 KBPQVFKIEINSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDIBGPICHUESMF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-3-[3-oxo-3-(2-propan-2-yloxyphenyl)propanoyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(C(=O)CC(=O)C=2C(=CC=CC=2)OC(C)C)=C1 MDIBGPICHUESMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWMZRJNKUBWRFP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxo-2-(2-propan-2-yloxyphenyl)chromene-6-carboxylate Chemical compound C=1C(=O)C2=CC(C(=O)OC)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1OC(C)C BWMZRJNKUBWRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLOCBCDZSURPDU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxo-2-(2-propan-2-yloxyphenyl)chromene-7-carboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OC)=CC=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=CC=C1OC(C)C ZLOCBCDZSURPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001238 methylnicotinate Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 5,6-Benzo-y-pyronderivaten der folgen-30 den allgemeinen Formel
35
(I)
40
worin sowohl n als auch nt die Zahl 0 oder 1 bedeuten, R entweder (a) die Cyanogruppe, die Carboxylgruppe oder den
45
-c II
/N
NH
50 Rest, (b) den Rest -COR9, worin R9 den Rest -NHOH oder
Rio einen -N^ -Rest, worin jedes der Symbole R10 und Rlt Rh
55 Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder, sofern R10 das Wasserstoff darstellt, R„ auch den Rest
N
60 II
dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese mit einem ein Schwefelatom einführendes Mittel behandelt.
65
oder die Gruppe -CH-COOH, worin R12 das Wasserstoff-
I ^
Rl2
atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder aber R10 und Rn zusammen mit dem Stickstoff
616934
4
atom einen N-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholino-rest sein können, oder (c) den Rest COORls bedeutet, worin R13 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche entweder unsubstituiert ist oder mindestens einen Substituenten trägt, nämlich Halogen, Carboxy, Hydroxy, eine substituierte oder unsubstituierte Phe-
Rio nylgruppe, den Rest -N^ , worin R10 und Ru die obigen Rh
Bedeutungen haben, -OR14 oder -OCORi4, worin R14 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen der folgenden Reste
-Q. • "O •
/ \
-N 0 oder N-R1T >
\_y \ / 13
darstellt, worin R,3, eine unsubstituierte Gruppe wie oben für R13 definiert ist, jedes der Symbole Rt und R2, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Methyl bedeutet, jedes der Symbole R3 und R4, welche gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, jedes der Symbole R5, R(i, R7 und Rs, welche gleich oder verschieden sein können, eine der folgenden Bedeutungen hat,
Rio nämlich (a') Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, -Nc^ ,
Rh worin R10 und Rn die obigen Bedeutungen haben, (b') einen Rest der Formel -(0),u-Ri3, worin m die Zahl 0 oder 1 bedeutet u. R,s die obige Bedeutung hat, (c') einen Rest der Formel -0-C0-R,5, worin R15 die gleiche Bedeutung hat, wie weiter oben für das Symbol Rj® angegeben worden ist, oder aber eine
Rio
Gruppe der folgenden Formel -Ncü] sein kann, worin
Rh
R10 und R11 die obigen Bedeutungen haben, und schliesslich (d') einen Rest der Formel -S-Rls, worin R13 die obige Bedeutung hat, oder aber R7 und Rs, sofern sie sich an den benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, zusammen eine Methylendioxy-, Äthylendioxy- oder Propylendioxygruppe bilden können, X einen Phenylrest oder einen 5- oder 6-gIied-rigen, heterocyclischen, monocyclischen Rest bedeutet, welcher an den Rest des Molekels durch ein Kohlenstoffatom des Rings gebunden ist und an diesem Kohlenstoffatom mindestens eine Doppelbindung enthält und 1 oder 2 Hetero-atome, nämlich Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff, aufweist, wobei in jenen Fällen, in denen X einen stickstoffhaltigen Rest darstellt, ein Stickstoffatom unter Bildung eines N-Oxyds an einem Sauerstoffatom gebunden sein kann, und worin der Rest sich in der 6- oder 7-Stellung des Benzopyronringes befindet, mit der Massgabe, dass
(a) wenn Nj die Zahl 0, X Phenyl, Rr„ R0, R7 und Rs Wasserstoff bedeuten, die Gruppe RtCR^),,- keine Carboxy- oder Carboxymethylgruppe in der 6- oder 7-Stellung und keine Cyano-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Carboxamidgruppe in der 7-Stellung ist;
(b) wenn n und nx de Zahl 0, X Phenyl, R5, R0 und R7 Wasserstoff, Rs Hydroxy oder Methoxy oder ein Chlor-, Brom- oder Jodatom in der 3'- oder 4'-Stellung des Phenylrings bedeuten, R keine Carboxylgruppe in der 6-Stellung ist;
(c) wenn n und nx die Zahl 0, X Phenyl, R5 Methoxy der 7-Stellung, R0 und R7 Wasserstoff, R8 Wasserstoff oder Methoxy in der 4'-Stellung des Phenylrings bedeuten, R keine Carboxyl- oder Cyanogruppe in der 6-Stellung ist;
(d) wenn n und n, die Zahl 0. X Phenyl, R5 und RG Wasserstoff, R7 und Rs zusammen Methylendioxy in der 3'- oder 4'-Stellung des Phenylrings bedeuten, R keine Carboxylgruppe in der 6-Stellung ist;
(e) wenn n und nt die Zahl 0, X Phenyl, Rc, R7 und R8 Wasserstoff, R5 Hydroxy in der 7-Stellung bedeuten, R keine Carboxylgruppe in der 6-Stellung ist;
(f) wenn n und n, die Zahl 0, X Phenyl, R5 Äthoxy in der 5-Stellung, Rß und R7 Wasserstoff und Rs Methoxygruppe in der 4-Stellung des Phenylrings, R keine Carboxylgruppe in der 6-Stellung ist; und
(g) wenn nj die Zahl 0, X Phenyl, R5 Methoxy in der 7-Stellung, Ru und R7 Wasserstoff und Rs Methoxy in der 4'-Stellung des Phenylrings bedeuten, die Gruppe R(CR1RL,)I1-keine Carboxymethylgruppe in der 6-Stellung ist.
Die aus dem Schutzumfang ausgeschlossenen Verbindungen waren bereits bekannt [J. Amer. ehem. Soc. 77, 2223 (1955); J. Chem. Soc. 1961, 2663 und 2665; Chem. Abstr. 50, 3419 i und 16874 e; 53, 21924 e; 54, 4553 g; 55, 3579 t\ 66, 94880 z; 77, 19485 y; und 79, 136 943 y] und bilden daher einen Teil des Standes der Technik.
1967 ist nämlich mit dem Dinatrium-cromoglycat (DSCG) die erste Verbindung gefunden worden, welche sich zur Behandlung des allergischen Bronchialasthmas wirksam erwies [J.B.L. Howell und R.E.C. Altounyan, Lancet2, 539 (1967); H. Cairns und Mitarb., J. Med. Chem. 15, 583 (1972); J. S. G. Cox und Mitarb. Advan. Drug Res. 5, 115 (1970)]. In den letzten Jahren sind einige andere Verbindungen mit einer ähnlichen antiailergischen Wirkung gefunden worden [G. P. Ellis und D. Shaw, J. Med. Chem. 15, 865 (1972); J. R. Pfister und Mitarb., J. Med. Chem. 15, 1032 (1972); D. R. Buckle und Mitarb., 16, 1334 (1973); C. M. Hall und Mitarb., J. Med. Chem. 17, 685 (1974); E. S. K. Assem und Mitarb., British Medicai Journal 2, 93 (1974)]; abgesehen von dem bereits erwähnten DSCG sind bisher jedoch keine dieser neuen Verbindungen zur klinischen Anwendung gelangt.
Auch pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich erfindungsgemäss herstellen.
Selbstverständlich lassen sich erfindungsgemäss auch sämtliche denkbare Stereoisomere und deren Mischungen herstellen.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, bei welchen X der Phenylrest ist, gilt die folgende Numerierung:
2» 3«
1'
6'
f
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
616934
In jenen Fällen, in denen X einen 5-gliedrigen, hetero-cyclischen, monocyclischen Rest darstellt, gilt die folgende Numerierung:
worin Z das Heteroatom N, O oder S, bei welchem die Numerierung üblicherweise beginnt, darstellt, während--t-.n eine Einfach- oder Doppelbindung sein kann.
In jenen Fällen, in denen X ein 6-gliedriger heterocycli-sçher, monocyclischer Rest ist, wird die folgende Numerierung angewandt:
yO-
1)1 51
die obigen Bedeutungen ha-
worin Z und das Symbol ben.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können die Alkyl-, Alkenyl- und Alkoxygruppen verzweigte oder geradlinige Ketten sein.
Sofern das Symbol X ein 5- oder 6-gliedriger heterocycli-scher, monocyclischer Rest ist, wird es sich vorzugsweise um Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl oder Imidazolyl handeln. In jenen Fällen, in denen R113 einen durch einen Phenylrest substituierten Alkylrest, der bis zu 12 C-Atome aufweist, darstellt, kann dieser Phenylrest seinerseits einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe, bestehend aus Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl oder Acetyl, aufweisen.
Besonders bevorzugte neue Verbindungen, welche man erfindungsgemäss erhält, sind solche der allgemeinen Formel I, worin n die Zahl 0 bedeutet, nx die Zahl 0 oder 1 darstellt, R die Carboxylgruppe oder eine Gruppe der Formel -CONHCH2COOH oder -COOR13 darstellt, worin R13 eine der folgenden Gruppen darstellt:
/"C2H5 ,—y
C1-Cg-Alkyl, -CH2-CH2N , -CH2-CH2N 0,
^C2H5 W
CH,
-CH2-C00H, -CH2-0-C0-C-CH3 ;
CH,
R3 Wasserstoff oder Methyl bedeutet, R4 Wasserstoff darstellt, R5 Wasserstoff, Allyl oder Propyl bedeutet, RG das Wasserstoffatom darstellt, jedes der Symbole R7 und R8, welche gleich oder verschieden sein können, entweder (a)
Wasserstoff oder (b) einen Rest der Formel -N:
Ri
R1
, worin jedes der Symbole R10 und Rn Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten kann, oder (c) einen Rest der folgenden Formel -(0)mR13, worin m die Zahl 0
oder 1 und R13 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, welcher unsubstituiert oder als Substituenten eine Hydroxylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen aufweisen kann, bedeutet, X den Phenyl-, Furyl-, 5 Pyridyl- oder Pyrazinylrest darstellt, mit der. Ausnahme der folgenden Verbindungen, nämlich 6-Carboxy-flavon,
6-Carboxy-3'-methoxy-flavon und 6-Carboxy-4'-methoxy-flavon.
io In jenen Fällen, in denen R5 Propyl oder Allyl darstellt, werden sich diese Gruppen in den Verbindungen der Formel I vorzugsweise in der 8-Stellung befinden. Sofern X ein Phenylrest darstellt, werden nt vorzugsweise die Zahl 0 und Ru und R, Wasserstoff bedeuten, wobei Rs nicht Wasserstoff 15 darstellt und sich vorzugsweise in der 2'-Stellung des Phe-nylkernes befindet. Sofern m die Zahl 0 darstellt, bedeutet Ria vorzugsweise einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Sofern m die Zahl 1 darstellt, bedeutet das Symbol R13 vorzugsweise einen Alkylrest mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen 20 und insbesondere den Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, 1-Methyl-propyl- und 2-Methylpropylrest.
