CH618440A5

CH618440A5 -

Info

Publication number: CH618440A5
Application number: CH1610974A
Authority: CH
Inventors: Gordon Ian Gregory; Michael Gregson; Godfrey Basil Webb
Original assignee: Glaxo Operations Ltd
Priority date: 1973-12-05
Filing date: 1974-12-04
Publication date: 1980-07-31
Also published as: NL7415792A; ZA747726B; GB1497039A; BE822933A; US4014869A; DK630574A; DE2457358A1; FR2253516A1; JPS50105688A; FR2253516B1; IE42318B1; IE42318L; AU7612674A; CA1056373A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung antibiotisch wirksamer 7ß-Acrylamido-ceph-3-em-4-carbonsäuren der 6ß-Acrylamido-penam-3-carbonsäuren der Formel I

COOH

worin

A eine Arylgruppe oder Heteroarylgruppe;

B eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Niede-

ralkenyl-, Niederalkinyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Cycloalke-

nylgruppe;

G > S oderS -> O;

J eine das Kernschwefelatom mit dem die Carboxylgruppe tragenden Kohlenstoffatom verbindende Brücke mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, welche Substituenten tragen können; und R ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylthio- oder eine Niederalkoxygruppe bedeuten, und worin die Acrylamido-gruppe die angegebene Konfiguration aufweist, sowie von deren nicht-toxischen Salzen.

Bekanntlich handelt es sich bei den Antibiotika der Cephalosporin- und Penicillin-Reihen um 7ß-Acylamido-ceph-3-em-4-carbonsäuren bzw. 6ß-Acylamido-penam-3-carbonsäuren und deren nicht-toxische Derivate, insbesondere deren Salze. Die Verbindungen der Cephalosporinreihe können in 3-Stel-lung eine Vielzahl unterschiedlicher Substituenten tragen,

wozu u. a. unsubstituierte und substituierte Methylgruppen zählen, wobei als Substituenten die in der Literatur beschriebenen in Betracht kommen. In der Penicillin-Reihe kann die Substitution an mindestens einer der gem-Methylgruppen erfolgen.

Für die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ist charakteristisch, dass die 7- bzw. 6-Acylamidogruppe eine a,ß-disubstituierte Acrylamidogruppe ist, in der sich der ß-Substituent der Acryloylgruppe in cis-Konfiguration in Bezug auf die Carboxamidogruppe befindet. Es wurde gefunden, dass die cis-Verbindungen eine gute antibakterielle Wirksamkeit besitzen, wobei insbesondere ihre Wirksamkeit gegen gramnegative Organismen ausgeprägt und gegenüber derjenigen der trans-Verbindungen verbessert ist.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen einschliesslich ihrer nicht-toxischen Salze zeichnen sich durch ihre antibakterielle Wirkung gegen eine Vielzahl gram-positiver und gram-negativer Organismen, die mit einer besonders hohen Stabilität gegen ß-Lactamasen, die durch verschiedene gram-negative Organismen gebildet werden, verbunden ist,

aus.

Die Stabilität gegenüber ß-Lactamasen kann im Vergleich zu Cephaloridin bewertet werden, dem durch Definition ein

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Wert von 1 hinsichtlich des besonderen Organismus zugesprochen werden kann.

Die Cephalosporinverbindungen, auf die im folgenden Bezug genommen wird, werden im allgemeinen mit Hinsicht auf das Cepham (J. Amer. Chem. Soc. 1962, 84, 3400) benannt. Der Ausdruck «Cephem» betrifft die Cephamgrund-struktur, die mit einer Doppelbindung versehen ist. Die Penicillinverbindungen, auf die im folgenden Bezug genommen wird, werden im allgemeinen in Bezug auf das Penam (J. Amer. Chem. Soc. 75, (1953) 3293) benannt.

Die Struktur der a, ß-disubstituierten Acrylamidogruppe entspricht der Formel

A

CONH—

Aryl, Aralkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige, O, N oder S enthaltende heterocyclische Gruppe bedeuten oder worin zwei der Gruppen R3, R4, R5 und R6 zusammen mit dem benachbarten N- oder C-Atom einen 5-5 oder 6-gliedrigen Ring bilden können.

Des weiteren kommen Ester in Betracht, die mit Alkoholen der Formel

CHR7R8OH

10

C

/ \

H B

Daraus ist ersichtlich, dass die Gruppe B in cis-Konfigura-tion in Bezug auf die Carboxamidogruppe angeordnet ist. Die stereochemische Konfiguration dieser Gruppe kann eindeutig durch die E/Z-Nomenklatur, wie in JACS 90 (1968) 509 beschrieben, bezeichnet werden.

Als «nicht-toxische» Salze werden diejenigen Salze bezeichnet, die bei der verabreichten Dosis physiologisch verträglich sind. Zu den in Betracht kommenden Salzen zählen:

(a) Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze, z.B. Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z.B. Calcium-salze, und Salze mit organischen Basen, z.B. Procain-, Phenyl-äthylbenzylamin- und Dibenzyläthylendiamin-Salze; und

(b) Säureadditionssalze, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, p-ToluolsuIfonsäure und Methansulfonsäure.

Die Salze können ausserdem in Form von Resinaten vorliegen, welche beispielsweise mit einem Polystyrolharz, welches Aminogruppen, quaternäre Aminogruppen oder Sulfonsäure-gruppen enthält, oder mit einem Carboxylgruppen enthaltenden Harz, z.B. einem Polyacrylsäureharz, gebildet werden. Das Harz kann gewünschtenfalls vernetzt sein, z.B. ein Styrol/ Divinylbenzol-Mischpolymerisat, das die geeigneten Gruppen enthält.

Die Verbindungen der Formel I können auch in Form ihrer Ester, die beispielsweise mit Alkoholen der nachstehend angegebenen Formeln gebildet werden, vorliegen. Diese Alkohole entsprechen der Formel

R2-CO—O-CHRï-OH

worin

R1 Wasserstoff oder Niederalkyl; und

R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Cs-Oz-Cycloalkyl, Aryl, wie Phenyl, Aralkyl, wie Benzyl, Cycloalkylniederalkyl, 5- oder 6-gliedrig, O, N oder S enthaltende, heterocyclische Gruppen, durch die genannten heterocyclischen Gruppen oder, durch die Gruppe

—(CH2)n-CRsR6—NR3R4

substituiertes Niederalkyl, wobei n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5;

R3, R4 und R5 Wasserstoff oder Niederalkyl; und

R6 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niedercarbalkoxy,

gebildet werden. In dieser Formel bedeuten:

R7 Wasserstoff; und

R8 Niederalkanoyl, unsubstituiertes oder substituiertes carbo-cyclisches oder heterocyclisches Aroyl, Cyano, Niederalkyl-ls thio, Niederalkoxy, Aryloxy, wie Phenoxy, Niedercarbakoxy, Carbobenzoxy, Carbophenoxy, unsubstituiertes oder substituiertes Carbamoyl, Niederalkylsulfonyl oder substituiertes Imino, z.B. Phthalimido, wobei R7, falls R8 Niedercarbalkoxy darstellt, ausserdem Niedercarbalkoxy oder falls R8 Niederal-20 kanoyl bedeutet, ausserdem Niederalkyl sein kann.

Zu den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zählen die Cephalosporansäure-Derivate der Formel II

-P

(II)

COOH

worin P Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder eine organische 35 Gruppe bedeutet, sowie Penicillansäure-Derivate der Formel III

R H

H

CONH'

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0

/

-N

COOH

(III)

sowie die nicht-toxischen Salze dieser Verbindungen.

G bedeutet in den Formeln II und III vorzugsweise >S. so Zu den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zählen auch solche Cephalosporine und Penicilline, die nicht speziell durch die Formeln II und III umfasst werden, z.B. 2ß-Acet-oxymethylpenicilline und 2-Methoxy- und 2-Methylthiocepha-losporine.

55 Die Gruppen A und B (falls B Aryl ist) in den vorstehenden allgemeinen Formeln können unsubstituierte oder substituierte Arylgruppen (carbocyclisch oder heterocyclisch) sein. Beispiele für diese Gruppen umfassen Phenyl; Naphthyl; Phenyl oder Naphthyl, substituiert durch Halogen (z.B. Chlor oder 60 Brom), Hydroxy, Niederalkyl (z.B. Methyl), Nitro, Cyano, Amino, Niederalkylamino (z.B. Methylamino), Diniederalkyl-amino (z.B. Dimethylamino), Niederalkanoyl (z.B. Acetyl), Niederalkanoylamido, Niederalkoxy (z.B. Methoxy oder Äth-oxy), Niederalkylthio (z.B. Methylthio), Carboxy oder Car-65 balkoxy; eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus S, N und O enthält, z.B. Thien-2-yl, Thien-3-yl, Fur-2-yl, Fur-3-yl, Pyridyl, Oxazolyl oder Isoxazolyl; Oxadiazolyl oderTetrazolyl.

Die Gruppe B in den vorstehenden Formeln kann auch ausgewählt werden aus Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkinylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Vinyl, Prop-l-enyl; oder beispielsweise einer derartigen Gruppe, substituiert durch eine Aryl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe, Halogen (F, Cl, Br, I), Alkoxy, Acyloxy, Carboxy oder Amino oder substituierten Aminoderivaten von solchen Gruppen.

Ist die Gruppe B eine Niederalkyl-, Niederalkenyl- oder Niederalkinylgruppe, substituiert durch eine Arylgruppe, so kann letztere jede der vorstehenden für die Gruppen A und B aufgeführten Arylgruppen sein. Ist die Gruppe B in gleicher Weise durch eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe substituiert, so kann letztere C3-C7 sein.

Der Substituent P in 3-Stellung der Verbindungen der Formel II kann eine beliebige organische Gruppe sein. Er kann somit eine gesättigte oder ungesättigte, substituierte oder unsubstituierte organische Gruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sein.

Bevorzugte gesättigte organische Gruppen schliessen Methyl- und Äthylgruppen ein; bevorzugte ungesättigte organische Gruppen schliessen Vinyl- und substituierte Vinylgrup-pen der Formel

R9

-CH=C

\

R10

worin R9 und R10, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder eine substituierte oder unsubstituierte aliphatische Gruppe (z.B. eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie ein Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder n-Propylgruppe etc.), eine cycloalipha-tische Gruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Cyclo-pentyl- oder Cyclohexylgruppe), eine aliphatische Gruppe mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Benzylgruppe oder eine Phenyläthylgruppe), eine aromatische Gruppe mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (z.B. eine Phenylgruppe oder eine Nitrophenylgruppe), eine Nitrilgruppe oder eine Niedrigalk-oxycarbonylgruppe bedeuten.

