CH618960A5 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Octapeptidderivaten, die einen sauerstoff- oder schwefelhaltigen Rest am endständigen C-Atom enthalten.
Der nächstliegende Stand der Technik ist von Needleman et al. in «Chemistry and Biology of Peptides, Seiten 501-77 (1972) beschrieben, wo irrtümlicherweise [Cys8]-Angioten-sin II offenbart wurde. Die dort beschriebene Verbindung weist jedoch nicht die ihr zugeschriebene Strukturformel auf und die Struktur der genannten Verbindung stand damals noch nicht fest. Aus diesem Grund ist diese Referenz irrelevant.
Frank Sipos et al. haben im US-Patent Nr. 3 886 143 Analoge von Angiotensin I beschrieben. Diese Verbindung unterscheidet sich von den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen durch die endständige Aminosäure. Im Med. Chem., 13,181-184 (1970) wurden von P. A. Khairallah et al. Analoge von Angiotensin II, die eine Rezeptur-Wechselwirkung aufweisen, diskutiert. Diese Verbindungen fallen jedoch ebenfalls nicht unter die nachstehend allgemeine Formel (I) der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen weisen die folgende Formel auf
X—Arg-Val-Tyr-Y-His-Pro-NH-yH-C02H (I)
CH2-A-R
worin X den Acylrest von Sarcosin oder Asparaginsäure, Y den Isoleucin- oder Valinrest, A ein Sauerstoffatom, einen Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylrest und R einen Alkylrest mit 1 20 bis 7 C-Atomen, einen Arylalkylrest der Formel
V/
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worin m 1 oder 2 und W ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen sind, oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, wobei die Amino-30 säurereste stereochemische L- oder DL-Konfiguration besitzen.
Die neuen Verbindungen der Formel I können in die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt werden. Bevorzugte Verbindungen werden durch folgende Formel 35 dargestellt:
X-Arg-Val-Tyr-Y-His-Pro-NH-CH-COgH
worin X und Y vorstehende Bedeutung haben, W' ein Wasserstoff- oder Halogenatom und die Aminosäurereste stereochemische L- oder DL-Konfiguration besitzen.
Die Abkürzungen bezeichnen die Aminosäuren, wie sie gemäss den Nomenldaturregeln, veröffentlicht durch IUPAC-IUB Commision on Biochemical Nomenclature in Archives of Biochemistry and Biophysics, 150,1-8 (1972), definiert sind. Die Aminosäuren können stereochemische L- oder DL-Kon-figuration besitzen.
R umfasst die Reste Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und deren verzweigtkettige Isomeren.
Die Alkylreste von W sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und deren verzweigtkettige Isomeren.
Halogen ist Chlor, Brom, Fluor oder Jod.
Die von W umfassten Alkoxyreste sind Methoxy, Äthoxy, Propyoxy, Butoxy und deren verzweigtkettige Isomeren.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man a) aktive Ester von Aminosäuren gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der von der Reaktion auszuschliessen-den Carboxyl- bzw. Aminogruppen in beliebiger zeitlicher
(II)
Reihenfolge unter Bildung von Peptidbindungen mit entsprechenden Aminosäuren kondensiert, wobei die Reaktionskomponenten so gewählt werden, dass das Octapeptid gemäss so obiger Formel (I) entsteht, wobei die Reaktion in einem polaren, nichtprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base bei Raumtemperatur durchgeführt wird; oder b) eine Verbindung der Formel
55
Arg-Val-Tyr-Y-His-Pro-NH-CH-CO-Polymer-Träger
CH2-A-R (III)
60 worin Y, A und R vorstehende Bedeutung haben, mit N-ge-schütztem Sarcosin oder N-geschützter Asparaginsäure in einem polaren nichtprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels bei Raumtemperatur unter Bildung einer Peptidbindung kondensiert und anschliessend 65 den Polymer-Träger und die N-Schutzgruppe entfernt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt.
618 960
4
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt zweckmässigerweise nach Verfahren, wie sie zur Synthese von Peptiden üblich sind. So wird die Aminosäure am endständigen C-Atom, die gegebenenfalls mit Schutzgruppen substituiert ist, mit einem aktiven Ester der entsprechenden N-geschütz-ten Aminosäure gekuppelt, um das entsprechende N-ge-schützte Dipeptid zu ergeben. Ein aktiver Ester ist ein solcher, der leicht mit einer Aminosäure, die gegebenenfalls mit einer Schutzgruppe substituiert ist, reagiert, um eine Amidbindung zu ergeben. Beispiele für solche Estergruppen sind solche, die von 2,4,5-Trichlorphenyl und N-Hydroxysuccinimid stammen.
Nach Entfernen der N-Schutzgruppe erfolgt gewöhnlich auf gleiche Weise ein Kuppeln mit dem aktiven Ester der erforderlichen N-geschützten Aminosäure, um das gewünschte Tripeptid zu ergeben. Diese aufeinanderfolgende Arbeitsweise wird in der Regel fortgesetzt, bis das gewünschte Angioten-sin-II-Derivat erhalten worden ist.
Als spezifisches Beispiel wird S-Benzyl-L-cystein mit N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-prolin-2,4,5-trichlorphenylester in Gegenwart von N-Methylmorpholin gekuppelt; das dabei entstehende N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-prolyl-S-benzyl-L-cystein kann mit Trifluoressigsäure behandelt werden, um das Trifluoressigsäuresalz von L-Prolyl-S-benzyl-L-cystein zu ergeben; letzteres kann, wie vorstehend beschrieben, mit N,im-bis-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-histidin-2,4,5-trichlor-phenylester gekuppelt werden, um das geschützte Tripeptid zu ergeben, und diese Arbeitsweise wird gewöhnlich aufeinanderfolgend unter Verwendung der entsprechenden N-ge-schützten Aminosäuren wiederholt, wobei man nach Entfernung der Schutzgruppen L-Asparagyl-L-arginyl-L-valyl-L-ty-rosyl-L-isoleucyl-L-histidyl-L-prolyl-S-benzyl-L-cystein erhält.