Sofern R13 einen substituierten Alkylrest darstellt, ist dieser Substituent vorzugsweise die Hydroxyl- oder Äthoxygrup-pe.
25 Beispiele von pharmazeutisch zulässigen Salzen sind die Natriumsalze und die Ammoniumsalze mit 2-Aminoäthanol und 2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol.
Es lassen sich auch pharmazeutische Präparate herstellen, welche ein geeignetes Trägermittel und/oder Verdünnungs-30 mittel und als Wirksubstanz eine Verbindung der obigen Formel I enthalten, worin n, n1; R, R1; R2, R3, R4, R5, Re, R7, Rs und X die obigen Bedeutungen haben.
Bevorzugte Beispiele von Verbindungen, welche man erfindungsgemäss erhalten kann, sind die folgenden: 35 2'-Isopropoxy-flavon-6-carbonsäure 2'-Propoxy-flavon-6-carbonsäure 2'-Butoxy-flavon-6-carbonsäure 2'-(2-Methyl-propoxv)-flavon-6-carbonsäure 2'-(l-methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 40 2'-(2-Äthoxy-äthoxy)-flavon-6-carbonsäure 4'-(2-Äthoxy-äthoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-(2-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-(3-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 2,-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 45 2'-(2-Hydroxy-butoxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-(2-Hydroxy-2-methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-(2-Hydroxy-2-methyI-butoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-(2-Hydroxy-3-methyl-butoxy)-flavon-6-carbonsäure 4'-(2-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 50 2 '-Isopropoxy-flavon-6-carbonsäure
2'-(2-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-(l-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-(2-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure 2'-Amino-flavon-6-carbonsäure 55 2'-Dimethylamino-flavon-6-carbonsäure
2'-(N-Methyl-N-isopropylamino)-flavon-6-carbonsäure 2'-Isopropylamino-flavon-6-carbonsäure 2-(2'-Pyridyl)-chromon-6-carbonsäure 2-(3'-Pyridyl)-chromon-6-carbonsäure 60 2-(2'-pyridyl-N-oxyd)-chromon-6-carbonsäure 2-(3'-Pyridyl-N-oxyd)-chromon-6-carbonsäure 2-(2'-Furyl)-chromon-6-carbonsäure 2-(2'-Imidazolyl)-chromon-6-carbonsäure 2-(5'-Imidazolyl)-chromon-6-carbonsäure 65 2-(2'-Pyrazinyi)-chromon-6-carbonsäure
2-(4'-Isopropoxy-3'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure
2- [4'-(2-Methyl-propoxy)-3 '-pyridyl] -chromon-6-carbonsäure
2-[4'-(l-Methyl-propoxy)-3'-pyridyl]-chromon-6-carbonsäure
616934
6
2- [4'-(3-Methyl-butoxy)-3 '-pyridyl] -chromon-6-carbonsäure 2-(3'-Isopropoxy-2'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure 2- [3 '-(2-Methyl-propoxy)-2'-py ridyl] -chromon-6-carbonsäure 2-[3'-(l-Methyl-propoxy)-2'-pyridyIJ-chromon-6-carbonsäure 2-[3'-(3-Methyl-butoxy)-2'-pyridylJ-chromon-6-carbonsäure 2-[3'-(2-Hydroxy-propoxy)-2'-pyridyl]-chromon-6-carbon-säure
8-Allyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure 8-AlIyl-2-(3'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure 8-Propyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure 8-Propyl-2-(3'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure 2-(ß-Phenyl-vinyI)-chromon-6-carbonsäure 2-(a-Methyl-ß-phenyl-vinyl)-chromon-6-carbonsäure 2-[ß-2'-(2-Äthoxyäthoxy)-phenyl-vinyl]-chromon-6-carbon-säure
2- [ ß-2'-(2-Hydroxy-äthoxy)-phenyl-vinyl] -chromon-6-carbon-säure
2-[ß-2'-(2-Hydroxy-propoxy)-phenyl-vinyl]-chromon-6-car-bonsäure
2- [ ß-2'-(3-Hydroxy-propoxy)-pheny 1-viny IJ -chromon-6-car-bonsäure
2- [ ß-(2'-Pyridyl)-vinyl] -chromon-6-carbonsäure
2-[ß-(3'-Pyridyl)-vinylJ-chromon-6-carbonsäure
2-[ß-(4'-Pyridyl)-vinyIJ-chromon-6-carbonsäure
2-(ß-Phenyl-vinyl)-chromon-6-carbonsäure
2-[ß-(2'-Pyrazinyl)-vinylJ-chromon-6-carbonsäure sowie deren pharmazeutisch zulässigen Salze, insbesondere die Natriumsalze und die Chlorhydrate der Ester mit Diäthyl-
aminoäthanol und Morpholinoäthanol sowie die Glykol- und
Pivaloxymethylester.
Die 5,6-Benzo-y-pyronderivate werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
Die eventuelle Überführung einer Verbindung der Formel I in ein 4-Thioderivat kann durch Behandeln einer Lösung dieser Verbindung in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder in einem Gemisch davon, mit P2S5 erfolgen.
Die eventuelle Überführung einer Verbindung der Formel I in ein 4-Thioketal durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel
HS-(CH2)n3-SH,
worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, cyclisiert.
Gewünschtenfalls kann man eine Verbindung der Formel I in ein 4-Thioderivat überführen, indem man das erhaltene Produkt mit einem ein Schwefelatom einführenden Mittel behandelt, oder eine Verbindung der Formel I in ein entsprechendes 4-Thioketal überführen, und dies durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel
HS-(CH2)n3-SH
oder eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise überführen oder eine Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch zulässiges Salz überführen oder ein dermassen erhaltenes Gemisch von optischen Isomeren in die einzelnen Isomere aufspalten.
Die Cyclisierung von Verbindungen der Formel II erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren, wie z.B. Salzsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Ameisensäure, bei Temperaturen im Bereiche von vorzugsweise zwischen 20°C und 120°C und in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol oder Essigsäure, oder in einem Gemisch davon.
10
erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure, Pyridinhydrochlorid, Zinkchlorid oder Bortrifluoridätherat, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol, oder aber in Abwesenheit eines Lois sungsmittels bei einer Temperatur im Bereiche zwischen 20 und 120°C.
Verbindungen der Formel I lassen sich, wie oben erwähnt, in andere Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise überführen.
20 Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel I, worin R eine veresterte Carboxygruppe, z.B. eine Alkoxy-carbonylgruppe, darstellt, durch Verseifung nach bekannten Methoden in entsprechende Verbindungen der Formel I, worin R die Carboxylgruppe darstellt, überführen.
25 Auch kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin R die Cyanogruppe darstellt, durch saure Hydrolyse, z.B. mittels Salzsäure oder Schwefelsäure, in eine Verbindung der Formel I, worin Rx die Carboxylgruppe darstellt, überführen. In ähnlicher Weise lassen sich Verbindun-30 gen der Formel I, worin R die Carboxylgruppe darstellt,
durch Veresterung, beispielsweise durch Umsetzung eines Alkalisalzes der Säure mit dem gewünschten Alkylhalogenid, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R eine Carbalkoxygruppe ist, überführen.
35 Freie Hydroxylgruppen lassen sich gleichfalls durch Behandeln beispielsweise mit Alkylhalogeniden in Äthergruppen überführen. Andererseits kann man verätherte Hydroxylgruppen beispielsweise durch Behandeln mit einem Pyridin-(II) salz, z.B. dem Chlorhydrat, oder mit einer starken Säure oder 40 einer Lewissäure in freie Hydroxylgruppen überführen.
Bei Verbindungen der Formel I, worin X einen stickstoffhaltigen, heterocyclischen, monocyclischen Rest darstellt, kann das Stickstoffatom durch Oxydation, z.B. mit Persäuren, wie Peressigsäure, Permaleinsäure oder Perbenzoesäure, in 45 das entsprechende N-Oxyd übergeführt werden.
Verbindungen der Formel I, worin R die Carboxylgruppe darstellt, lassen sich in an sich bekannter Weise in Verbindungen der Formel I, worin R den Tetrazolylrest der folgenden Formel darstellt:
50
55
N>.
-C
-N
11
N
X-Nlf
überführen. Dies kann beispielsweise dadurch geschehen, dass man die Carboxylgruppe beispielsweise durch Umsetzung mit Thionylchlorid in Gegenwart von Benzol und bei 60 Rückflusstemperatur in das entsprechende Halogenid, z.B. das Chlorid, überführt, das so erhaltene Halogenid beispielsweise mit Ammoniak unter Bildung des entsprechenden Amids umsetzt, das so erhaltene Amid beispielsweise mittels p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin, zum Nitrii dehydriert und schliesslich das entstandene Nitrii mittels Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 100°C umsetzt.
65
7
• 616 934
Wünscht man die Verbindungen der Formel I in Form eines Salzes zu erhalten, so kann man sich gleichfalls bekannter Methoden bedienen.
Die Verbindungen der Formel II können dadurch erhalten werden, dass man eine Verbindung der Formel
R-(C)
10
C-(C =c)
Il I *
o «3 »,
(X)
(VII)
worin n, R, Ru R, und Rs die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel
R,
R;ifOOC~(C R
3
rc)
1
K>l "
X"
~-R„
(VIII)
y
R
3
worin n„ R3, R4, Re, R7, R8 und X die obigen Bedeutungen haben und Rlu einen Arylrest, vorzugsweise den Phenylrest, oder einen Alkylrest bedeutet, umsetzt.
Diese Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel VII und einer Verbindung der Formel VIII erfolgt vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dioxan oder Pyridin, in Gegenwart einer starken Base, wie z.B. Natriummethoxyd, Natriumäthoxyd oder Natriumhydrid, bei einer Temperatur im Bereiche zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur.
Eine andere Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel II besteht darin, dass man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel IX
mi nr-fn r \
' • ~ ~ ^ ~ ' rr—
! '1
R3 •
R,
worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, worauf 15 man die so erhaltenen Verbindungen der Formel X einer Umlagerung unterwirft. Diese Umlagerung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Pyridin, Toluol oder Methyläthyl-keton, in Gegenwart einer starken Base, z.B. Natriumhydroxyd, Natriumamid, Kaliumhydroxyd oder Kaliumcarbo-20 nat, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflusstemperatur.
Die Verbindungen der Formel VII lassen sich beispielsweise so herstellen, dass man von den entsprechenden substituierten Phenolen ausgeht und eine Friedel-Crafts-Reaktion 25 oder eine Fries-Umlagerung vornimmt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen antiallergische Wirkungen, wie dies daraus ersichtlich ist, dass sie sich als bei der Prüfung auf passive, kutane Anaphylaxie (PCA)-Test in Ratten gemäss Goose Y. und Blair A.M.Y.N. 30 (Immunology, 1969 16 : 749) als wirksam erweisen. Sie können daher für die Behandlung und für das Verhindern, von Bronchialasthma, von allergischer Rhinitis, Heufieber, Nesselfieber und Dermatosen verwendet werden.
Von besonderer Bedeutung für diese Verbindungen ist 35 der Umstand, dass sie auch bei oraler Verabreichung eine antiallergische Wirkung ausüben.
Folgende Tabelle zeigt — im Vergleich mit zwei wohlbekannten antiallergischen Präparaten, nämlich Dinatrium-cromoglycat (DSCG) und 7-Hydroxyäthoxyxanthon-2-carbon-40 säure (AH 7725; Fullarton J., Martin, L.E., und Vardey, C., Int. Arch. All., 1973, 45 : 84) — die bei Ratten im PCA-Test bewirkte Schutzwirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen nach oraler Verabreichung.
