CH617426A5

CH617426A5 -

Info

Publication number: CH617426A5
Application number: CH1445475A
Authority: CH
Inventors: Joachim Dr Gante; Hans-Adolf Dr Kurmeier; Erich Dr Schacht; Werner Dr Mehrhof; Albrecht Dr Wild
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1974-11-08
Filing date: 1975-11-07
Publication date: 1980-05-30
Also published as: IE42061L; NL7513088A; SE416048B; DK136065C; DK136065B; DK499975A; CS188978B2; CA1071217A; DE2452946A1; US3980795A; GB1473264A; HU171488B; BE835403A; ATA849575A; ES442427A1; AT351522B; FR2290200A1; DD122679A5; ZA756987B; IL48407A0

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolidinone der allgemeinen Formel I

CH

HN,

""•"N

H

worin

R eine unsubstituierte oder eine durch F, Cl oder Br ein- oder mehrfach substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe bedeutet.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen aufzufinden, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können. Diese Aufgabe wurde durch die Bereitstellung der Verbindung der Formel I gelöst.

Zur Kennzeichnung des Standes der Technik seien genannt:

US-PS 2 878 263, US-PS 3 166 475, GB-PS 1 200 548, Chemical Abstracts 44, 1491; 58, 14590h; 72, 6696g; 73,

123506j; 74, 13401j.

Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I bei guter Verträglichkeit wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere treten antiphlogistische Wirkungen auf, die sich z. B. im Adjuvans-Arthritis-Test nach der Methode von Newbould (Brit. J. Pharmacol. 21 (1953) 127— 136) an Ratten nachweisen lassen. Ferner zeigen sich beispielsweise cholesterinspiegelsenkende und triglyceridspiegel-senkende Wirkungen, nachweisbar im Serum von Ratten nach der Methode von Levine et al. (Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium 1967, Mediad, New York, Seiten 25-28) bzw. nach der Methode von Noble und Champ-bell (Clin.Chem. 16 (1970), Seiten 166-170). Weiterhin können analgetische, enzyminduzierende, fibrinolytische und thrombozytenaggregationshemmende Wirkungen nach hierfür geläufigen Methoden beobachtet werden.

Die Verbindungen der Formel I umschliessen 3-Methyl-3-(4-biphenylyl)-pyrazolidin-5-one (in denen der Rest R eine unsubstituierte oder eine durch F, Cl oder Br ein- oder mehrfach substituierte Phenylgruppe bedeutet) und 3-Methyl-3-(4-phenoxy-phenyl)-pyrazolidin-5-one (worin der Rest R eine unsubstituierte oder eine durch F, Cl oder Br ein- oder mehrfach substituierte Phenoxygruppe bedeutet). Von diesen sind die erstgenannten Biphenylyl-Derivate bevorzugt. Im einzelnen bedeutet der Rest R eine unsubstituierte oder insbesondere eine einfach wie angegeben substituierte Phenyl oder Phenoxygruppe. Unter den Substituenten ist in erster Linie F, in zweiter Linie Cl bevorzugt. Die Substituenten stehen bevorzugt in der 4-Stellung der Phenyl- oder Phenoxygruppen, d. h. im ersten Fall in der 4/-SteIIung des Biphenylrestes. In zweiter Linie ist eine Substitution in der 2-Stellung der Phenyl- oder Phenoxygruppe bevorzugt. Die Phenyl- oder Phenoxygruppe kann jedoch auch in der 3-Stellung substituiert sein. Unter den mehrfach substituierten Phenyl- oder Phenoxygruppen sind die zweifach substituierten, insbesondere die in 2,4-Stellung disub-stituierten bevorzugt. Es ist jedoch auch eine Substitution in

2.3-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Stellung möglich, ferner eine dreifache Substitution in 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6-oder 3,4,5-Stellung, weiterhin eine vierfache Substitution in 2,3,4,5-, 2,3,4,6-, oder 2,3,5,6- und eine fünffache Substitution in 2,3,4,5,6-Stellung. Unter den mehrfach substituierten Phenyl- oder Phenoxyresten sind diejenigen bevorzugt, die gleiche Substituenten tragen, z. B. Difluorphenyl wie 2,4-Difluorphenyl, Difluorphenoxy wie 2,4-Difluorphenoxy, Dichlorphenyl wie 2,4-Dichlorphenyl, Dichlorphenoxy wie