Wenn P eine substituierte Methylgruppe darstellt, kann sie durch die folgende allgemeine Formel

-CH2Y

definiert werden, worin Y ein Atom oder eine Gruppe, z.B. den Rest eines Nukleophils oder ein Derivat eines Nukleophil-restes darstellt. Y kann somit z.B. aus dem grossen Bereich der nukleophilen Substanzen ausgewählt werden, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie ein nukleophiles Stickstoff-, Kohlenstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom aufweisen und die in mit der Cephalosporinchemie befassten Patentschriften und Literatur beschrieben sind. Beispiele derartiger nukleophi-ler Verbindungen schliessen die folgenden ein:

Stickstoffhaltige nukleophile Verbindungen Beispiele für nukleophile Stickstoffverbindungen schliessen tertiäre aliphatische, aromatische, araliphatische und cyclische Amine einschliesslich Trialkylamine ein, z.B. Triäthylamin, Pyridinbasen, wie Pyridin und Alkylpyridine; heterocyclische Amine mit mehr als einem Heteroatom, wobei mindestens ein Heteroatom Stickstoff ist, wie Pyrimidine, Purine, Pyridazine, Pyrazine, Pyrazole, Imidazole, Triazole und Thiazole.

Eine bevorzugte Klasse für nukleophile Stickstoffverbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel

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worin n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 und Ra die,

wenn n eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, gleichartig oder verschieden sein können, eine aliphatische Gruppe, z.B. eine

Niedrigalkylgruppe, wie die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Iso-

propylgruppe etc.; eine Arylgruppe, z.B. eine Phenylgruppe,

eine araliphatische Gruppe,

z.B. eine Phenylniedrigalkylgruppe,

wie die Benzylgruppe,

die Phenyläthylgruppe etc.

oder eine Alkoxymethylgruppe,

z.B. eine Methoxymethylgruppe,

eine Äthoxymethylgruppe,

eine n-Propoxymethylgruppe,

eine Isopropoxymethylgruppe etc. ;

oder eine Acyloxymethylgruppe,

z.B. eine Alkanoyloxymethylgruppe,

wie die Acetoxymethylgruppe,

eine Formylgruppe, eine Carbamoylgruppe,

eine Acyloxygruppe, z.B. eine Alkanoyloxygruppe,

wie die Acetoxygruppe;

eine veresterte Carboxylgruppe;

eine Alkoxygruppe,

z.B. eine Methoxygruppe, eine Äthoxygruppe,

eine n-Propoxygruppe, eine Isopropoxygruppe etc.;

eine Aryloxygruppe, z.B. eine Phenoxygruppe,

eine Aralkoxygruppe, z.B. eine Benzyloxygruppe,

eine Alkylthiogruppe, z.B. eine Methylthiogruppe,

eine Äthylthiogruppe, eine Arylthiogruppe,

eine Aralkylthiogruppe, eine Cyanogruppe,

eine Hydroxygruppe,

eineN-Mononiedrig-alkylcarbamoylgruppe,

z.B. eine N-Methylcarbamoylgruppe,

eine N-Äthylcarbamoylgruppe etc.;

eine N,N-Diniedrigalkylcarbamoylgruppe,

z.B. eine N,N-Dimethylcarbamoylgruppe,

eine N,N-Diäthylcarbamoylgruppe etc.; eineN-(Hydroxyniedrigalkyl)-carbamoylgruppe,

z.B. eine N-(Hydroxymethyl)-carbamoylgruppe,

eine N-(Hydroxyäthyl)-carbamoylgruppe etc.

oder eine Carbamoylniedrigalkylgruppe,

z.B. eine Carbamoylmethylgruppe,

eine Carbamoyläthylgruppe etc. bedeuten.

Eine weitere bevorzugte Klasse von nukleophilen Stickstoffverbindungen sind die Azide, z.B. die Alkalimetallazide, wie Natriumazid.

Wenn die Gruppe Y ein Derivat eines Restes einer nukleophilen Verbindung darstellt, kann sie eine Aminogruppe oder eine Acylamidogruppe sein. Verbindungen, worin Y eine Aminogruppe darstellt, können aus dem entsprechenden Azid durch Reduktion, z.B. durch katalytische Hydrierung des Azids unter Verwendung eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium oder Platin, erhalten werden.

Die Aminogruppe kann unter Bildung der entsprechenden 3-Acylaminomethylgruppe acyliert werden. Die Bildung derartiger Verbindungen kann z.B. gemäss irgendeinem Verfahren erfolgen, das zur Acylierung eines Aminocephalosporins geeignet ist, z.B. durch Umsetzen der 3-Aminomethylverbindung mit einem Säurechlorid, einem Säureanhydrid oder einem gemischten Säureanhydrid oder mit einer Säure, die der gewünschten Acylgruppe entspricht und einer anderen Säure.

Die 3-Aminomethylverbindungen können auch mit einem

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substituierten Isocyanat oder einem Isothiocyanat unter Bildung von Harnstoff- oder Thioharnstoff-Derivaten umgesetzt werden.

Andere Verbindungen, worin Y ein Derivat eines Nukleo-philrestes darstellt, können erhalten werden, indem man 3-Azidomethylverbindungen mit einer dipolarophilen Verbindung umsetzt. Bevorzugte Klassen von dipolarophilen Verbindungen schliessen acetylenische, äthylenische und cyano-dipolarophile Verbindungen ein.

Acetylenische dipolarophile Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel

R»:C = C-R1!

worin Ru und R12, die gleichartig oder verschieden sein können, Atome oder Gruppen darstellen.

Im allgemeinen ist bevorzugt, dass die Gruppe R11 vorzugsweise auch die Gruppe R12 elektronegativ sind. Beispiele derartiger Gruppen schliessen Cyanogruppen, Gruppen der Formel CO2R13, der Formel COR13 (worin R13 z.B. eine Nied-rigalkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Niedrigaralkyl-gruppe bedeutet) und Trihalogenmethylgruppen, z.B. die Trifluormethylgruppe, ein.

Jedoch können die Gruppen R11 und vorzugsweise auch die Gruppe R12 elektropositiv sein, d. h. Alkoxy- oder Alkylami-nogruppen darstellen.

Die Gruppen R11 und R12 können gemeinsam ein Ringsystem mit der acetylenischen Gruppe bilden, was z.B. in einem Arin der Fall ist.

Wenn die Gruppen R11 und R12 diskrete Atome oder Gruppen, die identisch sind, darstellen, ergibt sich bei der Umsetzung mit dem Azidocephalosporin eine einzige Verbindung, während man im allgemeinen eine Mischung der Stellungsisomeren erhält, wenn diese Gruppen verschieden sind.

Äthylenische dipolarophile Verbindungen entsprechen der folgenden allgemeinen Formel

R14 R16

Rls R17

worin R14, R15, R16 und R17, die gleichartig oder verschieden sein können, Atome oder Gruppen bedeuten. Obwohl die Gruppen R14, R15, R16 und R17 jeweils Wasserstoff atome darstellen können, ist zu sagen, dass Äthylen als solches wie Acetylen nur langsam mit Azidogruppen reagiert. Die Gruppen R14 und R16 können gemeinsam eine cyclische Struktur, z.B. eine carbocyclische Struktur mit der Doppelbindung bilden, so dass diese in gespanntem Zustand vorliegt. Beispiele äthylenischer dipolarophiler Verbindungen, die gespannte Doppelbindungen enthalten, schliessen Norbornene, trans-Cycloalkene und Acenaphthalin ein.

Weitere äthylenische dipolarophile Verbindungen, die verwendet werden können, schliessen Verbindungen der Formel

RIS.RM.Q = CR17-R16

ein, worin mindestens eine der Gruppen R14, R15, R16 und R17 eine elektronegative Gruppe ist. Die Gruppen R14 und R16 können somit identische elektronegative Gruppen sein, wobei die Gruppen Rls und R17 gewünschtenfalls andere Gruppen darstellen können. Die Gruppen Rls und R17 können somit gemeinsam ein Ringsystem bilden. Beispiele derartiger dipolarophiler Verbindungen schliessen Benzochinon und kernsubstituierte Benzochinone und Maleinimid ein. Weiterhin können alle Gruppen R14, R15, R16 und R17 identische elektronegative Gruppen sein. Elektronegative Gruppen, die verwendet werden können, schliessen die unter den acetylenischen dipolarophilen Verbindungen genannten Gruppen ein und Beispiele derartiger Verbindungen schliessen somit Dicyanoäthylen und Niedrigmono- und Di-alkoxycarbonyläthylene ein.

Gewünschtenfalls können eine oder mehrere der Gruppen R14, R15, R16 und R17 elektropositiv sein.

Cyanoverbindungen, insbesondere jene, die durch elektronegative Gruppen aktiviert sind, können als cyano-dipolaro-phile Verbindungen dienen. Beispiele für derartige dipolarophile Verbindungen schliessen Niedrigalkoxycarbonylcyanide und Dicyan ein.

Nukleophile Kohlenstoffverbindungen Beispiele für «nukleophile Kohlenstoffverbindungen» schliessen anorganische Cyanide, Pyrrole und substituierte Pyrrole, z. B. Indole, Verbindungen, die stabilisierte Anionen ergeben. z.B. Acetylene und Verbindungen mit ß-Diketon-gruppen, z.B. Acetoessigsäureester und Malonsäureester und Cyclohexan-l,3-dione oder Enamine, Inamine oder Enole ein.

Die nukleophile Kohlenstoffverbindung kann somit zu Cephalosporinverbindungen führen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie einen Substituenten in der 3-Stellung aufweisen, bei dem eine Carbonylgruppe über zwei Kohlenstoffatome an den Cephalosporinkern gebunden ist. Derartige Verbindungen können somit als 3-Substituenten eine Gruppe der allgemeinen Formel

RA

-CHiCCORC RB

aufweisen, worin RA und RB, die gleichartig oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Cyanogruppen, Niedrigalkyl-gruppen, z.B. Methyl- oder Äthylgruppen, Phenylgruppen, z.B. durch Halogenatome, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalk-oxygruppen, Nitrogruppen oder Aminogruppen, substituierte Phenylgruppen, Niedrigalkylaminophenylgruppen, Niedrigalk-oxycarbonylgruppen, Mono- oder Di-arylniedrigalkoxycarbo-nylgruppen, Niedrigalkylcarbonylgruppen, Arylniedrigalkyl-gruppen oder Cycloalkylgruppen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen und Rc Wasserstoff, eine Niedrigalkylgruppe, z.B. eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine Phenylgruppe, eine z.B. durch Halogenatome, Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, Nitrogruppen oder Aminogruppen substituierte Phenylgruppe, eine Niedrigalkylaminophenylgruppe, eine Arylniedrigalkyl-gruppe oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, bedeuten.

Nukleophile Schwefelverbindungen Beispiele für «nukleophile Schwefelverbindungen» schliessen Thioharnstoff und aliphatisch, aromatisch, araliphatisch, alicyclisch und heterocyclisch substituierte Thioharnstoff e, Dithiocarbamate, aromatische, aliphatische und cyclische Thioamide, z.B. Thioacetamid und Thiosemicarbazid, Thiosul-fate, Thiole, Thiophenole, Thiosäuren, z.B. Thiobenzoesäure oder Thiopicolinsäure und Dithiosäuren ein.