45
50
55
(IX)
60
worin M' ein Halogenatom oder die Hydroxylgruppe bedeu- 65 tet und n1; R3, R4, R0, R7, Rs und X die obigen Bedeutungen haben, umsetzt, um eine Verbindung der folgenden Formel zu erhalten:
616934
8
TABELLE
Verbindung
. Hemmwirkung in %, verglichen mit der Kontrollgruppe
Dosis Zeitspanne zwischen Vorbehandlung und Bestimmung
(per os, mg/ g) ^ Minuten 30 Minuten 60 Minuten 120 Minuten
DSCG 50
AH 7725 50
2'-lsopropoxy-flavon-6-car-
bonsäure 50
2-(ß-Phenyl-vinyl)-chromon-
-6-carbonsäure 50
6,0 42,6
82,9
69,9
5,5
14.4
39.5 45,8
3,2 13,3
27,6
19,6
2,5 3,8
24,4
16,6
Zusätzlich zu ihrer antiallergischen Wirkung setzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen den Widerstand der Luftwege herab und erhöhen die Lungenelastizität. Sie können deshalb zur Behandlung der Atmungssuffizienz, wie z.B. der akuten pulmonären Insuffizienz, verwendet werden, wie aus den bei Ratten mittels der durch Palecek F., Pale-cekova M., und Aviado D. M. (Arch. Environ, Health, 1967, 15 : 332-342) beschriebenen Methode erhaltenen Ergebnissen hervorgeht. In den entsprechenden Versuchen setzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere die 2'-Isopropoxy-flavon-6-carbonsäure, den Widerstand der Luftwege herab und erhöhen die Lungenelastizität bereits bei einer Dosis von 3 mg/kg (intravenös). Bei derselben Dosis bewirken sie einen 50% igen Antagonismus gegenüber der bronchokonstruktorischen Wirkung von Serotonin (5-Hy-droxytryptamin) und der Verbindung 48/80 (Histamin-frei-setzendes Präparat).
Überdies besitzen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen antiulcerogene Eigenschaften; dies ergeht aus ihrer Hemmwirkung gegenüber der Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten, welche in einem Wasserbad auf 25°C während 40 Minuten nach einer Abänderung der Methode von Takagi K. und Okabe, S. (Jap. of. Pharmac., 1968, 18 : 9) gehalten werden. In diesem Versuch bewirken die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, insbesondere das Natriumsalz der 2'-Isopropoxy-flavon-6-carbonsäure, in einer Dosis von 50 mg/kg (intravenös) eine 45 % ige Hemmung der Bildung von Stress-Ulcera bei Ratten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich in üblicher Weise verabreichen. So kann man sie beispielsweise oral oder parenteral bei täglichen Dosierungsmengen von vorzugsweise 0,5 bis 15 mg/kg verabreichen. Man kann sie aber auch inhalieren, wobei vorzugsweise tägliche Dosierungen von 0,5 bis 100 mg und noch lieber 0,5 bis 25 mg dieser Wirksubstanz inhaliert werden. Sie lassen sich schliesslich auch topisch anwenden.
Die Zusammensetzung der eine oder mehrere erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen enthaltenden, pharmazeutischen Präparate, denen man pharmazeutisch zulässige Trägermittel oder Verdünnungsmittel zusetzt, hängt selbstverständlich von der Art der Verabreichung ab.
Die Präparate lassen sich in üblicher Weise mit den üblichen Bestandteilen herstellen. So kann man die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen beispielsweise in Form von wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Aerosolen, Pulvera, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirup, Cremen oder Lotion für topische Anwendungszwecke verabreichen.
Für die orale Verabreichung werden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit Vorteil in geeigneten pharmazeutischen Präparaten eingearbeitet. Präparate dieser Art sind vorzugsweise Tabletten, Pillen und Gelatinekapseln,
welche die Wirksubstanz zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.. Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol oder Cellulose, Gleitmitteln, wie z.B. Siliciumdioxyd, Talk, Stea-20 rinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Poly-äthylenglycolen. Diese Präparate können auch Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellu-lose, Gummiarabikum, Tragant, Polyvinylpyrrolidon, Zerkleinerungsmittel, z.B. Stärke, Aglinsäure, Alginate, Natrium-25 stärkeglycolat, Brausemittelgemische, Farbstoffe, Süssstoffe, Netzmittel, z.B. Lecithin, Polysorbate oder Laurylsulfate, und ganz generell nicht toxische und pharmakologisch unwirksame Substanzen, wie sie bei pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung gelangen, enthalten. Solche pharma-30 zeutische Präparate können in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Vermischen, Granulieren, Tablettieren, durch Umhüllung in einem Zuckerguss oder durch einen Filmüberzug verleihende Methoden hergestellt werden.
Für die Behandlung von allergischem Asthma lassen sich 35 die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen durch Inhalieren verabreichen. Zu diesem Zweck können geeignete Präparate aus einer Suspension oder Lösung der Wirksubstanz, vorzugsweise in Form eines Salzes davon, in Form des Natriumsalzes, in Wasser bestehen und mit Hilfe eines übli-40 chen Zerstäubers verabreicht werden. Andererseits können solche Präparate aus einer Suspension oder Lösung einer Wirksubstanz in einem üblichen, verflüssigten Treibmittel, z.B. Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluoräthan, bestehen, wobei solche Präparate aus einem Druckbehälter, 45 z.B. einem Aerosoldispenser, verabreicht werden. Ist die Arznei im Treibmittel nicht löslich, so kann es nötig sein, ein Colösungsmittel, z.B. Äthanol, Dipropylenglycol oder Iso-propylmyristat und/oder ein oberflächenaktives Mittel dem Präparat zuzusetzen, um die Arznei im Treibmittelmedium 50 zu suspendieren. Oberflächenaktive Mittel dieser Art sind die für solche Zwecke üblichen Mittel, wie z.B. nichtionogene oberflächenaktive Mittel, wie Lecithin. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Form von Pulvern mit Hilfe eines geeigneten Insufflationsapparates ver-55 abreicht werden, wobei in diesem Falle die in fein verteilter Pulverform vorliegenden Wirksubstanzbestandteile mit einem Verdünnungsmittel, z.B. Lactose, vermischt sein können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen lassen sich auch intradermal oder intravenös in an sich bekannter 60 Weise verabreichen.
Ausser der internen Verabreichung kann man die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen auch für topische Anwendungen, beispielsweise in Form von Cremen, Lotion oder Pasten, für dermatologische Behandlungen verwenden. 65 Bei solchen Präparaten kann man die Wirksubstanz mit üblichen ölhaltigen oder emulgierenden Arzneimittelträgern vermischen.
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert.
9
616 934
Beispiel 1
Ein aus 60 g 3-Acetyl-4-hydroxybenzoesäuremethylester und 120 g 2-Isopropoxybenzoesäuremethylester in 400 ml Dioxan bestehende Lösung wird langsam bei Zimmertemperatur in eine Suspension von 45 g 50%igem Natriumhydrid in 200 ml Dioxan eingerührt. Dann wird das Gemisch während 4 Stunden bei 80°C gehalten, anschliessend gekühlt und hierauf mit 600 ml Petroläther und schliesslich filtriert. Der gesammelte Niederschlag wird in Wasser gelöst, mit Essigsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit einer 5 %igen wässrigen Kalium-carbonatlösung gewaschen, hierauf zur Trockene eingedampft und aus Äthanol auskristallisieren gelassen, wobei (2-Hy-droxy-5-carbomethoxy-benzoyl)-(2-isopropoxy-benzoyl)--methan (70 g, Smp. 105 bis 107°C), erhält, welches man hierauf während 15 Minuten in Gegenwart von 280 ml 99%-iger Ameisensäure unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen und Verdünnen mit 1 Liter Wasser und nach dem Filtrieren wird der gesammelte Niederschlag aus Aceton auskristallisieren gelassen, wobei man 6-Carbomethoxy-2'--isopropoxy-flavon (60 g; Smp. 154 bis 155°C) erhält, das man mit einer l%igen Kaliumhydroxydlösung (1.1020 Liter) in 95%igem Äthanol unter Rückflusstemperatur während 30 Minuten hydrolysiert. Das Gemisch wird dann gekühlt, mit Essigsäure angesäuert und im Vakuum eingeengt, wobei man einen Niederschlag erhält, welcher filtriert und mit 95 %igem Äthanol und mit Wasser gewaschen wird, wobei nach dem Auskristallisierenlassen aus Äthanol 2'-Isopropoxy-flavon-6--carbonsäure (45 g; Smp. 209 bis 211°C) erhält.
Arbeitet man in analoger Weise, so erhält man die folgenden Verbindungen:
2'-Propoxy-fIavon-6-carbonsäure, Smp. 201 bis 203°C; 2'-(2-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 193 bis 195°C;
2'-Butoxy-flavon-6-carbonsäure, Smp. 204 bis 206°C; 2'-Äthoxy-flavon-6-carbonsäure, Smp. 225 bis 227°C; 2'-Methoxy-flavon-6-carbonsäure, Smp. 265 bis 267°C; 2',6'-Dimethoxy-flavon-6-carbonsäure, Smp. >300°C; IR-Spektrum (in KBr): vc=0 (Carboxy) 1715 cm-1, Vc=o (Chroman) 1640 cm-1.
2'-(l-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 186 bis 188°C;
2'-Allyloxyflavon-6-carbonsäure, Smp. 193-196°C; 2'-Isopropoxy-5'-chlorflavon-6-carbonsäure, Smp. 300 bis 302°C;
2'-Thioisopropylflavon-6-carbonsäure, Smp. 172-174°C; 2'-Isopropylflavon-6-carbonsäure, Smp. 218-221°C; 2'-PropoxyfIavon-6-carbonsäuremethyIester, Smp. 211-213°C; 2'-(2-Methvlpropoxy)-flavon-6-carbonsäuremethylester,
Smp. 147-150°C; 2'-Allyloxyflavon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 111-114°C; 2'-(l-Methylpropoxy)-flavon-6-carbonsäuremethylester,
Smp. 132-135°C; 2',6'~Dimethoxyflavon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 189 bis 192°C;
4'-Isopropoxyflavon-6-carbonsäure, Smp. 263-265°C; 3'-Isopropoxyflavon-6-carbonsäure, Smp. 235-237°C; 4'-Isopropylflavon-6-carbonsäure, Smp. 250-253°C; 2',4'-Dimethoxyflavon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 210 bis 213°C;
2',4'-Dimethoxyflavon-6-carbonsäure, Smp. > 320°C; 3',4'-Dimethoxyflavon-6-carbonsäure, Smp. 302-304°C; 2'-Isopropoxy-4'-methoxyflavon-6-carbonsäuremethylester,
Smp. 178-180°C; 2'-Isopropoxy-4'-methoxyflavon-6-carbonsäure, Smp. 303 bis 305°C;
2'-Isopropoxy-4'-(2-äthoxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure-methylester, Smp. 132-134°C;
2'-Isopropoxy-4'-(2-äthoxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure,
Smp. 179-181°C; 2'-(2-Äthoxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 198-200°C; 2'-(2-Hydroxypropoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 210 bis 212°C;
2'-Benzyloxyflavon-6-carbonsäure, Smp. 288-290°C; 2'-(l-Methyl-2-N,N-dimethylaminoäthoxy)-fIavon-6-carbon-
säure, Smp. 120°C (Zers.); 2'-(2-N,N-Diäthylaminoäthoxy)-flavon-6-carbonsäure,
Smp. 203-206°C; 4'-(2-Äthoxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 221-223°C und, ausgehend von 3-Hydroxy-4-acetyl-benzoesäuremethyl-ester, wurden folgende Verbindungen erhalten: 2'-Isopropoxyflavon-7-carbonsäure, Smp. 282-284°C; 2'-Isopropoxyflavon-7-carbonsäuremethylester, Smp. 122 bis 124°C.