2.4-Dichlorphenoxy. Unter den mehrfach substituierten Phe-nyl- oder Phenoxygruppen sind die fluorsubstituierten bevorzugt. Unter denjenigen Resten R, die verschiedene Substituenten enthalten, sind diejenigen bevorzugt, die mindestens ein Fluoratom tragen, z. B. 2-Fluor-4-chlorphenyl, 2-Fluor-4-chlorphenoxy, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphen-oxy.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der neuen Pyrazolidinone der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydrazinderivat der allgemeinen Formel II

R

worin

Z -CX(CH3)-CH2-CONHNH2 oder -C(CHa)=CH-CONHNH2 und

X OH, Cl, Br oder Acyl-O (worin der Acylrest bis zu 6 C-Atome besitzt) bedeuten und R die oben angegebene Bedeutung hat cyclisiert.

Eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R eine unsubstituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe bedeutet, kann durch Chlorierung oder Bromierung in eine Verbindung der

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Formel I umgewandelt werden, worin R eine durch ein Chloroder Bromatom substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe darstellt.

In allen vor- und nachstehenden allgemeinen Formeln hat R die bei Formel I angegebene Bedeutung, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I kann im übrigen nach an sich bekannten Methoden erfolgen, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter den für die genannten Umsetzungen bekannten und geeigneten Reaktionsbedingungen.

Die Ausgangsstoffe zur Herstellung der Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls auch in situ gebildet werden, derart, dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.

Die Verbindungen der Formel II sind neu, können jedoch nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann man Ketone der Formel p-R-C6H4—CO— CHs mit Bromessigsäurealkylestern (vorzugsweise Bromessig-säurealkylester) in Gegenwart von Zink nach der Methode von Reformatskij zu Hydroxysäureestern der Formel p-R-CôH4-C(OH) (CH3—CH2—COOAlkyl umsetzen. Diese lassen sich, falls erwünscht zu den entsprechenden ungesättigten Estern der Formel p-R-C6H4-C(CH3)=CH-COOAlkyl dehy-dratisieren. Umsetzung der genannten Hydroxysäureester oder der genannten ungesättigten Ester mit Hydrazin führt zu den Hydraziden der Formel II.

In den oben genannten Estern hat der Alkylrest vorzugsweise 1-4 C-Atome.

Es ist besonders zweckmässig, die Verbindungen der Formel II nicht zu isolieren, sondern sie in situ zu bilden, z. B. aus den genannten Carbonsäuren und deren reaktionsfähigen Derivaten, z. B. den genannten Estern und Halogeniden oder auch entsprechenden ß-Lactonen, die aus den Ketonen der Formel p—R—CöHt—COCTfe und Keten zugänglich sind.

Die Cyclisierung der Hydrazinderivate der Formel II gelingt in der Regel schon durch einfaches Erhitzen oder durch Stehenlassen oder Erwärmen einer Lösung in einem inerten Lösungsmittel. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise zwischen etwa 20 und etwa 150, insbesondere zwischen 60 und 110°. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, n-Butanol; Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan; Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol; Nitrile wie Acetonitril; Amide wie Dimethylformamid (DMF); Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid. Die Reaktionszeiten liegen in der Regel zwischen 0,5 und 24 Stunden. Falls man die Ausgangsstoffe in situ erzeugt, kann das verwendete Hydrazin als solches oder in Form von Hydrazinhydrat eingesetzt werden; man kann es auch aus einem seiner Salze, z. B. Hydrazinsulfat oder Hydrazinhydrochlorid, durch Einwirkung einer Base wie Natriumäthylat in Freiheit setzen.

Eine besonders bevorzugte Methode zur Herstellung der Pyrazolidinone der Formel I besteht darin, dass man ungesättigte Ester der Formel p—R—C6H4—C(CH3)=CH— COOC2H5 mit Hydrazinhydrat in einem Alkohol wie Äthanol mehrere Stunden kocht.

Weiterhin kann man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R eine unsubstituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe bedeutet nach in der Literatur beschriebenen Methoden durch Halogenierung ein Chlor- oder Bromatom einführen, so dass man zu chlor- oder bromsubstituierten Verbindungen der Formel I gelangt. Das ist z. B. möglich durch direkte Umsetzung mit elementarem Chlor oder Brom in einem inerten Lösungsmittel wie Äther, Tetrachlormethan oder Essigsäure, wobei Katalysatoren, z. B. Eisenspäne, Jod oder AlCb, zugegen sein können, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen — 30 und 100°.

Die Verbindungen der Formel I enthalten ein Asymmetriezentrum und liegen gewöhnlich in racemischer Form vor. Die Racemate können mit Hilfe bekannter Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Es ist auch möglich, durch Verwendung optisch aktiver Ausgangsstoffe nach den angegebenen Methoden optisch aktive Verbindungen der Formel I zu erhalten.

Die Verbindungen der Formel I können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte, Tropfen oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein oder Hilfsstoffe, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabili-sierungs- oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Die neuen Substanzen der Formel I werden in der Regel in Analogie zu bekannten im Handel befindlichen Antiphlogistica appliziert, vorzugsweise in Dosierungen zwischen 10 und 1000 mg, insbesondere zwischen 30 und 300 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,2 und 20 mg/kg Körpergewicht. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Die in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I sind zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen besonders geeignet.

Vor- und nachstehend sind die Temperaturen in Grad Celsius angegeben. «Übliche Aufarbeitung» bedeutet: man gibt, falls erforderlich, Wasser und/oder ein organisches Lösungsmittel wie Benzol, Chloroform oder Dichlormethan hinzu, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert, dampft ein und reinigt durch Chromatographie und/ oder Kristallisation.

Beispiel 1

Man erhitzt 28,8 g 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäurehydrazid [erhältlich durch Friedel-Crafts-Acetylierung von 4-Fluorbiphenyl zu 4-p-Fluorphenyl-aceto-phenon, Reaktion mit Bromessigsäureäthylester/Zink zu 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester und Umsetzung mit Hydrazinhydrat in Äthanol] in 200 ml DMF 5 Stunden auf 120°, kühlt ab, konzentriert das Gemisch, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4/-Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F. 194-196°.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 30,2 g 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäureäthylester mit 25 g 100%igem Hydrazinhydrat wird 4 Stunden auf 100° erhitzt. Man arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F. 194-196°.

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Beispiel 3

Eine Lösung von 36,5 g 3-Brom-3-(4/-fluor-4-biphen-ylyl)-buttersäureäthylester [erhältlich aus 3-(4'-Fluor-4-biphe-nylyl)-3-hydroxybuttersäureäthylester und PBn] und 7 g Hydrazin in 200 ml Dioxan wird 2 Stunden gekocht und eingedampft. Nach dem Aufarbeiten erhält man 3-(4/-Fluor-4-biphenylyl)-3-methylpyrazolidin-5-on, F. 194-196°.

Analog erhält man aus 3-Chlor-3-(4-biphenylyl)-butter-säuremethylester mit Hydrazin das 3-(4-Biphenylyl)-3-methyl-pyrazoIidin-5-on, F. 191-192°.

Beispiel 4

Eine Lösung von 32,1 g 3-Chlor-3-(4'-fluor-4-biphen-ylyl)-buttersäureäthylester (erhältlich aus dem Hydroxyester und SOCh), 15 g Hydrazinsulfat und 20,5 g Natriumäthylat in 500 ml absolutem Äthanol wird 2 Stunden gekocht und eingedampft. Nach dem Aufarbeiten erhält man 3-(4'-FIuor-4-biphenyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F. 194-196°.

Beispiel 5

Eine Lösung von 28,4 g 3-(4/-Fluor-4-biphenylyl)-2-butensäureäthylester (erhältlich durch Dehydratisierung von 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-buttersäure-äthylester mit p-Toluolsulfonsäure] und 25 g Hydrazinhydrat (100%ig) in 400 ml Äthanol wird 18 Stunden gekocht. Man kühlt ab, giesst auf Eiswasser, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4'-Fluor-4-biphenyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F. 194-196°.

Analog erhält man aus den entsprechenden 3-Aryl-2-butensäuremethyl- oder -äthylestern mit Hydrazinhydrat: 3-(4-Biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on,

F. 191-192°

3-(2'-Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on,

F. 167-168°. 3-(3'-Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-

5-on

3-(2',4'-Difluor-4-biphenylyl)-3-methyl-

pyrazolidin-5-on,

F. 173-175°

3-(2',3',4/,5',6'-Pentafluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on

3-(2/-Chlor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on 3-(3/-Chlor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on 3-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F. 214-215°

