CH645092A5 - Mercaptoacylpeptide und diese enthaltende arzneimittel. - Google Patents

Mercaptoacylpeptide und diese enthaltende arzneimittel. Download PDF

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CH645092A5
CH645092A5 CH257180A CH257180A CH645092A5 CH 645092 A5 CH645092 A5 CH 645092A5 CH 257180 A CH257180 A CH 257180A CH 257180 A CH257180 A CH 257180A CH 645092 A5 CH645092 A5 CH 645092A5
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alanyl
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CH257180A
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Miguel Angel Ondetti
Josip Pluscec
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Squibb & Sons Inc
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Description

Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Der Ausdruck Alkylrest bedeutet Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck Alkanoylrest bedeutet Reste mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen. Die Acetylgruppe ist bevorzugt.
Die a-Aminosäure- und a-Iminosäurereste Aj und A2 können entweder natürliche Säuren oder synthetische Säuren sein. Diese Reste können sich beispielsweise ableiten von Prolin, 4-Hydroxyprolin, 4,4-Äthylendioxyprolin, 4-Meth-oxyprolin, 4-Thiazolidincarbonsäure, Tryptophan, Glycin, Alanin, Leucin, Isoleucin und Valin. Die Reste Aj und A2 sind durch eine Peptidbindung -C-NH- zwischen der a-
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Carboxylgruppe des Restes A1 und der a-Amino- oder a-Iminögruppe des Restes A2 verbunden.
Die Mercaptoacyldipeptide der allgemeinen Formel I, in der Ri einen Alkanoylrest oder eine Benzoylgruppe bedeutet, können durch Acylierung eines Dipeptids der allgemeinen Formel II
A,-A2 (II)
oder dessen Alkylester mit einer Thiosäure der allgemeinen Formel III
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R£ s (CH2)n CH—j: OH (III)
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hergestellt werden. Der Rest R'i bedeutet einen Alkanoylrest oder eine Benzoylgruppe. Die Acylierung wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie einem Carbodiimid. Dicyclohexylcarbodiimid wird am meisten verwendet. Alternativ kann die Thiosäure der allgemeinen Formel III auch durch Bildung des gemischten Anhydrids, eines symmetrischen Anhydrids, eines Säurechlorids oder eines aktiven Esters oder durch Verwendung von Woodward Reagens K oder N-Äthoxycarbonyl-2-äthoxy-l,2-dihydrochinolin aktiviert werden. Eine eingehende Diskussion der verschiedenen Acylierungsmethoden ist z. B. in Methoden der organischen Chemie (Houben-Weyl), Bd. XV, Teil II (1974), S. lff. beschrieben.
Eine Alternativsynthese zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rx einen Alkanoylrest oder eine Benzoylgruppe bedeutet, besteht in der aufeinanderfolgenden Acylierung, d.h. in der Acylierung der Aminosäure Aj mit einer Mercaptoalkanoylsäure der allgemeinen Formel III nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren unter Bildung einer Mercaptoalkanoylaminosäure der allgemeinen Formel IV
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R£ S (CH2Jn CH 1 A1 (IV*
und die anschliessende Acylierung der Aminosäure A2 oder ihres Alkylesters mit der Mercaptoalkanoylaminosäure der allgemeinen Formel IV. Die Acylierung kann nach üblichen Methoden zur Kupplung von Aminosäuren durchgeführt werden; vgl. Bodanszky und Ondetti, Peptide Synthesis, In-tersciene Publishers (1966).
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rj ein Wasserstoffatom ist, können durch Ammonolyse oder alkalische Hydrolyse der entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der Rt einen Alkanoylrest oder eine Benzoylgruppe darstellt. Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rt eine Gruppe der allgemeinen Formel g
-s-ccH2)n-M-j-Al-A2
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darstellt, können durch Oxidation der entsprechenden freien Mercaptane der allgemeinen Formel I mit Jod hergestellt werden.
Es stehen noch Alternativverfahren zur Herstellung der vorstehend aufgeführten Verbindungen zur Verfügung. Beispielsweise kann bei Verwendung eines Esters des Dipeptids der allgemeinen Formel II
Aj—A2 (II)
oder einer Aminosäure A2 die entsprechende freie Säure aus dem Ester durch saure oder alkalische Hydrolyse erhalten werden.
Mercaptoalkanoylsäuren der allgemeinen Formel III und Mercaptoalkanoylaminosäuren der allgemeinen Formel IV sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind beispielsweise in den US-PSen 4 046 889,4 105 776 und 4 053 651 beschrieben.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden Salze mit verschiedenen anorganischen und
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organischen Basen. Beispiele für diese Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, die bevorzugt sind, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium-und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Di-cyclohexylamin, Benzathin, N-Methyl-D-glucamin und Hy-drabamin, sowie Salze mit Aminosäuren, Arginin und Lysin. Bevorzugt sind ungiftige, physiologisch verträgliche Salze, doch sind auch andere Salze brauchbar, beispielsweise zur Isolierung oder Reinigung der Produkte.
Die erfindungsgemässen Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre Alkylester und Salze hemmen die Umwandlung des Angiotensin-Converting-Enzyms (ACE) und damit die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II. Sie können daher bei der Behandlung von Hochdruck eingesetzt werden.
Eines der blutdruckregelnden (blutdrucksteigernden) Systeme im menschlichen Organismus ist das Renin-Angioten-sin-Aldosteron-System. Das Enzym Renin wird in den myoepithelialen Zellen des juxtaglomerulären Apparates der Niere produziert und von dort freigesetzt. Der Mechanismus, der die Sekretion von Renin reguliert, scheint primär vom Salz- und Wassergehalt des Blutes und vom Druck, mit dem Blut durch die Niere gepumpt wird, kontrolliert zu werden. Vermindern sich diese Parameter, so wird Renin direkt in das Blut abgegeben. Dort trifft es auf das a2-Globulin An-giotensinogen - einen inaktiven Eiweisskörper - als sein Substrat. Das Renin spaltet Angiotensinogen in zwei ebenfalls inaktive Bestandteile, ein Tetrapeptid und das Decapep-tid Angiotensin I (A I). Beim Zirkulieren durch die Kapillaren (vor allem der Lunge) trifft AI das Angiotensin Converting Enzym (ACE), das in den Endothelzellen der Kapillaren lokalisiert ist. ACE spaltet das AI in ein Dipeptid und das Octapeptid Angiotensin II (A II), die stärkste bekannte blutdruckerhöhende Substanz im menschlichen Organismus. Die blutdrucksteigernde Wirkung von A II erfolgt sowohl lokal in der Gefässmuskulatur als auch zentral, indem die area postrema im Gehirn nach Stimulierung durch A II blutdrucksteigernde Impulse an den Organismus weiterleitet. A II hat darüber hinaus noch eine zweite Wirkung. Es ist der physiologische Stimulus für die Sekretion des Mineralkortikoids Aldosteron aus der Nebennierenrinde. Aldosteron steigert die Rückresorption von Natriumionen aus den Nierentubuli, wodurch das effektive Blutvolumen erhöht und damit der Blutdruck über einen zweiten Mechanismus gesteigert wird.
Neben der Umwandlung von AI in A II hat das ACE noch eine weitere Wirkung. Es spaltet das im Blut vorhandene vasodilatierend wirkende Octapeptid Bradykinin in inaktive Bestandteile. In dieser Funktion wird ACE auch als Ki-ninase II bezeichnet.
Beim Hypertoniker ist das Renin-Angiotensin-Aldoste-ron-System gestört und trägt entscheidend zum Hochdruck des Kranken bei. Es gab bisher keinen Arzneistoff, der am ACE angreift, um damit folgende Wirkungen zu erzielen, nämlich
1. Hemmung der Bildung von A II und dadurch a) direkte Hemmung der Vasokonstriktion und b) Hemmung der Ausschüttung von Aldosteron aus der Nebennierenrinde (Hemmung der übermässigen Was-ser- und Salzresorption) sowie
2. durch Hemmung des ACE eine Hemmung der Spaltung von Bradykinin, wodurch dessen gefässerweiternder
(blutdrucksenkender) Effekt erhalten bleibt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel'I sind starke Inhibitoren des ACE. Sie hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II und vermindern oder beseitigen deshalb die durch Angiotensin II verursachte
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Hypertonie. Die erfindungsgemässen Verbindungen greifen in die Umsetzungsfolge Angiotensinogen (Renin)-*Angiotensin I-* Angiotensin II ein, indem sie das ACE blockieren und dadurch die Entstehung der blutdruckerhöhenden Verbindung Angiotensin II vermindern oder ausschalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden vorzugsweise oral gegeben, doch können sie auch parenteral, z.B. subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal in Form üblicher Arzneipräparate verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
l-[N-(Acetylthioacetyl)-glycyl]-L-prolin
1,72 g Glycyl-L-prolin werden unter Rühren in einem Eisbad in 10 ml ln-Natronlauge gelöst. Diese Lösung wird mit 5 ml 2n-Natronlauge und sodann mit 1,13 g Chlorace-tylchlorid versetzt. Hierauf wird das Eisbad entfernt. Nach 3stündigem Stehen bei Raumtemperatur werden 836 mg Mercaptoessigsäure sowie 960 mg Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser zugegeben, und das Gemisch wird etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit einem sulfonierten Polystyrol-Kationenaustau-scherharz angesäuert, mit Wasser eluiert und das Eluat unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Essigsäure aufgenommen, und unlösliche Stoffe {F. oberhalb 320 °C) werden abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird mit einem 7:3-Gemisch aus Chloroform und Essigsäure versetzt Das Gemisch wird zentrifugiert und der Überstand auf eine mit 60 g Kieselgel gefüllte Säule gegeben und mit einem 7:3-Gemisch aus Chloroform und Essigsäure eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 1,0 g der Titelverbindung erhalten.
Beispiel 2
1 -[N-(Mercaptoacetyl)-glycyl]-L-prolin
1,0 g l-[N-(Acetylthioacetyl)-glycyl]-L-prolin wird 30 Minuten unter Argon mit einer Lösung von 6 ml Wasser und 6 ml konzentrierter Natronlauge behandelt. Danach wird die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit einem sulfonierten Polystyrol-Kationenaustauscherharz angesäuert, auf eine mit dem gleichen Kationenaustauscherharz gefüllte Säule gegeben und mit Wasser eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 800 mg Substanz erhalten. 800 mg sowie 200 mg aus einem vorherigen Ansatz werden an einer mit 30 g Kieselgel gefüllten Säule mit einem 7:3-Gemisch aus Chloroform und Essigsäure chromatographiert. 740 mg des dabei erhaltenen Produkts werden auf eine mit 85 ml eines Diäthylaminoäthyldextran-Anionenaustauscherharz gefüllte Säule gegeben und mit einem linearen Gradienten von 0,005 bis 0,5M Ammoniumbi-carbonatlösung (jeweils 750 ml) eluiert. Das Produkt im Eluat wird mit einem sulfonierten Polystyrol-Kationenaustauscherharz in die freie Säure überführt und hierauf unter Argon als Schutzgas mit 7 ml Essigsäure und 350 mg Zinkstaub 6 Stunden gerührt. Danach wird die Suspension zentrifugiert und der Überstand unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Das erhaltene Produkt wird mit einem sulfonierten Polystyrol-Kationenaustauscherharz angesäuert, auf eine mit dem gleichen Kationenaustauscherharz gefüllte Säule gegeben und mit Wasser eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 365 mg der Titelverbindung erhalten.
C9H14N204S(0,3)H20;
ber.: C 42,95 H 5,68 N 11,13 S 12,72 gef.: C 42,92 H 5,78 N 10,94 S 12,68 Sh ber.:-1,00; gef.:-0,98
Beispiel 3
(S)-1-[3-(Acetylthio)-2-methyl-1-oxopropyl]-L-prolyl-L-proIin-tert.-butylester Eine Lösung von 7,8 g l-[S-3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxo-propyl]-L-prolin in 75 ml Dichlormethan wird mit 5,13 g des tert.-Butylesters von L-Prolin versetzt. Die erhaltene Lösung wird auf 5 °C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ml Dichlormethan versetzt. Die Umsetzung wird etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Danach wird die entstandene Fällung abfiltriert und das Filtrat nacheinander mit Wasser, 5prozentiger Natriumbicarbonatlösung, Wasser, lOprozentiger Kaliumbisulfatlösung und Wasser gewaschen. Hierauf wird die Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 12 g Rohprodukt erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Pentan wird die Titelverbindung vom F. 104 bis 106 °C erhalten.
Beispiel 4
l-(S-3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyI)-L-prolyl-
L-prolin
12 g des tert.-Butylesters von l-[S-3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-L-prolin werden in 60 ml destillierter Trifluoressigsäure gelöst. Die Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird die Trifluoressigsäure unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand 24 Stunden im Hochvakuum getrocknet. Danach wird das erhaltene Öl in 30 ml Methanol gelöst und mit 20 ml konzentrierter wässriger Ammoniaklösung versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand getrocknet und mit 6 ml Dicyclohexylamin versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther versetzt. Es scheidet sich ein Öl aus, das in Äthylacetat aufgenommen wird. Die Äthyl-acetatlösung wird mit lOprozentiger wässriger Kaliumbisulfatlösung gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Methanol aufgenommen und die Lösung an Kieselgel adsorbiert. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und das an Kieselgel adsorbierte Produkt auf eine Säule gegeben, in die Kieselgel mit Chloroform eingeschlämmt worden ist. Die Säule.wird mit Chloroform eluiert, und die pro-dukthaltigen Fraktionen werden vereint. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand aus Wasser gefriergetrocknet. Es werden 1,05 g der Titelverbindung als hygroskopischer Feststoff erhalten.
C14H22N204S • 1H20;
ber.: C 51,99 H 7,17 N 8,66 S 9,92 gef.: C 52,12 H 7,44 N 8,18 S 9,37 Neutralisationsäquivalent ber.: 323; gef.: 341.
Beispiel 5
N-(Acetylthioacetyl)-L-valyl-L-prolin Eine Lösung von 3,1 g tert.-Butyloxycarbonyl-L-valyl-L-prolin in 20 ml Trifluoressigsäure wird 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestiliiert und der ölige Rückstand mehrere Stunden unter vermindertem Druck getrocknet. Hierauf wird das Öl in 25 ml Dimethylformamid gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit 2,2 g des N-Hydroxy-succinimidesters der Acetylmercaptoessigsäure versetzt. Die Umsetzung wird 17 Stunden bei einem pH-Wert von 7,5 (eingestellt mit Triäthylamin) bei Raumtemperatur durchgeführt. Danach _wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Äthylacetat aufgenommen und die erhaltene Lösung nacheinander mit Wasser, lOprozentiger wässriger
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Kaliumbisulfatlösung, Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und schliesslich über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen werden 4,8 g der Titelverbindung als Öl erhalten.
Beispiel 6 N-(Mercaptoacetyl)-L-valyl-L-prolin Eine Lösung von 4,8 g N-(Acetylthioacetyl)-L-valyl-L-prolin in 12 ml Methanol und 7,5 ml konzentrierter wässriger Ammoniaklösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Sodann wird der pH-Wert auf 7 eingestellt und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende wässrige Phase wird mit 2N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und die Lösung mit Natriumchlorid gesättigt. Hierauf wird das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es werden 2 g Rohprodukt vom F. 158 bis 162 °C erhalten. Nach nochmaliger Umkri-stallisation aus Äthylacetat unter Zusatz einer geringen Menge Methanol wird die Titelverbindung vom F. 162 bis 165 °C erhalten. Nach 2stündigem Trocknen bei 55 °C schmilzt eine Probe bei 190 bis 192 °C.
Beispiel 7
1 -{S-3-(Acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-L-prolyl-
glycinäthylester Beispiel 3 wird wiederholt, jedoch werden 10,4 g l-[S-3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-L-prolin, 100 ml Di-chlormethan, 5,6 g Glycinäthylester (hergestellt aus 5,58 g Glycinäthylester-hydrochlorid und 5,6 ml Triäthylamin in 50 ml Dichlormethan) sowie 8,24 g Dicyclohexylcarbodiimid verwendet. Es werden 11,2 g der Titelverbindung als viskoses Öl erhalten.
Beispiel 8
(S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-L-prolyl-
glycin-Lithiumsalz Eine Lösung von 11,2 g l-[S-3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-L-prolylglycin-äthylester in 200 ml Methanol wird mit einer Lösung von 9 g Kaliumhydroxid in 40 ml Wasser versetzt. Die Hydrolyse wird 2 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Danach wird das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der wässrige Rückstand auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Das Produkt wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (3,5 g) wird in Wasser aufgenommen und der pH-Wert auf 2,0 eingestellt Nach Zusatz von Natriumchlorid wird die freie Säure mit Äthylacetat ausgeschüttelt. Der Äthylacetatextrakt wird eingedampft und aus Wasser gefriergetrocknet. Es werden 2,16 g der freien Base der Titelverbindung erhalten. Das gesamte Produkt wird in Wasser aufgenommen und die Lösung wird mit 0,05N Lithiumhydroxidlösung auf 7,0 eingestellt. Danach wird die Lösung gefriergetrocknet. Es werden 1050 mg der Titelverbindung als hygroskopischer Feststoff erhalten.
CnH17N204S • Li;
ber.: C 47,14 H 6,12 S 11,44 Li 2,48 gef.: C 46,56 H 6,42 S 11,37 Li 2,43
Beispiel 9
(S)-1 -(3-Mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-2-L-prolyl-L-alanin Die Beispiele 3 und 4 werden wiederholt, jedoch werden 7,8 g l-[S-3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-L-prolin, 75 ml Dimethylformamid, 6,2 g Dicyclohexylcarbodiimid,
4,2 g L-Alanin-methylester-hydrochlorid und 4,2 ml Triäthylamin (pH-Wert 7,5 bis 8,0) verwendet. Es werden 8 g Produkt erhalten. Dieses Produkt wird auf eine mit Kieselgel gefüllte Säule gegeben, die mit Äthylacetat eluiert wird. Es werden zwei Fraktionen erhalten mit einem Rf-Wert von 0,76 und 0,4. 2 g der weniger mobilen Fraktion vom Rf-Wert 0,4 werden in einer Lösung von 1,5 g Kaliumhydroxid in 7 ml Wasser und 35 ml Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der wässrige Rückstand auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Nach Zusatz von Natriumchlorid wird die Lösung 5mal mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene feste Rückstand wird aus heissem Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 1 g der Titelverbindung vom F. 128 bis 130 °C erhalten.
Beispiel 10
Acetylthioacetyl-valyl-tryptophan-methylester
Eine Lösung von 15 g Methylester von tert.-Butyloxycar-bonyl-valyl-tryptophan in 150 ml Trifluoressigsäure und 15 ml Anisol wird 1 Stunde unter Stickstoff als Schutzgas gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt ein öliger Rückstand.
Eine Lösung von 4,83 g Acetylthioessigsäure und 6,18 g Hydroxybenzotriazol-monohydrat in 120 ml Tetrahydrofu-ran wird auf 0 °C abgekühlt und mit einer Lösung von 8,16 g Dicyclohexylcarbodiimid in 60 ml Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0 °C und eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die ausgefällte Harnstoffverbindung abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt ein weisser Feststoff. Der erhaltene aktive Ester wird in 90 ml Dimethylformamid gelöst und mit einer Lösung des vorstehend erhaltenen Dipeptidmethylester-trifluoracetats in 60 ml Dimethylformamid sowie mit einer ausreichenden Menge N-Methylmorpholin versetzt, um den pH-Wert auf 7,5 einzustellen. Das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird zwischen Äthylacetat und Wasser ausgeschüttelt. Die Äthylacetatphase wird mit 2N Citronensäure, Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die Lösung eingedampft. Der erhaltene feste Rückstand wird aus einem Gemisch von Äthylacetat und Pentan umkristallisiert. Es werden 10 g der Titelverbindung vom F. 110 bis 112 °C erhalten.
Beispiel 11
N-(Mercaptoacetyl)-L-valyl-L-tryptophan-Lithiumsalz
Eine Lösung von 5,0 g Acetylthioacetyl-valyl-trypto-phan-methylester in 52 ml Methanol wird mit einer Lösung von 2,1 g Kaliumhydroxid in 10,5 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 90 Minuten unter Stickstoff als Schutzgas bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der wässrige Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit Äthylacetat extrahiert und mit 6N Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 3,4 g Produkt erhalten. Dieses Produkt wird an einer mit Sephadex LH-20 gefüllten Säule und mit einem 7:3-Gemisch aus Methanol und Wasser chromatographiert. Es werden 1,5 g eines Öls erhalten. Das Öl wird in einem 1:1-Gemisch aus Äthanol und Wasser gelöst und mit 0,1N Lithiumhydroxidlösung auf einen pH-
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C18H22N3O4S • Li;
ber.: C 51,54 H 6,25 S 7,65 Li 1,65 gef.: C 51,94 H 6,03 S 7,28 Li 1,62 Neutralisationsäquivalent ber.: 419; gef.: 413.
Beispiel 12
(S)-1 -[3-(Acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-L-prolyl-D-alanin-methylester Eine Lösung von 7,8 g I-[S-3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-L-prolin in 150 ml Acetonitril wird bei 0 °C mit 4,9 g Carbonyldiimidazol versetzt. Hierauf wird das Gemisch bei dieser Temperatur 1 Stunde gerührt. Danach wird die nahezu klare Lösung mit 4,2 g D-Alanin-methylester-hydrochlorid versetzt. Der pH-Wert wird mit 4,2 ml Triäthylamin auf 7,5 bis 8,0 eingestellt und das Gemisch 17 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden die entstandene Fällung und das Lösungsmittel abgetrennt, und der erhaltene ölige Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen. Die Lösung wird nacheinander mit Wasser, 0,1N Salzsäure, Wasser, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand zeigt auf dem Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel mit einem 9:1-Gemisch aus Äthylacetat und Chloroform als Laufmittel einen Fleck bei einem Rf-Wert von 0,5 sowie die Spur eines Fleckes bei einem Rf-Wert von 0,75 (in Äthylacetat). Die Ausbeute an der Titelverbindung beträgt 4 g.
Beispiel 13
(S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-L-prolyI-
D-alanin
Eine Lösung von 4 g (S)-[3-(Acetylthio)-2-methyl-I-oxopropyl]-L-prolyl-D-alanin-methylester in einer Lösung von 3 g Kaliumhydroxid in 14 ml Wasser und 70 ml Methanol wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Produkt gemäss Beispiel 9 isoliert. Ausbeute 2,1 g der Titelverbindung vom F. 152 bis 155 °C. C12H20N2O4S;
ber.: C 49,98 H 6,99 S 11,12 gef.: C 50,02 H 7,24 S 10,90 Neutralisationsäquivalent ber.: 288; gef.: 284.
Beispiel 14 l-[N-(Mercaptoacetyl)-L-alanylI-L-prolin Eine Lösung von 1,3 g Acetylthioessigsäure und 1,44 g Hydroxybenzotriazol in 39 ml Tetrahydrofuran wird mit 2 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei 0 °C sowie eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird die entstandene Fällung abfiltriert und das Filtrat mit L-Alanyl-L-prolin-trifluoracetat (hergestellt aus 2,8 g tert.-Butyloxycarbonyl-L-alanyl-L-prolin und Trifluoressigsäure) versetzt. Der pH-Wert wird mit N-Methylmorpholin auf 7,5 bis 8,0 eingestellt und die Umsetzung 16 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Danach werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird in einem Gemisch aus 18 ml Methanol und 18 ml konzentrierter wässriger Ammoniaklösung gelöst. Nach 30 Minuten wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und auf eine mit einem sulfonierten Polysty-rol-Kationenaustauscherharz gefüllte Säule gegeben und mit Wasser eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Sodann wird das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel mit einem
7:3-Gemisch aus Essigsäure und Chloroform als Laufmittel weiter gereinigt. Das Eluat wird ebenfalls eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Es werden 850 mg der Titelverbindung vom F. 152 bis 155 °C erhalten. [<x]d = —128° (c = 1,5; 50%iges wässriges Methanol).
Beispiel 15
l-[N-(Mercaptoacetyl)-L-alanyl]-L-thiazolidin-4-carbonsäure Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch wird das L-Alanyl-L-thiazolidin-4-carbonsäure-trifluoracetat verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 16
l-[N-(Mercaptoacetyl)-L-alanyl]-4-methöxy-L-prolin
Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch wird das L-Alanyl-4-methoxy-L-prolin-trifluoracetat verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 17
l-[N-(Mercaptoacetyl-L-alanyl]-4-hydroxy-L-prolin Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch wird das L-AIanyl-4-hydroxy-L-prolin-trifluoracetat verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 18
l-[N-(Mercaptoacetyl)-L-alanyl]-4,4-äthylendioxy-L-proIin
Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch wird L-Alanyl-4,4-äthylendioxy-L-prolin verwendet. Es wird die Titelverbin-dung erhalten.
Beispiel 19
1 -[N-(2-MercaptopropanoyI)-L-alanyl]-L-prolin Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch wird 2-AcetyIthio-propionsäure verwendet. Es wird die Titelverbindung als wachsartiger Feststoff vom F. (47 °C) 54 bis 65 °C (Zers.) erhalten.
CnH18N204S • '/zHjO;
ber.: C 46,63 H 6,76 S 9,89 gef.: C 46,50 H 6,58 S 9,78 Sh-Titration: 100%.
Beispiel 20
1 -[N-(3-Mercapto-l -oxopropyl-L-alanylJ-L-prolin Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch wird 3-Acetylthio-propionsäure verwendet. Es wird die Titelverbindung als hygroskopischer Feststoff vom F. (61 °C) 75 bis 84 °C erhalten.
C1iH18N204-0,75H20;
ber.: C 45,89 H 6,83 S 11,14 gef.: C 45,75 H 6,62 S 10,98 Sh-Titration: 99,6%.
Beispiel 21
l-[N-(2-Mercaptopropanoyl)-L-alanyl]-4-hydroxy-L-prolin
Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch werden 2-AcetyIthio-propionsäure und L-Alanyl-4-hydroxy-L-proIin-trifluorace-tat verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 22
l-[N-(2-Mercaptopropanoyl)-L-alanyl]-L-thiazolidin-
4-carbonsäure Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch werden 2-Acetylthio-propionsäure und L-AIanyl-L-thiazolidin-4-carbonsäure-trifluoracetat verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
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Beispiel 23
l-[N-(2-Mercaptopropanoyl)-L-ananyl]-4-methoxy-L-prolin
Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch werden 2-Acetylthio-propionsäure und L-Alanyl-4-methoxy-L-prolin-trifluor-acetat verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 24
l-[N-(2-Mercaptopropanoyl)-L-alanyl]-4,4-äthylen-
dioxy-L-prolin Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch werden 2-Acetylthio-propionsäure und L-Alanyl-4,4-äthylendioxy-L-prolin verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 25
l-[N-(2-Mercapto-3-phenylpropanoyl)-L-alanyl]-4-hydroxy-L-prolin Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch werden 2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure und L-Alanyl-4-hydroxy-L-proIin-trifluoracetat verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 26
l-[N-(2-Mercapto-3-phenylpropanoyl)-L-alanyl]-L-thiazolidin-4-carbonsäure Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch werden 2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure und L-Alanyl-L-thiazolidin-4-carbon-säure-trifluoracetat verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 27
l-[N-(2-Mercapto-3-phenylpropanoyl)-L-alanyl]-4-methoxy-L-prolin Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch werden 2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure und L-Alanyl-4-methoxy-L-prolin-trifluoracetat verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 28
I-[N-(2-Mercapto-3-propanoyl)-L-alanyl]-4,4-äthylen-
dioxy-L-prolin Beispiel 14 wird wiederholt, jedoch werden 2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure und L-AIanyl-4,4-äthylendioxy-L-prolin verwendet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 29 l-[N-(Mercaptoacetyl)-L-prolil]-L-prolin Methode A:
3 g Benzyloxycarbonyl-L-prolyl-L-prolin werden in einem Gemisch aus 50 ml wasserfreiem Äthanol und 7,5 ml In Salzsäure in Gegenwart eines lOprozentigen Palladium-auf-Aktivkohle-Katalysators hydriert. Nach 5 Stunden wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus 15 ml Dimethylformamid und 1,05 ml Triäthylamin gelöst. Die Lösung wird mit 1,7 g des Acetyl-thioessigsäureesters von N-Hydroxysuccinimid versetzt. Nach etwa 16stündigem Stehen bei Raumtemperatur werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule mit einem 7:1-Gemisch aus Benzol und Hexan chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Trifluoressigsäure sowie 2 ml Anisol gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 7,7 ml ln-Natronlauge unter Argon als Schutzgas und unter Rühren gelöst. Nach 15 Minuten wird das Gemisch mit einem sulfonierten Polystyrol-Kationenaustauscherharz neutralisiert, auf eine Säule des gleichen Kationenaustauscherharzes gegeben und mit Wasser eluiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wird die Titelverbindung vom F. 182 bis 183 °C erhalten.
Methode B:
Eine in einem Eisbad abgekühlte Lösung von 1,7 g L-Prolin-tert.-butylester und 1,5 g Hydroxybenzotriazol in 15 ml Dichlormethan wird mit 2,06 g Dicyclohexylcarbodiimid sowie 2,3 g l-(Acetylthioacetyl)-L-prolin versetzt. Nach etwa 16stündigem Rühren bei 5 °C wird die entstandene Fällung abfiltriert und das Filtrat neutral gewaschen. Die organische Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Das Eluat wird eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Di-äthyläther und Hexan umkristallisiert. Es wird ein Produkt mit einem F. von 95 bis 98 °C erhalten. Dieses Material wird durch aufeinanderfolgende Behandlung mit Trifluoressigsäure und Natronlauge gemäss Methode A von der Schutzgruppe befreit.
Beispiel 30
Acetylthioacetyl-L-alanyl-L-tryptophan-methylester
Eine Lösung von 2,5 g L-Alanyl-L-tryptophan-methyl-esteracetat in 20 ml Dimethylformamid wird mit 2,0 g Ace-tylthioessigsäureester von N-Hydroxysuccinimid versetzt. Der pH-Wert der Lösung wird mit N-Methylmorpholin auf 7,5 eingestellt, und das Gemisch wird etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand in Äthylacetat aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleiben 3 g eines schaumigen Rückstandes. Dieser Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und auf eine mit 60 g basischem Aluminiumoxid (Aktivität I; Woelm) gefüllte Säule mit den Abmessungen 1,5 x 45 cm gegeben. Es wird mit Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Es werden 1,6 g eines schaumigen Feststoffes erhalten, der bei der Dünnschichtchromatographie an Kieselgel mit einem 3:1-Gemisch aus Chloroform und Methanol einen einzigen Fleck bei einem Rf-Wert von 0,69 ergibt.
Beispiel 31
N-[N-(Mercaptoacetyl)-L-alanyl}-L-tryptophan-Lithiumsalz
Eine Lösung von 1,2 g der in Beispiel 30 erhaltenen Verbindung in 36 ml Methanol wird unter Stickstoff als Schutzgas 30 Minuten bei Raumtemperatur mit 6 ml ln-Natronlauge gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf einen pH-Wert von 6 eingestellt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen einem 1:1-Gemisch aus Äthylacetat und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat gewaschen, mit Kochsalzlösung gesättigt, auf einen pH-Wert von 2,0 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein schaumiger Rückstand erhalten. Dieser Rückstand wird in einer 50prozentigen wäss-rigen Äthanollösung gelöst, und die Lösung wird mit ln-Li-thiumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Danach wird die Lösung zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand in Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Es werden 390 mg eines weisslichen Feststoffes erhalten.
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C16Hi8N304S • Li • 2H20;
ber.: C 49,11 H 5,67 N 10,73 S 8,18
gef.: C 98,78 H 5,07 N 10,41 S 7,85
Beispiel 32
(S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-L-prolyl-B-alanin
A) Eine Lösung von 5,2 g l-[S-3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-L-prolin und 3,24 g Carbonyldiimidazol wird bei 0 °C mit 3,06 g B-Alanin-äthylester-hydrochlorid und
2,82 ml Triäthylamin versetzt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird nacheinander mit Wasser, In Salzsäure, Wasser gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Danach wird die Lösung eingedampft. Es hinterbleiben 3,4 g (S)-l-(3-Acetylthio-
2-methyl-l-oxopropyl)-L-prolyl-B-alanin als klares Öl. Diese Verbindung wird in der nächsten Stufe eingesetzt.
B) 3,4 g des Produkts aus Stufe A) werden in einer Lösung von 43 ml Methanol und 1,7 g Kaliumhydroxid in
8,6 ml Wasser gelöst. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, sodann mit 50 ml Wasser versetzt und das Methanol abdestilliert. Der wässrige Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Methanol extrahiert. Nach dem Trocknen wird das Methanol abdestilliert. Es hinterbleiben 3,2 g eines Öls, das an einer mit Sephadex LH-20 gefüllten Säule und mit einem 1:9-Gemisch aus Methanol und Wasser chromatographiert wird. Es werden 1,1 g der Titelverbindung als klares Öl erhalten. Im Dünn-schichtchromatogramm an Kieselgel und mit Methanol als Laufmittel zeigt sich ein Fleck bei einem Rf-Wert von 0,65.
C12H20N2O4S;
ber.: C 49,99 H 6,99 N 9,71 gef.: C 49,81 H 7,29 N 8,67
Beispiel 33
(R)-l-[N-(2-Mercapto-l-oxo-3-phenylpropyl)-L-aIanyl]-L-prolin A) (R)-2-Acetylthio-3-phenyl-propionsäure
Eine auf 0 °C abgekühlte Lösung von 51g L-Phenylala-nin und 125 g Kaliumbromid in 620 ml 25n-Schwefelsäure wird innerhalb 1 Stunde unter Rühren mit 32,75 g Natriumnitrit versetzt. Das Gemisch wird hierauf eine weitere Stunde bei 0 °C und sodann 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 44,9 g ölige (S)-2-Brom-
3-phenylpropionsäure, die bei 142 bis 144°C/0,25 Torr destillieren.
Ein Gemisch von 8,7 ml Thioessigsäure und 6,8 g Kaliumhydroxid in 225 ml Acetonitril wird 1 Stunde und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch in einem Eisbad gekühlt und innerhalb 10 Minuten mit einer Lösung von 25,3 g (S)-2-Brom-3-phenylpropion-säure in 25 ml Acetonitril versetzt. Danach wird das Gemisch 5 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es werden 24 g rohe (R)-2-Acetylthio-3-phenyl-propionsäure erhalten. Das Rohprodukt wird über das Di-cyclohexylaminsalz gereinigt. Diäthyläther wird zur»Umkri-stallisation verwendet. Die freie Säure wird aus dem Salz mit Salzsäure regeneriert und mit Äthylacetat extrahiert. Der
Äthylacetatextrakt wird eingedampft. [cc]d25 = +62° (c = 2,8; Chloroform).
B) R-(2-Acetylthio-3-phenyl)-propionyl-L-alanyl-L-prolin Die Titelverbindung wird aus der in Stufe (A) erhaltenen Verbindung durch Umsetzen mit L-Alanyl-L-prolin gemäss Beispiel 14 hergestellt. F. (124°C) 135 bis 138 °C;
[a]o2S = — 23° (c = 1,4; Chloroform).
C) R-l-[N-(2-Mercapto-l-oxo-2-phenylpropyl)]-L-
alanyl-L-prolin Das in Stufe (B) erhaltene Produkt wird gemäss Beispiel 14 weiter umgesetzt. Anstelle von wässriger Ammoniaklösung wird Natronlauge verwendet. Es wird die Titelverbindung als schaumiger Feststoff erhalten;
[a]D25 = — 78,4° (c = 1,1; Chloroform). C17H22N204S-2H20;
ber.: C 52,83 H 6,78 N 7,25 S 8,30 gef,: C 52,54 H 6,26 N 7,01 S 8,16
Beispiel 34
(S)-l-[N-(2-Mercapto-l-oxo-3-phenylpropyl)]-L-alanyl-L-prolin A) (S)-2-Acetylthio-3-phenylpropionsäure Beispiel 33 (A) wird wiederholt, jedoch wird D-Phenylalanin, F. 146 bis 147 °C, aus Äthylacetat als Dicyclohexyl-aminsalz, verwendet. Die freie Säure wird mit Salzsäure regeneriert und mit Äthylacetat extrahiert. [<x]d25 = —70,I°(c= 1,91; Chloroform)
B) (S)-(2-Acetylthio-3-phenyl)-propionyI-L-aIanyl-L-prolin
Das Produkt aus Stufe (A) wird gemäss Beispiel 33 (B) mit L-Alanyl-L-prolin umgesetzt. Es wird die Titelverbindung als öliger Rückstand erhalten, die sich beim Digerieren mit Diäthyläther und Hexan verfestigt. F. 161 bis 163 °C; [a]D25 = —109,6° (c = 1,5; Chloroform).
C) (S)-l-[N-(2-Mercapto-l-oxo-3-phenylpropyI)]-L-aîanyl-L-prolin
Die Titelverbindung wird durch Umsetzung des in Stufe (B) erhaltenen Produkts gemäss Beispiel 33 (C) als schaumiger Feststoff erhalten;
[ab25 = —82,7° (c = 1,5; Chloroform).
C17H22N204S • H2O;
ber.: C 55,42 H 6,56 N 7,60 S 8,70 gef.: C 55,25 H 6,18 N 7,36 S 8,43 Sh-Titration: 99,1%.
Beispiel 35
N-[N-[2-(Mercaptomethyl)-l-oxo-3-phenylpropyl]-glycyl]-L-arginin
A) N-[2-[Acetylthio)-methyl]-1 -oxo-3-phenylpropyl]-glycin
13 g (0,067 Mol) Benzylmalonsäure werden mit 7,6 g (0,068 Mol) 40prozentigem wässrigem Dimethylamin und 5,4 g (0,068 Mol) 37prozentiger wässriger Formaldehydlösung in 150 ml Wasser versetzt. Innerhalb 15 Minuten bildet sich ein voluminöser Feststoff. Dieser Feststoff wnd nach 2 Stunden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft teilweise getrocknet. Es werden 20,8 g eines Produkts erhalten; theoretisch sind 16,8 g zu erwarten. Der Feststoff wird in einem auf 170 °C erhitzten Ölbad geschmolzen und 10 Minuten erhitzt, bis die Aminentwicklung und die Blasenbildung aufhören/Danach wird das Produkt abgekühlt. Die erhaltene bewegliche Flüssigkeit wird mit lOprozentiger wässriger Kaliumbisulfatlösung angesäuert und mit Hexan extrahiert. Der Hexanextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 6,3 g eines Feststoffs erhalten. Die wässrigen Filtrate der Mannich-Reaktion werden etwa 16 Stunden stehengelassen und sodann auf einem Dampfbad auf 100 °C so lange erhitzt, bis die Blasenbildung aufhört. Dies erfordert etwa 2 Stunden. Nach dem Abkühlen, An8
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säuern und Extrahieren werden weitere 1,2 g Feststoff, also insgesamt 7,5 g (75% d.Th.) Benzylacrylsäure erhalten.
6,2 g (0,04 Mol) Benzylacrylsäure in 350 ml Dichlorme-than werden mit 5,4 g (0,04 Mol) Glycinäthylester-hydro-chlorid und 3,9 g (0,04 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Gemisch wird in Eis abgekühlt und mit 7,9 g (0,04 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 16 Stunden bei 25 °C gerührt und danach filtriert. Das Filtrat wird mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, lOprozentiger wässriger Kaliumbisulfatlösung und Wasser ausgeschüttelt und sodann über Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird die Lösung eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 200 ml Methanol aufgenommen und mit überschüssiger lOprozentiger Natronlauge versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt und sodann zu einer wässrigen Aufschlämmung eingedampft. Diese Auf-schlämmung wird abfiltriert und das Filtrat mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit lOprozentiger Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden 7,3 g (80% d.Th.) eines Öls erhalten.
3,2 g (0,014 Mol) des Glycinderivats werden mit 10 ml Thiolessigsäure versetzt, und die erhaltene Lösung wird nach etwa 18 bis 20 Stunden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diisopropyläther digeriert. Es werden nahezu weisse Kristalle in einer Ausbeute von 2,9 g erhalten. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan werden 2,5 g (60% d.Th.) der Titelverbindung vom F. 97 bis 101 °C erhalten.
CI4H17N04S;
ber.: C 56,93 H 5,80 N 4,74 S 10,85 gef.: C 56,68 H 5,87 N 4,77 S 10,81 B) N-[N-[2-(Acetylthio)-methyl]-l-oxo-3-phenylpropyl]-glycyl-L-arginin
0,3 g (1 mMol) des Produkts von Stufe (A) werden in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,11 g (1,1 mMol) Triäthylamin versetzt und auf 0 °C abgekühlt.
Sodann werden 0,11 g (1 mMol) Chlorameisensäureäthylester zugegeben, das Gemisch wird 40 Minuten bei 0 °C gerührt und sodann in eine Lösung von 0,17 g (1 mMol) Ar-ginin in 10 ml Wasser filtriert. Nach etwa 16stündigem Rüh-s ren bei 25 °C wird das Gemisch eingedampft. Der erhaltene wässrige Rückstand wird mit Wasser auf 30 ml verdünnt und mit Äthylacetat vorsichtig extrahiert, um eine Emulsionsbildung zu vermeiden. Sodann wird die wässrige Phase an 50 g Avicel in Wasser chromatographiert. Es werden io Fraktionen von je 25 ml aufgefangen. Die zwei Sakaguchi-positiven Fraktionen werden vereinigt, durch ein Nucleopo-re-Polycarbonatfilter filtriert und gefriergetrocknet. Es werden 0,3 g (63% d.Th.) eines weissen Pulvers vom F. 105 bis 120 °C erhalten. Nach 6stündigem Trocknen unter vermin-15 dertem Druck bei 95 bis 100 °C passt die Analyse auf die Gegenwart von 1,5 Mol Wasser.
C20H29NsOsS • 1,5H20;
ber.: C 50,19 H 6,74 N 14,63 S 6,70 gef.: C 50,38 H 6,56 N 14,95 S 6,50 20 C) N-[N-[2-(Mercaptomethyl)-l-oxo-3-phenylpropyl]-glycyl]-L-arginin 0,5 g (1,1 mMol) der in Stufe (B) erhaltenen Verbindung - werden in Eis abgekühlt und unter Argon als Schutzgas mit 4 ml konzentrierter wässriger Ammoniaklösung versetzt. 25 Nach 1 stündigem Rühren wird die Probe unter vermindertem Druck eingedampft. Der glasartige Rückstand wird 2 Stunden mit 25 ml Acetonitril digeriert. Danach wird das Lösungsmittel dekantiert, durch frisches Lösungsmittel ersetzt und weitere 2 lA Tage unter Argon als Schutzgas ge-30 rührt. Der erhaltene weisse Feststoff wird abfiltriert und mit Acetonitril und Diäthyläther gewaschen. Schliesslich wird das Produkt bei 45 °C über Kaliumhydroxid, Phosphorpent-toxid und Paraffin bei einem Druck von 0,01 Torr etwa 16 Stunden getrocknet. Es werden 0,25 g (55% d.Th.) der Titel-35 Verbindung vom F. 120 bis 137 °C erhalten.
C18H27N504S • 1,75H20;
ber.: C 49,02 H 6,97 N 15,88 S 7,27 gef.: C 48,89 H 6,67 N 16,17 S 7,28
s

Claims (36)

645 092 PATENTANSPRÜCHE
1. Mercaptoacylpeptide der allgemeinen Formel I
Î2
Rj— S-(CH2)n—M—C—Ai—A2, (I)
o in der Ri ein Wasserstoffatom, einen Alkanoylrest, eine Benzoylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
R2
-S-(CH2)n~CH-^-Ai-A2
O
darstellt, R2 ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phe-nylalkylrest bedeutet, n den Wert 0 oder 1 hat und A1 und A2 jeweils einen a-Aminosäure- oder a-Iminosäurerest darstellen, die durch eine Peptidbindung miteinander verbunden sind, und ihre Alkylester und Salze, wobei die Alkylgruppen 1 bis 7 Kohlenstoffatome und die Alkanoylgruppen 2 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten.
,2
. -S-(CH2.)n-CH.-C-Al-A2
O
darstellt.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Rt ein Wasserstoffatom darstellt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Rj einen Alkanoylrest darstellt.
4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Rj eine Gruppe der allgemeinen Formel
5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom darstellt.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R2 einen Alkylrest darstellt.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R2 einen Phenylalkylrest darstellt.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der n den Wert 0 hat.
9. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der n den Wert 1 hat.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Aj einen a-Aminosäurerest und A2 einen a-Iminosäurerest darstellt.
11. Verbindungen nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass A2 den Rest des L-Prolins bedeutet.
12. Verbindungen nach Anspruch I der allgemeinen Formel I, in der Ai und A2, die gleich oder verschieden sind, den Prolin-, 4-HydroxyproIin-, 4,4-Äthylendioxyprolin-, 4-Methoxyprolin-, 4-Thiazolidincarbonsäure-, Tryptophan-, Glycin-, Alanin-, Leucin-, Isoleucin- oder Valinrest bedeuten.
13. l-[N-(Acetylthioacetyl)-gylcyl]-L-prolin als Verbindung nach Anspruch 1.
14. l-[N-(Mercaptoacetyl)-glycyl]-L-prolin als Verbindung nach Anspruch 1.
15. (S)-1 -[3-(Acetylthio)-2-methyl-1 -oxopropyl]-L-prolyl-L-prolin-tert.-butylester als Verbindung nach Anspruch 1.
16.1 -(S-3-Mercapto-2-methyl-1 -oxopropyl)-L-proIyl-L-prolin als Verbindung nach Anspruch 1.
17. N-(Acetylthioacetyl)-L-valyl-L-prolin als Verbindung nach Anspruch 1.
18. N-(Mercaptoacetyl)-L-valyl-L-prolin als Verbindung nach Anspruch 1.
19. l-[S-3-(Acetylthio)-2-methyl-l-oxopropyl]-L-prolyl-glycin-äthylester als Verbindung nach Anspruch 1.
20. l-(S-3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-L-prolylgly-cin-Lithiumsalz als Verbindung nach Anspruch 1.
21. (S)-l-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-L-prolyl-L-alanin als Verbindung nach Anspruch 1.
22. Acetylthioacetyl-valyl-tryptophan-methylester als Verbindung nach Anspruch 1.
23. N-(Mercaptoacetyl)-L-valyl-L-tryptophan-Lithium-salz als Verbindung nach Anspruch 1.
24. (S)-[3-(Acetylthio)-2-methyI-l-oxopropyl]-L-prolyl-D-alanin-methylester als Verbindung nach Anspruch 1.
25. (S)-(3-Mercapto-2-methyl-l-oxopropyl)-L-propyl-D-alanin als Verbindung nach Anspruch 1.
26. l-[N-(Mercaptoacetyl)-L-alanyl]-L-prolin als Verbindung nach Anspruch 1.
27.1 -[N-(3-Mercapto-1 -oxopropyl)-L-alanyl]-L-prolin als Verbindung nach Anspruch 1.
28. Acetylthioacetyl-L-alanyl-L-tryptophan als Verbindung nach Anspruch I.
29. N-[N-(Mercaptoacetyl)]-L-alanyl-L-tryptophan als Verbindung nach Anspruch 1.
30. (S)-l-(3-Acetylthio-2-methyI-l-oxo-propyl)-L-prolyl-B-alanin als Verbindung nach Anspruch 1.
31. (S)-1 -(3-Mercapto-2-methyI-1 -oxopropyI)-L-prolyl-B-alanin als Verbindung nach Anspruch 1.
32. R-(2-Acetylthio-3-phenyl)-propionyl-L-alanyl-L-prolin als Verbindung nach Anspruch 1.
33. R-l -[N-(2-Mercapto-1 -oxo-3-phenyl-propyl)]-L-alanyl-L-prolin als Verbindung nach Anspruch 1.
34. (S)-(2-Acetylthio-3-phenyl)-propionyl-L-alanyl-L-prolin als Verbindung nach Anspruch 1.
35. (S)-l-[N-(2-Mercapto-l-oxo-3-phenyl-propyl)]-L-alanyl-L-prolin als Verbindung nach Anspruch 1.
36. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.
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