Eine bevorzugte Klasse von «nukleophilen Schwefelverbindungen» schliesst Verbindungen der allgemeinen Formel

RD-S(0)„H

ein, worin RD eine aliphatische Gruppe, z.B. eine Niedrigalkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propylgruppe etc. eine s

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alicyclische Gruppe, z.B. eine Cyclohexylgruppe, eine Cyclo-pentylgruppe etc., eine aromatische Gruppe, z.B. eine Phenylgruppe, eine Naphthylgruppe etc., eine araliphatische Gruppe, z.B. eine Benzylgruppe oder eine heterocyclische Gruppe und n Null, 1 oder 2 bedeuten. Eine besonders bevorzugte Klasse nukleophiler Verbindungen, die der oben angegebenen allgemeinen Formel entsprechen, sind die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

RESH

worin RE eine aliphatische Gruppe, z.B. eine Niedrigalkyl-gruppe, z.B. eine Methyl-, n-Propyl- oder Äthylgruppe etc., eine araliphatische Gruppe, z.B. eine Phenylniedrigalkyl-gruppe, z.B. eine Benzylgruppe, eine Phenyläthylgruppe etc. oder eine substituierte Phenylniedrigalkylgruppe, eine alicyclische Gruppe, z.B. eine Cvcloalkylgruppe, z.B. eine Cyclo-pentyl- oder Cyclohexylgruppe, eine aromatische Gruppe, z.B. eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe oder eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe, die mindestens ein O-, N- oder S-Atom enthält,

z.B. eine Thiadiazolylgruppe,

insbesondere die 5-Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-Gruppe,

eine Diazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiazolyl-, Thiatriazolyl-, Oxazolyl-, Oxadiazolyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzthiazolyl-, Triazolopyridyl-,

Purinyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-Gruppe etc. bedeutet.

Nukleophile Sauerstoffverbindungen

Beispiele für «nukleophile Sauerstoffverbindungen» schliessen Wasser, Alkohole, z.B. Alkanole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol und Niedrigalkancarbonsäuren ein, z.B. Essigsäure.

Der Ausdruck «nukleophile Sauerstoffverbindungen» umfasst somit Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

Rb OH

worin die Gruppe Rb eine Niedrigalkylgruppe, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-Gruppe etc., eine Niedrigalkenylgruppe, z.B. eine Allylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe, z.B. eine Propinylgruppe, eine Niedrigcycloalkylgruppe, z.B. eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe etc.,

eine Niedrigcycloalkylniedrigalkylgruppe,

z.B. eine Cyclopentylmethylgruppe,

eine Cyclohexyläthylgruppe etc.,

eine Arylgruppe, z.B. eine Phenyl- oder Naphthylgruppe,

eine Arylniedrigalkylgruppe, z.B. eine Benzylgruppe,

eine heterocyclische Gruppe, eine heterocyclische Niedrigalkylgruppe,

z.B. eine Furfurylgruppe, bedeutet oder eine Gruppe dieser Art,

die z.B. durch eine oder mehrere Niedrigalkoxygruppen (Methoxygruppen, Äthoxygruppen etc.), Niedrigalkylthiogruppen (Methylthiogruppen, Äthylthiogruppen etc.),

Halogenatome (Chlor, Brom, Jod oder Fluoratome), Niedrigalkylgruppen (Methylgruppen, Äthylgruppen etc.), Nitrogruppen, Hydroxygruppen, Acyloxygruppen, Carboxygruppen, Carbalkoxygruppen, Niedrigalkylcarbonylgruppen,

Niedrigalkylsulfonylgruppen,

Niedrigalkoxysulfonylgruppen,

Aminogruppen, Niedrigalkylaminogruppen oder Acylaminogruppen substituiert ist.

Ein weiteres Beispiel für eine nukleophile Sauerstoffverbindung liegt vor, wenn Rb eine Carbamoylgruppe ist. Letztere kann mono- oder disubstituiert sein mit einer Niedrigalkylgruppe.

Für den Fall, dass Wasser das Nukleophil ist, erhält man 3-Hydroxymethylcephalosporinverbindungen. Solche Verbindungen haben die Formel

R H

•CONH.

COOH (IV)

worin A, B und R die vorstehend aufgezeigten Bedeutungen besitzen.

Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind Metabolite der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin P eine Acyloxymethylgruppe darstellt. Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können unter Bildung von Derivaten acyliert werden, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie Gruppen der Formel

3-CH2 • O - CO • Rd oder 3-CH2 ■ O • CO • QRd aufweisen, worin Q O oder S oder NH und Rd Wasserstoff,

eine Methylgruppe oder eine organische Gruppe, deren Atomgewichtssumme mindestens 16 beträgt, bedeuten.

Die Gruppe RdCO— oder RdQ.CO— kann aus einer Vielzahl von Gruppen, die in der Literatur beschrieben sind, ausgewählt werden und kann bis zu 20 Kohlenstoffatome aufweisen. Die Gruppe Rd kann somit eine Kohlenwasserstoffgruppe sein oder eine Gruppe, die einen oder mehrere Substituenten Atome oder Substituentengruppen aufweist. Die Gruppe Rd kann somit aus der folgenden, nicht als vollständige Aufzählung zu wertenden Liste ausgewählt werden:

(I) CnH2n+i, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7, z.B. 1 bis 4 bedeutet, z.B. Methyl. Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein oder durch Cyano-, Carboxy-, Alkoxycarbonyl-, Hydroxy-, Carb-oxycarbonyl- (HOOC.CO.)-Gruppen, Halogenatome, z.B. Chlor-, Brom- oder Jodatome oder Aminogruppen substituiert sein. Beispiele für diese Gruppen sind Äthyl-, Propyl-, Isopro-pyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl- oder sek.-Butylgruppen.

(II) CnH2n-i, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet. Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe unterbrochen sein. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die Vinyl- oder Propenylgruppe.

(III) Re, worin Re eine Arylgruppe (carbocyclisch oder hetero-cyclisch), eine Cycloalkylgruppe, eine substituierte Arylgruppe oder eine substituierte Cycloalkylgruppe bedeutet. Beispiele für diese Gruppen sind die Phenylgruppe, substituierte Phenylgruppen, z.B.

Hydroxyphenyl-, Chlorphenyl-, Fluorphenyl-,

Tolyl-, Nitrophenyl-, Aminophenyl-,

Methoxyphenyl- oder Methylthiophenylgruppen;

Thien-2- und -3-yl-gruppen, Pyridyl-, Cyclohexyl-, Cyclopentyl-, Sydnon-, Naphthyl-, substituierte Naphthyl-Gruppen, z.B. die 2-ÄthoxynaphthyIgruppe.

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(IV) Re (CH2)m, worin Re die oben unter (III) angegebene Bedeutung besitzt und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeutet. Beispiele für diese Gruppe schliessen Methyl-, Äthyl- oder Butylgruppen, die durch die oben unter (III) angegebenen besonderen Gruppen Re substituiert sind, ein, z.B. die Benzylgruppe und die entsprechend substituierten Benzylgruppen.

Eine wichtige Klasse von Cephalosporinverbindungen sind solche, die in 3-Stellung eine Gruppe — CHbHal aufweisen, worin Hai Chlor, Brom oder Jod ist. Solche Verbindungen können in erster Linie wertvoll als Zwischenprodukte zur Verwendung bei der Herstellung von aktiven Cephalosporinverbindungen sein.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel V

H„N R H G -,

2 y 1

> J (V)

COOH

gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 4- bzw. 3-Carboxylgruppe mit einem, der Säure der Formel VI

A COOH

V

c (VI)

H B

entsprechenden Acylierungsmittel kondensiert.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel II geht man so vor, dass man eine Verbindung der Formel IX

COOH

worin die gestrichelte Linie zwischen der 2-, 3- und 4-Stellung angibt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung sein kann, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 4-Carboxylgruppe mit einem, der Säure der Formel VI entsprechenden Acylierungsmittel kondensiert und, falls man von einer Ceph-2-em-Verbindung ausgegangen ist, die erhaltene Verbindung zur Ceph-3-em-Verbindung isomeri-siert.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel III erfolgt, indem man eine Verbindung der Formel x gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 4- bzw. 3-Carboxylgruppe mit einem, der Säure der Formel VI entsprechenden Acylierungsmittel kondensiert.

Die erhaltenen Verbindungen der Formeln I, II oder III können in üblicher Weise in ihre Salze übergeführt werden; so können beispielsweise die Basensalze durch Umsetzung mit Natrium- oder Kalium-2-äthylhexanoat erhalten werden.

Die Acylierung, bei der man auch von einem Salz der Ami-noverbindung der Formel V, IX oder X, z.B. dem Tosylat, ausgehen kann, kann bei Temperaturen von -50 bis +50°C, vorzugsweise von -20 bis +20°C, z.B. etwa 0°C durchgeführt werden. Das Acylierungsmittel kann durch Umsetzen der Säure (VI) mit einem Halogenierungsmittel, z.B. Phosphorpenta-chlorid, Thionylchlorid bzw. Oxalylchlorid, hergestellt werden. Wird das Natrium-, Kalium-, Triäthylamin- oder Dimethylani-linsalz der Säure (VI) eingesetzt, so ist die Verwendung von Oxalylchlorid vorteilhaft.

Die Acylierung kann in wässrigen oder nicht wässrigen Medien durchgeführt werden und geeignete Medien umfassen ein wässriges Keton, wie wässriges Aceton, einen Ester, z.B. Äthylacetat oder ein Amid, z.B. Dimethylacetamid oder ein Nitrii, z.B. Acetonitril oder einen halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylendichlorid, oder Mischungen davon.

Die Acylierung mit einem Säurehalogenid kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z.B. eines tertiären Amins wie Triäthylamin oder Dimethylanilin, einer anorganischen Base, z.B. Kalziumcarbonat oder Natriumbicarbonat, oder eines Oxirans, die den bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden, bewerkstelligt werden. Das Oxiran ist vorzugsweise ein 1,2-Niederalkylenoxyd, z.B. Äthylenoxyd oder Propylenoxyd.

Wurden die Acylierungsmittel der Formel VI in Form der freien Säure eingesetzt, so empfiehlt sich die Verwendung eines Kondensationsmittels. Geeignete Kondensationsmittel sind beispielsweise Carbodiimide, z.B. N,N'-Diäthyl-, Dipro-pyl- oder Diisopropylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodi-imid oder N-Äthyl-N'-Ydimethylaminopropylcarbodiimid; Carbonylverbindungen, z.B. Carbonyldiimidazol, oder Isoxa-zoliniumsalze, z.B. N-ÄthyM-phenylisoxadzolinium-S'-sulfo-nat oder N-tert.-Butyl-5-methylisoxazolinium-perchlorat. Die Kondensationsreaktion wird vorteilhafterweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z.B. in Methylenchlorid, Dimethyl-formamid oder Acetonitril, da sich dann die Reaktionsparameter, wie die Temperatur, genauer regulieren lassen, durchgeführt.

Die Acylierung kann ausserdem mit anderen amidbildenden Derivaten der Säure der Formel VI durchgeführt werden, z.B. mit symmetrischen oder gemischten Anhydriden. Als gemischte Anhydride kommen beispielsweise mit Pivalinsäure oder einem Halogenameisensäureester, z.B. einem Halogen-ameisensäureniederalkylester, gebildete in Betracht. Ferner können gemischte Anhydride unter Verwendung von N-Äth-oxydcarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin, ferner mit Schwefelsäure, aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren, z.B. p-Tolnolsulfonsäure, oder mit phosphorhaltigen Säuren, z.B. H3PO4 oder H3PO3, gebildet werden.

