CH617180A5 - Process for the preparation of novel aminotetralol compounds - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Aminotetralolverbindungen der Formel:

(I)

nhr in welcher Q für eine Gruppe der Formel -NHCOR2 oder -N=CR3R4 steht, in welchen R2 eine substituierte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, eine cyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R4 eine substituierte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, eine cyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe bedeutet, einschliesslich jener Fälle, in welchen R3 und R4 zusammen mit dem angrenzenden C-Atom eine Ringgruppe bilden und Z1 und Z2 die oben angeführten Bedeutungen haben, reduziert, wobei die Gruppe -NHCOR2 oder -N=CR3R4 mitreduziert wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II') eingesetzt wird, worin Q eine Gruppe der Formel —NHCOR2 bedeutet.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (II') eingesetzt wird, worin O eine Gruppe der Formel:

-R3

-N=CC

bedeutet.

45 worin Z1 und Z2 je Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R1 eine substituierte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine cyclische Kohlenwasserstoffgruppe bedeuten, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze. Als besondere Gruppe unter diesen Verbindungen kann man jene anführen, bei welchen so die Gruppe -NHR1 für -NHCH2R2 oder-NHCHR3R4 steht; darin bedeutet R2 eine substituierte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe, eine cyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, R3 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R4 eine substituierte acycli-55 sehe Kohlenwasserstoffgruppe, eine cyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe, einschliesslich jener Fälle, in welchen R3 und R4 zusammen mit dem angrenzenden C-Atom eine Ringgruppe bilden.

60 Diese Verbindungen besitzen ausgezeichnete pharmakologische Wirksamkeit, wie z. B. starke bronchodilatatorische Wirkungen oder blockierende Wirkungen auf die Absonderung von ß-Adrenalin. Sie sind daher wertvolle Medikamente für die Behandlung von Asthma oder Arrythmie.

65 Bisher wurden vielfach Isoproterenol [Brit. J. Pharmac. Chemother. 33, 552—559 (1968)] und Metaproterenol [Drugs Made in Germany 4,123-131 (1961)] für die medikamentöse Behandlung von Asthma eingesetzt, da beide eine stimulie-

rende Wirkung auf die /3-adrenergischen Rezeptoren ausüben. Obgleich jedoch das Isoproterenol eine bronchodilatorische Wirkung aufweist, welche auf die Verbindung mit den ß2. -adrenergischen Rezeptoren zurückgeführt wird, verursacht es starke Nebenwirkungen aufgrund seiner starken herzstimulierenden Wirkung, welche auf die Verbindung mit den ßt-adre-nergischen Rezeptoren zurückgeführt wird. Das Metaprotere-nol anderseits weist nur geringe Nebenwirkungen der vorstehend angeführten Art auf, ist jedoch in bezug auf seine bronchodilatorische Wirkung eindeutig unterlegen. Daher wurde bisher keines dieser beiden Medikamente als selektiver Bron-chodilator angesehen.

Dieser Umstand gab den Ansporn zu Untersuchungen, welche zur Herstellung der neuen Verbindung der Formel (I) führten, die starke bronchodilatorische Wirkung besitzt, jedoch nur geringe Nebenwirkungen aufgrund von ßi-adrenergi-scher Stimulation verursacht oder im wesentlichen frei von diesen ist.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung der Verbindung der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, welche für die medikamentöse Behandlung von Asthma oder Arrythmie geeignet sind. Das heisst, das Ziel der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindung der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze.

In der Formel (I) bedeutet die mit den Symbolen Z1 und Z2 bezeichnete Alkylgruppe eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe, vorteilhaft eine Niederalkylgruppe, insbesondere eine solche mit bis zu 6 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, sec.-Butyl, n-Pen-tyl, i-Pentyl, t-Pentyl, n-Hexyl, i-Hexyl od. dgl.

Die mit dem Symbol R1 bezeichnete, substituierte, acyclische Kohlenwasserstoffgruppe in der Formel (I) kann gesättigt oder ungesättigt und gerade- oder verzweigtkettig sein. Als Beispiel für die acyclische Kohlenwasserstoffgruppe sei eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Niederalkylgruppe, insbesondere eine solche mit bis zu 6 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, i-Propyl, 1-Methylpropyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, sec.-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, t-Pentyl, n-Hexyl, i-He-xyl, oder eine niedere Alkenylgruppe, insbesondere eine solche mit bis zu 6 C-Atomen, wie z. B. Äthenyl, Propenyl, Bu-tenyl, Pentenyl, Hexenyl, eine niedere Alkinylgruppe, insbesondere eine solche mit bis zu 6 C-Atomen, wie z. B. Äthinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl od. dgl. genannt. Besonders bevorzugt ist eine Niederalkylgruppe, welche sich in der «-Stellung zur Aminogruppe der Verbindung der Formel (I) verzweigt, insbesondere eine solche mit bis zu 4 C-Atomen, wie z. B. Isopropyl, 1-Methylpropyl und tert.-Butyl. Als Substituent^) der vorstehend genannten substituierten acycli-schen Kohlenwasserstoffgruppen seien u. a. Cycloalkylgrup-pen, vorzugsweise mit einem 3- bis 7gliedrigen Ring, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl od. dgl. Cycloalkenylgruppen, vorteilhaft mit einem 3- bis 7glie-drigen Ring, wie z. B. 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclohexenyl od. dgl., Cycloalkylidengruppen, vorteilhaft mit einem 3- bis ógliedrigen Ring, wie z. B. Cyclohexyliden, Cyclopentyliden od. dgl. Arylgruppen, wie z. B. Phenyl, Naphthyl od: dgl., heterocyclische Gruppen, z. B. solche mit einem Sauerstoffatom, wie z. B. Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Dihydropyranyl, Furyl od, dgl., heterocyclische Gruppen mit einem Stickstoffatom, wie z. B. Piperidinyl, Pyridyl, Indolyl, Chinolyl, od. dgl., heterocyclische Gruppen mit einem Schwefelatom, wie z. B. Thienyl, Tetrahydrothienyl od. dgl., heterocyclische Gruppen mit zwei oder mehreren, gleichen oder verschiedenen Hetero-atomen, wie z. B. Thiazolyl, Pyrimidyl, Oxazolyl od. dgl., Hy-droxyl, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, u. dgl., Aryloxygruppen, wie z. B. Phenoxy, Naphthoxy od. dgl., Halogenide, wie z. B.

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Chlor, Fluor, Brom und Jod, od. dgl., veresterte Hydroxyle, Alkoxycarbonylgruppen, Amino- oder substituierte Amino-gruppen (in welchen der Substituent oder die Substituenten Alkyl, Acyl oder andere Gruppen sein kann [könnnen]), Nitro-, Cyan- und andere Gruppen genannt. Die vorstehend angeführten Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- und heterocycli-schen Gruppen können weiters einen oder mehrere entsprechende Substituenten, wie z. B. Niederalkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, od. dgl. Hydro-xyl, eine niedere Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, wie z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, oder Halogenide, wie z. B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor enthalten.