Unter Verwendung von 3-Acetyl-4-hydroxybenzoesäure-äthylester als Ausgangsprodukt wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
2'-Isopropoxyflavon-6-carbonsäureäthylester, Smp. 107 bis 108°C;
2-(2'-Pyrazinyl)-chroman-6-carbonsäureäthylester, Smp. 168 bis 169°C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 54 g 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäure-methylester und 135 g 2-Benzyloxybenzoesäuremethylester in 400 ml Dioxan wird langsam bei Zimmertemperatur in eine Suspension von 40 g 50%igem Natriumhydrid in 150 ml Dioxan eingerührt. Dann wird das Gemisch während 5 Stunden bei 70°C gehalten, anschliessend gekühlt und mit Petroläther verdünnt und schliesslich filtriert. Der gesammelte Niederschlag wird in Wasser gelöst, mit Essigsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 5 %iger wässriger Kaliumcarbonatlösung gewaschen und hierauf zur Trockne eingedampft. Nach dem Auskristallisieren aus Methanol erhält man (2-Hydroxy-5-carbomethoxy--benzoyI)-2-(2-benzyIoxy-benzoyl)-methan (74 g; Smp. 95 bis 97°C), welches man hierauf während 24 Stunden mit 500 ml 99%iger Ameisensäure unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen und Verdünnen mit 500 ml Äthanol wird der entstandene Niederschlag filtriert und mit Methanol gewaschen, wobei man 31g 6-Carbomethoxy-2'-hydroxy-flavon vom Smp. 290 bis 291°C, erhält, das hierauf in 150 ml Di-methylformamid mit 26 g l-Chlor-2-benzoyloxypropan und 18 g Kaliumcarbonat bei 70°C während 16 Stunden zur Umsetzung gebracht wird. Das Gemisch wird anschliessend, mit 600 ml Wasser verdünnt, filtriert und hierauf mit Wasser gewaschen, wobei 45 g 6-Carbomethoxy-2'-(2-benzoyloxy--propoxy)-flavon erhalten werden, welches hierauf mit einer Lösung von 1,250 Liter l%igem Kaliumhydroxyd in 95%-igem Äthanol während 1 Stunde unter Rückflusstemperatur hydrolysiert wird. Nach dem Kühlen, dem Ansäuern mit Essigsäure, dem Einengen auf ein kleines Volumen im Vakuum und nach dem Verdünnen mit Wasser wird der entstandene Niederschlag durch Filtrieren gewonnen und mit Wasser gewaschen, wobei man nach dem Auskristallisierenlassen aus einer Mischung von Methylenchlorid und Äthylacetat 2'-(2-Hydroxypropoxy)-flavon-6-carbonsäure (18,5 g; Smp. 211 bis 213°C) erhält.
Arbeitet man in analoger Weise, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
2'-(2-Hydroxy-äthoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 238 bis
240°C;
2'-(3-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 215 bis
217°C;
2'-(2-Hydroxy-3-methyl-butoxy)-flavon-6-carbonsäure;
î
io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
616934
10
2'-(2,3-Dihydroxypropoxy)-fIavon-6-carbonsäure, Smp. 213 bis 216°C;
4'-(2-Hydroxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 309 bis 312°C.
Beispiel 3
6-Carbomethoxy-2'-hydroxy-flavon (5 g), erhalten nach dem Verfahren gemäss Beispiel 2, werden in 30 ml Dime-thylformamid mit 3,5 g ß-Äthoxyäthylbromid und 3,2 g Ka-liumcarbonat während 16 Stunden bei 80°C umgesetzt. Dann wird das Gemisch gekühlt, mit Wasser verdünnt, filtriert und mit Wasser gewaschen. Nach dem Auskristallisierenlassen aus Methanol erhält man 4,5 g 6-Carbomethoxy-2'-(2-äthoxy--äthoxy)-flavon, welches man hierauf mit einer l%igen Kaliumhydroxydlösung (90 ml) in 95 %igem Äthanol bei Rückflusstemperatur während 45 Minuten hydrolysiert. Dann wird nach dem Kühlen und Ansäuern mit Essigsäure eingeengt, mit Wasser verdünnt, filtriert und aus Äthanol auskristallisieren gelassen, wobei man 2'-(2-Äthoxy-äthoxy)-fIavon-6--carbonsäure (3,1 g; Smp. 198 bis 200°C) erhält.
Verwendet man die entsprechenden, geeigneten Alkyl-halogenide, so gelangt man nach den obigen Angaben zu den folgenden Verbindungen:
2'-Isopropoxy-flavon-6-carbonsäure, Smp. 208-210°C; 2'-(2-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 192 bis 194°C;
2'-(2-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 210 bis 212°C;
2'-(l-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 186 bis 188°C;
2'-(2-Hydroxy-2-methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure; 2'-(2-Hydroxy-2-methyl-butoxy)-flavon-6-carbonsäure; 2'-(2,3-Dihydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 213 bis 216°C;
2'-Benzyloxyflavon-6-carbonsäure, Smp. 288-290°C; 2'-(l-Methyl-2-N,N-dimethyIaminoäthoxy)-flavon-6-carbon-
säure, Smp. 120°C (Zers.); 2'-(2-N,N-Diäthylaminoäthoxy)-flavon-6-carbonsäure,
Smp. 204-206°C;
und nach ähnlicher Arbeitsweise wurden aus dem 4'-Hydroxy--flavon-6-carbonsäuremethylester die folgenden Verbindungen erhalten:
4'-(2-Äthoxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 221-223°C; 4'-(2-Hydroxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 309-312°C.
Beispiel 4
46,2 g 3-Acetyl-4-cinnamoyloxy-benzoesäuremethylester werden in 350 ml Methyläthylketon gelöst. Nach der Zugabe von 37 g wasserfreiem Kaliumcarbonat wird das Gemisch während 6 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit 500 ml Petroläther und Filtrieren wird der gesammelte Niederschlag in Wasser gelöst, mit Essigsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 5%iger wässriger Kaliumcarbonat-lösung gewaschen und hierauf zur Trockne eingedampft.
Nach dem Auskristallisierenlassen aus Methanol erhält man (2-Hydroxy-5-carbomethoxy-benzoyl)-cinnamoylmethan (31,2 g; Smp. 138 bis 140°C), welches man während 15 Minuten mit 140 ml 99%iger Ameisensäure unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit 1 Liter Wasser und Filtrieren wird der gesammelte Niederschlag aus Aceton zum Auskristallisieren gebracht, wobei man 6-Carbomethoxy-2-(ß-phenylvinyl)-chromon (27,8 g; Smp. 175 bis 177°C) erhält, welches hierauf mit einer 1 % igen Kaliumhydroxydlösung (600 ml) in Äthanol 95 % unter Rückflusstemperatur während 45 Minuten hydrolysiert wird. Nach dem Kühlen, Ansäuern mit Essigsäure, Einengen im Vakuum und Verdünnen mit Wasser erhält man einen Niederschlag, welcher gesammelt und mit Wasser gewaschen wird, wobei man nach dem Auskristallisieren aus Aceton 6-Carb-oxy-2-(ß-phenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure erhält.
Bei Verwendung entsprechender Ester des 3-Acetyl-4-hy-droxybenzoesäuremethylesters gelangt man zu den folgenden Verbindungen:
2-(a-Methyl-ß-phenyl-vinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 220-222°C;
2-(ß-2'-Methoxyphenyl-vinyl)-chromon-6-carbonsäure,
Smp. 270°C (Zersetzung); 2-[ß-(2'-Pyridyl)-vinyl]-chromon-6-carbonsäure; 2- [ ß-(3 '-Pyridyl)-vinyl] -chromon-6-carbonsäure,
Smp. >350°C,
IR-Spektrum (in KBr): vc=0 (Carboxy) 1710 cm-1, vc=0 (Chromon) 1655 cm'1,1640 cm-1,
V (trans c=c) 970 ciü
2-[ß-(4'-Pyridyl)-vinyl]-chromon-6-carbonsäure;
2-[ß-(2'-Furyl)-vinyl]-chromon-6-carbonsäure;
2-(a-Methyl-p-phenylvinyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl-
ester, Smp. 147-151°C; 2-(ß-2'-Methoxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl-
ester, Smp. 186-187°C; 2-(ß-3'-Methoxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure,
Smp. 271-273°C; 2-(ß-4'-Methoxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure,
Smp. 280-282°C; 2-(ß-4'-Methylphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 320°C;
2-(ß-4'-Fluorphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 300°C;
2-(ß-4'-Fluorphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester,
Smp. 193-195°C;
und nach ähnlicher Arbeitsweise wurden aus dem 3-Cinna-moyloxy-4-acetyl-benzoesauremethylester vom Smp. 91-94°C die folgenden Verbindungen erhalten: 2-(ß-Phenylvinyl)-chromon-7-carbonsäure, Smp. 272-273°C; 2-(ß-Phenylvinyl)-chromon-7-carbonsäuremethylester, Smp. 171-172°C.
Beispiel 5
Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 4, indem man ausgeht vom 3-Acetyl-4-(ortho-benzoyloxy-cinnamoyl-oxy)-benzoesäuremethylester, und hydrolysiert man die Benzyläthergruppe durch Erhitzen unter Rückflusstemperatur während 24 Stunden in Gegenwart von überschüssiger 99%iger Ameisensäure, so erhält man 6-Carbomethoxy-2--(ß-2'-hydroxyphenyl-vinyl)-chromon vom Schmelzpunkt 252 bis 254°C (nach dem Umkristallisieren aus Aceton). 7 g dieses Produktes werden in 35 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 4,2 g ß-Äthoxyäthylbromid und 4 g wasserfreiem Kaliumcarbonat während 24 Stunden bei 70°C umgesetzt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Wasser und Filtrieren wird der gesammelte Niederschlag mit einer stöchio-metrischen Menge Kaliumhydroxyd (1 %) in Äthanol (95 %) bei Rückflusstemperatur während 1 Stunde hydrolysiert. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Wasser und Ansäuern mit Zitronensäure wird der Niederschlag gesammelt und aus einer Mischung von Methanol Benzol zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhält man 2-[ß-2'-(2-Acetoxy-äthoxy)-phenyl-vinyl]-chromon-6-carbonsäure (3,6 g; Smp. 218°C (Zersetzung).
Werden die entsprechenden Alkylhalogenide eingesetzt, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen: 2- [ ß-2'-(2-Hydroxy-propoxy)-phenylvinyl]-chromon-6-car-
bonsäure, Smp. 231-235°C; 2- [ ß-2'-(3-Hydroxy-propoxy)-phenyl-vinyl] -chromon-6-car-bonsäure;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
616934
2-[ß-2'-(2-Hydroxy-äthoxy)-phenyI-vinyl]-chromon-6-carbon-säure;
2-(ß-2'-Isopropoxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure,
Smp. 246-248°C;
und nach ähnlicher Arbeitsweise wurden aus dem 3-Acetyl--4-(p-benzoyloxy-cinnamoyloxy)-benzoesäuremethylester die folgenden Verbindungen erhalten:
2-(ß-4'-Hydroxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 337-338°C;
2-(ß-4'-Hydroxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl-
ester, Smp. 316-317°C; 2-(ß-4'-Isopropoxyphenylvinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 245-246°C.