Die symmetrischen oder gemischten Anhydride können in situ gebildet werden.

In vielen Fällen empfiehlt sich die 3- bzw. 4-Carboxyl-

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grappe der als Ausgangsmaterial dienenden Aminoverbindun-gen während der Acylierungsreaktion zu schützen. Die Schutzgruppen sollen nach beendeter Umsetzung leicht wieder abgespalten werden können.

Als Schutzgruppen eignen sich z.B. der Rest eines esterbildenden Alkohols (aliphatisch oder araliphatisch), Phenols, Silanols, Stannanols oder einer Säure.

Geeignete Ester schliessen somit Verbindungen ein, die als Estergruppe eine Gruppe der in der folgenden Aufstellung angegebenen Gruppen enthalten, die jedoch keine Gruppe aller möglichen Ester darstellen soll:

(I) COOCRaRbRc, worin mindestens eine der Gruppen Ra, Rb oder Rc ein Elektronen-Donor ist, z.B. eine p-Methoxyphenyl-gruppe, eine 2,4,6-Trimethylphenylgruppe, eine 9-Anthryl-gruppe, eine Methoxygruppe, eine Acetoxygruppe oder eine Fur-2-yl-Gruppe. Die restlichen Gruppen Ra, Rb und Rc können Wasserstoffatome oder organische Substituenten sein. Geeignete Estergruppen dieser Art schliessen die p-Methoxy-benzyloxycarbonylgruppe und die 2,4,6-TrimethyIbenzyloxy-carbonylgruppe ein.

(II) COOCRa, RbRc, worin mindestens eine der Gruppen Ra, Rb und Rc eine elektronenanziehende Gruppe, z.B. eine Ben-zoyl-, p-Nitrophenyl-, 4-Pyridyl-, Trichlormethyl-, Tribrom-methyl-, Jodmethyl-, Cyanomethyl-, Äthoxycarbonylmethyl-, Arylsulfonylmethyl-, 2-Dimethylsulfoniumäthyl-, o-Nitrophe-nyl- oder Cyanogruppe ist. Die restlichen Gruppen Ra, Rb und Rc können Wasserstoffatome oder organische Substituenten sein. Geeignete Ester dieser Art schliessen Benzoylmethoxy-carbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, 4-Pyridylmethoxycarbo-nyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl- und 2,2,2-Tribromäthoxy-carbonyl-Gruppen ein.

(III) COOCRaRbRc, worin mindestens zwei der Gruppen Ra, Rb und Rc Kohlenwasserstoffgruppen, wie Alkylgruppen, z.B. Methyl- oder Äthylgruppen oder Arylgruppen, z.B. Phenylgruppen darstellen und die restlichen Gruppen Ra, Rb und Rc, falls vorhanden, Wasserstoffatome bedeuten. Geeignete Ester dieser Art schliessen tert.-Butyloxycarbonyl-, tert.-Amyloxy-carbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl- und Triphenylmethoxy-carbonyl-Gruppen ein.

(IV) COORd, worin die Gruppe Rd eine Adamantyl-, 2-Ben-zyloxyphenyl-, 4-Methylthiophenyl-, Tetrahydrofur-2-yl- oder Tetrahydropyran-2-yl-Gruppe darstellt.

(V) Silyloxycarbonylgruppen, die durch Umsetzen einer Carb-oxylgruppe mit einem Silanolderivat erhalten wurden. Das Silanolderivat ist geeigneterweise ein Halogensilan oder ein Silazan der folgenden Formeln:

r F3SiX; RF 2SÌX2; RF 3Si ■ NRF 2; RF 3SÌ • NH • SiRF 3;

RF3Si • NH • CORF; RF3Si • NH • CO • NH ■ SiRF3;

RFNHCONRFSiRFSiR F3; RFC(OSiRF3): NSiRF3

worin X ein Halogenatom und die verschiedenen Gruppen RF die gleichartig oder verschieden sein können Wasserstoffatome oder Alkylgruppen, z. B. Methyl, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-Gruppen, Arylgruppen, z. B. die Phenylgruppe,

oder Aralkylgruppen, z. B. die Benzylgruppe bedeuten.

Bevorzugte Silanolderivate sind Silylchloride, wie z.B. Tri-methylchlorsilan oder Dimethyldichlorsilan.

Die Freisetzung der 3- bzw. 4-Carboxylgruppe kann nach üblichen Verfahren geschehen, z.B. durch säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse oder durch enzymatisch katalysierte Hydrolyse, Voraussetzung ist jedoch, dass durch die Spaltungsreaktionen das übrige Molekül nicht angegriffen wird.

Die nachfolgend aufgeführten fünf Verfahren sind für die Freisetzung der 3- bzw. 4-Carboxylgruppe besonders geeignet.

(1) Reaktionen mit Lewis-Säuren

Geeignete Lewis-Säuren, die mit den Estern umgesetzt werden können, schliessen Trifluoressigsäure, Ameisensäure, Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure, Zinkbromid in Benzol und wässrige Lösungen oder Suspensionen von Quecksilber-II-Verbindungen ein. Die Reaktion mit der Lewis-Säure kann durch Zugabe einer nukleophilen Verbindung, wie Anisol, erleichtert werden.

(2) Reduktion

Für die Reduktion geeignete Systeme sind Zink/

Essigsäure, Zink/Ameisensäure, Zink/niedriger Alkohol, Zink/Pyridin, Palladium auf Aktivkohle mit Wasserstoff und Natrium in flüssigem Ammoniak.

(3) Angriff durch nukleophile Verbindungen

Geeignete nukleophile Verbindungen sind Verbindungen, die ein nukleophiles Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten, wie z.B. Alkohole, Mercaptane und Wasser.

(4) Oxydative Verfahren, z.B. diejenigen, die die Verwendung von Wasserstoffperoxyd und Essigsäure einschliessen.

(5) Bestrahlung.

Werden als Verfahrensprodukte Verbindungen der Formeln I, II oder III erhalten, worin G > S -» O bedeutet, so können diese anschliessend zu den entsprechenden Verbindungen, worin G >S bedeutet, reduziert werden. Die Reduktion kann beispielsweise auf dem Weg über das entsprechende Acyloxy-sulfonium- oder Alkoxysulfoniumsalz erfolgen. Dieses Salz kann in situ hergestellt werden. So erhält man beispielsweise das Acetoxysulfoniumsalz durch Umsetzung mit Acetylchlorid. Das so hergestellte Salz kann mit Natriumdithionit oder mittels Jodionen, z.B. Kaliumjodid, in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Diacetamid reduziert werden. Die Reaktion wird zweckmässigerweise bei einer Temperatur von -20°Cbis +50°C durchgeführt.

Die Reduktion kann auch unter Verwendung von Phosphor-trichlorid oder Phosphortribromid in Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur von -20°C bis +50°C, bewerkstelligt werden.

Eine erhaltene Ceph-2-em-Verbindung kann durch Behandeln mit einer Base zu der entsprechenden Ceph-3-em-Ver-bindung isomerisiert werden.

Viele der für die Kondensationsreaktion verwendeten Acrylsäuren der Formel VI sind neue Verbindungen. Einige zweckmässige Methoden zur Synthese dieser a,ß-disubstituier-ten Acrylsäuren liegen vor. Diese sind allgemeine Methoden, die im allgemeinen zu einer Mischung von eis- und transisomeren führen und eine Trennung erfordern.

Eine Methode beispielsweise bezieht die basen-katalysierte Kondensation eines Aldehyds der Formel B-CHO mit einer substituierten Essigsäure oder einem Vorläuferderivat davon A—CH2—M, ein, worin A und-B wie vorstehend definiert sind und M eine Carboxy-, Carboniedrigalkoxy- oder Cyanogruppe sein kann. Die Umsetzung kann in einer Lösung in Essigsäureanhydrid, das eine Base enthält, z.B. Triäthylamin, unter Verwendung etwa äquivalenter Mengen der Ausgangsmaterialien, durchgeführt werden und die Mischung von isomeren Produkten kann unter Anwendung üblicher Trennungsmethoden isoliert und gereinigt werden. Die Trennung der Isomeren kann durch Kristallisation erzielt werden und, falls das Produkt ein Derivat einer cis-a,ß-disubstituierten Acrylsäure ist, kann die freie Säure durch Hydrolyse und Reinigung erhalten werden.

Eine andere Methode schliesst die Reaktion zwischen einem s

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a-Ketocarbonsäurederivat der Formel A—CO.COL ein, worin A wie vorstehend definiert ist und L eine Niedrig- (z.B. C1-7) alkoxygruppe ist und eines Wittig-Reagens des Typs B-CH = PAtc ein, worin B wie vorstehend definiert ist und Ar ein Arylrest, z.B. eine Phenylgruppe ist. In dieser Methode wird das Wittig-Reagens aus einem Phosphoniumsalz in einem inerten Lösungsmittel durch Behandeln mit einer Lösung von einer Base, z.B. n-Butyllithium, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff und/oder Tetrahydrofuran oder Dioxan unter einer inerten Atmosphäre, z.B. von Stickstoff, unter Kühlen erzeugt. Die resultierende Mischung kann anschliessend mit dem a-Ketocarbonsäurederivat in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt werden. Die isomeren Acyrl-säurederivate in dem Rückstand können anschliessend chromatographisch oder durch selektive Hydrolyse getrennt und das cis-Isomere zur Bildung der cis-Säure hydrolysiert werden.

Eine dritte Methode umfasst die Reaktion eines Aldehyds BCHO, worin B wie vorstehend definiert ist, mit dem von einem Phosphonsäureesterderivat abgeleiteten Anion, wie es aus einem a-Halogenarylessigsäurederivat A CH(Hal)COL durch Reaktion mit Trialkylphosphit hergestellt werden kann, worin A und L wie vorstehend definiert sind. Die Umsetzung des Phosphonsäurederivats A CH[P(0)(0Alk)2]C0L, worin Alk eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Äthylgruppe ist, in Anwesenheit einer starken Base mit einer Aldehydverbindung B-CHO ergibt eine Mischung von isomeren Produkten, die chromatographisch getrennt werden können. Die Hydrolyse des cis-Derivats führt zur cis-Säure.

Eine weitere Methode umfasst die Behandlung eines y-Lactons der Formel

O (XI)

worin A wie vorstehend definiert ist mit einem Alkylierungs-oder Acylierungsmittel unter alkalischen Bedingungen. Geeignete Alkylierungsmittel umfassen Dialkylsulfate, z.B. Dime-thyl- oder Diäthylsulfat, und geeignete Acylierungsmittel schliessen Säurechloride oder Säureanhydride, z.B. Essigsäureanhydrid, ein. Diese Methode liefert im allgemeinen Acrylsäuren der Formel (VI), worin B eine Alkylgruppe, substituiert durch eine Alkoxy- oder Acyloxygruppe ist.

Die eis- und trans-Isomeren können durch geeignete Techniken unterschieden werden, z.B. durch ihre Ultraviolettspektren, durch Dünnschicht- oder Papierchromatographie oder durch ihre kernmagnetischen Resonanzspektren.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in üblicher Weise zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden. Derartige Zubereitungen werden allgemein mit für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen oder Bindemitteln konfektioniert.