Als Beispiele für die vorstehend angeführten, substituierten, acyclischen Kohlenwasserstoffgruppen seien Cyclohexyl-methyl, 1-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclopentyläthyl, 3-Cyclohexyl-

1-methyl-propyl, 4-Methylcyclohexylmethyl, 1-Cyclohexenyl-methyl, 1-Cyclopentenylmethyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Hydroxybenzyl, a-Methylbenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, a-Methylphenäthyl, 4-Methoxy-a-methylphenäthyl, 4-Hydro-xy-a-methylphenäthyl, 4-Hydroxy-a-a-dimethylphenäthyl, 4-Methoxy-a,a-dimethylphenäthyl, 4-Chlorphenäthyl, 3-Phe-nylpropyl-phenäthyl, 4-Methoxyphenäthyl, 2-Phenylpropyl, a,4-Dimethylphenäthyl, l-Methyl-2-cyclohexylidenäthyl, Te-trahydropyran-2-yl-methyl, 2,3-dihydropyran-2-yl-methyl, Te-trahydrofuran-2-yl-methyl, 2-(furan-2-yl)-l-methyläthyl, 2-Thienylmethyl, Piperidin-2-yl-methyl, 2-(2-Indolyl)-methyl-äthyl, 2-Pyridylmethyl, 2-(2-Thiazolyl)-äthyl, 2-Hydroxyäthyl,

2-Methoxyäihyl, 3-Äthoxy-l-methylpropyl, 6-Methoxyhexyl, l-Methyl-2-phenoxyäthyl, 2-Fluor-l-methyläthyl, 2-Äthoxy-carbonyläthyl, 2-Aminoäthyl, 3-Dimethylaminopropyl, 3-Morpholino-l-methylpropyl, 2-Piperidinö-l-methyläthyl, Ni-tromethyl, 2-Cyano-l-methyläthyl, Styryl, 3-Phényl-2-prope-nyl genannt.

Beispiele für die in der Formel (I) mit R1 bezeichnete cyclische Kohlenwasserstoffgruppe sind Cycloalkylgruppen, vorzugsweise mit einem 3- bis 7gliedrigen Ring, wie z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl od. dgl., Cycloalkenylgruppen, vorzugsweise mit einem 3- bis 7gliedrigen Ring, wie z. B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl od. dgl., und Arylgruppen, wie z. B. Phenyl, Naphthyl u. dgl., und andere. Besonders bevorzugt unter den vorstehend angeführten Gruppen ist eine Cycloalkylgruppé mit einem 3- bis 7gliedrigen Ring. Diese Gruppen können in beliebigen Stellungen einen oder mehrere entsprechende Substituenten, wie z. B. die Niederalkyl-, Hydroxyl-, niederen Alkoxygruppen, Halogenide u. a. Gruppen, welche vorstehend als Substituenten) für die in Verbindung mit den substituierten, acyclischen Köhlenwasserstoffgruppen genannten Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aryl- und heterocyclischen Gruppen angeführt wurden, aufweisen. Typische Beispiele für die vorstehend genannten cyclischen Kohlenwasserstoffgruppen sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methyls cyclopropyl, 2-Methylcyclobutyl, 3-Methylcyclobutyl, 2,2-Di-methylcyclobutyl, 3,3-Dimethylcyclobutyl, 4-Methylcyclohe-xyl, 4-Hydroxycyclohexyl, 4-Methoxycyclohexyl, 2-Chlorcy-clopentyl, 2-Cyclohexenyl, 2-Cyclopentenyl, Phenyl, a-Naph-thyl, 4-Chlorphenyl, 4-Methoxyphenyl, 2-Fluorphenyl, 4-Hy-droxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl od. dgl.

Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel:

nhr

3

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reduziert oder dass man eine Verbindung der Formel:

(II»)

in welcher Q für die Gruppe -NHCOR2 oder -N=CR3R4 steht, reduziert, wobei diese Gruppe mitreduziert wird. R2, R3 und R4 haben die eingangs angegebenen Bedeutungen.

Die mit R2 bezeichnete, gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist eine jener heterocyclischen Gruppen, welche spezifisch im Zusammenhang mit den Substituenten an der mit R1 bezeichneten, acyclischen Kohlenwasserstoffgruppe angeführt wurden.

Wenn in der Formel (II') Q die Gruppe der Formel

C

bedeutet, so entspricht die mit R3 bezeichnete Alkylgruppe jener Alkylgruppe, welche ausführlich schon im Zusammenhang mit Z1 und Z2 oder R1 genannt wurde. Die jeweils mit R4 bezeichnete, substituierte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder gegebenenfalls substituierte cyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder heterocyclische Gruppe entspricht den spezifisch unter R1 und R2 angeführten Gruppen. Es ist zu beachten,

dass R3 und R4 zusammen mit dem angrenzenden C-Atom einen Ring bilden können. Beispiele für derartige Ringgruppen, welche vorzugsweise einen 3- bis 7gliedrigen Ring aufweisen, sind Cycloalkangruppen, wie z. B. Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan, od. dgl., Cycloalken-gruppen, die vorteilhaft einen 3- bis 7gliedrigen Ring besitzen, wie z. B. Cyclopenten, Cyclohexen od. dgl. Von besonderem Vorteil ist eine Cycloalkangruppe mit einem 3- bis 7gliedrigen Ring.

Die Reduktionsreaktion in dem oben angeführten Verfahren kann je nach dem eingesetzten Ausgangsmaterial nach jedem beliebigen Reduktionsverfahren, wie z. B. nach einem der nachstehend angeführten, herkömmlichen Verfahren durchgeführt werden:

1. katalytische Reduktion unter Einsatz eines Katalysators, wie z. B. Platin, Palladium, Rhodium, Nickel od. dgl.,

2. Reduktion unter Verwendung eines Metallhydrids, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid, Lithiumborhydrid, Lithiumcy-anborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid od. dgl.,

3. Meerwein-Ponndorf-Verley-Reduktion unter Einsatz eines Aluminiumalkoxids, wie z. B. Aluminiumisopropoxid,

4. Reduktion unter Verwendung von metallischem Natrium, metallischem Magnesium od. dgl. mit z. B. Alkohol,

5. Reduktion mit Zinkstaub mit einer Base wie Ätzkali,

6. Reduktion mit einem Metall wie Eisen oder Zink mit einer Säure wie Salzsäure oder Essigsäure,

7. elektrolytische Reduktion,

8. Reduktion mittels reduzierender Enzyme.

Ausser den oben angeführten Verfahren kann jedes beliebige Verfahren eingesetzt werden, welches dazu geeignet ist, eine Carbonylgruppe zu einem Alkohol zu reduzieren und die Doppelbindung der Gruppe der Formel

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-N=C'

zu sättigen. Obgleich die Reaktionstemperatur von den eingesetzten Ausgangsmaterialien und den verwendeten Reduktionsverfahren abhängt, liegt sie im allgemeinen innerhalb eines Bereiches von etwa —20 bis etwa 100° C. Diese Reaktion wird im allgemeinen bei Atmosphärendruck vorgenommen, kann jedoch auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck durchgeführt werden. Die Reduktion wird üblicherweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt. Für diesen Zweck ist jedes beliebige Lösungsmittel geeignet, vorausgesetzt, dass dieses die Ausgangsmaterialien mehr oder weniger löst und keine nachteilige Wirkung auf die Reaktion ausübt. Beispiele hiefür sind Wasser, Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Propanol u. dgl., Äther, wie z. B. Dimethyläther, Diäthyläther, Methyläthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ester, wie Äthylacetat, Butylacetat u. dgl., Ketone, wie z. B. Aceton, Methyläthylketon od. dgl., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Xylol, Toluol od. dgl., organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure od. dgl. oder Mischungen von zwei oder mehreren dieser Stoffe.

In dem erfindungsgemässen Verfahren werden die geeigneten Reduktionsmittel und -bedingungen je nach den eingesetzten Ausgangsmaterialien und den herzustellenden Verbindungen gewählt.

Wird z. B. als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel (II) gewählt, so werden in jenen Fällen, in welchen Z1 und Z2 Alkylgruppen sind, die Reduktionsmittel und -bedingungen unter den oben angeführten Möglichkeiten gewählt; bedeuten jedoch Z1 und Z2 Wasserstoff, so ist die katalytische Reduktion zu bevorzugen.