Beispiel 6
Eine Lösung, welche aus 16 g 3-Acetyl-4-hydroxybenzoe-säuremethylester und 23 g Nicotinsäuremethylester in 100 ml Dioxan besteht, wird langsam bei Zimmertemperatur in eine Suspension von 12 g 50%igem Natriumhydrid in 60 ml Dioxan eingerührt. Die Lösung wird während 6 Stunden auf 80°C gehalten, hierauf gekühlt, mit 200 ml Petroläther verdünnt und filtriert. Das so erhaltene Produkt wird in Wasser gelöst und mit Essigsäure behandelt. Der entstandene Niederschlag wird mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol zum Auskristallisieren gebracht, wobei man (2-Hydroxy-5-carbomethoxy-benzoyl)-nicotinoyl-methan (17,2 g; Smp. 200 bis 202°C) erhält, das man mit 300 ml Äthanol, welches 1 % konzentrierte Salzsäure enthält, während 2 Stunden bei Rückflusstemperatur behandelt. Nach dem Einengen im Vakuum, Verdünnen mit Wasser und Neutralisieren mit Natriumacetat wird der gebildete Niederschlag abfiltriert. Das so erhaltene rohe 6-Carbomethoxy-2-(3'-pyridyl)-chromon (15,1 g) wird mit einer stöchiometrischen Menge Kaliumhydroxyd (1%) in Äthanol (95 %) während 1 Stunde bei Rückflusstemperatur hydrolysiert. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit 600 ml Wasser und Neutralisieren mit Essigsäure wird der gebildete Niederschlag gesammelt, wobei nach dem Auskristallisierenlassen aus Dimethylformamid 2-(3'-Pyridyl)-chromon-6-car-bonsäure (9,8 g; Smp. >350°C) erhält. I.R. (KBr): vc=0 (Carboxy) 1680 cm-1, vc=0 (Chromon) 1630 cm-1, 1610 cm-1, Yc_h (meta-substituiertes Pyridin) 770 cm-1, 696 cm-1.
Arbeitet man in analoger Weise, so erhält man die folgenden Verbindungen:
2-(2'-Pyridyl-chromon-6-carbonsäure, Smp. > 300°C; I.R. (KBr): vc=0 (Carboxy) 1710 cm-1, vc=0 (Chromon) 1650
cm-1, Yc-h (ortho-substituiertes Pyridin) 768 cm-1; 2-(4'-PyridyI)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 350°C; I.R. (KBr): vc=0 (Carboxy) 1690 cm-1, vc=0 (Chromon) 1630
cm-1, Yc-h (para-substitiiiertes Pyridin) 825 cm-1; 2-(2'-Thienyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 301 bis 304°C; 2-(2'-Furyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 330 bis 332°C; 2-(2'-Pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. > 350°C; I.R. (KBr): vc=0 (Carboxy) 1695 cm-1, vc=0 (Chromon) 1645 cm-1;
2-(2'-Imidazolyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 338-343°C;
2-(5'-Imidazolyl)-chromon-6-carbonsäure;
2-[2'-(2-Methyl-propoxy)-3'-pyridyl]-chromon-6-carbonsäure;
2-[2'-(l-methyl-propoxy)-3'-pyridyl]-chromon-6-carbonsäure;
2-(2'-Isopropoxy-3'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure;
2-(2'-Butoxy-3'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure;
2-[2'-(3-Methyl-butoxy)-3'-pyridyl]-chromon-6-carbonsäure;
2-(2'-Pentyloxy-3'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure;
2-[3'-(2-Methyl-propoxy)-2'-pyridyl]-chromon-6-carbonsäure;
2-[3'-(l-Methyl-propoxy)-2'-pyridyl]-chromon-6-carbonsäure;
2-(3'-Isopropoxy-2'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure,
Smp. 285-288°C; 2-(3'-Pentyloxy-2,-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure;
2- [3 '-(3-Methyl-butoxy)-2'-pyridyl] -chromon-6-carbonsäure; 2-[3'-(2-Hydroxy-propoxy)-2'-pyridyl]-chromon-6-carbon-säure;
2-(4'-Isopropoxy-3'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure; 2-[4'-(2-methyl-propoxy)-3'-pyridyl]-chromon-6-carbonsäure; 2- [4'-( l-Methyl-propoxy)-3 '-pyridyl] -chromon-6-carbonsäure; 2- [4'-( l-Methyl-butoxy)-3 '-pyridyl] -chromon-6-carbonsäure; 2-(3'-Methoxy-2'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 322-324°C;
2-(6'-Methyl-2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp.
320°C (Zers.),
IR-Spektrum (in KBr): vc=0 (Carboxy) 1700 cm-1,
vc=o (Chromon) 1655 cm-1; 2-(5'-Methyl-2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 316 bis 319°C;
2-(3'-Pyridazinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. >320°C, IR-Spektrum (in KBr): vc=0 (Carboxy) 1700 cm-1,
vc=0 (Chromon) 1635 cm-1; 2-(2'-Pyridyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 194-196°C;
2-(3'-Pyridyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 211 bis 213°C;
2-(4'-Pyridyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 207-210°C;
2-(2'-Thienyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 194 bis 196°C;
2-(2'-Furyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 226-229°C;
2-(2'-Pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 232°234°C;
2-(3'-Methoxy-2'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl-
ester, Smp. 203-205°C; 2-(3'-Isopropoxy-2'-pyridyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl-
ester, Smp. 154-157°C; 2-(6'-Methyl-2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl-
ester, Smp. 204-206°C; 2-(5'-Methyl-2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäuremethyl-
ester, Smp. 240-242°C; 2-(3'-Pyridazinyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 295-298°C.
Unter Verwendung von 3-Hydroxy-4-acetylbenzoesäure-methylester als Ausgangsprodukt wurde die folgende Verbindung erhalten:
2-(Pyrazin-2'-yl)-chromon-7-carbonsäure, Smp. 340°C; und aus dem 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäureäthylester, die folgende Verbindung:
2-(2'-Pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäureäthylester, Smp. 168 bis 169°C.
Beispiel 7
Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 6, wobei man vom 3-Hydroxy-4-acetylbenzoesäuremethylester ausgeht, so erhält man die folgenden Verbindungen: 2-(2'-Pyridyl)-chromon-7-carbonsäure, 2-(3'-Pyridyl)-chromon-7-carbonsäure, 2-(2'-Furyl)-chromon-7-carbonsäure, 2-(2'-Pyrazinyl)-chromon-7-carbonsäure, Smp. > 340°C, IR-Spektrum (in KBr): vc=o (Carboxy) 1705 cm-1,
vc=0 (Chromon) 1640 cm-1; 2-[2'-(2-Methyl-propoxy)-3'-pyridyl]-chromon-7-carbonsäure, 2-[2'-(l-Methyl-propoxy)-3'-pyridyl]-chromon-7-carbonsäure; 2-(2'-Isopropoxy-3'-pyridyl)-chromon-7-carbonsäure; 2-(2'-Butoxy-3'-pyridyl)-chromon-7-carbonsäure; 2-[2'-(3-Methyl-butoxy)-3'-pyridyl]-chromon-7-carbonsäure; 2- [3'-(2-Methyl-propoxy)-2'-pyridyl] -chromon-7-carbonsäure; 2-[3'-(l-Methyl-propoxy)-2'-pyridyl]-chromon-7-carbonsäure; 2-(3'-Isopropoxy-2'-pyridyl)-chromon-7-carbonsäure;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
616934
12
2-(3'-Pentyloxy-2'-pyridyl)-chromon-7-carbonsäure; 2-[3'-(3-Methyl-butoxy)-2'-pyridyl]-chromon-7-carbonsäure.
Beispiel 8
Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispiel 1 unter Verwendung von 3-Acetyl-4-hydroxybenzoesäuremethylester und den entsprechenden N-Alkyl- bzw. N,N-Dialkylanthra-nilsäureäthylester, so erhält man die folgenden Verbindungen: 2'-Methylamino-flavon-6-carbonsäure; 2'-Isopropylamino-flavon-6-carbonsäure; 2'-Dimethylamino-flavon-6-carbonsäure, Smp. 177-181°C; 2'-(N-MethyI-N-isopropyl-amino)-flavon-6-carbonsäure; 2'-(N-Methyl-N-äthyl-amino)-flavon-6-carbonsäure; 2'-N-Methylaminoflavon-6-carbonsäuremethylester,
Smp. 200-203°C;
2'-N-Äthylaminoflavon-6-carbonsäure, Smp. 302-305°C; 2'-N-Äthylaminoflavon-6-carbonsäureäthylester, Smp. 165 bis 168°C;
2'-N,N-Dimethylaminoflavon-6-carbonsäuremethylester,
Smp. 142-146°C;
2'-Nitroflavon-6-carbonsäure, Smp. 238-241°C; 2'-Aminoflavon-6-carbonsäure, Smp. >300°C.
Beispiel 9
Arbeitet man nach den Angaben gemäss Beispielen 2 und 3 und verwendet man als Ausgangsmaterialien 3-Acetyl-4--hydroxy-5-allylbenzoesäuremethylester (Smp. 106 bis 108°C) bzw. 3-Acetyl-4-hydroxy-5-propylbenzoesäuremethylester (Smp. 89 bis 91°C), welche gemäss der Methode in J. Pharm. Soc. Japan, 74,47 (1954) erhalten werden, so erhält man die folgenden Verbindungen:
8-Propyl-2'-isopropoxy-flavon-6-carbonsäure, Smp. 205 bis 207°C;
8-Allyl-2'-(2-hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure; 8-Propyl-2'-(2-hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure; 8-Allyl-2'-(2-hydroxyäthoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. 242-244°C.
Beispiel 10
Arbeitet man nach der Methode gemäss Beispiel 6, indem man von den gleichen Zwischenprodukten wie in Beispiel 9 ausgeht, so erhält man die folgenden Verbindungen: 8-Allyl-2-(3'-pvridyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 318 bis 323°C;
8-Propyl-2-(3'-pridyl)-chromon-6-carbonsäure, 8-Allyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure, 8-Propyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 269 bis 271°C;
8-Propyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäuremethylester, Smp. 206-207°C.
Beispiel 11
10 g 2-(3'-Pyridyl)-chromon-6-carbonsäure, in 500 ml Essigsäure suspendiert, werden mit 100 ml 36%igem Was-serstoffperoxyd bei Rückflusstemperatur während 24 Stunden behandelt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Wasser und Filtrieren wird der gesammelte Niederschlag aus Dime-thylformamid zum Auskristallisieren gebracht. Auf diese Weise erhält man 2-(3'-Pyridyl-N-oxyd)-chromon-6-carbon-
säure (5,7 g; Smp. >320°C).
I.R. (KBr): vc=0 (Carboxy) 1700 cm-1, vc=0 (Chromon) 1650 cm-1, vx_} o 1280 cm-1.
Arbeitet man in ähnlicher Weise, so erhält man die folgenden Verbindungen:
2-(2'-Pyridyl-N-oxyd)-chromon-6-carbonsäure, Smp. >300°C; 2-(4'-Pyridyl-N-oxyd)-chromon-6-carbonsäure, Smp. > 320°C.