Die vorstehend beschriebenen Arbeitsweisen erfolgen vorzugsweise nach in der organischen Chemie üblichen Standardtechniken, wobei jedes Zwischenpeptid wie vorstehend beschrieben hergestellt und vor dem Kuppeln mit dem nächsten geeigneten N-geschützten aktiven Aminosäureester isoliert wird. Eine weitere Ausführungsform besteht darin, dass die aufeinanderfolgende Herstellung durch Festphasen-Peptid-synthese erfolgen kann, die darin besteht, dass man zuerst die gegebenenfalls N-geschützte Aminosäure am endständigen C-Atom an einen Polymerträger bindet, wie beispielsweise chlormethyliertes Copolystyrol-1 %-Divinylbenzolpolymer, anschliessend die N-Schutzgruppe entfernt und in Gegenwart eines geeigneten Reagenzes, z. B. Dicyclohexylcarbodiimid, nacheinander mit jeder der geeigneten N-geschützten Aminosäuren kuppelt.
Auf die gleiche Weise wird erfindungsgemäss eine Verbindung der Formel
Arg—Val—Tyr-Y—His-Pro-NH-CH-CO-Polymer-Träger
CH2-A-R (III)
worin Y, A und R vorstehende Bedeutung haben, mit N-ge-schütztem Sarcosin oder N-geschützter Asparaginsäure in einem polaren nichtprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid, bei Raumtemperatur unter Bildung einer Peptid-bindung kondensiert und anschliessend der Polymer-Träger und die N-Schutzgruppe entfernt, wobei man eine Verbindung der Formel (I) erhält.
Die neuen Verbindungen können ausserdem durch Kuppeln aktiver Ester des N-geschützten Peptidblocks geeigneter Grösse, die ihrerseits durch stufenweise Synthese, wie vorstehend beschrieben, erhalten werden, wobei man in einem polaren nichtprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in Gegenwart einer organischen Base, wie N-Methylmorpholin,
vorzugsweise bei Raumtemperatur und anschliessender Entfernung der Schutzgruppen, arbeitet.
So wird z. B. ein aktiver Ester des N-geschützten Penta-peptides der Formel
X-Arg-Val-Tyr-Y (IV)
worin X und Y vorstehende Bedeutung haben, mit einem gegebenenfalls N-geschützten Tripeptid der Formel
His-Pro—NH-CH-C02H (V)
I
ch2-a-r worin A und R vorstehende Bedeutung haben, in Dimethylformamid in Gegenwart von N-Methylmorpholin bei Raumtemperatur gekuppelt, wobei man nach Entfernen der Schutzgruppen eine Verbindung der Formel (I) erhält.
Auf die gleiche Weise wird vorzugsweise ein aktiver Ester des N-geschützten Heptapeptids der Formel
X-Arg-V al-Tyr-Y-His-Pro (VI)
worin X und Y vorstehende Bedeutung haben, mit einer gegebenenfalls N-geschützten Aminosäure der Formel
H2N-CH-COzH (VII)
CH2-A-R
worin A und R vorstehende Bedeutung haben, in Dimethylformamid in Gegenwart von N-Methylmorpholin bei Raumtemperatur gekuppelt, um nach Entfernen der Schutzgruppen eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben.
Äquivalente zu den freien Octapeptiden der Formel (I) sind deren nichttoxische pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
Zu den Salzen gehören insbesondere solche, die von anorganischen Säuren abstammen, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; und von organischen Säuren, wie Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure und verwandte Säuren.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können als pharmakologische Mittel, die sich insbesondere als Angio-tensininhibitoren eignen, verwendet werden und sie sind ausserdem im Hinblick auf ihr günstiges Antagonist/Agonist-Verhältnis vorteilhaft. Ihre Inibitoreigenschaft wird durch die Wirkung in nachstehenden Versuchen demonstriert:
200 bis 250 g schwere unbefruchtete Charles River-Rattenweibchen wurden 24 und 48 Stunden vor ihrer Verwendung mit 1 mg/kg Diäthylstilbesterol, gelöst in Maisöl, subkutan injiziert. Die Ratten wurden durch zervikale Dislokation getötet, der Uterus entfernt und ein Abschnitt der Gebärmut-terhörner in einem 2-ml-Gewebebad befestigt, das eine modifizierte Tyrode-Lösung enthielt, die bei 30° C gehalten wurde und durch die 95 %iger Sauerstoff und 5 %iges Kohlendioxid geblasen wurde. Eine Reihe von Kontrollkontraktionen wurde durch abwechselnde Zugabe von Angiotensin II, antidiuretisches Hormon (ADH) und Bradykinin ausgelöst. Anstelle der reinen Tyrode-Lösung wurde dann eine Lösung der Testverbindung verwendet, und die Behandlungskontraktionen wurden nach einer Gleichgewichtseinstellungszeit von 15 oder 30 Minuten erhalten. Während der Gleichgewichtseinstellungszeit wurden in regelmässigen Zeitabständen Kontraktionen ausgelöst, um die Zeitabschnitte der Agonistzuga-ben aufrechtzuerhalten. Es wurde der Durchschnittswert von 3 Kontroll- und 3 Behandlungskontraktionen festgestellt, um die mittlere prozentuale Veränderung zu erhalten. Die Ver5
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bindung wurde als wirksam bewertet, wenn sie eine bedeutende Verringerung der Kontraktionen bewirkte, die durch die Wirkung des Agonisten hervorgerufen wurden.