Wird jedoch eine Verbindung der Formel (II') eingesetzt, in welcher Q —NHCOR2 bedeutet, so wird am häufigsten Lithiumaluminiumhydrid nach dem unter 2. angeführten Verfahren als Reduktionsmittel eingesetzt und auf etwa 40 bis etwa 100° C erwärmt. Aus der Verbindung der Formel (II') mit Q = -NHCOR2 kann ein Zwischenprodukt erhalten werden, in welchem Q -NHCOR2 bedeutet und in 1-Stellung des Te-trahydronaphthylrings eine Hydroxylgruppe haftet.

Wird als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel (II') eingesetzt, in welcher Q —N=CR3R4 bedeutet, so können die oben unter 1. und 2. angeführten Reduktionsverfahren eingesetzt werden.

Die Verbindung der Formel (II'), worin Q —N=CR3R4 bedeutet, kann z. B. hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel:

0 zxo

(III)

worin Z1 und Z2 die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit einer Carbonylverbindung der Formel

R

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R

">=0

(IV)

worin R3 und R4 die oben angeführte Bedeutung aufweisen, umgesetzt wird. Im allgemeinen läuft diese Reaktion ab, wenn

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die Verbindung der allgemeinen Formel (III) und die Carbo-nylverbindung der Formel (IV) in dem vorstehend im Zusammenhang mit der Reduktion erwähnten Lösungsmittel vermischt werden, das Gemisch kann aber auch, um den Ablauf der Reaktion zu gewährleisten, erhitzt oder stehengelassen werden, auch können in der Reaktion verschiedene Dehydrati-sierungsmittel oder Kondensierungsmittel eingesetzt werden.

Wird also die Reduktion in Gegenwart der Verbindung der Formel (III) und der Carbonylverbindung der Formel (IV) durchgeführt, so wird die Aminogruppe der Verbindung der Formel (III) erst einer Reaktion mit der Carbonylverbindung der Formel (IV) unterworfen, um die Verbindung der Formel (II') herzustellen, worin Q

-N:

:G<

R-

R

bedeutet, diese Verbindung wird ihrerseits der Reduktion un-lo terworfen, um die gewünschte Verbindung der Formel (I) zu erhalten:

Die oben angeführte Reaktion kann auch unter Einsatz eines Überschusses an Carbonylverbindung der Formel (IV) anstelle des Lösungsmittels durchgeführt werden.

Wenn die oben angeführten Gruppen R1, R2 oder R4 der Ausgangsverbindung der Formel (II) bzw. (II') ungesättigt sind, so wird in dem erfindungsgemässen Verfahren häufig die Ungesättigtheit mit Ausnahme von aromatischer Ungesättigtheit ebenfalls reduziert; im Fall von aromatischer Ungesättigtheit kann eine gewünschte Verbindung der Formel (I), welche eine solche ungesättigte Gruppe oder eine Verbindung der Formel (I), welche eine entsprechende gesättigte Gruppe enthält, durch Einstellung der Reduktionsbedingungen selektiv erhalten werden.

Die erfindungsgemäss erhältliche neue Verbindung der Formel (I) kann nach an sich bekannten Verfahren der Trennung und Reinigung wie Einengen, Filtration, Umkristallisa-tion, Säulenchromatographie od. dgl. aus den entsprechenden Reaktionsgemischen isoliert werden.

Die Verbindungen der Formel (I) können in verschiedenen Stereoisomeren wie geometrischen Isomeren und optischen Isomeren auftreten, welche auf die Gegenwart von asymmetrischen Kohlenstoffatomen zurückzuführen sind. Sie wird im allgemeinen als Mischung derartiger Isomerer erhalten.

Nach Bedarf kann ein optisches Isomer (wie z. B. ein trans-oder cis-Isomer) nach entsprechenden Verfahren wie z. B.

1. Reduktion unter Einsatz der Verbindung der Formel (II), welche Verbindung die gleiche Konfiguration hat wie die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel (I),

2. durch stereospezifische Reduktion (so z. B. kann das trans-Isomer der Verbindung der Formel (I) durch Reduktion der Ausgangsverbindung der Formel (II), unter Einsatz von Natriumborhydrid hergestellt werden),

3. Isolierung des Isomeren aus einem Gemisch von Isomeren durch Verwendung eines der vorstehend angeführten Trennungs- und Reinigungsverfahren, wie z. B. Umkristallisa-tion, Säulenchromatographie od. dgl. erhalten werden.

Die racemische Mischung kann bei Bedarf nach herkömmlichen Verfahren, z. B. dadurch, dass man sie mit einer optisch

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aktiven Säure oder Base ein Salz bilden lässt, oder durch phy-sikal. Adsorption an einem porösen, adsorbierenden Harz, aufgetrennt werden. Alle einzelnen isomeren Formen und deren Mischungen fallen unter den Schutzumfang der Erfindung.

Die gewünschte Verbindung der Formel (I) kann auch isoliert werden, nachdem sie nach herkömmlichen Verfahren in pharmazeutisch verträgliche Salze, wie z. B. Säureadditionssalze, übergeführt wurde. Beispiele für solche Salze sind anorganische Säuresalze wie jene von Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure od. dgl. und Salze organischer Säuren wie Ma-leat, Fumarat, Tartrat, Toluolsulfonat, Naphthalinsulfonat, Methansulfonat od. dgl.

Die so hergestellten neuen Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze, besitzen pharmakologische Wirkung, wie z. B. die Wirkung einer Stimulierung oder Blockierung der ß-adrenergischen Rezeptoren, va-sodilatorische Wirkungen auf die Herzkranzgefässe, analgetische Wirkung u. dgl. Besonders stark ist ihre Wirkung auf die Stimulation der /?2-adrenergischen Rezeptoren, d. h. ihre bronchodilatorische Wirkung. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel (I) und ihre Salze wertvoll für die Theraphie und Prophylaxe bei Krankheiten wie Asthma, Arrythmie, Angina pectoris, Migräne u. dgl.

Als Pharmakon können die gewünschte Verbindung und ihre Salze an Menschen und Säugetiere wie sie sind oder vermischt mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägermittel(n) peroral oder auf andere Weise in Dosierungsformen wie Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Injektionen Inhalationen u. dgl. verabreicht werden.

Pharmazeutische Kompositionen, welche eine oder mehrere Verbindung(en) der Formel (I) oder ihre Salze enthalten, können nach herkömmlichen Verfallren für die Herstellung von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Injektionen, Inhalationen u. dgl. hergestellt werden. Die Wahl des Trägermittels hängt von der Art der Verabreichung, der Löslichkeit der Verbindung der Formel (I) und ihrer Salze u. dgl. ab.

Obgleich die Dosierungsmenge von der betreffenden Krankheit und den zu bekämpfenden Symptomen, der Art der

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Verabreichung und anderen Bedingungen abhängt, liegen vorteilhafte Dosierungsmengen in der Asthmatherapie bei Erwachsenen innerhalb eines Bereichs von etwa 1 bis etwa 100 mg täglich bei peroraler Verabreichung, bei etwa 0,01 bis etwa 1 mg täglich bei intravenöser Verabreichung oder bei s etwa 0,1 bis etwa 10 mg pro Dosis bei anderen Arten der Verabreichung, wie z. B. in Sprühmitteln (Aerosolinhalationen).

Aus der nachstehenden Tabelle 1 ist die entspannende Wirkung typischer Verbindungen an isolierten Tracheenmuskeln von Kälbern oder Meerschweinchen im Vergleich zur ent- io sprechenden Wirkung des bekannten Isoproterenols ersichtlich. Die angegebenen Werte sind im Verhältnis zum Wert 100 für Isoproterenol angeführt.

Tabelle 1 15

Verbindung entspannende Wirkung auf den isolierten Tracheenmuskel*

2-(3 -Phenylpropy!amino)-l ,5,6-tri-

hydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-

naphthalin-Hydrobromid

2-Cyclopentylamino-l,5,6-trihydroxy-

1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-

Hydrobromid

2-(4-Hydroxy-a-methylphenäthyl-amino) -1,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Fumarat etwa 200 (Kalb)*

etwa 190 (Kalb)* etwa 600

(Meerschweinchen)*

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* ermittelt nach dem herkömmlichen Verfahren von E. J. Ariens, welches in «Ciba Foundation Symposium», Seiten 253-263 (1960) beschrieben ist.

Die Verbindung der Formel (I) ist auch als Zwischenprodukt für die Herstellung verschiedener Medikamente nützlich.

So z. B. kann die Verbindung der Formel (I), worin Z1 und Z2 eine Alkylgruppe bedeuten, leicht nach an sich bekannten Verfahren, wie z. B. durch Hydrolyse in die entsprechende Verbindung der Formel (I) übergeführt werden, worin Z1 und Z2 Wasserstoff bedeuten.

Die Verbindung der Formel (III), worin Z1 und Z2 jeweils eine Alkylgruppe bedeuten, kann z. B. nach dem in [Journal of Médicinal Chemistry 12, 487 (1969)] beschriebenen oder nach einem auf diesem basierenden Verfahren, wie nachstehend angeführt, hergestellt werden.

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Die Verbindung der Formel (III), worin Z1 und Z2 jeweils Wasserstoff bedeuten, kann leicht, z. B. durch Hydrolysieren einer Verbindung der Formel (V) mit Bromwasserstoff hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindung der Formel (II'), worin Q -NHCOR2 bedeutet, kann durch Acylierung der vorstehend angeführten Verbindung der Formel (V) oder eines Hydroly-sats derselben nach an sich bekannten Verfahren (wie z. B. Umsetzung mit dem entsprechenden Acylchlorid in Pyridin) hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindung der Formel (II) kann z. B. durch

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a) Umsetzung der Verbindung der Formel (III), oder deren N-acylierter Verbindung, mit einem Halogenid oder einem substituierten Sulfonyloxyderivat der allgemeinen Formel R*Y (VI), worin Y Halogen oder eine substituierte Sulfonyloxy-gruppe bedeutet, und, wenn nötig, Hydrolisieren des vorstehend angeführten Reaktionsproduktes,

b) durch Umsetzung der gleichen Verbindung der Formel (III) mit der Carbonylgruppe der Formel (IV) unter Reduktionsbedingungen gemäss dem nachstehend angeführten Reaktionsschema

2 Z^O

0

(b)

4^0=0; Reduktions-R (IV) bedingungen hergestellt werden, in welchem Z1, Z2, R3 und R4 die oben angeführte Bedeutung besitzen.

Nachstehend wird eine nähere Erläuterung der Reaktionen Die Reaktion a) kann gemäss dem nachstehenden Reak-

a) und b) gegeben. 25 tionsschema durchgeführt werden.

Z^o

^ —ng Z40

îm2 (2) RXY (VI)

Hydrolyse

\pl

■nhr worin Z1, Z2, R1 und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben, Rs eine Acylgruppe ist und Z3 und Z4 Wasserstoff, eine wie für Z1 und Z2 angeführte Alkylgruppe, eine wie für Rs angegebene Acylgruppe oder eine Schutzgruppe bedeuten.

Für die in dem oben angeführten Reaktionsschema dargestellte Acylierung der Ausgangsverbindung, d. h. der Verbindung der Formel (III), können als Acylierungsmittel z. B. Carbonsäuren wie Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure od. dgl., Carbonsäurehalogenide, wie z. B. Acetylbromid, Ben-zoyl, Chlorid, Trichloracetylchlorid, Äthylchlorcarbonat od. dgl., Säureanhydride wie Essigsäureanhydrid, Trifluores-sigsäureanhydrid, od. dgl., gemischte Säureanhydride, wie z. B. Äthylcarbonatessigsäureanhydrid od. dgl. und Sulfonsäureha-logenide, wie z. B. Methansulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlo-rid u. dgl. genannt werden.

Die vorstehend angeführte Acylierungsreaktion wird im allgemeinen in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder deren Gemischen vorgenommen, es kann auch ein Überschuss an Acylierungsmittel als Lösungsmittel eingesetzt werden. Der Ablauf der Reaktion kann durch die gleichzeitige Gegenwart einer Base, wie z. B. Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat, Pyridin, Triäthylämin od. dgl. beschleunigt werden. Was den Anteil an Acylierungsmittel anbelangt, so genügt ein solcher von einem Moläquivalent, meist wird jedoch die Acylierung unter Verwendung von etwa 2 bis 10 Moläquivalenten, wenn das Acylierungsmittel jedoch gleichzeitig als Lösungsmittel dient, unter Einsatz eines noch grösseren Anteils durchgeführt. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Erhitzen oder Kühlen

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des Reaktionsgemisches geregelt werden, im allgemeinen liegt die Reaktionstemperatur jedoch innerhalb eines Bereichs von etwa -20 bis etwa 100° C.

Als Ergebnis der vorstehend angeführten Acylierungsreaktion wird die entsprechende Acylgruppe in die 2-Aminogruppe der Verbindung der Formel (III) einverleibt, wodurch eine Acylaminoverbindung entsteht. Wenn Z1 und/oder Z2 in der Verbindung der Formel (III) Wasserstoff bedeuten, kann in diesem Fall je nach den Reaktionsbedingungen eine Verbindung erhalten werden, welche die entsprechenden Acylgrup-pen anstelle des Wasserstoffs aufweist. Als Alternative können Z1 und/oder Z2 vor der Acylierung durch eine Schutzgruppe substituiert werden. Als Schutzgruppe ist jede solche geeignet, welche die Hydroxygruppe vor der Acylierungsreaktion schützt und leicht wieder entfernbar ist. Beispiele für solche Gruppen sind Aralkylgruppen, wie z. B. Benzyl, a-Methyl-benzyl od. dgl. und andere.

In der Verbindung der Formel (VI) bedeutet Y ein Halogenid, wie z. B. Chlor, Brom, Fluor od. dgl. oder eine substituierte Sulfonyloxygruppe, wie z. B. Methansulfonyloxy, Benzol-sulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, p-Brombenzolsulfonyloxy od. dgl. Die Umsetzung mit der Verbindung (VI) wird gewöhnlich in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch aus diesen vorgenommen. Als organisches Lösungsmittel ist jedes geeignet, das die Reaktion nicht nachteilig beeinflusst, wie z. B. Methanol, Äthanol, Aceton, Chloroform, Benzol, Äthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan od. dgl. Um die Reaktion zu beschleunigen, kann eine Base wie Natriumhy

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8

droxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Pyridin, Picolin, Triäthylamin, Natriumhydrid, Natriumalkoho-lat, tert.-Butoxykalium od. dgl. als Säureakzeptor eingesetzt werden. In manchen Fällen empfiehlt es sich, zur Erhöhung der Ausbeute ein Antioxydans wie Ascorbinsäure, Hydrochi-non od. dgl. zuzugeben und die Reaktion in einem inerten, gasförmigen Medium, wie z. B. Stickstoff, Helium oder Argon durchzuführen, um mögliche Nebenerscheinungen, die durch Oxidation verursacht werden, zu verhindern. Die Reaktion geht bei Raumtemperatur vor sich, kann jedoch zur Regelung der Geschwindigkeit auch unter Erhitzen oder Kühlung vorgenommen werden. Gewöhnlich ist es von Vorteil, sie innerhalb eines Temperaturbereichs von etwa -20 bis etwa 100° C durchzuführen. Die entstandene Verbindung der Formel (VII) kann zuerst aus dem Reaktionsgemisch nach einem herkömmlichen Isolations- und Reinigungsverfahren wie z. B. durch Einengen, Destillation, Filtration, Umkristallisation, Chromatographie und/oder dgl. isoliert und danach der oben angeführten Hydrolyse unterworfen werden.

Die in dem oben angeführten Reaktionsschema dargestellte Hydrolyse wird im allgemeinen durchgeführt, indem die Verbindung der Formel (VII) in Gegenwart von Wasser und/oder einem organischen Lösungsmittel der Einwirkung von Wasser, einer Säure oder einer Base ausgesetzt wird. Beispiele für derartige Säuren sind anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure od. dgl., organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure od. dgl. oder Lewissäuren wie Aluminiumchlorid, Eisenchlorid, Zinkchlorid, Bortrifhiorid, Bortri-chlorid od. dgl. Als Beispiele für Basen sind anorganische Basen, wie z. B. Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat od. dgl. oder organische Basen, wie z. B. Pyridin, Dimethylanilin, Triäthylamin od. dgl. zu nennen. Als organisches Lösungsmittel ist jedes geeignet, das keinen nachteiligen Einfluss auf den Reaktionsablauf ausübt, wie z. B. Methanol, Äthanol, Aceton, Chloroform, Benzol, Äthyläther, Te-trahydrofuran, Dioxan od. dgl. Obgleich die Hydrolyse bei Raumtemperatur abläuft, kann die Geschwindigkeit ihres Ablaufs durch entsprechendes Erhöhen oder Senken der Temperatur geregelt werden. Im allgemeinen wird sie innerhalb eines Temperaturbereichs von etwa 0 bis etwa 150° C durchgeführt.

Wenn Z3 und/oder Z4 die durch die vorstehend angeführte Acylierung einverleibten Acylgruppen oder Schutzgruppen bedeuten, welche vor der Acylierung einverleibt wurden, so können sie während der Hydrolyse gleichzeitig entfernt werden. Wenn diese Gruppen jedoch unverändert bleiben, so können sie nach herkömmlichen Verfahren entfernt werden.

Die erhaltene Verbindung der Formel (II) kann leicht nach an sich bekannten Abtrennungs- und Reinigungsverfahren, wie z. B. Konzentration, Destillation, Filtration, Umkristallisation, Chromatographie u. dgl., aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden.

Die Reaktion b) wird in Gegenwart der Carbonylgruppe der allgemeinen Formel (IV) unter Reduktionsbedingungen durchgeführt.

Die gewünschten Reduktionsbedingungen können in dem erfindungsgemässen Verfahren vorteilhaft, z. B. durch Einsatz von Lithiumcyanborhydrid oder durch katalytische Reduktion unter Einsatz von Palladium auf Kohle in alkoholischen Lösungsmitteln hergestellt werden. Die Reduktion kann auch unter Einsatz eines Überschusses an Carbonylverbindung der Formel (IV) anstelle eines Lösungsmittels vorgenommen werden. Obgleich die Reaktionstemperaturen vom gewählten Reduktionsverfahren abhängen, ist es vorteilhaft, die Reaktion innerhalb eines Temperaturbereichs von etwa -20 bis etwa 100° C durchzuführen. Die erfindungsgemässe Reaktion wird gewöhnlich bei Atmosphären-Druck durchgeführt, sie kann jedoch auch bei erhöhtem oder vermindertem Druck vorgenommen werden.

Die erhaltene Verbindung der Formel (II) kann leicht aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Isolations- und Reinigungsverfahren wie Konzentration, Destillation, Umkristallisation, Säulenchromatographie od. dgl. isoliert werden.

Die durch die Reaktion a) oder b) hergestellte Verbindung der Formel (II) kann auch in Form eines Salzes isoliert werden, z. B. eines Säureadditionssalzes mit einer anorganischen Säure, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure od. dgl. oder mit einer organischen Säure wie z. B. Essigsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsteinsäure, Apfelsäure od. dgl.

Die vorstehend eingehend beschriebene Verbindung der Formel (II) einschliesslich ihrer Säureadditionssalze besitzt auch stimulierende oder blockierende Wirkung auf das sympa-tische Nervensystem und kann daher in der Prophylaxe und Therapie für Asthma oder Arrythmie eingesetzt werden. Wenn diese Verbindungen als Medikamente eingesetzt werden, können sie peroral in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Suspensionen, Sirupen od. dgl., in Form von parenteralen Injektionen, Inhalationen od. dgl. verabreicht werden. Obgleich die Dosierungsmenge von den zu behandelnden Symptomen, der Art und Weise der Verabreichung od. dgl. abhängt, wird als Dosierungsmenge bei peroraler Verabreichung in der Asth-ma-Therapie gewöhnlich 0,1 bis 100 mg täglich pro Erwachsenem empfohlen.

Die vorstehend genannte Ausgangsverbindung der Formel (II) und die Verbindung der Formel (III) können in dem erfindungsgemässen Verfahren entweder in freier Form oder als Säureadditionssalze, wie z. B. als anorganische Säuresalze, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure und organische Säuresalze, wie z. B. als Maleat, Fumarat, Tartrat, To-luolsulfonat, Naphthalinsulfonat, Methansulfonat od. dgl. eingesetzt werden.

Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachstehenden Bezugs- und Ausführungsbeispiele näher erläutert.

In den nachstehenden Beispielen bedeutet «Teile» Gewichtsteile, wenn nicht ausdrücklich anders angeführt, das Verhältnis zwischen «Teilen» und «Volumteilen» entspricht jenem von g und ml.

Bezugsbeispiel 1

30 Teile 2-Amino-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hydrochlorid wurden in 500 Volumteilen einer 47%igen wässrigen Bromwasserstofflösung 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht und dann bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit Äthylacetat versetzt, worauf sich Kristalle abschieden. Durch Filtration wurden 31 Teile 2-Amino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydroxy-l-(2H)-naphthalinon-Hydrobromid erhalten.

Dieses kristalline Produkt weist keinen bestimmten Schmelzpunkt auf, zersetzt sich jedoch allmählich unter schwärzlicher Verfärbung bei Temperaturen von mehr als 250° C.

IR-Spektrum: y™* cm-1: 3500—2800,1660,1605, 1580, 1490, 1380, 1310, 1280,1025, 905, 820.

Bezugsbeispiel 2

In einem Gemisch aus 200 Volumteilen trockenem Methanol und 200 Volumteilen Cyclohexanon wurden 10 Teile 2-Amino-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-l-(2H)-Naphthalinon-Hydrochlorid gelöst, dann wurden unter Stickstoffzufuhr und Kühlung auf 0° C 9 Teile einer aus 1 Mol Lithiumcyanborhydrid und 2 Mol Dioxan-(LiBH3CN-2C4H802) bestehenden molekularen Verbindung zugegeben. Bei einer konstanten Temperatur von 5° C wurde dann das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang gerührt. Danach und nach Zugabe von verdünn-

5

10

15

20

25

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35

40

45

50

55

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65

9

617 180

ter Salzsäure wurde das Methanol abdestilliert, das verbleibende Gemisch mit Benzol gewaschen und bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und aus einem Gemisch von Äthanol und Äthyläther umkristallisiert. Ausbeute: 9,65 Teile 2-Cyclohexylamino-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 190° C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C18H2S03N-HC1:

berechnet: C 63,61 H 7,71 N 4,12 gefunden: C 63,50 H 7,46 N 4,22

Bezugsbeispiel 3 In einem Gemisch von 50 Volumteilen 48%igem Bromwasserstoff und 15 Volumteilen Essigsäureanhydrid wurden 5 Teile 2-Cyclohexylamino-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hydrochlorid gelöst und die Lösung wurde etwa 3 Stunden lang auf 140 bis 160° C erhitzt. Nach Kühlung wurde das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Aktivkohle in Äthanol behandelt.

Nach Zugabe von Äthylacetat wurde das Filtrat stehengelassen, die erzielte Ausbeute betrug 4,1 Teile 2-Cyclohexylami-no-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hydro-bromid in Form von farblosen Prismen mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 237° C (Zersetzung).

NMR: Ò (DMSO-d6): 6,91 (IH, d, J = 8,4), 7,43 (1H, d, J = 8,4)

Bezugsbeispiel 4 Nach einem dem in Bezugsbeispiel 2 ähnlichen Verfahren wurden 10 Teile 2-Amino-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hydrochlorid mit 300 Volumteilen Cyclo-pentanon umgesetzt. Die erzielte Ausbeute betrug 10,2 Teile 2-Cyclopentylamino-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hydrochlorid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 158 bis 167° C (Zersetzung). Elementaranalyse für C17H2303N • HCl:

berechnet: C 62,67 H 7,42 N 4,30 gefunden: C 62,91 H 7,15 N 4,35

Bezugsbeispiel 5 Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden 10,5 Teile 2-Amino-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hydrochlorid mit 10 Volumteilen Cyclo-butanon umgesetzt. Die erzielte Ausbeute betrug 8,2 Teile 2-Cyclobutylamino-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naph-thalinon-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 146 bis 164° C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C16H2103N-HC1- v4 H20:

berechnet: C 60,76 H 7,17 N 4,43 gefunden: C 60,78 H 7,26 N 4,29

Bezugsbeispiel 6 Nach einem dem in Bezugsbeispiel 3 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden 5,16 Teile 2-Cyclobutylamino-5,6-di-methoxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hydrochlorid in einem Gemisch aus 75 Volumteilen 48%igem Bromwasserstoff und 15 Volumteilen Essigsäureanhydrid hydrolysiert. Die erzielte Ausbeute betrug 4 Teile 2-Cyclobutylamino-5,6-dihy-droxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 229 bis 240° C (Zersetzung). Elementaranalyse für C14H1703N • HBr • 1/2H20:

berechnet: C 49,86 H 5,68 N 4,15 gefunden: C 50,10 H 5,58 N 4,12

Bezugsbeispiel 7 In 300 Volumteilen Äthanol wurden 5 Teile 2-Amino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthaIinon-Hydrobro-

mid gelöst, dann wurde nach Zugabe von 50 Teilen /5-Phenyl-propionaldehyd die katalytische Reduktion unter Einsatz von Palladium auf Kohle als Katalysator bei normalem Druck und Normaltemperatur durchgeführt. Nach Absorption einer stö-chiometrischen Menge Wasserstoff wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt. Die erzielte Ausbeute betrug 3,5 Teile 2-(3-Phenylpro-pyl)-amino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthali-non-Hydrobromid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217° C.

Elementaranalyse für C19H2i03N • HBr:

berechnet: C 58,17 H 5,65 N 3,57 gefunden: C 58,39 H 5,69 N 3,18

Bezugsbeispiel 8 In 1000 Volumteilen Äthanol wurden 10 Teile 2-Amino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hydrobro-mid gelöst, darauf wurden 100 Teile 4-Methoxyphenylacetal-dehyd zugegeben. Unter Einsatz von Palladium auf Kohle als Katalysator wurde sodann die katalytische Reduktion bei Raumtemperatur und Normaldruck vorgenommen. Nach Absorption einer stöchiometrischen Wasserstoffmenge wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt. Die erzielte Ausbeute betrug 8 Teile 2-(4-Methoxyphenäthyl)-amino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hydrobromid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 203° C. Elementaranalyse für Ci9H2i04NHBr:

berechnet: C 55,89 H 5,43 N 3,43 gefunden: C 56,30 H 5,38 N 3,05

Bezugsbeispiel 9 500 Teile Trifluoressigsäureanhydrid wurden mit 20 Teilen 2-Amino-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hydrochlorid versetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen, nach Ablauf dieses Zeitraums wurden eine kleine Menge Äthyläther und 1000 Volumteile n-Hexan zugegeben. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert; die erzielte Ausbeute betrug 24 Teile 2-Tri-fluor-acetamido-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphtha-linon mit einem Schmelzpunkt von 166 bis 167° C. Elementaranalyse für C14Hi404NF3:

berechnet: C 52,98 H 4,45 N 4,42 gefunden: C 52,54 H 4,38 N 4,14 15 Teile des oben angeführten Produktes wurden in 1500 Volumteilen Aceton, welches vorher mit Stickstoff gesättigt worden war, gelöst und dann mit 50 Teilen Kaliumcarbonat und 30 Teilen 4-Methoxyphenäthylbromid versetzt. Dieses Gemisch wurde unter Stickstoffzufuhr 2 Tage lang gerührt. Das entstandene Produkt wurde 3 Stunden lang in 200 Volumteilen einer 47 %igen wässrigen Bromwasserstofflösung am Rückfluss gekocht.

Das Reaktionsprodukt wurde mit Äthylacetat extrahiert und die Wasserschicht unter Zugabe einer kleinen Menge Aktivkohle abfiltriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck und einer Temperatur von nicht mehr als 50° C eingeengt. Der Rückstand wurde in Methanol gewaschen und der Lösung wurde bis zum Eintreten einer weisslichen Trübung Äthyläther zugetropft. Die Mischung wurde 1 Woche lang kühl gelagert und die entstandenen Kristalle wurden nach Ablauf dieses Zeitraums abfiltriert. Die erzielte Ausbeute betrug 3 Teile 5,6-Dihydroxy-2-(4-methoxyphenäthylamino)-3,4-dihydro-l-(2 H)-naphthalinon-Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 198 bis 203° C (Zersetzung).

Elementaranalyse für Ci9H2]04N • HBr:

berechnet: C 55,89 H 5,43 N 3,43 gefunden: C 56,51 H 5,30 N 3,17

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

61.7180

10

Bezugsbeispiel 10 500 Teile Trifluoressigsäureanhydrid wurden mit 20 Teilen 2-Amino-5,6-methylendioxy-3,4-dihydro-l-(2 H)-naphthali-non-Hydrochlorid und nach 30 Minuten langem Stehen bei Raumtemperatur mit 1000 Teilen n-Hexan versetzt. Dann wurde die überstehende Schicht verworfen und der Niederschlag, 2-Trifluoracetamido-5,6-methylen-dioxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon, in 2500 Volumteilen mit Stickstoffgas gesättigtem Aceton gelöst. Nach Zugabe von 80 Teilen Ka-liumcarbonat und 60 Teilen Cyclohexanol-p-toluolsulfonsau-reester wurde die Lösung unter Zufuhr von Stickstoff 7 Tage lang gerührt. Nach Ablauf dieses Zeitraums wurden die unlöslichen Substanzen abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck destilliert, um rohes 2-(N-CyclohexyI-N-trifluoracet-amido)-5,6-methylendioxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon zu erhalten. Dieses Produkt wurde in 800 Volumteile einer 47 %igen Bromwasserstofflösung eingebracht und das Gemisch wurde 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach Kühlung wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Wasserschicht wurden eine kleine Menge Aktivkohle und 500 Volumteile mit Stickstoff gesättigtes Methanol zugegeben, dann wurde die Lösung filtriert. Das Filtrat wurde bei vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Methanol gelöst. Die durch Zutropfen von Äthyläther hervorgerufene, weisslich getrübte Lösung wurde 2 Wochen lang kühl gelagert und die entstandenen Kristalle wurden nach Ablauf dieses Zeitraums abfiltriert. Die erzielte Ausbeute betrug 2 Teile 2-Cyclohexylamino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthaIinon-Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 225 bis 237° C (Zersetzung).

Elementaranalyse für Ci6H2i03N • HBr:

berechnet: C 53,94 H 6,00 N 3,93 gefunden: C 53,67 H 6,22 N 3,79 Massenspektrum (m/e): 275 (M+)

Bezugsbeispiel 11 20 Teile 2-Amino-5,6-dibenzyloxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hydrochlorid wurden einem dem im Bezugsbeispiel 11 beschriebenen ähnlichen Verfahren unterworfen, das entstandene 5,6-Dibenzyloxy-2-trifluoracetamido-3,4-dihy-dro-l-(2H)-naphthalinon wurde mit 60 Teilen 3-Phenylpro-panol-p-toluolsulfonsäureester unter den in Beispiel 11 beschriebenen Bedingungen umgesetzt. Das Umsetzungsprodukt wurde dann in einer 47 %igen wässrigen Bromwasserstofflösung hydrolysiert; die erzielte Ausbeute betrug 3 Teile 5,6-Di-hydroxy-2-(3-phenylpropylamino)-3,4-dihydro-l-(2H)-naph-thalinon-Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217° C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C19H2i03N • HBr:

berechnet: C 58,17 H 5,65 N 3,57 gefunden: C 58,00 H 5,17 N 3,25

Beispiel 1

Unter Verwendung von 1,91 Teilen 5%igem Palladium auf Kohle werden 1,89 Teile 2-Cyclohexylamino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hydrobromid in 50 Volumteilen Wasser der katalytischen Reduktion bei Raumtemperatur und Normaldruck unterworfen. Nach Absorption (Aufnahme) einer stöchiometrischen Wasserstoffmenge wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um den Katalysator zu entfernen, das Filtrat wurde der Gefriertrocknung unterworfen. Umkristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch von Äthanol und Äthylacetat ergab eine Ausbeute von 1,38 Teilen 2-Cy-clohexylamino-l,5,6-trihydroxy-l,2,3,4-tetrahydro-naphtha-lin-Hydrobromid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 236° C (Zersetzung).

Kernmagnetisches Resonanzspektrum:

ó (DMSO — d6 + D20) : 4,56-4,80 (1H, m), 6,40-6,70 (2H, m)

Beispiel 2

In Gegenwart von 2 Teilen 5 %igem Palladium auf Kohle als Katalysator wurden 2 Teile 2-Cyclopentylamino-5,6-dihy-droxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hydrobromid in 50 Volumteilen Wasser der katalytischen Reduktion bei normaler Temperatur und Normaldruck unterworfen. Nach Aufnahme einer stöchiometrischen Wasserstoffmenge wurde die Reaktion beendet und der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wurde der Gefriertrocknung unterworfen und der Rückstand aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert. Die erzielte Ausbeute betrug 1,54 Teile 2-Cyclopentylamino-l,5,6-trihydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 210bis218°C (Zersetzung).

Massenspektrum: m/e: 263 (M+)

Kernmagnetisches Resonanzspektrum:

<5 (DMSO — d6 + D20) : 4,62 (1H, d, J = 8 Hz), 6,60-6,90 (2H, m).

Beispiele 3 bis 12 Nach in den Beispielen 1 oder 2 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden die in der nachstehenden Tabelle angeführten Produkte durch katalytische Reduktion der entsprechenden 3,4-Dihydro-2-subst.-amino-5,6-dihydroxy-l-(2H)-naph-45 thalinon-Hydrobromide erhalten.

Auf ähnliche Arbeitsweise kann man auch die Verbindungen der nachfolgenden Tabelle 3 herstellen.

10

15

20

25

30

35

Be:

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

11

Tabelle 2

ho

Produkt ho

oh

617 180

R

Salz

Schmelzpunkt

(Zersetzung)

°C

"(®2VÖ

Hydrobromid

136-139

-(ch2V0

Hydrobromid

146-149

-(CH^^-och.

Hydrobromid

138-140

-ch2ch-

ch-,

Hydrobromid

149-151

-GH

Û

2 "0

Hydrobromid

155-158

-ch.

r<5>

Hydrobromid

161-164

-ch2ch2och3

Hydrobromid

156-159

-ch-ch ch,

2 '

Fumarat

145-148

-ch-ch.

i <

ch,

,-<Qkoch5

Fumarat

150-153

-CK-CHp-^VoH ch,

Fumarat

137-141

617 180

HO

Produkt

NHR«HBr

Beispiel

Carbonylverbindung

R

Lösungsmittel für die Umkristallisation

Schmelzpunkt (Zersetzung)

(°C)

Elementaranalyse Molekularformel berechnet (gefunden)

13 Phenylacet-aldehyd

14 4-Methoxyphenyl-acetaldehyd

15 a -Phenyipropion-

aldehyd

16 Tetrahydropyran-2-carbaldehyd

17 Cyclohexan-carbaldehyd

18 Methoxyacet-aldehyd

•(CH2)2-<

•(CH2^2"^3-°CII3

-CHgCH-

CH,

-ü

-CH

-CHj-Q

.CH2CH20CH3

Äthanol- 146-149 C18H2103NHBrH20 äther C 54,26 H 6,07 N 3,52

(C 54,64 H 6,04 N 3,16)

Äthanol- 138-140 C19H2304N ■ HBr • H20 äther C 53,28 H 6,12 N 3,27

(C 53,60 H 5,75 N 3,24)

Äthanol- 149-151 C19H2303NHBr-H20 äther C 55,33 H 6,35 N 3,40

(C 55,77 H 5,80 N 3,51)

Äthanol- 155-158 C16H2304NHBrH20 äther C 49,98 H 6,68 N 3,57

(C 49,20 H 6,49 N 3,54)

Äthanol- 161-164 C17H2503NHBrH20 äther C 52,31 H 7,23 N 3,59

(C 52,74 H 7,07 N 3,32)

Äthanol- 156—159 C13H1904N • HBr äther C 46,72 H 6,03 N 4,19

(C 46,46 H 5,99 N 4,29)

Beispiel 19

In einem Gemisch von 50 Volumteilen Cyclohexanon und 200 Volumteilen Äthanol wurden 0,151 Teile 2-Amino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hydrobromid gelöst, um 2-Cyclohexylidenamino-5,6-dihydroxy-3,4-dihy-dro-l-(2H)-naphthalinon zu erhalten.

Das entstandene Gemisch wurde der katalytischen Reduktion in Gegenwart von 0,16 Teilen Platinoxid und 0,57 Teilen wasserfreiem Natriumacetat bei normaler Temperatur und Normaldruck unterworfen. Nach Aufnahme einer stöchiometrischen Wasserstoffmenge wurde 1 Volumteil 48 %iger Bromwasserstoff zugegeben und der Katalysator abfiltriert. Das Äthanol wurde aus dem Filtrat abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Benzol gewaschen. Die wässrige Schicht wurde der Gefriertrocknung unterworfen und nach Umkristallisation des Rückstandes aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat wurde 2-Cyclohexylamino-l,5,6-trihydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 230 bis 234° C (Zersetzung) erhalten. Dieses Produkt wurde als der in Beispiel 10 angeführten Verbindung entsprechend identifiziert.

Beispiel 20 65

In einem Gemisch aus 20 Volumteilen Cyclopentanon und 100 Volumteilen Äthanol wurde 1 Teil 2-Amino-5,6-dihydro-xy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hydrobromid gelöst, um

2-Cyclopentylidenamino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon zu erhalten. Das entstandene Gemisch wurde der katalytischen Reduktion mit 0,1 Teil Platinoxid und 0,39 Teilen wasserfreiem Natriumacetat bei normaler Temperatur und normalem Druck unterworfen.

Nach Aufnahme einer stöchiometrischen Wasserstoffgas-menge wurde 1 Volumteil 48%iger Bromwasserstoff zugegeben und der Katalysator abfiltriert. Das Äthanol wurde aus dem Filtrat abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt und mit Benzol gewaschen.

Die wässrige Schicht wurde der Gefriertrocknung unterworfen und der Rückstand aus einer Mischung von Äthanol und Äthylacetat umkristallisiert. Die nach diesem Verfahren erzielte Äusbeute betrug 0,5 Teile 2-Cyclopentylamino-l,5,6-trihydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 208 bis 218° C (Zersetzung). Dieses Produkt wurde als der in Beispiel 11 beschriebenen Verbindung entsprechend identifiziert.

Beispiel 21

In 100 Volumteilen Methanol wurden 1 Teil 2-Benzylami-no-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hy-drochlorid gelöst, dann wurden unter Rühren 2 Teile Na-triumborhydrid in kleinen Teilmengen zugegeben. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, dann wurden 500 Volumteile Wasser zugegeben. Dann wurde

50

55

13

617 180

das Gemisch mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt.

Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Äthyläther wurden 0,4 Teile trans-2-Benzylamino-5,6-dimethoxy-l-hy-droxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin in Form von farblosen 5 Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 135° C erhalten (Zersetzung).

Elementaranalyse für Q9H23O3N:

berechnet: C 72,82 H 7,40 N 4,47

gefunden: C 72,42 H 7,32 N 4,45 10

Beispiel 22

50 Volumteilen Tetrahydrofuran wurden 1 Teil 2-Ben-zoylamino-5,6-dimethoxy-3,4-dihydro-1 -(2H) -naphthalinon und 0,2 Teile Lithiumaluminiumhydrid zugegeben und das Ge- 15 misch wurde 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit In Salzsäure ausreichend angesäuert und mit Chloroform extrahiert, um die nichtbasischen Ingredienzien zu entfernen.

Die wässrige Schicht wurde mit In wässrigem Natriumhy- 20 droxid alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die so erhaltene Chloroformlösung wurde dehydratisiert und zur Trockene eingeengt. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Äthyläther wurden 0,4 Teile trans-2-Benzylamino-5,6-di-methoxy-l-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 135° C erhalten (Zersetzung).

Das Produkt wurde durch Bestimmung des Mischschmelzpunktes als der in Beispiel 21 beschriebenen Verbindung entsprechend identifiziert.

Beispiel 23

Durch Verwendung von Zimtaldehyd kann man 2-(3-Phe-nylpropylamino)-l,5,6-trihydroxy-l,2,3,4-tetrahydronaphtha-lin-Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 139° C erhalten.

Elementaranalyse für Ci9Ha303N- HBr - v2H20:

berechnet: C 56,58 H 6,25 N 3,47 gefunden: C 56,18 H 6,18 N 3,19

Beispiele 24 bis 28 Nach dem in Beispiel 20 beschriebenen ähnlichen Verfahren können die in der nachstehenden Tabelle 4 angeführten Produkte aus 2-Amino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hydrobromid und ungesättigten Carbonylver-bindungen hergestellt werden.

Tabelle 4

oh

Carbonylverbindung (Zersetzung)

(°C)

24

o=°

-<h)

A

230-236

25

,D=°

-<3

A

210-218

26

O^-cho

A

155-158

27

^^-chgchgcho

-(ch2y(i)

B

160-162

28

<^vch?chq

-(ch2)?-(h>

B

168-171

* Katalysator A: 5 %iges Palladium auf Kohle Katalysator B: Platindioxid

Beispiel 29

In Gegenwart von 2 Teilen 5 %igem Palladium auf Kohle wurden 2 Teile 2-(3,4-Dihydro-2H-pyran-2-yl)-methylami-no-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hydro-bromid in 50 Volumteilen Wasser bei normaler Temperatur und normalem Druck der katalytischen Reduktion unterworfen, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Dann wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat der Gefriertrocknung unterworfen. Die erzielte Ausbeute betrug 2 Teile 2-(Tetrahydropyran-2-yl)-methylamino-l,5,6-trihydroxy-

1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid in Form von farb-60 losen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 158° C (Zersetzung). Das Produkt wurde durch Mischschmelzpünkt-bestimmung als dem in Beispiel 5 beschriebenen Produkt entsprechend identifiziert.

65 Beispiele 30 bis 31

Nach dem in Beispiel 32 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden die in der nachstehenden Tabelle angeführten Verbindungen hergestellt.

Beispiel 32

In Gegenwart von 1,53 Teilen 5%igem Palladium auf Kohle wurden 1,5 Teile 2-Cyclobutylamino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hydrobromid in 200 Volumteilen Wasser der katalytischen Reduktion bei normaler Temperatur und Normaldruck unterworfen. Nach Aufnahme einer stöchiometrischen Wasserstoffmenge wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und der Gefriertrocknung unterworfen. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus einem Gemisch von Wasser, Äthanol und Äthyläther wurden 0,65 Teile 2-CycIobutylamino-l,5,6-trihy-droxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 200° C erzielt (Zersetzung).

Elementaranalyse für C14HI903N • HBr:

berechnet: C 50,92 H 6,10 N 4,24 gefunden: C 50,68 H 5,85 N 4,05 Kernmagnetisches Resonanzspektrum:

ô(d6 - DMSO + D20): 4,58 (1H, d, J = 8 Hz), 6,70 (1H, d, J = 8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8 Hz)

IR-Spektrum: y (cnr1): 3370, 3120, 2930, 1620, 1595 1500, 1295, 1010, 890, 815.

Beispiel 33

Nach einem dem in Beispiel 23 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurde 1 Teil 2-Amino-5,6-dihydroxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon-Hydrobromid mit 20 Volumteilen Cy-clobutanon umgesetzt. Über 2-Cyclobutylidenamino-5,6-dihy-droxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthalinon als Zwischenprodukt wurden 0,5 Teile 2-Cyclobutylamino-l,5,6-trihydroxy-1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Hydrobromid in Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von 190 bis 200° C erhalten (Zersetzung).

Dieses Produkt wurde durch Mischschmelzpunktbestimmung als der in Beispiel 32 beschriebenen Verbindung entsprechend identifiziert.

Beispiel 34

Nach einem dem in Beispiel 32 beschriebenen ähnlichen Verfahren wurden 3,16 Teile 2-Cyclopropylamino-5,6-dihy-droxy-3,4-dihydro-l-(2H)-naphthaliöon-Hydrobromid der katalytischen Reduktion unterworfen. Dann wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um den Katalysator zu entfernen, nach Zugabe von 0,72 Teilen Triäthylamin wurde das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt. Dem Rückstand wurden 500 Volumteile Wasser zugegeben und die entstandene Lösung wurde dreimal mit je 300 Volumteilen n-Butanol extrahiert, dann wurden 2 Teile Fumarsäure zugegeben und der Extrakt wurde bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1000 Volumteilen Äthyläther versetzt und die nach Umkristallisation des abfiltrierten Niederschlages erzielte Ausbeute betrug 0,3 Teile 2-Cyclopropylamino-l,5,6-trihy-droxy-l,2,3,4-tetrahydronaphthalin-Fumarat in Form eines farblosen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 160° C (Zersetzung).

Elementaranalyse für C13Hi703N- v2 C4H4O4 H20: berechnet: C 57,86 H 6,80 N 4,50 gefunden: C 57,48 H 6,38 N 4,71

Claims (4)

1. 617 180

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Formel:

   1

   z 'o z2o.

   (I)

   nhr bzw. von deren Salzen, worin Z1 und Z2 je Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R1 eine substituierte acyclische Kohlenwasserstoffgruppe oder eine cyclische Kohlenwasserstoffgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   di)

   nhr-
2. 7. Anwendung des Verfahrens nach Anspruch 3 auf Ausgangsverbindungen der Formel (II'), worin Q eine Gruppe der Formel: „

   R-

   R

   bedeutet, worin R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutun-10 gen haben, welche durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:

   15

   20

   (iii)

   worin Z1 und Z2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Carbonylverbindung der Formel:

   25

   in welcher R1, Z1 und Zz die oben angeführten Bedeutungen haben, reduziert.
3. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verfahrensprodukte durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in entsprechende Salze überführt.
4. 3. Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der in Anspruch 1 gegebenen und definierten Formel (I) bzw. von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:

   2 *lr z

   (II*)

   c=o

   30

   hergestellt werden.