Beispiel 12
3,26 g 6-Carboxy-2'-isopropoxy-flavon werden mit einer heissen, wässrigen, 800 mg Natriumbicarbonat enthaltenden Lösung behandelt. Die kleine, ungelöste Menge an Säure wird abfiltriert und die klare Lösung im Vakuum praktisch zur Trockne eingeengt. Durch Behandeln mit 200 ml Aceton erhält man das Natriumsalz der 2'-Isopropoxy-flavon-6-car-bonsäure (3,1 g; Smp. >300°C) in Form des Natriumsalzes.
Arbeitet man in analoger Weise, so lassen sich die Natriumsalze der folgenden Verbindungen herstellen: 2'-(2-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. >300°C; 2'-(l-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. >300°C; 2'-(2-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, Smp. > 300°C; 2'-(3-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure; 2'-(2-Hydroxy-2-methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure, 2'-(2-Hydroxy-2-methyI-butoxy)-flavon-6-carbonsäure; 2'-(2-Hydroxy-3-methyl-butoxy)-flavon-6-carbonsäure; 2-(2'-Pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. > 300°C.
Beispiel 13
Das Natriumsalz von 6-Carboxy-2'-isopropoxy-flavon (5 g), erhalten nach den Angaben gemäss Beispiel 12, wird in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und diese Suspension mit 5 ml Chlormethylpivalat und 1,5 ml Triäthylamin während 16 Stunden bei 70°C behandelt. Dann wird das Gemisch gekühlt, mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert, worauf man die organische Phase mit 5 %iger Na-triumbicarbonatlösung und hierauf mit Wasser wäscht und schliesslich zur Trockne eindampft. Der Rückstand wird aus Isopropyläther zum Auskristallisieren gebracht, wobei man den 2'-lsopropoxy-flavon-6-carbonsäure-pivaloxymethylester (3,9 g; Smp. 102 bis 104°C), erhält.
Arbeitet man nach den gleichen Angaben, so lassen sich die Pivaloxymethylester der folgenden Verbindungen herstellen:
2'-(2-Methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure;
2'-(l-Methyl-propoxy)-fiavon-6-carbonsäure;
2'-(2-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure;
2'-(3-Hydroxy-propoxy)-flavon-6-carbonsäure;
2'-(2-Hydroxy-2-methyl-propoxy)-flavon-6-carbonsäure;
2'-(2-Hydroxy-2-methyl-butoxy)-flavon-6-carbonsäure;
2'-(2-Hydroxy-3-methyl-butoxy)-flavon-6-carbonsäure;
2-(2'-Pyrazinyl)-chromon-6-carbonsäure, Smp. 137-142°C.
Beispiel 14
4 g des Natriumsalzes von 6-Carboxy-2'-isopropoxy-fla-von, erhalten nach den Angaben von Beispiel 12, werden in 40 ml Dimethylformamid suspendiert und diese Suspension mit 1,25 g Chloracetamid und einigen Tropfen Triäthylamin während 24 Stunden bei 75°C behandelt. Nach dem Kühlen, Verdünnen mit Wasser, Ansäuern mit Essigsäure und Filtrieren erhält man den 6-Glycolamidester der 2'-Isopropoxy-fla-von-6-carbonsäure (4,2 g; Smp. 230 bis 232°C), welcher hierauf in 30 ml Essigsäure und 20 ml 23 %iger Salzsäure während 1 Stunde bei 75°C hydrolysiert wird. Durch Verdünnen mit Wasser, Filtrieren und Auskristallisierenlassen aus Äthanol erhält man den Glycolester der 2'-Isopropoxy-fIavon-6--carbonsäure (3,1 g; Smp. 210 bis 212°C).
Beispiel 15
5,6 g 2'-Isopropoxy-flavon-6-carbonylchlorid, werden in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst, worauf man diese Lösung mit 4,2 ml Diäthylaminoäthanol und 1 ml Triäthylamin während 4 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Die Benzollösung wird hierauf mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Aceton gelöst und mit einer stöchiometrischen Menge konzentrierter Salzsäure versetzt, wodurch das Chlor-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
616934
hydrat des Diäthylaminoäthylesters der 2'-Isopropoxy-flavon--6-carbonsäure erhalten wird. Durch Filtrieren und gründliches Waschen mit Aceton erhält man 5,4 g dieser Verbindung vom Smp. 215 bis 217°C.
Arbeitet man nach der gleichen Methode, so lässt sich das Hydrochlorid des Diäthylaminoäthylesters des 6-Carboxy-2--(2'-pyrazinyl)-flavons vom Smp. 113-115°C herstellen.
Beispiel 16
4,3 g 2'-Isopropoxy-flavon-6-carbonylchlorid werden in 40 ml wasserfreiem Benzol gelöst und diese Lösung mit 3,2 g N-Hydroxyäthylmorpholin und 1 ml Pyridin während 24 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Die Benzollösung wird mit 40%iger wässriger Zitronensäurelösung, mit Na-triumbicarbonat und Wasser gewaschen und hierauf zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhält man nach dem Auskristallisierenlassen aus Aceton den Morpholinoäthylester der 2'-Isopropoxy-flavon-6-carbonsäure (3,6 g; Smp. 133 bis 135°C).
Beispiel 17
Nach derselben Arbeitsweise wie in den Beispielen 15 und 16 beschrieben wurde, sind die folgenden Verbindungen hergestellt worden:
6-(2-N,N-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-2'-isopropoxy-fla-
von, Smp. 71-73°C; 6-(2-N,N-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-2-(2'-pyrazinyl)-
-chromon, Smp. 116-118°C; 6-(2-N-Pyrrolidinyl-äthoxycarbonyl)-2'-isopropoxy-flavon,
Smp. 101-102°C.
Beispiel 18
Das 2'-Isopropoxyflavon-6-carbonsäurechlorid wird mit überschüssigem wasserfreiem Äthanol bei Raumtemperatur behandelt; man erhält dabei 6-Äthoxycarbonyl-2'-isopropoxy-flavon vom Smp. 107-108°C. Auf ähnliche Art wird 6-Äthoxy-carbonyl-2-(2'-pyrazinyl)-chromon vom Smp. 168-169°C erhalten.
Beispiel 19
Unter Verwendung von 3-Acetyl-4-(4'-fluorbenzoyloxy)--benzoesäuremethylester als Ausgangsprodukt und bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 4 erhält man die folgenden Verbindungen:
6-Methoxycarbonyl-4'-fluor-flavon, Smp. 218-220°C; 6-Carboxy-4'-fluor-flavon, Smp. 297-299°C;
Auf ähnliche Art werden hergestellt: 6-Methoxycarbonyl-2'-chlor-flavon, Smp. 162-163°C; 6-Carboxy-2'-chlor-flavon, Smp. 277-278°C; 6-Carboxy-3'-fluor-flavon, Smp. 314-316°C.
Beispiel 20
6 g 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäuremethylester in 100 ml Dioxan werden während 16 Stunden, in Gegenwart von 10 ml Pyridin und bei Raumtemperatur mit 10 g 2-Iso-propoxy-5-methyl-benzoylchlorid umgesetzt. Man verdünnt das Reaktionsgemisch mit Wasser, extrahiert den ausgeschiedenen Stoff mit Essigsäureäthylester, wäscht die organische Lösung zuerst mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbo-natlösung und dann mit Wasser und dampft zur Trockne ein. Man erhält 13 g 3-Acetyl-4-(2'-isopropoxy-5'-methyl-benzoyl-oxy)-benzoesäuremethyIester in Form eines Öles, welches in 200 ml Methyläthylketon gelöst und mit 22 g wasserfreiem Kaliumcarbonat während 4 Stunden unter Rühren bei der Rückflusstemperatur behandelt wird.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Essigsäureäthylester extrahiert; die organische Lösung wird mit Wasser gewaschen und zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand (12,7 g) wird aus Methanol kristallisiert, wobei 8,1 g (2-Hydroxy-5-methoxycar-bonyl-benzoyl)-(2-isopropoxy-5-methyl-benzoyl)-methan vom Smp. 85 bis 86°C erhalten werden; das Produkt wird während 15 Stunden mit 30 ml 99%iger Ameisensäure am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen und Verdünnung mit Wasser wird der ausgeschiedene Stoff mit Chloroform extrahiert, die organische Lösung wird bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen und hierauf zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Methanol kristallisiert und liefert dabei 6,3 g 6-Methoxycarbonyl-2'-isopropoxy-5'-methylflavon vom Smp. 149 bis 151°C, welche mit 95 ml einer l%igen Kaliumhydroxydlösung in 95%igem Äthanol während 30 Minuten bei der Rückflusstemperatur hydrolysiert werden. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 23 %iger Salzsäure auf pH 3 angesäuert, der ausgeschiedene feste Stoff wird abfiltriert und mit Äthanol und Wasser gewaschen; man erhält 5,9 g 6-Carboxy-2'-isopropoxy-5'-methyl-flavon vom Smp. 209 bis 210°C.
Nach analoger Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2'-isopropoxy-3'-methyl-flavon, Smp. 198 bis
200°C;
6-Carboxy-2'-isopropoxy-4'-methyl-flavon, Smp. 296 bis
298°C;
6-Carboxy-2'-isopropoxy-5'-äthyl-flavon, Smp, 203 bis 205°C; 6-Carboxy-2'-isopropoxy-5'-propyl-flavon, Smp. 236 bis
237°C.
Beispiel 21
Eine Lösung von 6 g 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäureme-thylester und 12 g 2-Methoxy-5-methylbenzoesäuremethyl-ester in 40 ml Dioxan wird langsam, unter Rühren und bei Raumtemperatur einer Suspension von 4,5 g 50%igem Natriumhydrid in 40 ml Dioxan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 3 Stunden auf 80°C unter Rühren gehalten und hierauf mit 100 ml Petroläther verdünnt und filtriert. Der dadurch abgetrennte feste Stoff wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Essigsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wird mit 5%iger Kaliumcarbonatlösung und hierauf mit Wasser gewaschen und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und liefert 7,9 g (2-Hydroxy--5-methoxycarbonylbenzoyl)-(2-methoxy-5-methyl-benzoyl)--methan vom Smp. 145 bis 147°C, welche hierauf während 15 Minuten mit 28 ml 99%iger Ameisensäure am Rückfluss zum Sieden erhitzt werden. Nach dem Abkühlen und Verdünnung mit Wasser wird abfiltriert und der dadurch abgetrennte feste Stoff aus Aceton kristallisiert. Man erhält 6 g 6-Methoxycarbonyl-2'-methoxy-5'-methylflavon von Smp. 154 bis 156°C. Das Produkt wird während 30 Minuten mit 100 ml einer 1 %igen Kaliumhydroxydlösung in 95 %igem Äthanol bei der Rückflusstemperatur hydrolysiert. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 23%iger Salzsäure auf pH 3 angesäuert und der ausgeschiedene Stoff wird abfiltriert und zuerst mit 95%igem Äthanol, hierauf mit Wasser gewaschen. Nach Kristallisation aus Äthanol erhält man 5,3 g 6-Carboxy--2'-methoxy-5'-methylflavon vom Smp. 246 bis 247°C.
Beispiel 22
27 g (2-Hydroxy-5-carboxybenzoyl)-pyrazinoylmethan werden während 1 Stunde mit 20 ml konz. Salzsäure in 200 ml Essigsäure bei der Rückflusstemperatur behandelt. Nach dem Abkühlen wird der ausgeschiedene feste Stoff abfiltriert und mit Wasser und hierauf mit heissem Äthanol gewaschen; man erhält 17^,8 g 6-Carboxy-2-(2'-pyrazinyl)-chro-mon vom Smp. > 350°C.