Der Blutdruck wurde bei Charles River-Albinoratten gemessen, die mit Pentobarbitalnatrium (50 mg/kg) anästheti-siert und mit Phenoxybenzamin (30 mg/kg) und Propanolol (15 mg/kg) vorbehandelt wurden, während die Körpertemperatur auf 32° C gehalten wurde. Der Druck wurde mit einem Linear-Kerndruck-Umwandler des Typs P-100 Physio-graph von der grossen Halsschlagader aufgenommen. Beide Jugularvenen wurden mit Kanülen versehen, wobei eine Vene zur Infusion von Antagonisten und die andere für Bolusinjek-tionen von Angiotensin II verwendet wurde. Vor jedem Test der Antagonisten wurde eine Angiotensin-II-Dosis-Empfind-lichkeitskurve bestimmt, so dass jedes Tier als sein eigenes Kontrolltier diente. Eine weitere Gruppe von Tieren wurde getestet, um die Wirkungen einer 15minütigen Placebo-In-fusion von Salzlösung auf Angiotensin-II-Empfindlichkeiten zu bestimmten. Nach Bestimmung der Angiotensin-II-Dosis-Empfindlichkeitskurve wurde eine Placebo- oder Inhibitor-Infusion eingeleitet und 15 Minuten lang aufrechterhalten. Unmittelbar nach der Infusion wurde die Dosis-Empfindlich-keitskurve wiederholt. Im Falle von Angiotensin II wurde die Dosis-Empfindlichkeitskurve während der Infusion und dann unmittelbar danach in einem Versuch ermittelt, um die Dauer der Inhibierung zu bestimmen. Die relative Wirksamkeit wird dadurch bestimmt, dass man das Verhältnis der berechneten Dosen von Angiotensin II, die erforderlich sind, um den Blutdruck um 25 mm/Hg zu erhöhen, vor und nach dem Inhibitor vergleicht.
Eine Gruppe von 7 Kaninchen wurde chirurgisch mit chronischen aortischen und venösen Dauerkathetern versehen, durch eine Modifizierung der Methode nach Bazaral et al., J. Appi. Physiol., 29,113 (1970). Man liess die Kaninchen sich von dem chirurgischen Eingriff erholen, währenddessen sie periodisch in das Labor gebracht wurden, um sie an die Behandlungs- und erforderlichen Einsperrprozeduren zu gewöhnen. Der Blutdruck wurde durch den aortischen Katheter gemessen, und die Injektionen wurden durch den Jugular-katheter gemacht. Blutdruckempfindlichkeiten wurden auf einem 4-Kanal-Bürstenrekorder (Modell 440) aufgenommen.
Am Tag des Testes wurden die Tiere an einer Aufnahme-einrichtung angeschlossen, und man liess sie sich mindestens 30 bis 60 Minuten stabilisieren, bevor man die Injektionen fortsetzte. Kontrollempfindlichkeiten wurden mit Angioten-sin-II erhalten, das intravenös in einer Dosis von 1 mcg/kg vor der intramuskulären Verabreichung der Testverbindung verabreicht wurde.
Die Dosen des Agonisten wurden 10, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 90,120, 150 und 180 Minuten nach jeder Dosis der Testverbindung wiederholt. Die mittleren Empfindlichkeiten während jeder Periode wurden für jede Behandlung berechnet und statistisch mit dem mittleren Kontrollwert verglichen unter Verwendung von Students Test bei einer 95 %igen Zuverlässigkeit (P<0,05). Die Verbindung wurde als wirksam bewertet, wenn sie die Wirksamkeit des Agonisten in dem vorstehend genannten statistischen Zuverlässigkeitsgrad inhibiert.
Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. In diesen Beispielen werden die Materialmengen als Gewichtsteile angegeben, ausser wenn etwas anderes vermerkt ist. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumteilen ist das gleiche wie zwischen Gramm und Millilitern. NMR-Spektren wurden mit einem 60 mega-Hertz-In-strument bestimmt unter Verwendung von Tetramethylsilan als Bezugssubstanz und werden in Hertz (Zyklen je Sekunde) angegeben. Spezifische Drehungswerte beziehen sich auf die D-Linie des Natriums (589 nm), wobei das Lösungsmittel
Wasser ist, bei Raumtemperatur. Bei den spezifischen Drehungen werden die Konzentrationen (c) in g/cm3 angegeben.
Beispiel 1
211 Teile S-Benzylcystein wurden in 2000 Volumteilen Dimethylformamid suspendiert, und 101 Teile N-Methylmorpholin wurden zugesetzt. 434 Teile tert.-Butoxycarbonylpro-lin-2,4,5-trichlorphenylester wurden zugesetzt und das Gemisch 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es entstand eine klare Lösung. Der grösste Teil des Dimethylform-amids wurde unter stark vermindertem Druck bei 40° C abdestilliert. Der rückständige Sirup wurde mit 2000 Volumteilen Äthylacetat verdünnt. Die Lösung wurde 4mal mit je 2000 Volumteilen 0,2M Kaliumbisulfat gewaschen, die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Äthylacetat unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther geschüttelt, wobei man ein weisses Pulver erhielt. Mit Hilfe des NMR-Spektrums wurde die Struktur des Produktes als
Bzl
I
Boc-Pro-Cys identifiziert.
40,8 Teile dieses Materials wurden in 200 Volumteilen eiskalter Trifluoressigsäure glöst. Die ursprüngliche heftige Gasentwicklung klang nach etwa 15 Minuten ab, und man liess die Lösung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen. Die Trifluoressigsäure (TFA) wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Äther verrieben. Pro-(Bzl)-Cys • TFA wurde als weisser Feststoff erhalten.
42,2 Teile des vorstehenden Salzes, Pro-(Bzl)-Cys - TFA, wurden in 220 Volumteilen Dimethylformamid gelöst und 20,2 Teile N-Methylmorpholin wurden zugesetzt. Die klare Lösung wurde dann mit 58,8 Teilen N,im-bis-(tert.-Butoxy-carbonyl)-histidin-2,4,5-trichlorphenylester versetzt, und man liess die Reaktion 24 Stunden bei Raumtemperatur fortschreiten. Dünnschichtchromatographie zeigte, dass sich das gesamte Prolyl-S-benzylcystein umgesetzt hatte. Das Dimethylformamid wurde unter stark vermindertem Druck bei 40° C äbdestilliert und der rückständige Gummi in 1000 Volumteilen Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wurde 4mal mit je 1000 Volumteilen 0,2M Kaliumbisulfat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Äthylacetat unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 100 Volumteilen Äthylacetat gelöst und in 2000 Volumteile Äther unter sehr schnellem Rühren getropft. Das dabei entstehende weisse Pulver hatte die Formel
Boc Bzl
I I
Boc-His-Pro-Cys
64,5 Teile dieses Produktes, N,im-bis-(tert.-Butoxycar-bonyl)-histidyl-prolyl-S-benzylcystein, wurden in 65 Volumteilen Dioxan gelöst, auf 0° C gekühlt, wonach 130 Volumteile 6M Salzsäure in Dioxan unter heftigem Rühren zugesetzt wurden. Nach wenigen Minuten begann das Produkt zu kristallisieren. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Produkt filtriert und mit 500 Volumteilen Dioxan gewaschen, wobei man
Boc Bzl
I I
His-Pro-Cys • HCl erhielt.
544 Teile Carbobenzoxytyrosin-2,4,5-trichlorphenylester wurden einer Suspension von 131 Teilen Isoleucin in 2000 Volumteilen Dimethylformamid zugesetzt. Nach Zugabe von
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101 Teilen N-Methylmorpholin wurde das Gemisch 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es lag noch nicht umgesetztes Isoleucin vor. 500 Volumteile Wasser wurden zugesetzt und das Rühren weitere 48 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wurde bei stark vermindertem Druck bei 40° C zur Trockne eingeengt.
Der Rückstand wurde in 2000 Volumteilen Äthylacetat gelöst, die Äthylacetatlösung 4mal mit je 2000 Volumteilen 0,2M Kaliumbisulfat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Äthylacetat unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 1000 Teilen Chloroform gelöst und die Lösung tropfenweise unter heftigem Rühren 20 000 Teilen Äther zugesetzt. 42,8 Teile des dabei entstehenden weissen Pulvers, Carbobenzoxytyrosylisoleucin, wurden in 500 Volumteilen 90%iger Essigsäure gelöst und bei 4,22 kp/cm2 Druck bei Raumtemperatur über 4,3 Teilen Palladiumschwarz hydriert. Die Wasserstoffaufnahme hörte nach 2 Stunden auf. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben, wobei man Tyro-sylisoleucin erhielt.
29.4 Teile Tyrosylisoleucin wurden in 300 Volumteilen Dimethylsulfoxid suspendiert, und 10,1 Teile N-Methylmor-pholin wurden zugesetzt. Es wurde Carbobenzoxyvalin-2,4,5-trichlorphenylester zugesetzt und das Gemisch 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die klare Lösung wurde in 6000 Volumteile 0,1N Salzsäure gegossen und das Gemisch gerührt, bis das ursprünglich ölige Produkt erstarrte. Das Rohprodukt wurde nach Waschen mit Wasser und Trocknen mit 1000 Teilen Äther gekocht. Das gewünschte Tripeptid, Carbobenzoxyvalyltyrosylisoleucin, Z-Val-Tyr-Ile, wurde als weisses Pulver erhalten.
52.5 Teile dieses geschützten Tripeptids wurden in 500 Volumteilen 90%iger Essigsäure gelöst und über 5,3 Teilen Palladiumschwarz-Katalysator bei Raumtemperatur und 4,22 kp/cm2 Druck hydriert. Nach Entfernen des Katalysators wurde die Lösung zur Trockne abgestreift und der Rückstand mit 1000 Teilen Äther zerrieben. Das gewünschte Produkt, Valyltyrosylisoleucin, Val-Tyr-Ile, wurde erhalten.
93,2 Teile N"-Carbobenzoxy-Nw,Nw-bis-(isobornyloxy-carbonyl)-arginin-3,4,5-trichlorphenylester wurden in 1000 Teilen Dimethylformamid gelöst. Erst wurden 39,3 Teile Valyltyrosylisoleucin und dann 10,1 Teile N-Methylmorpholin zugesetzt. Das Gemisch wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die dabei entstehende klare Lösung wurde zu einem Gummi, bei 40° C unter stark vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 2000 Volumteilen Äthylacetat gelöst, die Äthylacetatlösung 4mal mit 0,2M Kaliumbisulfat gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Äthylacetat wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Äther geschüttelt, wobei man ein weisses Pulver der Formel
Z-Arg-V al-Tyr-Ile erhielt.
104,3 Teile dieses geschützten Tetrapeptids wurden in 2000 Volumteilen 90%iger Essigsäure gelöst und über 10,5 Teilen Palladiumschwarz-Katalysator bei 4,22 kp/cm2 Druck und Raumtemperatur hydriert. Nachdem die Wasserstoff aufnähme aufgehört hatte, wurde der Katalysator entfernt und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben, wobei man NW,NW-Bis-(isobomyloxycarbonyl)-arginylvalyltyrosylisoleucin der Formel
Arg-Val-Tyr-Ile erhielt.
90 Teile des vorstehenden Tetrapeptids, 55,3 Teile Carbo-benzoxyasparaginsäure-a-(2,4,5-trichlorphenyl)-ester-ß-(tert.-butyl)-ester und 10,1 Teile N-Methylmorpholin wurden in 1000 Volumteilen Dimethylformamid gelöst. Man liess die Lösung 24 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen. Das Dimethylformamid wurde unter stark vermindertem Druck bei 40° C entfernt und der Rückstand in 2000 Volumteilen Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlösung wurde 4mal mit 0,2M Kaliumbisulfat gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Äthylacetat unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde gerührt und mit 2000 Volumteilen Äther erhitzt, wobei man Carbobenzoxy-/3-(tert.-butyl)-asparagin-Nw,Nw-bis-(isobornyloxycarbonyl)-arginyl-valyltyrosylisoleucin der folgenden Formel
OBu1 (Ibc)2
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Z-Äsp-Arg-Val-Tyr-Ile erhielt.
12,14 Teile dieses geschützten Peptids wurden in 120 Volumteilen Dimethylformamid gelöst und 1,73 Teile N-Hy-droxysuccinimid wurden zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0° C gekühlt, und 2,27 Teile Dicyclohexylcarbodiimid wurden zugesetzt. Die Lösung wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach wenigen Minuten begann Dicyclohexyl-harnstoff auszufallen.
Der rohe aktive Ester der Formel
OBu' (Ibc)2
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Z-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-ONSu wurde zuerst mit 5,82 Teilen im-(tert.-Butoxycarbonyl)-histidylprolyl-S-benzylcysteinhydrochlorid und anschliessend mit 2,02 Teilen N-Methylmorpholin versetzt. Das Gemisch wurde 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Dünnschichtchromatographie zeigte, dass während der letzten 24 Stunden keine Veränderung eingetreten war und dass eine kleine Menge des Tripeptids mit dem endständigen C-Atom geblieben war. Das Gemisch wurde filtriert, um Dicyclohexyl-harnstoff zu entfernen, und das Filtrat unter stark vermindertem Druck bei 40° C zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 100 Volumteilen Methanol gelöst und die Lösung 2000 Volumteilen 0,2M Kaliumbisulfat unter schnellem Rühren zugesetzt. Das dabei entstehende Pulver wurde filtriert, mit 2000 Volumteilen Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man das rohe Angiotensin II-Analog der folgenden Formel
OBu£ (Ibc)2 Boc Bzl
I I I I
Z-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Cys erhielt.
Zwei Teile dieses rohen Peptids wurden durch Gegenstromverteilung in n-Butanol/Essigsäure/Wasser 4:1:5 unter Verwendung einer automatischen Apparatur mit 240 Rohren und 3-ml-Phasen gereinigt. Die Abtrennung des gewünschten Produktes von Verunreinigungen erforderte 960 Durchgänge. Nach Vereinigung und Entfernen der entsprechenden Fraktionen wurden 1,41 Teile des homogenen Materials gewonnen. Auf dieser Basis ergab die letzte Kupplungsstufe eine Ausbeute von 68%. Das NMR-Spektrum dieses Produktes stimmte mit der gewünschten Struktur überein.
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1,219 Teile des vorstehenden geschützten Octapeptids wurde in 24 Volumteilen Essigsäure gelöst, worauf 12 Volumteile 6M Bromwasserstoff in Essigsäure zugesetzt wurden. Die Lösung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der Rückstand erstarrte unter Äther. Das dabei entstehende Hydrobromid wurde in einem Mindestvolumen Wasser gelöst und auf eine Säule gegeben, die 100 Teile IRC-50, ein Car-bonsäurekationenaustauscherharz, enthielt. Das Octapeptid wurde durch Lineargradient-Eluierung unter Verwendung von 0 bis 100% Essigsäure erhalten. Das Gesamtvolumen an verwendetem Lösungsmittel betrug 3 1, und es wurden 10-ml-Fraktionen gesammelt.
Die das reine Material enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und die Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 50 Volumteilen Wasser gelöst und die Lösung lyophilisiert, wobei man Asparagyl-argi-nyl-valyl-tyrosyl-isoleucyl-histidyl-prolyl-S-benzyl-cystein erhielt.
Beim Wiederholen des vorstehenden Verfahrens unter Verwendung des jeweiligen S-substituierten Cysteins wurden folgende Produkte erhalten:
Asparagyl-arginyl-valyl-tyrosyl-isoleucyl-histidyl-prolyl-
S-(p-chlorbenzyl)-cystein ; Asparagyl-arginyl-valyl-tyrosyl-isoleucyl-histidyl-prolyl-
S-(p-methoxybenzyl)-cystein; Asparagyl-arginyl-valyl-tyrosyl-isoleucyl-histidyl-prolyl-
S-(p-äthoxybenzyl)-cystein; Asparagyl-arginyl-valyl-tyrosyl-isoleucyl-histidyl-prolyl-
S-(p-methylbenzyl)-cystein ; Asparagyl-arginyl-valyl-tyrosyl-isoleucyl-histidyl-prolyl-
S-(p-äthylbenzyl)-cystein; Asparagyl-arginyl-valyl-tyrosyl-isoleucyl-histidyl-prolyl-
S-(p-brombenzyl)-cystein; Asparagyl-arginyl-valyl-tyrosyl-isoleucyl-histidyl-prolyl-
S-methyl-cystein ; Asparagyl-arginyl-valyl-tyrosyl-isoleucyl-histidyl-prolyl-S-(tert. -butyl)-cystein.
Beispiel 2
Beim Wiederholen des Verfahrens nach Beispiel 1 unter Verwendung der entsprechenden L-Aminosäuren und des entsprechenden S-substituierten Cysteins erhielt man folgende Produkte:
L-Asparagyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-
L-histidyl-L-prolyl-S-benzyl-L-cystein,
als ein weisses lockeres Pulver. L-Asparagyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histidyl-L-prolyl-S-(p-chIorbenzyl)-L-cystein; L-Asparagyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histidyl-L-prolyl-S-(p-methoxybenzyl)-L-cystein; L-Asparagyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histidyl-L-prolyl-S-(p-äthoxybenzyl)-L-cystein; L-Asparagyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histidyl-L-prolyl-S-(p-methylbenzyl)-L-cystein; L-Asparagyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoIeucyl-L-histidyl-L-prolyl-S-(p-äthylbenzyl)-L-cystein; L-Asparagyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histidyl-L-prolyl-S-(p-brombenzyl)-L-cystein; L-Asparagyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-
L-histidyl-L-prolyl-S-methyl-L-cystein; L-Asparagyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histidyl-L-prolyl-S-(tert.-butyl)-L-cystein.
Beispiel 3
Beim Wiederholen des Verfahrens nach Beispiel 1 unter Verwendung von Valin anstelle von Isoleucin erhielt man
Asparagyl-arginyl-valyl-tyrosyl-valyl-histidyl-prolyl-S-benzyl-cystein.
Bei Verwendung der entsprechenden L-Aminosäuren erhielt man L-Asparagyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-valyl-L-histidyl-L-prolyl-S-benzyl-L-cystein, [a]D24 = -68° in Wasser (c = 0,5).
Beispiel 4
Beim Wiederholen des Verfahrens nach Beispiel 1 unter Verwendung von Sarcosin anstelle von Asparaginsäure und Valin anstelle von Isoleucin erhielt man Sarcosyl-arginyl-valyl-tyrosyl-valyl-histidyl-prolyl-S-benzyl-cystein.
Unter Verwendung der entsprechenden L-Aminosäuren erhielt man Sarcosyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-valyl-L-histidyl-L-proIyl-S-benzyl-L-cystein.
Beispiel 5
Beim Wiederholen des Verfahrens nach Beispiel 1 unter Verwendung von Sarcosin anstelle von Asparaginsäure erhielt man Sarcosyl-arginyl-valyl-tyrosyl-isoleucyl-histidyl-prolyl-S-benzyl-cystein.
Unter Verwendung der entsprechenden L-Aminosäuren erhielt man Sarcosyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histidyl-L-prolyl-S-benzyl-L-cystein. Das Produkt wurde durch NMR-Peaks in Deuterotrifluoressigsäure bei 503, 453, 444, 437, 429, 420, 412 und 187 Hertz charakterisiert.
Bei der Verwendung von O-Phenäthyl-serin im Verfahren gemäss Beispiel 1 erhielt man Asparagyl-arginyl-valyl-tyrosyl-iso-leucyl-histidyl-prolyl-O-phenäthyl-serin.
Unter Verwendung der entsprechenden L-Aminosäuren erhielt man L-Asparagyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-iso-leucyl-L-histidyl-L-prolyl-O-phenäthyl-L-serin.
Beispiel 6
4 Volumteile 60%ige Perchlorsäure wurden tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur einer Lösung aus 0,5 Teilen Ammoniummolybdat und 30 Volumteilen Wasser zugesetzt. Die Lösung wurde etwa 5 Minuten lang gekocht und der sich bildende weisse Niederschlag abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 22 Teilen S-Benzyl-L-cystein versetzt und die Suspension in einem Eisbad gekühlt, während 38 Volumteile 30%iges Wasserstoffperoxid tropfenweise unter Rühren zugesetzt wurden. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und der sich bildende Niederschlag abfiltriert, mit Wasser, Äthanol und Äther gewaschen und dann aus Wasser umkristallisiert, wobei man S-Benzyl-L-cy-steinsulfon mit einem Schmelzpunkt von etwa 181 bis 184° C erhielt.
13,2 Teile des vorstehenden Produktes wurden in 100 Volumteilen Wasser und 100 Volumteilen Dioxan suspendiert. Diese Suspension wurde mit 13,5 Volumteilen 4N Natriumhydroxid und 8,6 Teilen tert.-Butoxycarbonylazid in einer Portion bei Raumtemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht mit 4N Natriumhydroxidlösung gerührt, die tropfenweise mit Hilfe eines automatischen Titrators zugesetzt wurde, um einen pH-Wert von 10,5 aufrechtzuerhalten. Dieses Reaktionsgemisch wurde dann mit 125 Volumteilen 3N Zitronensäure versetzt und das ausgefallene Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und auf eine kleine Menge eingeengt, aus der N-(tert.-Butoxycarbonyl)-S-benzyI-L-cysteinsulfon auskristallisierte.
7,3 Teile des vorstehenden Produktes wurden in einer Lösung gelöst, die aus 250 Volumteilen Äthanol und 200 Volumteilen Wasser bestand. Diese Lösung wurde mit 3,45 Teilen Cäsiumcarbonat in 25 Volumteilen in einer Portion unter Rühren bei Raumtemperatur versetzt. Diese Lösung wurde etwa weitere 5 Minuten gerührt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Wasser s
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gelöst und gefriergetrocknet, wobei man Cäsium-N-(tert.-butoxycarbonyl)-S-benzyl-L-cysteinsulfon erhielt.
20 Teile chlormethyliertes Polystyrol-1 %-Divinylbenzol-harz wurden mit 8,56 Teilen Cäsium-N-(tert.-butoxycar-bonyl)-S-benzyl-L-cysteinsulfon in 160 Volumteilen Dimethylformamid bei 55° C etwa 24 Stunden lang gerührt. Das Gemisch wurde dann filtriert und nacheinander mit Dimethylformamid, Äthanol, Essigsäure, Äthanol und Methylenchlorid gewaschen und dann unter vermindertem Druck getrocknet, wobei man das N-(tert.-butoxycarbonyl)-S-benzyl-L-cysteinsulfon-chlormethylierte Polystyrol-1 %-Divinylben-zolharz-Produkt erhielt. Elementar- und Aminosäureanalysen zeigten, dass das Produkt 0,6 mäq./g N-(tert.-Butoxycar-bonyl)-S-benzyl-L-cysteinsulfon enthielt.
15 Teile des vorstehenden Produktes wurden mit 37 %iger Trifluoressigsäure in Methylenchlorid etwa 30 Minuten lang behandelt und anschliessend mit 5 %igem Triäthylamin in Methylenchlorid neutralisiert, um die tert.-Butoxycarbonyl-schutzgruppe zu entfernen. Das ungeschützte Aminosäureharzprodukt wurde mit 3,9 Teilen N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-prolin in Gegenwart von 3,7 Teilen Dicyclohexylcarbodiimid in Methylenchlorid etwa 16 Stunden lang gekuppelt, worauf die tert.-Butoxycarbonylschutzgruppe wie vorstehend beschrieben entfernt wurde, wobei man das L-Prolyl-S-benzyl-L-cysteinsulfonharzprodukt erhielt. Dieses Dipeptidharz wurde nacheinander mit 14,2 Teilen N-(tert.-Butoxycarbo-nyl)-im-(2,4-dinitrophenyl)-L-histidin, 8,6 Teilen N-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-isoleucin, 13,4 Teilen N-(tert.-Butoxy-carbonyl)-0-benzyl-L-tyrosin, 7,8 Teilen N-(tert.-Butoxy-carbonyl)-L-valin, 11 Teilen Na-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-nitroarginin und 13,8 Teilen N-(tert.-Butoxycarbonyl)-ß -benzyl-L-asparaginsäure auf gleiche Weise gekuppelt, wobei man das /3-Benzyl-L-asparagyl-L-nitroarginyl-L-valyl-0-benzyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-im-(2,4-dinitrophenyl)-L-histidyl-L-prolyl-S-benzyl-L-cysteinsulfonharzprodukt erhielt. Das Octapeptidharzprodukt wurde mit 95 Volumteilen Dimethylformamid, 20 Volumteilen Triäthylamin und 5 Volumteilen 2-Mercaptoäthanol etwa 1V2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und nacheinander 3mal mit Dimethylformamid, Äthylacetat, Methylenchlorid und Methanol gewaschen und anschliessend unter vermindertem Druck bei 50° C getrocknet. Das erhaltene Produkt wurde mit einem Gemisch, das aus Fluorwasserstoffsäure und Ani-sol im Verhältnis von 10:1 bestand, etwa 3 Minuten lang bei 0° C behandelt. Die Fluorwasserstoffsäure und das Anisol wurden dann unter vermindertem Druck entfernt und das rohe Octapeptid mit Gemischen aus Wasser und Essigsäure extrahiert und dann hydrolysiert. Das Rohprodukt wurde durch Gegenstromverteilung und Ionenaustauschchromato-graphie gereinigt, wobei man L-Asparagyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histidyl-L-prolyl-S-benzyl-L-cystein-sulfon erhielt.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 21,1 Teilen S-Benzyl-L-cystein, 500 Volumteilen Wasser und 140 Volumteilen 30%igem Wasserstoffperoxid wurde auf einem Dampfbad 30 Minuten lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann schnell in einem Eisbad auf 15 ° C abgekühlt, wobei man S-Benzyl-L-cysteinsulfoxid als Niederschlag erhielt.
Wenn man im Verfahren des Beispiels 6 eine äquivalente Menge an S-Benzyl-L-cysteinsulfoxid verwendete, erhielt man L-Asparagyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histi-dyl-L-prolyl-S-benzyl-L-cysteinsulfoxid.
Beispiel 8
9,54 Teile des geschützten Heptapeptids, (tert.-Butoxy-carbonyl)-sarcosyl-L-arginyI-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histidyl-L-prolin, wurden in 100 Volumteilen Dimethylformamid gelöst, wonach 1,67 Volumteile 6N Salzsäure in Dioxan zugesetzt wurden. Auf diese Weise wurde die Seitenkette von Arginin selektiv protoniert und die Bildung von Nebenprodukten während des Kuppeins verhindert. Diese Lösung wurde mit 2,96 Teilen S-Benzyl-L-cystein-tert.-butyl-ester und anschliessend mit 2,27 Teilen Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Man liess die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wurde filtriert, um Dicyclohexyl-harnstoff zu entfernen, und das Filtrat unter 40° C zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben, wobei man einen körnigen Feststoff erhielt, der aus Methanol umkristallisiert wurde, wobei man (tert.-Butoxycar-bonyl)-sarcosyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histidyl-L-prolyl-S-benzyl-L-cystein-tert.-butylester erhielt. Das NMR-Spektrum dieses Produktes stimmte mit der gewünschten Struktur überein.
12,4 Teile des vorstehenden geschützten Octapeptids wurden in 70 Volumteilen Trifluoressigsäure bei 5° C gelöst, worauf man die Lösung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur stehen liess. Die Trifluoressigsäure wurde unter vermindertem Druck unter 40° C entfernt und der Rückstand mit Äther verrieben, wobei man ein weisses Pulver erhielt.
50 Teile IR-45, ein schwach basisches Anionenaustausch-harz, wurden in eine 1-cm-Säule gefüllt und in die Acetat-form überführt, indem man 2000 Volumteile 50%ige Essigsäure durch die Säule führte. Das vorstehende Octapeptid wurde ih 100 Teilen 50%iger Essigsäure gelöst und die Lösung durch die Säule mit einer Geschwindigkeit von 20 Volumteilen je Stunde geführt. Die Säule wurde mit weiteren 100 Volumteilen 50%iger Essigsäure gewaschen. Die Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck unterhalb 40° C entfernt. Der Rückstand wurde in 50 Volumteilen Wasser gelöst und die Lösung lyophilisiert, wobei man Sarcosyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histidyl-L-prolyl-S-benzyl-L-cystein als weisses Pulver erhielt. Das NMR-Spektrum dieses Produktes stimmte mit der gewünschten Struktur überein.
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40
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S
Claims (12)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
X—Arg—Val—Tyr—Y—His—Pro-NH-CH-C02H (I)
CH2-A-R
worin X den Acylrest von Sarcosin oder Asparaginsäure, Y den Isoleucin- oder Valinrest, A ein Sauerstoffatom, einen Thio-, Sulfinyl- oder Sulfonylrest und R einen Alkylrest mit 1 bis 7 C-Atomen, einen Arylalkylrest der Formel
- (CK
?. m worin m 1 oder 2 und W ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen sind, oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, wobei die Aminosäurereste stereochemische L- oder DL-Konfiguration besitzen bzw. deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) aktive Ester von Aminosäuren gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der von der Reaktion auszuschliessen-
den Carboxyl- bzw. Aminogruppen in beliebiger zeitlicher Reihenfolge unter Bildung von Peptidbindungen mit entsprechenden Aminosäuren kondensiert, wobei die Reaktionskomponenten so gewählt werden, dass das Octapeptid gemäss obiger Formel (I) entsteht, wobei die Reaktion in einem polaren, nichtprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer organischen Base bei Raumtemperatur durchgeführt wird; oder b) eine Verbindung der Formel
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosäurereste stereochemische L-Konfigura-
25 tion besitzen.
3 618 960
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, zur Herstellung von Verbindungen der Formel
X-Arg-Val-Tyr-Y-His-Pro-NH-CH-C02H
CHo
I 2
S-CH
worin X und Y vorstehende Bedeutung haben, W' ein Wasserstoff- oder Halogenatom und die Aminosäurereste stereochemische L- oder DL-Konfiguration besitzen.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, zur Herstellung von Verbindungen der Formel
Asp-Arg—Val—Tyr—Ile—His—Pro—NH-CH—C02H
ch2-a-r worin A und r obige Bedeutung haben und die Aminosäurereste stereochemische L- oder DL-Konfiguration besitzen.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von L-Asparaginyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histi-dyl-L-prolyl-S-benzyl-L-cystein, durch Kupplung von N-Car-bobenzoxy-/?-(tert.-butyl)-L-asparaginyl-Nw,Nw-bis-(iso-bornyloxycarbonyl)-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucin-succinimidylester mit im-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-histidyl-L-prolyl-S-benzyl-L-cystein in Dimethylformamid in Gegenwart von N-Methylmorpholin, gefolgt durch die Entfernung der Schutzgruppen.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, zur Herstellung von Sarcosyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histidyl-L-prolyl-S-benzyl-L-cystein durch Kupplung von Sarcosyl-Nw,Nw-bis-(isobornyIoxycarbonyl)-L-arginyl-L-valyl-L-tyro-syl-L-isoleucin-succinimidylester mit im-(tert.-Butoxycarbo-nyl)-L-histidyl-L-prolyl-S-benzyl-L-cystein in Dimethylformamid in Gegenwart von N-Methylmorpholin, gefolgt durch die Entfernung der Schutzgruppen.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1, zur Herstellung von L-Asparaginyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histi-dyl-L-prolyI-S-(p-chlorobenzyl)-L-cystein durch Kupplung
(II)
von N-Carbobenzoxy-/?-(tert.-butyl)-L-asparaginyl-Nw,Nw-bis-(isobornyloxycarbonyl)-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucin-succinimidylester mit im-(tert.-Butoxycarbonyl)-40 L-histidyl-L-prolyl-S-(p-chlorobenzyl)-L-cystein in Dimethylformamid in Gegenwart von N-Methylmorpholin, gefolgt durch die Entfernung der Schutzgruppen.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1, zur Herstellung von L-Asparaginyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histi-dyl-L-prolyl-O-phenethyl-L-serin durch Kupplung von N-Carbobenzoxy-/J-(tert.-butyl)-L-asparaginyl-Nw,Nw-bis-(isobornyloxycarbonyl)-L-arginyl-L-vaIyl-L-tyrosyl-L-iso-leucinsuccinimidylester mit im-(tert.-Butoxycarbonyl)-L-histi-dyl-L-prolyl-O-phenethyl-L-serin in Dimethylformamid in Gegenwart von N-Methylmorpholin, gefolgt durch die Entfernung der Schutzgruppen.
9. Verfahren nach Patentanspruch 1, zur Herstellung von L-Asparaginyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histi-dyl-L-prolyl-S-benzyl-L-cystein durch Kupplung von einem durch ein Polymer getragenen L-Arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histidyl-L-prolyl-S-benzyl-L-cystein mit N-geschützter Asparaginsäure in Methylenchlorid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, gefolgt durch die Entfernung der N-Schutzgruppe und des Polymerträgers.
10. Verfahren nach Patentanspruch 1, zur Herstellung von Sarcosyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histi-dyl-L-prolyl-S-benzyl-L-cystein durch Kupplung von durch ein Polymer getragenem L-Arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-iso-
65 leucyl-L-histidyl-L-prolyl-S-benzyl-L-cystein mit N-geschütz-tem Sarcosin in Methylenchlorid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, gefolgt durch die Entfernung der N-Schutz-gruppe und des Polymerträgers.
50
55
10
Arg-Val-Tyr-Y-His-Pro-NH-CH-CO-Polymer-Träger
CH2—A—R
(iii)
15 worin Y, A und R vorstehende Bedeutung haben, mit N-ge-schütztem Sarcosin oder N-geschützter Asparaginsäure in einem polaren nichtprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels bei Raumtemperatur unter Bildung einer Peptidbindung kondensiert und anschliessend 20 den Polymer-Träger und die N-Schutzgruppe entfernt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze überführt.
11. Verfahren nach Patentanspruch 1, zur Herstellung von L-Asparaginyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histi-dyl-L-prolyl-S-(p-chlorobenzyl)-L-cystein durch Kupplung von durch ein Polymer getragenem L-Arginyl-L-valyl-L-tyro-syl-L-isoleucyl-L-histidyl-L-prolyl-S-(p-chlorobenzyl)-L-cy-stein mit N-geschützter Asparaginsäure in Methylenchlorid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, gefolgt durch die Entfernung der N-Schutzgruppe und des Polymerträgers.
12. Verfahren nach Patentanspruch 1, zur Herstellung von L-Asparaginyl-L-arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-isoleucyl-L-histi-dyl-L-prolyl-O-phenethyl-L-serin durch Kupplung von durch ein Polymer getragenem L-Arginyl-L-valyl-L-tyrosyl-L-iso-5 leucyl-L-histidyl-L-prolyl-O-phenethyl-L-serin mit N-geschützter Asparaginsäure in Methylenchlorid in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, gefolgt durch die Entfernung der N-Schutzgruppe und des Polymerträgers.
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