Füt die parenterale Applikation können sie in Form von Einzeldosen, z.B. in Ampullen, oder in Form von Mehrfachdosen in entsprechenden Behältern zusammen mit einem Konservierungsmittel angeboten werden. Diese Zubereitungen können in Form von Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, in öligen oder wässrigen Trägermaterialien vorliegen und können Formulierungsmittel, wie Suspendiermittel, Stabilisatoren und/ oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Wirkstoff in Pulverform vorliegen und mit einem geeigneten Trägermaterial, z.B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vermischt werden.

Die Zubereitungen können auch in geeigneter Form zur Absorption durch die Schleimhäute der Nase, des Rachens und der Bronchial-Gewebe hergestellt werden und können geeigneterweise in Form pulverförmiger oder flüssiger Spraymittel oder Inhalationsmittel, Lutschtabletten, Rachenlacke u. dgl. vorliegen.

Zur Behandlung der Augen und der Ohren können die Präparate in einzelnen Kapseln, flüssig oder in halbflüssiger Form, vorliegen oder können z. B. als Tropfen verwendet werden. Topische Anwendungen können mit Hilfe hydrophober oder hydrophiler Basen als Salben, Cremes, Lotionen, Lacke oder Pulver formuliert werden.

Für veterinär-medizinische Zwecke können die Zubereitungen z.B. als intramammare Präparate, mit entweder langer Wirkungsdauer oder schneller Freisetzung formuliert werden.

Die Zubereitungen können den Wirkstoff in Mengen von 0,1 % und mehr, vorzugsweise in Mengen von 10 bis 60%, in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg enthalten. Wenn die Zubereitungen Einheitsdosierungen umfassen, enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 500 mg des Wirkstoffes. Die Dosierung zur Behandlung Erwachsener liegt vorzugsweise in einem Bereich von 100 bis 3000 mg, z.B. 1500 mg, täglich, in Abhängigkeit vom Weg und der Häufigkeit der Verabreichung.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z.B. anderen Cephalosporinen, Penicillinen oder Tetracyclinen, verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Die folgenden Herstellungsverfahren beschreiben die Synthese von verschiedenen Ausgangsmaterialien, die zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden. Die Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken. In allen Herstellungsverfahren und Beispielen sind die Temperaturen in °C angegeben.

Herstellungsverfahren 1 2-Phenyl-3-thien-2-ylpropensäure (cis-Isomeres)

22,9 g Methyl-a-(diäthylphosphono)-phenylacetat (Blicke und Raines, J. Org. Chem., 1964, 29, 2036) in 100 ml trockenem 1,2-Dimethoxyathan wurden bei Raumtemperatur mit 2 g Natriumhydridpulver behandelt. Die resultierende Mischung wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden und 1 Stunde bei 60° gerührt. Die Lösung wurde bei 40° mit 8,26 ml Thiophen-2-aldehyd während 1 Stunde behandelt.

Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen teilweise entfernt und der Rückstand zu Wasser gefügt und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde nacheinander mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, verdünnter Chlorwasserstoffsäurelösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen erhielt man eine Mischung der eis- und trans-Isomeren von Methyl-2-phenyl-3-thien-2-ylpropenoat als blassgelbes Öl (19 g). Durch Kristallisation aus Cyclohexan erhielt man 3,68 g (E)-Methyl-2-phenyl-3-thien-2'-yIprope-noat als blassgrüne Kristalle vom F = 78-80°; Xmax.(EtOH) 233,5,316 nm (e4500,17 300), tanf. 285 nm (co 10 200), die t-Werte (DMSO-dó) umfassen 1,9 (H), 2,3-3,0 (aromatische Protonen), 6,26 (CH3). Durch Verdampfen der Mutterlaugen erhielt man ein Isomerengemisch von Methyl-2-phenyl-3-thien-2-ylpropenoaten.

Das Gemisch der eis- und trans-Isomeren von Methyl-2-phenyl-3-thien-2-ylpropenoaten (7,77 g) wurde in 200 ml Methanol mit 32 ml 2n-Natriumhydroxidlösung während 15 Minuten unter Rückfluss erwärmt. Die Lösung wurde gekühlt und das Methanol durch Verdampfen entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser gewaschen und

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getrocknet. Durch Verdampfen erhielt man 3,3 g eines blassgelben Öls, das in 50 ml Methanol gelöst wurde und mit 13 ml 2n-Natriumhydroxidlösung während 52 Stunden unter Rück-fluss erwärmt wurde.

Durch übliches Isolieren von saurem Material erhielt man . 2,72 g eines blassgelben kristallinen Feststoffs vom F = 115,5-117°; W. (EtOH) 235,315 nm (s 6000,19 400), Xinf. 271 nm (e 7000), die x-Werte (DMSO-dó) umfassen 2,68 (vinylische Protonen), 2,3-3,0 (aromatische Protonen). Die Spektren zeigten an, dass dieses Material 10-15 % des trans-Isomeren enthielt. Durch Kristallisation aus einer Äther-Petroläther-Mischung erhielt man eine Probe des reinen cis-IsomerenvomF = 131-132°.

Herstellungsverfahren 2 2-Thien-2-ylpent-2-ensäure (cis-Isomeres)

Eine Suspension von 40 g Propyltriphenylphosphoniumjo-did in 400 ml Tetrahydrofuran (vorher durch eine basische Aluminiumoxidsäure geleitet) wurden bei -10° unter einem trockenen Stickstoffstrom mit 1,6 m-Butyllithium in 58 ml Hexan behandelt in einer derartigen Geschwindigkeit, dass die Temperatur der Mischung nicht über -3° anstieg. Die Suspension wurde bei 0° gerührt, wobei sich der Feststoff löste und sich eine rote Farbe bildete. Die Lösung wurde auf -10° gekühlt und 18 g tert.-Butylthien-2-yl-glyoxylat in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden zugesetzt, so dass die Temperatur nicht über 0° anstieg. Die braune Mischung wurde 3 Stunden bei 20-23° gerührt, wobei Triphenylphosphinoxid ausfiel und die Mischung eine hellere Farbe annahm.

Die Suspension wurde auf ein geringes Volumen verdampft, mit etwa 250 ml Äthylacetat verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft, wobei man 25,9 g eines braunen Öls erhielt. Durch Chromatographie des Öls an Siliciumdioxidgel (7 X 20 cm) und Entwickeln mit Petrol-äther (Leichtpetroleum) (Kp 60-80°): Toluol = 3:1 erhielt man 2,1 g (10%) tert.-Butyl-2-thien-2-ylpent-2-enoat als farbloses Öl, Ä.max. (Äthanol) 281,5 (e 7600), fonf. 255 nm (e 6100) Vmax. (CHBn) 1710 cm"1 (CChR); die x-Werte (CDCb) umfassen: 3,80 (Triplett,CH), 7,61 (Multiplett, CH2CH3), 8,87 (Triplett, CH2CH3).

Eine Lösung von 1,3 g tert.-Butyl-2-thien-2-ylpent-2-enoat in 0,5 ml Anisol wurde mit 3 ml Trifluoressigsäure behandelt und 5 Minuten bei 23° gerührt. Die Trifluoressigsäure wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit 2n-Natriumhydroxid gewaschen und die vereinten wässrigen Lösungen wurden mit 2n-Chlorwasserstoffsäure in Anwesenheit von Äthylacetat angesäuert. Die wässrige Phase wurde mit Äthylacetat gewaschen und die vereinten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Bildung der Titelverbindung in Form eines hellbraunen Öls (0,99 g, 99%) verdampft; Xmax. 282 (e 7600), Xinf. 252 nm (e 5300), vmax. (CHBn) 3500, 3100,1728 und 1690 cm-i (CO2H), die x-Werte (CDCb) umfassen 3,50 (Triplett, vinylische Protonen), 7,38 (Multiplett, CH2), 8,66 (Triplett, CHs).

Herstellungsverfahren 3 2-Thien-2-yl-5-phenylpent-2-ensäure (cis-Isomeres) In ähnlicher Weise wie beim Herstellungsverfahren 1 beschrieben, wurde t-Butyl-a-(diäthylphosphono)-thien-2-ylacetat mit Natriumhydrid und anschliessend mit Phenylpro-pionaldehyd behandelt. Das Isomerengemisch der Ester wurde durch präparative Chromatographie an Siliciumdioxidplatten unter Verwendung von 2% Äthylacetat in Petroläther (Kp. 60-80) mit mehrfacher Entwicklung gereinigt, wobei man t-Butyl-5-phenyl-2-thien-2-ylpent-2-enoat erhielt. Xmax. (EtOH) 283 nm (e 9300), v-»*. (CHBn) 1698 cm"1 (CO2R). 0,94 g des Esters wurden in 1 ml Anisol mit 4 ml Trifluoressigsäure während 10 Minuten bei 20° behandelt. Durch Verdampfen der Trifluoressigsäure, gefolgt von einer üblichen Aufarbeitung, erhielt man 0,69 g der Titelsäure als gelbes Öl, das langsam kristallisierte; Xmax. (EtOH) 283 nm (s 10 200), vmax. (CHBn) 3450, 2600,1724 und 1690 cm-1.

Das Ausgangsmaterial für diese Herstellung wurde wie folgt erhalten:

(a) eine Lösung von 20 g t-Butyl-thien-2-yIglyoxylat in 100 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser wurde bei 0-5° mit 3,0 g Natriumborhydrid während 0,5 Stunden reduziert. Das Produkt wurde in Äthylacetat isoliert, getrocknet und in Anwesenheit einer geringen Menge von Calciumcarbonat verdampft, wobei man 18,5 g Kristalle von t-Butyl-2-hydroxy-2-thien-2'-ylacetaterhielt. Xmax. (EtOH) 237,5 nm (e 7800), die T-Werte (CDCE3) umfassen 4,69 (2-Proton) und 8150 (Bu«).

28 g des Hydroxyesters in 250 ml Tetrahydrofuran wurden bei -5° mit 26 g Calciumcarbonat (Calofort U) und 50 g Phos-phortribromid behandelt und eine Stunde bei -5-0° gerührt. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat vorsichtig zu einer gerührten kalten Mischung von 2 n-Natriumhydroxid und Äthylacetat gefügt. Das Produkt wurde in Äthylacetat isoliert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und in Anwesenheit von wenig Calciumcarbonat unter Bildung von 32 g t-Butyl-2-brom-2-thien-2-ylacetat als rötliches Öl verdampft; Xmax. (EtOH) 244,5 nm (s 5900), vmax. (CHBn) 1722 cm"1 (CO2R).

18,2 g des 2-Bromesters und 12,5 ml Triäthylphosphit wurden unter Rückfluss 1 Stunde erwärmt und im Vakuum unter Bildung von 12,9 gt-Butyl-2-(diäthylphosphono)-thien-2-ylacetat destilliert; die t-Werte (CDCb) umfassen 5,30 und 5,70 (d, J 24 Hz CHP), 8,49 (s, Bu1), 8,72 (t, CHa). Dieses Produkt war mit etwa 50% 0,0-Diäthyl-thien-2-ylphosphonat verunreinigt, die x-Werte (CECb) umfassen 6,46 und 6,80 (d, J 21 Hz, CH2P). Die Anwesenheit dieser decarboxylierten Verunreinigung konnte für das Herstellungsverfahren 3 toleriert werden.

Herstellungsverfahren 4 2-Thien-2-ylbut-2-ensäure (cis-Isomeres)

In ähnlicher Weise wie bei dem Herstellungsverfahren 2 beschrieben, wurde Äthyltriphenylphosphoniumbromid mit n-Butyllithium und t-ButyIthien-2-yIglyoxylat behandelt, wobei man nach der Chromatographie t-Butyl-2-thien-2-ylbut-2-enoat erhielt; Xmax. (EtOH) 280 nm (e 8000), Vmax. (CHBn) 1705 cm-i (CO2R).

Durch Abspaltung der Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Anisol während 10 Minuten bei 23° erhielt man die Titelverbindung als Öl, das beim Abkühlen fest wurde, die x-Werte (CDCb, 60 MHz) umfassen 3,37 (q, J 7 Hz, Vinylproton), 7,86 (d, J 7 Hz, CHs).

Herstellungsverfahren 5 3-Phenyl-2-fur-2-yl-propensäure (cis-Isomeres) 29,00 g Benzyltriphenylphosphoniumchlorid wurden zu 8,90 g Kalium-t-butoxid in 200 ml wasserfreiem t-Butanol gefügt und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. 11,00 g t-Butyl-fur-2-ylglyoxylat in 25 ml t-Butanol wurden langsam unter Rühren zugesetzt und die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck verdampft, der Rückstand mit Petroläther extrahiert, der in Petroläther lösliche Anteil gewonnen und durch Chromatographie an einer Siliciumdioxidgelsäule gereinigt. Durch Eluieren mit Toluol/ Petroläther (2:1) erhielt man den t-Butylester der Titelverbindung als Öl; vmax. (CHBn) 1710 (ŒhBu1) und 730 cm-1 (CfiHs), x (DMSO.d6; 60 MHz) 2,24, 3,40, 3,52 (Furylproto-

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nen), 2,60 (Phenylprotonen), 2,89 (Vinylprotonen) und 8,52 (t-Butylprotonen).

2,06 g des t-Butylesters, 28 ml Anisol und 20 ml Trifluoressigsäure wurden 8 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Äther zugesetzt, die Lösung wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck verdampft. Toluol wurde zugesetzt und verdampft und der Rückstand wurde in Äther gelöst und mit wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der wässrige Extrakt wurde mit 2n-Chlorwasser-stoffsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft, wobei man einen öligen Rückstand erhielt, der aus Cyclohexan unter Bildung der Titelverbindung umkristallisiert wurde; Xmax. (EtOH) 228,316,5 nm (s 7900; 21 500), x(d6-DMSO; 60 MHz) 2,20, 3,36, 3,42 (Fur-2-yl-Protonen), 2,89 (Vinylprotonen).

Herstellungsverfahren 6 3-(4-Cyanophenyl)-2-thien-2-yl-propensäure (cis-Isomeres)

In ähnlicher Weise wie beim Herstellungsverfahren 5 beschrieben, wurde 4-Cyanobenzyltriphenylphosphoniumchlo-rid mit Kalium-t-butoxid und t-Butyl-fur-2-ylglyoxylat behandelt, wobei man nach Chromatographie das cis-Isomere von t-Butyl-3-(4-cyano-phenyl)-2-thien-2/-ylpropenoat erhielt;

Xmax. (EtOH) 246,270 und 331 nm (e 8650; 22 100), Vmax. (CHBn) 2222 (CN) und 1700 cm-' (CO2R), die x-Werte (dr>-DMSO; 60 MHz) umfassen 2,81 (vinylische Protonen) und 8,54 (Bu1). Durch Abspalten der Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure in Anisol erhielt man die Titelsäure; die x-Werte (d6-DMSO; 60 MHz) umfassen 2,10,2,35 (4-CyanophenyIproto-nen), 2,35, 2,6-3,0 (m, Fur-2-ylprotonen) und 2,90 (vinylische Protonen).

Das für dieses Herstellungsverfahren verwendete Phospho-niumsalz wurde wie folgt hergestellt: eine Lösung von 39,3 g Triphenylphosphin und 22,7 g 4-Chlormethylbenzonitril in 400 ml Toluol wurde 53 Stunden unter Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde der Feststoff gesammelt, mit Toluol gewaschen und zur Bildung von 35,4 g 4-Cyanobenzyl-triphenylphosphoniumchlorid getrocknet; Vmax. (Nujol) 2230 (CN) und 1436 cm-1 (PPI13), die x-Werte (dö-DMSO; 60 MHz) umfassen 2,0-2,5 (aromatische Protonen), 4,47 (CH2).

Herstellungsverfahren 7

3-Fur-2-yl-2-thien-2-yl-propensäure (cis-Isomeres)

Eine Mischung von 15,00 g Thien-2-ylessigsäure, 9,61 g

Furfurylaldehyd, 16 ml Triäthylamin und 32 ml Essigsäureanhydrid wurde 8 Stunden unter Rückfluss unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt, gekühlt und zu 21 Wasser gefügt. Die Mischung wurde mit Kaliumhydroxid alkalisch gemacht, mit 1 g Aktivkohle auf einem Wasserbad während 2 Stunden erwärmt, filtriert, gekühlt und mit 5n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Die Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert, der organische Extrakt wurde über Natriulsulfat getrocknet und verdampft, wobei man eine Mischung der eis- und trans-Isomeren von 3-Fur-2-yI-2-thien-2-yl-propensäure erhielt. Durch Trituieren mit einem geringen Volumen von Äther erhielt man einen Feststoff, der dreimal aus Acetonitril umkristallisiert wurde, wobei man die Titelverbindung vom F = 194-195,5°C erhielt; Xmax. 244,335 nm (s 5250; 23 100), die x-Werte (d6-DMSO; 60 MHz) umfassen 3,20 (vinylische Protonen).

Herstellungsverfahren 8

4-Methoxy-2-phenylbut-2-en-säure (cis-Isomeres)

Zu einer Lösung von 5 g 4-Hydroxy-2-phenylbut-2-ensäu-relacton (Swain G., Todd A. R.; Waring W. S., J. Chem. Soc., 1944, 548) in 300 ml 2n-Natriumhydroxid wurden während 4

Stunden 100 ml Dimethylsulfat gefügt. Der pH-Wert wurde durch Zusatz von 2n-Natriumhydroxid auf 14 gehalten. Nach 16-stündigem Rühren wurde die Reaktionsmischung mit Äther gewaschen, mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Natriumbicarbonatlösung extrahiert und die wässrigen Extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen, mit 2n-Chlor-wasserstoffsaure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel verdampft, wobei ein Öl zurückblieb, das mit Äther unter Bildung von 1,9 g der Titelsäure in Form eines weissen Feststoffs vom F = 112,8° gerührt wurde; Xmax. 250 nm (s 9700), die x-Werte (dö-DMSO) umfassen 3,70 (t, J 6 Hz, vinylische Protonen), 5,69 (d, J 6 Hz, CH2), 6,67 (s, CH3).

Herstellungsverfahren 9 4-Acetoxy-2-phenylbut-2-ensäure (cis-Isomeres) Zu 75 ml 2n-Natriumhydroxid wurden 1,5 g Z-4-Hydroxy-2-phenyl-but-2-ensäurelacton in Anteilen gefügt, wobei gerührt und auf etwa 50° erwärmt wurde. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 15 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Nach 20 Minuten wurde die Lösung mit 2n-HCl auf den pH-Wert 1 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung geschüttelt und die vereinten wässrigen Extrakte wurden mit Äthylacetat gewaschen, anschliessend mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet und verdampft, wobei man ein Öl erhielt, das im Vakuum unter Bildung von 0,5 g der Titelsäure getrocknet wurde; Xmax. (EtOH) 251 nm (e 6500), vmax.

(CHBn) 1785 cm-i (OCO CHs), die x-Werte (de-DMSO) umfassen 2,95 (Ph), 3,70 (vinylische Protonen, 5,02 (CH2), 7,90 (CHs).

Herstellungsverfahren 10 t-Butyl-fur-2-ylglyoxylat 12,5 g Fur-2-ylglyoxylsäure und etwa 25 ml flüssiges Isobu-tylen wurden zu einer gekühlten gerührten Lösung von 10 ml Schwefelsäure in 100 ml wasserfreien Äther gefügt und die Lösung wurde 3 Tage bei 3°C gehalten. 150 ml Äther wurden zugesetzt, die Lösung wurde mit wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, bis sie von Säure frei war, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft, wobei man ein braunes Öl erhielt. Das Öl wurde bei 76-82°C/0,3 mm destilliert, wobei man 11,6 g des t-Butyl-fur-2-yl-glyoxylats erhielt; Xmax.

(EtOH) 233 (e 2080) und 286 nm (e 11 700), Vmax. (CHBn) 1718 (C02Bu') und 1664 cm-i (= C-CO-), x (DMSO.d6; 60 MHz) 1,80,2,32, 3,15 (Furylprotonen) und 8,41 (Bu1).

Herstellungsverfahren 11 t-Butyl-thien-2-ylglyoxylat In ähnlicher Weise wie im Herstellungsverfahren 10 beschrieben, wurde Thien-2-ylglyoxylsäure in ihren t-Butyl-e ster umgewandelt, tanax. (EtOH) 272 und 296,5 nm (e 6900; 7950), vmax. (CHBn) 1716 (CO2BU«), x(CDCb) 1,86, 2,12, 2,74 (Thien-2-ylprotonen), 8,34 (Bu1).

Beispiel 1

Natrium-(6R,7R)-3-acetoxymethyl-7-7-(2-phenyl-3-thien-2-yl-propenamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (cis-Isomeres)

690 mg des cis-Isomeres von 2-Phenyl-3-thien-2-ylpropen-säure (Herstellung 1) in 20 ml trockenem Methylenchlorid, das 1 Tropfen Dimethylformamid enthielt, wurden bei Raumtemperatur mit 0,29 ml Oxalylchlorid während 8 Stunden behandelt. Durch Verdampfen erhielt man eine orangefarbene gummiartige Masse, die bei 0° gelagert wurde. Das hergestellte s

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Säurechlorid wurde in 15 ml trockenem Methylenchlorid tropfenweise zu einer Lösung von 816 mg (6R,7R)-7-Amino-cephalosporansäure und 1,02 ml Triäthylamin in 40 ml trockenem Methylenchlorid gefügt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.

Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser aufgeteilt. Die wässrige Phase wurde angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert, wobei man 1,23 g eines Feststoffs erhielt, der in 20 ml Aceton gelöst wurde und mit einer Lösung von 498 mg Natrium-2-äthylhexanoat in 5 ml Aceton behandelt wurde. Die resultierende Ausfällung wurde gesammelt, mit Aceton gewaschen und getrocknet, wobei man 840 mg der Titelverbindung erhielt; Xmax. (pH-6-Puffer) 263,320 nm. (e 15 300, 19 200) \inf. 241 nm (s 13 600), die x-Werte (DMSO-de) umfassen 2,4 (vinylische Protonen), 2,2-2,9 (aromatische Protonen), 0,31 (—NH—).

.Beispiel 2

Natrium-(6R,7R)-3-acetoxymethyl-7-(2,3-diphenylprop-

enamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (cis-Isomeres) 448 mg des cis-Isomeren von 2,3-Diphenylpropensäure wurden in das Säurechlorid umgewandelt und zur Acylierung von (6R,7R)-7-Aminocephalosporansäure, wie in Beispiel 1 beschrieben, verwendet, wobei das Titelsalz als weisses Pulver erhalten wurde (240 mg); Xmax. (pH-6-Puffer) 272 nm (e 18 600) Xinf. 290 nm (e 16 200), die t-Werte (DMSO-de) umfassen 2,92 (vinylische Protonen), 2,2-2,8 (aromatische Protonen), 0,4 (—NH—).

Beispiel 3

Natrium-(6R,7R)-3-acetoxymethyl-7-(3-phenyl-2-thien-2-ylpropenamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (cis-Isomeres)

2,88 ml einer l,3n-Natriummethoxidlösung in Methanol wurden zu einer Lösung von 0,86 g des cis-Isomeren von 3-Phenyl-2-thien-2-ylpropensäure (Das et al., J. Med. Chem., 1972, 15, 370) in 10 ml Methanol gefügt. Der nach dem Verdampfen des Methanols erhaltene getrocknete Feststoff wurde in 20 ml Benzol suspendiert, das 2 Tropfen Dimethylformamid enthielt und mit 0,275 ml Oxalylchlorid behandelt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung zu einem Öl verdampft, in 10 ml Aceton suspendiert und bei 0° zu einer Lösung von 0,85 g (6R,7R)-7-Aminocephalospo-ransäure in 10 ml Aceton und 10 ml Wasser, die 0,34 g wasserfreies Natriumcarbonat enthielt, gefügt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde durch Verdampfen entfernt und die wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen, anschliessend auf den pH-Wert 2 unter einer Äthylacetatschicht angesäuert und das Produkt wurde durch weitere Extraktion mit dem gleichen Lösungsmittel isoliert. Die vereinten getrockneten Extrakte wurden zu einem gelben Schaum verdampft, der erneut in Äthylacetat gelöst wurde, mit einer Lösung von 0,47 g Natrium-2-äthylhe-xanoat in 10 ml des gleichen Lösungsmittels behandelt wurde. Nach 1 Stunde bei 0° wurde der Feststoff gesammelt, sorgfältig mit Äthylacetat und Äther gewaschen und getrocknet, wobei man 0,88 g des Titelsalzes erhielt; [a]g+72° (C 1,02 H2O), Xmax. (pH-6-Puffer) 228,260,315 nm (e 15 950; 16 400; 16 600), die x-Werte (DMSO-ds) umfassen 0,35 (NH), 3,08 (vinylische Protonen), 7,99 (OCOCH3).

Beispiel 4

(6R,7R)-3-(Benzothiazol-2-yl)-thiomethyl-7-(3-phenyI-2-thien-2-yl-propenamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (cis-Isomeres)

1,426 g des Hydrochloridsalzes von Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-(benzothiazol-2-yl)-thiomethylceph-3-em-

4-carboxylat wurden zwischen 30 ml Äthylacetat und 30 ml Natriumbicarbonatlösung (3% Gew.-/Vol.) aufgeteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und mit 561 mg des cis-Isomeren von 3-Phenyl-2-thien-2-yl-propen-säure und 530 mg N,N-Dicyclohexylcarbodiimid behandelt und die Lösung wurde 45 Stunden bei 22° gerührt. Die Reaktion wurde auf 0° gekühlt, filtriert und das Filtrat wurde nacheinander mit 2n-Chlorwasserstoffsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei man 1,831 g des rohen Diphenylmethylesters der Titelverbindung erhielt.

1,7 g des vorstehenden Esters wurden in 3 ml Anisol gelöst und mit 12 ml Trifluoressigsäure behandelt. Nach 15 Minuten bei 21° wurden die Reagenzien im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Natriumbicarbonatlösung aufgeteilt. Die wässrige Lösung wurde mit weiterem Äthylacetat gewaschen und die vereinten organischen Schichten wurden getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das resultierende Öl wurde mit Äther trituriert, wobei man 350 mg der Titelcarbonsäure als beigefarbenes Pulver erhielt; [<x]d-292° (C 0,1. DMSO). W (EtOH) 321 nm (e 29 800); W. 255 nm ( £ 13 400), v™*. (Nujol), 3310 (N-H), 1752 (ß-Lactam), 1650 und 1520 cm-i (CONH), die x-Werte (DMSO-dfi) umfassen 0,26 (d, J 9; NH), 3,04 (s; vinylische Protonen), 4,20 (dd; J 9,5; 7-H), 4,80 (d; J 5; 6-H).

Beispiel 5

(6R,7R)-3-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-7-(3-phenyl-2-thien-2-yl-propenamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (cis-Isomeres)

Eine Lösung von 2,637 g Diphenylmethyl-(6R,7R)-7-amino-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethylceph-3-em-4-carboxylat in 45 ml trockenem Dichlormethan wurde mit 1,177 g des cis-Isomeren von 3-Phenyl-2-thien-2-yl-propen-säure und 1,085 g N,N-Dicyclohexylcarbodiimid behandelt und 48 Stunden bei 25° gerührt. Die Lösung wurde auf 0° gekühlt, filtriert und das Filtrat nacheinander mit wässrigem Natriumbicarbonat, Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei man 1,952 g (nach Chromatographie) des rohen Diphenylmethylesters der Titelverbindung erhielt. 1,661 g des vorstehenden Esters wurden in 3 ml Anisol gelöst und 12 ml Trifluoressigsäure wurden zugesetzt. Die Reaktion wurde 15 Minuten bei 20° ablaufen gelassen und die Reagenzien wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Äther und wässriger Natriumbjcarbonatlösung aufgeteilt und die ätherische Schicht mit weiterer Bicarbonatlösung extrahiert. Die vereinten wässrigen Schichten wurden mit Äther gewaschen, auf den pH-Wert 1,9 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der resultierende Schaum wurde mit Äther trituriert, wobei man 500 mg der Titelverbindung als rosafarbenen amorphen Feststoff erhielt; [ci]d-2510 (C 0,2, DMSO), Xmax. (pH-6-Puffer) 272 nm (e 18 050), Vmax.

(Nujol), 1772 (ß-Lactam), 1656,1500 (CONH). Die x-Werte (CMSO-dô) umfassen 0,24 (d, J 9, NH), 3,03 (s; vinylische Protonen), 4,12 (dd, J 9, 5, 7-H) 4,75 (d, J 5, 6-H), 7,28 (s, CHs).

Beispiel 6

(3S,5R,6R)-6-(3-Phenyl-2-thien-2-yl-propenamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure (cis-Isomeres) 2,88 ml einer l,3n-Lösung von Natriummethoxid im-Methanol wurden zu einer Lösung von 0,86 g 3-Phenyl-2-thien-2-yl-propensäure (cis-Isomeres) in 10 ml Methanol gefügt. Der getrocknete, durch Verdampfen erhaltene Feststoff wurde in 20 ml Benzol suspendiert, die 2 Tropfen Dimethylformamid s

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enthielten und 0,275 ml Oxalylchlorid wurden zugesetzt. Nach 1 -stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung zu einem öligen Feststoff verdampft, der in 10 ml Aceton suspendiert wurde und bei 0° zu einer Lösung von 0,7 g (3S, 5R, 6R)-6-amino-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure in 10 ml Aceton und 10 ml Wasser, die 0,34 g wasserfreies Natriumcar-bonat enthielten, gefügt. Die Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Aceton wurde durch Verdampfen entfernt und die Lösung mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat bedeckt und auf den pH-Wert 2 angesäuert und die Penicillansäure wurde in üblicher Weise als Schaum (1,06 g) isoliert. Das Material wurde in 10 ml Äther gelöstnnd tropfenweise zu 75 ml Petroläther (Kp 40-60°) gefügt. Die Titelverbindung wurde durch Filtrieren als gelber Feststoff gesammelt (0,81 g); [a]^9 +187° (c 0,82 Dioxan), /.max. (pH-6-Puffer) 315 nm. (e 8825); die x-Werte (DMSO-dô) umfassen 0,49 (—NH), 3,08 (vinylische Protonen), 8,46, 8,54 (gem-Methylgruppen), vmax. (Nujol) 1776 (ß-Lactam).

Beispiele 7-14 Allgemeines Verfahren zur Herstellung von Natrium-(6R,7R)-3-acetoxymethyl-7-(2-aryl-3-substituierten propenamido)-ceph-3-em-4-carboxylaten (cis-Isomere) Eine Lösung des cis-Isomeren der geeigneten 2-Aryl-3-

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substituierten Propensäure in trockenem Benzol oder Methylenchlorid, die einige Tropfen trockenes N,N-Dimethylform-amid enthielt, wurde mit 1 Äquivalent Triäthylamin behandelt und anschliessend mit 1,0 bis 1,2 Äquivalenten Oxalylchlorid. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 0,75 bis 2 Stunden gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck verdampft. Das zurückbleibende Säurechlorid wurde in trockenem Methylenchlorid gelöst und zu einer Lösung von 1 Äquivalent (6R,7R)-7-Aminocephalosporansäure in trockenem Methylenchlorid, das 2 Äquivalente Triäthylamin enthielt, gefügt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 bis 3 Stunden gerührt, anschliessend nacheinander mit 2n-Chlor-wasserstoffsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne verdampft. Der Rückstand in Äthylacetat wurde einige Male mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencar-bonat gewaschen. Die vereinten wässrigen Phasen wurden mit Äthylacetat bedeckt und mit 2n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 1-2 angesäuert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und verdampft. Der resultierende Schaum wurde in Aceton gelöst und mit einer 10%igen Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Aceton (etwa 1 Äquivalent) behandelt, wobei man das Natriumsalz erhielt, das gesammelt und getrocknet wurde. Die so erhaltenen Produkte sind in der Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1

(z)

H20C0CH3

C02Na

Beispiel Nr.

[a]D

(Lösungsmittel)

Xmax.nm (Lösungsmittel)

ß-Lactam V max. cm"1 (Lösungsmittel)

x-Werte bei 100 MHz

Lösungsmittel y

9

10

11

12

13

14

CH3CH2- +82° (H2O)

CH3

ex

(X

a

+83° (H20)

+44° (HiO)

261 (H2O)

257,5 (H2O)

263 (H2O)

15,500 1754(CHBn) D2O

14,800 1750 (Nujol) de- 0,62

DMSO

15,300 1752 (Nujol) D2O

a

3,82 3,89

4,22

4,30

4,12

Ph

Ph-

+ 103° (DMSO)

231,5

258

317

(pH-6-Puffer)

14,800 13,700 17,500

1750 (Nujol)

d6-

DMSO

0,30

2,97

4,26

+ 53° (DMSO)

260 337

(pH 6-Puffer)

13,250 24,300

1750 (Nujol)

d6-

DMSO

0,43

3,22

4,22

+55° (DMSO)

253,5 332,5

(pH 6-Puffer)

18,300 18,300

1754 (Nujol)

d6-

DMSO

0,24

2,16

4,28

PhCH2 CH2

+ 83° (H2O)

263 (H2O)

15,800

1760 (Nujol)

d6-

DMSO

0,59

3,99

4,34

CH3

+79,5Ò (DMSO)

244

14,180

1772 (Nujol)

d6-

DMSO

0,70

3,82

4,16

15

Beispiel 15

Natrium-(6R,7R)-3-carbamoyloxymethyl-7-(3-phenyl-2-thien-2-ylpropenamido)-ceph-3-em-4-carboxylat (cis-Isomeres)

Das wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellte Säurechlorid s wurde zur Acylierung von (6R,7R)-7-Amino-3-carbamoyloxy-methyI-ceph-3-em-4-carboxylat in ähnlicher Weise verwendet, wobei man das Titelsalz erhielt. [a]g'+96° (c 0,8 DMSO),

Xmax. (pH-6-Puffer) 231,5,261 und 317 nm (e 14 800;

15 400; 17 800) vmax. (Nujol) 1750 cm-1 (ß-Lactam), die x- io Werte (dé-DMSO, 100 MHz) umfassen 0,36 (NH), 3,10 (vinylische Protonen) und 4,32 (7-H).

Beispiel 16

(6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[4-acetoxy-2-phenylbut-2- is enamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure (cis-Isomeres)

Zu einer Lösung von 0,42 g 4-Acetoxy-2-phenyIbut-2-ensäure (cis-Isomeres) in 20 ml Toluol wurden 4 Tropfen Dimethylformamid, gefolgt von 0,32 ml Triäthylamin gefügt. Zu der gerührten Lösung wurden 0,18 m] Oxalyléhlorid gefügt 20 und die Reaktionsmischung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend zur Trockne gestrippt. Der Rückstand wurde in 10 ml Aceton gelöst und tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 0,68 g (6R,7R)-3-Acetoxy-methyl-7-amino-ceph-3-em-4-carbonsäure und 0,3 g Natrium- 25 bicarbonat in 15 ml Wasser gefügt. Die resultierende Lösung wurde 2 Stunden gerührt, mit Äthylacetat gewaschen, mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat), konzentriert und tropfenweise unter heftigem Rüh- 30 ren zu 200 ml Petroläther gefügt. Die Ausfällung wurde filtriert, gewaschen und getrocknet, wobei man 10,15 g (17%) der Titelverbindung erhielt; Xmax. (pH-6-Puffer) 251,5 nm (s 12 800), Vmax. (Nujol) 1774 cm"1 (ß-Lactam), die x-Werte (do-DMSO; 100 MHz) umfassen 0,56 (d, J 8,5 Hz, NH), 3,79 ss (t, J 6 Hz, Vinylprotonen), 4,16 (dd, J 8, 5 H2, 7-H).

Beispiel 17

(6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-(4-methoxy-2-phenylbut-2-enamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (cis-Isomeres) 40 Eine Lösung von 0,82 g Dicyclohexylcarbodiimid und 1,39 g

618 440

des cis-Isomeren von (Z)-4-Methoxy-2-phenylbut-2-ensäure in 40 ml Methylenchlorid wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, anschliessend filtriert und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Aceton aufgenommen und unter heftigem Rühren zu einer Lösung von 3,9 g (6R,7R)-3-Acetoxy-methyl-7-amino-ceph-3-em-4-carbon-säure und 1,81 g Natriumbicarbonat in 60 ml Wasser gefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt, anschliessend zweimal mit Äther gewaschen, angesäuert (2n-Chlorwasserstoffsäure) und dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, konzentriert und tropfenweise unter heftigem Rühren zu 250 ml Petroläther gefügt. Der Niederschlag wurde gesammelt und getrocknet, wobei man 0,44 g (27 %) der Titelverbindung erhielt; [a]D +54° (c 0,75 DMSO), W 249,5 nm (e 14 735), vmax. 1780 cm-1 (ß-Lactam), die x-Werte (ds-DMSO,

100 MHz) umfassen 0,61 (d, NH) 3,80 (vinylische Protonen) 4,16 (dd, 7-H).

Beispiel 18

(3S,5R,6R)-6-(2-Phenylbut-2-enamido)-2,2-dimethylpenam-3-carbonsäure (cis-Isomeres)

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 16 wurde das cis-Isomere von 2-Phenylbut-2-ensäure in sein Säurechlorid umgewandelt und mit (3S,5R,6R)-6-Amino-2,2-dimethylpenam-3-carbon-säure unter Bildung der Titelverbindung gekuppelt; Xmax. (pH-6-Phosphat-Puffer) 234, 345 nm (e 7200,4260), Vmax.

(Nujol), 1770 (ß-Lactam), die x-Werte (dfi-DMSO) umfassen 0,92 (d, NH), 3,83 (q, 6 Hz vinylische Protonen), 4,3-4,5 (m, 5 und 6 H), 8,42 und 8,52 (gem-Dimethyl).

Beispiel 19

(3S,5R,6R)-6-(3-Phenyl-2-fur-2-yl-propenamido)-2,2-dimethyl-penam-3-carbonsäure (cis-Isomeres) In ähnlicher Weise wie in Beispiel 16 wurde das cis-Isomere von 3-Pheny]-2-fur-2-yl-propensäure zur Herstellung der Titelverbindung verwendet; Àmax. (pH-6-Phosphat-Puffer), 315 nm (e 16 930), vmax. (CHBn) 1780 cm-1, die x-Werte (d6-DMSO; 100 MHz) umfassen 0,54 (d, NH), 3,04 (vinylische Protonen), 8,47 und 8,53 (gem-Dimethyl).

B

Claims

618440
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Herstellung antibiotisch wirksamer 7 ß-Acrylamido-ceph-3-em-4-carbonsäuren der Formel II

oder ein Salz davon, gegebenenfalls unter intermediärem so Schutz der 4- bzw. 3-Carboxylgruppe mit einem, der Säure der C / Formel VI

(II) A COOH

A

O.NII

'C

II'

65

(VI)

COOH

H

B

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung antibiotisch wirksamer 7 ß-Acrylamido-ceph-3-em-4-car1ronsäuren oder 6ß-Acrylamido-penam-3-carbonsäuren der Formel I

CO. NH»

R

S

H JE

-N

COOH

worin A, B, G und R die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben und P Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor oder eine organische Gruppe bedeutet, sowie von deren nichttoxischen Salzen, eine Verbindung der Formel IX

(IX).

worin

A eine Arylgruppe oder Heteroarylgruppe;

B eine unsubstituierte oder substituierte Niederalkyl-, Nieder-alkenyl-, Niederalkinyl-, Aryl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkeny-Igruppe;

G > S oder > S -> O.

J eine das Kernschwefelatom mit dem die Carboxylgruppe tragenden Kohlenstoffatom verbindende Brücke mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, welche Substituenten tragen können; und R ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkylthio- oder eine Niederalkoxygruppe bedeuten, und worin die Acrylamidogruppe die angegebene Konfiguration aufweist, sowie von deren nicht-toxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel V

(V)

worin die gestrichelte Linie zwischen der 2-, 3- und 4-Stellung angibt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung sein kann, oder ein Salz davon, gegebenen-20 falls unter intermediärem Schutz der 4-Carboxylgruppe mit einem, der Säure der Formel VI

COOH

H

\

(VI)

B

30

entsprechenden Acylierungsmittel kondensiert und, falls man von einer Ceph-2-em-Verbindung ausgegangen ist, die erhaltene Verbindung zur Ceph-3-em-Verbindung isomerisiert.
3

618440

entsprechenden Acylierungsmittel kondensiert.

3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeich-3s net, dass man zur Herstellung antibiotisch wirksamer 6ß-Acryl-amido-penam-3-carbonsäuren der Formel III

.CO.NH

40

COOH

oder ein Salz davon, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 4- bzw. 3-Carboxylgruppe, mit einem, der Säure der Formel VI

H'

(III)

45

COOH

worin A, B, G und R die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben, sowie von deren nicht-toxischen Salzen, eine Verbindung der Formel X

(VI)

50 H2N

H

B

(X)

COOH

entsprechenden Acylierungsmittel kondensiert. ss
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel ein Säurechlorid oder Säurebromid der Säure der Formel VI verwendet.
5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von -50 bis +50°C, vorzugsweise von -20 bis + 20°C, durchführt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in einem wässerigen Keton, einem Ester, einem Amid, einem Nitrii oder einem Gemisch davon durchführt.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, beispielsweise eines tertiären Amins, einer anorganischen Base oder eines Oxirans, durchführt.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels, beispielsweise eines Carbodiimids, einer Carbonylverbindung oder eines Isoxazoliniumsalzes, durchführt.
9. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Acylierungsmittel ein amidbil-dendes Derivat der Säure der Formel VI, vorzugsweise ein symmetrisches oder ein gemischtes Anhydrid, verwendet.
10. Verfahren nach Patentanspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, II oder III, worin G > S O bedeutet, zu der entsprechenden Verbindung, worin G >S bedeutet, reduziert.
11. Verfahren zur Herstellung nicht-toxischer Ester von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese durch Umsetzung mit einem entsprechenden Alkohol verestert.
12. Verfahren nach Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol der Formel

RI-CO-O-CHR^OH

worin

R1 Wasserstoff oder Niederalkyl; und

R2 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, C5-C7-Cycloalkyl, Aryl, wie Phenyl, Aralkyl, wie Benzyl, Cycloalkylniederalkyl, 5- oder 6-gliedrig, O, N oder S enthaltende, heterocyclische Gruppen, durch die genannten heterocyclischen Gruppen oder durch die Gruppe

~(CH2)n-CR5R6—NR3R4

substituiertes Niederalkyl, wobei n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5;

R3, R4 und R5 Wasserstoff oder Niederalkyl; und R6 Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Niedercarbalkoxy, Aryl, Aralkyl oder eine 5- oder 6-gliedrige, O, N oder S enthaltende heterocyclische Gruppe bedeuten oder worin zwei der Gruppen R3, R4, R5 und R6 zusammen mit dem benachbarten N- oder C-Atom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden können, verwendet.
13. Verfahren nach Patentanspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Alkohol der Formel

CHR7R8OH

worin

R7 Wasserstoff; und

R8 Niederalkanoyl, unsubstituiertes oder substituiertes carbocyclisches oder heterocyclisches Aroyl, Cyano, Niederal-kylthio, Niederalkoxy, Aryloxy, wie Phenoxy, Niedercarbalkoxy, Carbobenzoxy, Carbophenoxy, unsubstituiertes oder substituiertes Carbamoyl, Niederalkylsulfonyl oder substituiertes Imino, z.B. Phthalimido,

bedeuten, wobei R7, falls Rs Niedercarbalkoxy darstellt, ausserdem Niedercarbalkoxy oder falls R8 Niederalkanoyl bedeutet, ausserdem Niederalkyl sein kann, verwendet.