Auf ähnliche Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
616934
14
6-Carboxy-2-(2'-thienyl)-chromon, Smp. 301-304°C; 6-Carboxy-2-(2'-furyl)-chromon, Smp. 330-332°C; 6-Carboxy-2-(2'-imidazoIyl)-chromon, Smp. 338-343°C; 6-Carboxy-2-(2'-pyridyl)-chromon, Smp. >300°C; 6-Carboxy-2-(3'-pyridyl)-chromon, Smp. > 350°C; 6-Carboxy-2-(4'-pyridyl)-chromon, Smp. >350°C; 6-Carboxy-2-(6'-methyl-2'-pyrazinyl)-chromon, Smp. 320°C (Zers.);
6-Carboxy-2-(5'-methyl-2'-pyrazinyI)-chromon, Smp. 316 bis 319°C;
6-Carboxy-2-(3'-pyridazinyl)-chromon, Smp. >320°C. Beispiel 23
13 g (2-Hydroxy-5-carboxybenzoyl)-(2-isopropoxybenz-oyl)-methan werden während 1 Stunde mit 10 ml konz. Salzsäure in 150 ml Äthanol bei der Rückflusstemperatur behandelt. Nach dem Abkühlen wird der ausgeschiedene feste Stoff abfiltriert und mit Wasser und hierauf heissem Äthanol gewaschen; man erhält 7,5 g 6-Carboxy-2'-isopropoxyflavon vom Smp. 209-211°C.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2'-propoxy-flavon, Smp. 201-203°C; 6-Carboxy-2'-(2-methyl-propoxy)-flavon, Smp. 193-195°C; 6-Carboxy-2'-butoxy-flavon, Smp. 204-206°C; 6-Carboxy-2'-äthoxy-flavon, Smp. 225-227°C; 6-Carboxy-2'-methoxy-flavon, Smp. 265-267°C.
Beispiel 24
12 g (2-Hydroxy-5-carboxybenzoyl)-(fluorbenzoyl)-methan werden während 30 Minuten mit 15 ml 57%iger Jodwasserstoffsäure in Essigsäure bei der Rückflusstemperatur behandelt. Nach dem Abkühlen wird der ausgeschiedene feste Stoff abfiltriert und mit Wasser und hierauf mit warmem Äthanol gewaschen; man erhält 6,9 g 6-Carboxy-6'-fluorfla-von vom Smp. 297-299°C.
Auf ähnliche Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Carboxy-2'-chlor-flavon, Smp. 277-278°C; 6-Carboxy-3'-fluor-flavon, Smp. 314-316°C.
Beispiel 25
Nach derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 22 aber unter Verwendung anderer geeigneter (2-Hydroxy-5-carboxybenz-oyl)-cinnamoyl-methan-derivate erhält man die folgenden Verbindungen:
6-Carboxy-2-(ß-phenyl-vinyl)-chromon, Smp. 273-275°C; 6-Carboxy-2-(a-methyl-ß-phenyl-vinyl)-chromon, Smp. 220 bis 222°C;
6-Carboxy-2-[ß-(4'-fluor-phenyl)-vinyl]-chromon, Smp. >320°C;
6-Carboxy-2-[ß-(3'-pyridyl)-vinyl]-chromon, Smp. >350°C; 6-Carboxy-2-[ß-(4'-methyl-phenyl)-vinyl]-chromon, Smp. > 320°C.
Beispiel 26
9 g [2-Hydroxy-5-(5-tetrazolyl)-benzoyl]-pyrazinoyl-me-than werden während 3 Stunden mit 90 ml 99%iger Ameisensäure bei Rückflusstemperatur behandelt. Nach dem Abkühlen wird der ausgeschiedene Feststoff abfiltriert und mit Wasser und hierauf mit warmem Äthanol gewaschen; man erhält 4,8 g 6-(5-Tetrazolyl)-2-(2'-pyrazinyl)-chromon vom Smp. 310°C (Zers.).
Nach ähnlicher Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-(5-Tetrazolyl)-2'-pyridyl-chromon, Smp. >300°C (Zers.),
IR-Spektrum (in KBr): v NH (Tetrazol) 3100 cm-1; 2700 cm"1;
vc=0 1620 cm-1;
6-(5-Tetrazolyl)-2'-isopropoxy-flavon, Smp. 293-295°C.
J Beispiel 27
Eine Lösung von 8,6 g 3-Acetyl-4-hydroxy-benzoesäure--(2-N,N-diäthylaminoäthyl)-ester und 12 g 2-Isopropoxy-benzoesäuremethylester in 50 ml Dioxan wird einer Suspension von 5,1 g Natriummethylat in 20 ml Dioxan bei Raum-10 temperatur, langsam und unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 5 Stunden auf 80°C erhitzt, hierauf mit Wasser verdünnt, mit Essigsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 5 %iger Natriumbicarbonatlösung und hierauf mit 15 Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft und der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert. Man erhält 9,1 g [2-Hydroxy-5-(2-N,N-diäthylaminoäthoxycarbonyl)-benzoyl]--(2-isopropoxybenzoyl)-methan, welche mit 45 ml 99%iger Ameisensäure während 30 Minuten am Rückfluss zum Sie-20 den erhitzt werden. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und der ausgeschiedene Feststoff wird abfütriert, und aus Isopropyläther kristallisiert; man erhält 6,9 g 6-(2--N,N-Diäthylaminoäthoxycarbonyl)-2'-isopropoxy-flavon vom Smp. 76-78°C. Die Verbindung wird in 100 ml Aceton ge-25 löst und die Lösung mit der stöchiometrischen Menge konzentrierter Salzsäure versetzt, wobei sich das entsprechende Hydrochlorid ausscheidet, welches abfiltriert und mit Aceton gründlich gewaschen wird. Man erhält 6,5 g 6-(2-N,N-Di-äthylaminoäthoxycarbonyl)-2'-isopropoxy-flavon-hydrochlo-30 rid vom Smp. 215-217°C.
In ähnlicher Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-(2-N,N-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-2'-isopropoxy-fla-von, Smp. 71-73°C; 35 6-(2-N-Pyrrolidinyl-äthoxycarbonyl)-2'-isopropoxy-flavon, Smp. 101-102°C; 6-(2-N-Morpholino-äthoxycarbonyl)-2'-isopropoxy-flavon, Smp. 133-135°C.
40 Beispiel 28
Nach ähnlicher Arbeitsweise wie in Beispiel 27, aber unter Verwendung anderer geeigneter 2-N,N-Dialkylamino-äthylester der 3-Acetyl-4-hydroxybenzoesäure und von Pyr-azincarbonsäuremethylester als Ausgangsprodukte wurden 45 die folgenden Verbindungen hergestellt:
6-(2-N,N-Dimethylamino-äthoxycarbonyl)-2-(2'-pyrazinyl)-
-chromon, Smp. 116-118°C; 6-(2-N,N-Diäthylamino-äthoxycarbonyl)-2-(2'-pyrazinyl)--chromon, Smp. 113-115°C.
30
Beispiel 29
Nach ähnlicher Arbeitsweise wie in den Beispielen 27 und 28, aber unter Verwendung von 3-Acetyl-4-hydroxybenzoe-säure-pivaloyloxymethylester wurden die folgenden Verbin-55 düngen hergestellt:
6-Pivaloyloxymethoxycarbonyl-2'-isopropoxy-flavon, Smp. 102-104°C;
6-Pivaloyloxymethoxycarbonyl-2-pyrazinyl-chromon, Smp. 137-142°C.
60
Beispiel 30
5,95 g 6-Carboxy-2'-isopropoxyflavon-diäthylamino-äthylester-hydrochlorid, das nach der Arbeitsweise von Beispiel 15 hergestellt worden ist, werden mit einem Überschuss 65 von 5%igem Natriumcarbonat bei Raumtemperatur behandelt und der entstandene freie Ester wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Isopropyläther kristallisiert;
15
• 616934
man erhält 3,4 g 6-Çarboxy-2'-isopropoxyflavon-diâthyl-aminoäthylester vom Smp. 76-78°C, welche in 50 ml Aceto-nitril gelöst und mit 0,93 g Maleinsäure während 1 Stunde bei Raumtemperatur behandelt werden. Durch Abfiltrieren des ausgeschiedenen festen Stoffes werden 3,35 g 6-Carboxy-
-2'-isopropoxyflavon-diäthylaminoäthylester-maleat vom Smp. 158-164°C erhalten.
Nach derselben Arbeitsweise werden die Maleate der Di-äthylaminoäthylester der am Schluss von Beispiel 13 genann-5 ten 6-Carboxyflavone erhalten.
v
Claims (15)
- 6169342PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 5,6-Benzo-y-pyron-derivaten der folgenden allgemeinen Formel thyl bedeutet, jedes der Symbole Rs und R4, welche gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, jedes der Symbole Rs, R0, R7 und Rs, welche gleich oder verschie-5 den sein können, eine der folgenden Bedeutungen hat, näm-6lieh (a') Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitro, -N;xH—R7(I)RhRi2^(C = C)» • "î I R,R„ Rg"3 1worin sowohl n als auch nt die Zahl 0 oder 1 bedeuten, R entweder (a) die Cyanogruppe, die Carboxylgruppe oder den^ N-C II\ JA NHRest, (b) den Rest -COR,,, worin R0 den Rest -NHOH oder Rill einen -N^ -Rest, worin jedes der Symbole R10 u. Ru Was-R.i serstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder, sofern R10 das Wasserstoff darstellt, Ru auch den Rest io worin R10 und Ru die obigen Bedeutungen haben, (b') einen Rest der Formel -(0)m-R13, worin m die Zahl 0 oder 1 bedeutet und R13 die obige Bedeutung hat, (c') einen Rest der Formel -0-C0-Ri5, worin R15 die gleiche Bedeutung hat, wie weiter oben für das Symbol R13 angegeben worden ist, oder lìRi aber eine Gruppe der folgenden Formel -N;sein kann,
- -C.NVvwi oder die Gruppe -CH-COOH, worin R12 das Wasserstoff-R12atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder aber R10 und Ru zusammen mit dem Stickstoffatom einen N-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpho-linorest sein können, oder (c) den Rest COOR13 bedeutet, worin R113 eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, welche entweder unsubstituiert ist oder mindestens einen Substituenten trägt, nämlich Halogen, Carboxy, Hydroxy, eine substituierte oder unsubstituierte®-ioPhenylgruppe, den Rest -N^ , worin RI0 und Rn die obi-Rn gen Bedeutungen haben, ORl4 oder -OCOR14, worin R14 einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen der folgenden Reste:r~-N-T)oderV\ /N-R13'darstellt, worin R13, eine unsubstituierte Gruppe wie oben für R13 definiert ist, jedes der Symbole Rt und R2, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Me-worin R10 und Ru die obigen Bedeutungen haben, und 20 schliesslich (d') einen Rest der Formel -S-R13, worin R13 die obige Bedeutung hat, oder aber R7 und Ra, sofern sie sich an den benachbarten Kohlenstoffatomen befinden, zusammen eine Methylendioxy-, Äthylendioxy- oder Propylendioxy-gruppe bilden können, X einen Phenylrest oder einen 5- oder 25 6-gliedrigen, heterocyclischen, monocyclischen Rest bedeutet, welcher an den Rest der Molekels durch ein Kohlenstoffatom des Rings gebunden ist und an diesem Kohlenstoffatom eine Doppelbindung enthält und 1 oder 2 Heteroatome, nämlich Stickstoff, Schwefel und/oder Sauerstoff, aufweist, wobei in 30 jenen Fällen, in denen X einen stickstoffhaltigen Rest darstellt, ein Stickstoffatom unter Bildung eines N-Oxyds an einem Sauerstoffatom gebunden sein kann, und worin der Rest3540sich in der 6- oder 7-Stellung des Benzopyronringes befindet, mit der Massgabe, dass(a) wenn nj die Zahl 0, X Phenyl, R5, Rß, R7 und Rs45 Wasserstoff bedeuten, die Gruppe RCCRiR^- keine Carboxy- oder Carboxymethylgruppe in der 6- oder 7-Stellung und keine Cyano-, Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl- oder Carboxamidgruppe in der 7-Stellung ist;(b) wenn n und nt die Zahl 0, X Phenyl, R5, Ru und R7so Wasserstoff, R„ Hydroxy oder Methoxy oder ein Chlor-,Brom- oder Jodatom in der 3'- oder 4'-Stellung des Phenyl-rings bedeuten, R keine Carboxylgruppe in der 6-Stellung ist;(c) wenn n und nj die Zahl 0, X Phenyl, R5 Methoxy55 der 7-Stellung, R„ und R7 Wasserstoff, Rs Wasserstoff oder Methoxy in der 4'-Stellung des Phenylrings bedeuten, R keine Carboxyl- oder Cyanogruppe in der 6-Stellung ist;(d) wenn n und nj die Zahl 0, X Phenyl, Rs und R0. Wasserstoff, R7 und R8 zusammen Methylendioxy in der 3'- oder60 4'-Stellung des Phenylrings bedeuten, R keine Carboxylgruppe in der 6-Stellung ist;(e) wenn n und nj die Zahl 0, X Phenyl, R(i, R7 und Rs Wasserstoff, R3 Hydroxy in der 7-Stellung bedeuten, R keine Carboxylgruppe in der 6-Stellung ist;65 (f) wenn n und nj die Zahl 0, X Phenyl, Rs Äthoxy in der 5-Stellung, Ru und R7 Wasserstoff und Rs Methoxy-gruppe in der 4-StelIung des Phenylrings, R keine Carboxylgruppe in der 6-Stellung ist; und3616934(g) wenn ^ die Zahl 0, X Phenyl, R0 Methoxy in der 7-Stellung, R„ und R7 Wasserstoff und Rs Methoxy in der 4'-Stellung des Phenylrings bedeuten, die Gruppe RCCRiRs)^-keine Carboxymethylgruppe in der 6-Stellung ist;dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der FormelR-(C)
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das Schwefelatom mit Phosphorpentasulfid in einem organischen Lösungsmittel einführt.