3-(2/,4'-Dichlor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on

3 - (2/-Huor-4'-chlor-4-biphenylyl) -3 -methyl-pyrazolidin-5-on

3-(2'-Chlor-4'-fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on

3 -(2'-Brom-4-biphenylyl) -3 -methyl-pyrazolidin-5 -on

3-(3/-Brom-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on

3-(4'-Brom-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on

3-(2/,4'-Dibrom-4-biphenylyl)-3-methyl-

pyrazolidin-5-on

3-(2'-Fluor-4'-brom-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on

3-(2'-Brom-4'-fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on

3 - (4-Phenoxy-phenyl)-3 -methyl-pyrazolidin-5-on

3-(4-o-Fluorphenoxy-phenyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on

3-(4-m-Fluorphenoxy-phenyl)-3-methyl-pyrazolidin~5-on

3-(4-p—Fluorphenoxy-phenyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on

3-[4-(2,4-Difluorphenoxy)-phenyl]-3-methyl-

pyrazoIidin-5-on

3-[4-(2,3,4,5,6-Pentafluorphenoxy)-phenyl]-3-methyl-pyrazolidin-5-on

3-(4-o-Chlorphenoxy-phenyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on 3-(4-m-Chlorphenoxy-phenyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on 3-(4-p-Chlorphenoxy-phenyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F. 133-135°

3-[4-(2,4-Dichlorphenoxy)-phenyl]-3-methyl-pyrazolidin-5-on

3-[4-(2-Fluor-4-chlorphenoxy)-phenyl]-3-methyl-pyrazolidin-5-on

3-[4-(2-Chlor-4-fluorphenoxy)-phenyl]-3-methyl-pyrazolidin-5-on

3-(4-o-Bromphenoxy-phenyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on

3-(4-m-Bromphenoxy-phenyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on

3-(4-p-Bromphenoxy-phenyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on

3-[4-(2,4-Dibromphenoxy)-phenyl]-3-methyl-

pyrazolidin-5-on

3-[4-(2-Fluor-4-bromphenoxy)-phenyl]-3-methyl-pyrazolidin-5-on

3-[4-(2-Brom-4-fluorphenoxy)-phenyl]-3-methyl-pyrazolidin-5-on.

Beispiel 6

Man kocht 25,6 g 3-(4'-Fluor-4-biphenylyl)-3-hydroxy-butansäurelacton (erhältlich aus 4-p-Fluorphenyl-acetophenon und Keten) mit 25 g 100%igem Hydrazinhydrat in 500 ml Methanol 3 Stunden, kühlt ab, giesst auf Eis, arbeitet wie üblich auf und erhält 3-(4/-Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F. 194-196°.

Beispiel 7

a) Man löst 25,2 g 3-(4-Biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on in 200 ml Essigsäure, versetzt tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 7,1 g Chlor in 200 ml Essigsäure, rührt noch eine Stunde und dampft ein. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 3-(4'-Chlor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, F. 214-215°.

b) Analog a) erhält man aus 3-(4-Biphenylyl)-3-methyl-py-razolidin-5-on und der berechneten Menge Brom in Essigsäure das 3-(4'-Brom-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on.

Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, welche Wirkstoffe der allgemeinen Formel I enthalten:

Beispiel A Tabletten

Ein Gemisch bestehend aus 1 kg 3-(4'-Fluor-4-biphen-ylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on, 4 kg Lactose, 1,2 kg Weizenstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten gepresst, derart, dass jede Tablette 100 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel B Dragées

Analog Beispiel A werden Tabletten gepresst, die ein-schliessend in üblicher Weise mit einem Überzug, bestehend aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant, überzogen werden.

Beispiel C Kapseln

5 kg 3-(4/-Fluor-4-biphenylyl)-3-methyl-pyrazolidin-5-on werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so dass jede Kapsel 250 mg des Wirkstoffs enthält.

Analog sind Tabletten, Dragees und Kapseln erhältlich, die einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I enthalten.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolidinonen der allgemeinen Formel I

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R eine unsubstituierte oder eine ein- oder mehrfach durch F, Cl oder Br substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe bedeutet,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydrazinderivat der allgemeinen Formel II

R

worin

Z-CX(CH3>-CH2-CONHNH2 oder-C(CHs)= CH-CONHNH2 und

X OH, Cl, Br oder Acyl—O, worin der Acylrest bis zu 6 C-Atome besitzt, bedeuten und R die oben angegebene Bedeutung hat cyclisiert.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R eine unsubstituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe bedeutet durch Chlorierung oder Bromierung in eine Verbindung der Formel I umwandelt, worin R eine durch ein Chlor- oder Bromatom substituierte Phenyl- oder Phenoxygruppe darstellt.