- 12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel/(CH4n3
- S ...S10(II)D D A n(IV)15worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben, cyclisiert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung in Gegenwart eines sauren Katalysators, bei einer Temperatur im Bereiche von 20 bis 120°C und in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verfahrensprodukte, welche eine freie Carboxylgruppe tragen, in pharmazeutisch zulässige Salze, vorzugsweise die Natriumsalze und die Ammoniumsalze mit 2-Aminoäthanol und 2-Amino-2-hydroxymethyl-l,3-propan-diol, überführt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester des Diäthylaminoäthanols und des . Morpholinoäthanols in ihre Chlorhydrate überführt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Gemisch von optischen Isomeren in die einzelnen Isomere aufspaltet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Hydroxyverbindungen durch Behandeln mit einem Alkylhalogenid in entsprechende Äther überführt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene, verätherte Hydroxylgruppen, z.B. Benzyl-äthergruppen, aufweisende Verfahrensprodukte durch Behandeln mit einem Pyridinsalz, z.B. dem Chlorhydrat, oder mit einer starken Säure oder einer Lewissäure in entsprechende Hydroxyverbindungen überführt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene, einen stickstoffhaltigen, heterocyclischen, monocyclischen Rest X enthaltende Verfahrensprodukte durch Oxydation in entsprechende N-Oxyde überführt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Carbonsäuren, beispielsweise durch Umsetzung eines Alkalimetallsalzes mit einem Alkylhalogenid, verestert.
- 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel(III)worin n3 die Zahl 2 oder 3 darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren nach Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese mit einer Verbin-20 dung der Formel HS-(CH2)1113-SH umsetzt.
- 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit der Verbindung der Formel HS-(CH2)u3-SH in Gegenwart eines sauren Katalysators ausführt.25
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT3208973 | 1973-12-27 | ||
| IT2477774A IT1045480B (it) | 1974-07-04 | 1974-07-04 | Acidi 2 vinil cromon carbossilici sostituiti |
| IT2524474 | 1974-07-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH616934A5 true CH616934A5 (en) | 1980-04-30 |
Family
ID=27273401
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1731074A CH616934A5 (en) | 1973-12-27 | 1974-12-24 | Process for the preparation of chromone derivatives |
| CH388578A CH616935A5 (en) | 1973-12-27 | 1978-03-13 | Process for the preparation of chromone derivatives |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH388578A CH616935A5 (en) | 1973-12-27 | 1978-03-13 | Process for the preparation of chromone derivatives |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5634595B2 (de) |
| AT (1) | AT345830B (de) |
| CA (1) | CA1061353A (de) |
| CH (2) | CH616934A5 (de) |
| CS (1) | CS202543B2 (de) |
| DE (1) | DE2461670A1 (de) |
| DK (1) | DK680474A (de) |
| FI (1) | FI67080C (de) |
| FR (1) | FR2255894B1 (de) |
| GB (1) | GB1479518A (de) |
| HU (1) | HU171874B (de) |
| IL (1) | IL46423A (de) |
| NL (1) | NL7416873A (de) |
| NO (1) | NO144110C (de) |
| SE (1) | SE417427B (de) |
| SU (1) | SU611590A3 (de) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4160028A (en) * | 1977-08-02 | 1979-07-03 | Carlo Erba S.P.A. | Substituted 2-cyclopropyl-chromones and pharmaceutical compositions and use thereof |
| IT1134205B (it) * | 1980-11-11 | 1986-08-13 | Bonomelli Spa | Processo per la produzione di derivati flavonici ad attivita' medicinale |
| FR2516922A1 (fr) * | 1981-11-25 | 1983-05-27 | Lipha | Acides (oxo-4-4h-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et derives, preparation et medicament les contenant |
| US4525356A (en) * | 1982-11-02 | 1985-06-25 | Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. | N-substituted flavone-8-carboxamides |
| IL108841A0 (en) * | 1993-03-10 | 1994-06-24 | Pfizer Res & Dev | Benzopyrans |
| JP3957795B2 (ja) * | 1996-10-04 | 2007-08-15 | 興和株式会社 | フラボン誘導体及びこれを含有する医薬 |
| IN2014MN02331A (de) * | 2012-04-27 | 2015-08-14 | Basf Se | |
| WO2014184073A1 (en) * | 2013-05-15 | 2014-11-20 | Basf Se | Substituted n-(tetrazol-5-yl)- and n-(triazol-5-yl)arylcarboxamide compounds and their use as herbicides |
-
1974
- 1974-12-17 GB GB54453/74A patent/GB1479518A/en not_active Expired
- 1974-12-23 SE SE7416231A patent/SE417427B/xx unknown
- 1974-12-23 DK DK680474A patent/DK680474A/da not_active Application Discontinuation
- 1974-12-23 HU HU74EA00000142A patent/HU171874B/hu unknown
- 1974-12-24 CH CH1731074A patent/CH616934A5/de not_active IP Right Cessation
- 1974-12-24 NL NL7416873A patent/NL7416873A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-12-27 CA CA216,961A patent/CA1061353A/en not_active Expired
- 1974-12-27 AT AT1034174A patent/AT345830B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-12-27 JP JP753008A patent/JPS5634595B2/ja not_active Expired
- 1974-12-27 FR FR7443125A patent/FR2255894B1/fr not_active Expired
- 1974-12-27 SU SU742098258A patent/SU611590A3/ru active
- 1974-12-27 FI FI3742/74A patent/FI67080C/fi active
- 1974-12-27 NO NO744714A patent/NO144110C/no unknown
- 1974-12-27 CS CS749033A patent/CS202543B2/cs unknown
- 1974-12-27 DE DE19742461670 patent/DE2461670A1/de not_active Withdrawn
-
1975
- 1975-01-10 IL IL46423A patent/IL46423A/xx unknown
-
1978
- 1978-03-13 CH CH388578A patent/CH616935A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI67080B (fi) | 1984-09-28 |
| IL46423A (en) | 1979-03-12 |
| SE7416231L (de) | 1975-06-30 |
| FI67080C (fi) | 1985-01-10 |
| NO744714L (de) | 1975-07-21 |
| DE2461670A1 (de) | 1975-07-10 |
| IL46423A0 (en) | 1975-05-22 |
| SE417427B (sv) | 1981-03-16 |
| AT345830B (de) | 1978-10-10 |
| NL7416873A (nl) | 1975-07-01 |
| SU611590A3 (ru) | 1978-06-15 |
| ATA1034174A (de) | 1978-02-15 |
| CH616935A5 (en) | 1980-04-30 |
| NO144110B (no) | 1981-03-16 |
| NO144110C (no) | 1981-06-24 |
| CA1061353A (en) | 1979-08-28 |
| DK680474A (de) | 1975-08-25 |
| FR2255894A1 (de) | 1975-07-25 |
| GB1479518A (en) | 1977-07-13 |
| JPS5634595B2 (de) | 1981-08-11 |
| CS202543B2 (en) | 1981-01-30 |
| JPS50129568A (de) | 1975-10-13 |
| FI374274A7 (de) | 1975-06-28 |
| HU171874B (hu) | 1978-04-28 |
| FR2255894B1 (de) | 1978-07-21 |
| AU7687874A (en) | 1976-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2614406C2 (de) | ||
| DE60302336T2 (de) | Neue pyridin- und quinolin-derivate | |
| CH650782A5 (de) | Carbostyrilverbindungen, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. | |
| JPS6391391A (ja) | ２−または３−アリール置換イミダゾ［１，２−ａ］ビリジン | |
| DE69713255T2 (de) | Pharmazeutische Pyridin-Derivate, ihre Herstellungsverfahren und Zwischenprodukte dafür | |
| EP0127763B1 (de) | Tricyclische Ether, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| EP0340718A1 (de) | Chromanderivate | |
| CH655110A5 (de) | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. | |
| DE2557342A1 (de) | Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2654215A1 (de) | 3,4-dihydrochinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltendes pharmazeutisches mittel | |
| EP0410208B1 (de) | Chromanderivate | |
| EP0406656B1 (de) | Chromanderivate | |
| DE3918041A1 (de) | Chromanderivate | |
| EP0368160A1 (de) | Tetralinderivate | |
| DE3835011A1 (de) | Chromanderivate | |
| DE1770163A1 (de) | Neue Glyzerinester,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Ester enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DD280965A5 (de) | Verfahren zur herstellung von antiarrhythmisch wirkenden mitteln | |
| DE68924308T2 (de) | Pyridazinon-Derivate. | |
| CH616935A5 (en) | Process for the preparation of chromone derivatives | |
| EP0489327A1 (de) | Chromanderivate | |
| CH647777A5 (de) | Substituierte pyrido-(1,2-a)-pyrimidine. | |
| DE2737407A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer benzopyranderivate | |
| DE3014813A1 (de) | 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate | |
| DD151751A5 (de) | Verfahren zur herstellung von schwefelhaltigen isochinolinderivaten | |
| DE2832358C2 (de) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |