CH618963A5 - Process for the preparation of oxanilic acid derivatives - Google Patents
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Description
La présente invention est relative à la préparation des dérivés d'acides 2-cyano-3 ou 4-(amino substitué)oxaniliques.
Les réactions allergiques atopiques sont du type à hypersensibilité immédiate, par opposition à des réactions d'hypersensibilité retardée, ces dernières étant en cause dans des états tels qu'une sensibilité à la tuberculine, un rejet de transplantations, une dermatite de contact, etc. Des états cliniques couramment rencontrés qui, d'après ce que l'on sait, sont au moins en partie dus à des réactions d'hypersensibilité immédiate atopique sont la rhinite allergique (rhume des foins) et l'asthme, saisonniers ou persistants, l'anaphylaxie, l'urticaire, la conjonctivite, l'angio-œdéme, l'eczéma, diverses réactions aux aliments et aux médicaments, ainsi que des réactions aux piqûres d'insectes. Les substances les plus fréquemment responsables des réactions allergiques atopiques sont le pollen des plantes, les plumes et les pellicules d'animaux, la poussière, le lait et le froment, qui sont inhalés ou ingérés. On rencontre l'hypersensibilité atopique chez l'homme, le chien et d'autres animaux,
bien que sa présence ne soit qu'exceptionnellement rencontrée chez les animaux inférieurs.
Les réactions atopiques (hypersensibilité immédiate) sont caractérisées par le mécanisme immunopathologique dont les éléments sont: 1) production d'une immunoglobine spécifique (anticorps ; immunoglobine E chez l'homme ou anticorps homocyto-tropique chez le rat) ; 2) fixation de cette immunoglobine à la surface d'une cellule cible; 3) combinaison d'un antigène ou d'une allergine avec l'anticorps fixé à la cellule, ce qui : 4) provoque la libération d'un ou plusieurs médiateurs pharmacologiques, ce qui, à son tour; 5) provoque des symptômes d'une maladie clinique, telle qu'une perméabilité vasculaire accrue, une contraction des muscles lisses, une hypersécrétion des glandes muqueuses, une leucotaxis (spécialement une éosinophilotaxis), et une irritation des terminaisons nerveuses sensitives.
Un composé qui nuira à la réaction antigène/IgE (immunoglobine E) pour empêcher la libération de médiateurs au départ du leucocyte ou pour permettre une réaction antigène/anticorps non productive sans libération de médiateurs, bloquera nécessairement la réaction allergique atopique, en évitant de la sorte les changements résultants qui sont symptomatiques de la maladie.
La présence d'anticorps associés aux réactions atopiques dans le sérum de l'hôte est établie par la sensibilisation passive de la peau d'un hôte normal, après injection dans la peau de ce dernier d'un sérum provenant d'un hôte sensibilisé, puis injection de l'antigène dans la même zone de peau 24 h plus tard, ce qui se traduit par une éruption locale. Cette réaction est couramment appelée réaction de Prausnitz-Kustner (P-K).
L'anticorps associé à l'hypersensibilité atopique présente des particularités puisqu'il ne précipite pas sous toutes ses formes avec son antigène, qu'il ne passe pas de la mère au fœtus par l'intermédiaire du placenta, qu'il a une affinité spéciale pour la peau, qu'il manque souvent de spécificité à l'égard d'un antigène particulier chez un individu sensibilisé au moyen de divers facteurs anti-géniques, et qu'il est d'habitude labile à environ 56° C après 2 h.
L'anticorps homocytotropique dont l'existence est décelée ou induite chez le rat est apparenté par sa fonction et sa réaction à
l'immunoglobine E (réagine ou IgE) qu'on trouve chez l'homme. La corrélation entre l'anticorps homocytotropique chez le rat et l'immunoglobine E de l'homme a été établie en raison des effets communs rencontrés dans des réactions chimiques, des réactions immunologiques, et des sensibilités aux médicaments sur les deux espèces fabriquant ces anticorps. Chez l'homme, la réagine est l'anticorps responsable des réactions d'hypersensibilité atopique immédiate. Chez le rat, l'anticorps homocytotropique est responsable des réactions d'hypersensibilité atopique immédiate.
En théorie, la réagine influence la membrane cellulaire d'un leucocyte par réaction avec un antigène, ce qui amorce, dans le leucocyte, une ou plusieurs réactions libérant finalement un médiateur, comme la bradykinine, la SRS-A (ou substance à réaction lente A), l'histamine et d'autres substances inconnues. Le médiateur provoque une modification de la perméabilité de la membrane cellulaire permettant une variation rapide du débit ou de l'exsudation du ou des médiateurs hors des cellules, ce qui se traduit par un symptôme d'attaque allergique. Les divers procédés couramment utilisés pour soulager les symptômes d'attaques allergiques, dont aucun ne s'est révélé tout à fait acceptable, consistent: 1) à éviter l'attaque par l'antigène, 2) à bloquer la production de l'anticorps au moyen d'un immunosuppresseur, 3) à bloquer l'effet des médiateurs sur la cellule soumise à l'attaque, par administration d'agents anti-histaminiques, d'agents anti-5-hydroxytryptamine (5-HT) ou d'agents anti-inflammatoires, ou 4) à stimuler la cellule soumise à l'attaque de manière qu'elle s'oppose à l'effet du médiateur, au moyen d'agents bronchodilatateurs, comme celui vendu sous le nom d'Isoprel, ou d'une xanthine.
Le seul composé du commerce connu à ce jour comme pouvant agir à titre d'antiallergique, principalement en bloquant la ou les réactions avec les leucocytes, en empêchant ainsi la production et le dégagement des médiateurs, est le chromoglycate disodique (Intal, marque déposée).
Le chromoglycate disodique et les composés de cette classe sont préventifs en ce sens qu'ils doivent être administrés, pour être efficaces, à l'animal sensibilisé avant l'attaque allergique. Us ne sont pas efficaces après libération des médiateurs au départ des leucocytes. De ce fait, leur fonction est d'empêcher la libération des médiateurs et/ou une réaction anticorps/antigène productive. On peut utiliser l'essai d'anaphylaxie cutanée passi ve (mesurant l'effet de la libération des médiateurs) pour établir qu'un composé est efficace pour toutes les atopies, car cet essai établit les valeurs de libération diminuée des médiateurs, exprimant la diminution de la sensibilité allergique de l'animal. L'essai d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat établit le taux de libération des médiateurs au départ des leucocytes localisés dans la peau du rongeur, en tant que facteur de l'effet diminué sur la peau de l'animal d'essai par rapport aux animaux témoins.
L'essai d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat constitue un procédé classique d'estimation de l'efficacité de médicaments de la classe de l'Intal vis-à-vis de la sensibilité de l'animal d'essai classique, résultant d'une interaction antigène/anticorps et d'une libération des médiateurs. Une extrapolation d'un effet sur l'anticorps homocytotropique du rat à un effet sur l'anticorps réaginique (IgE) de l'homme convient bien en raison de la relation bien établie entre ces deux anticorps.
La connaissance du mécanisme d'activité de l'Intal dans le blocage de la production de médiateurs chimiques résultant d'une réaction antigène/anticorps, la connaissance aussi de la variété des activités confirmées de l'Intal dans le contrôle ou la prévention des réactions d'hypersensibilité immédiate chez l'homme, ainsi que la connaissance de la relation étroite entre l'anticorps homocytotropique du rat et l'immunoglobine E chez l'homme, se combinant avec le fait que l'Intal est l'agent classique actuellement utilisé dans l'estimation de l'efficacité de nouveaux composés antiallergiques pour des réactions allergiques atopiques par l'intermédiaire de l'essai d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat, doivent mener à la conclusion pratique que des composés qui sont actifs dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat peuvent, avec une certitude
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très raisonnable, être considérés comme des agents antiallergiques actifs chez l'homme, le chien, etc.
Lorsqu'on développe de nouveaux agents antiallergiques, leur mécanisme d'activité est comparé à celui de l'Intal à titre de composé étalon, en raison de son activité connue chez l'homme et de son activité dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat. On peut se reporter sous ce rapport à Pfister et collaborateurs, «J. Med. Chem.», vol. 15, N° 10, pp. 1032-1035 (1972); Broughton et consorts, «Nature», vol. 251, pp. 650-652,18 octobre 1971, et Assem et consorts, «British Med. Journal», 13 avril 1974, pp. 93-95.
Suivant l'invention, on prépare un groupe de composés chimiques intéressants pour inhiber le développement des symptômes physiques accompagnant une réaction allergique atopique, ces composés répondant à la formule:
N
3^_ CN
— NIICOCO-U
dans laquelle:
R représente — H; un métal alcalin; NH4 ; un alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ; un aralcoyle de 7 ou 8 atomes de carbone, ou un cycloalcoyle de 5 ou 6 atomes de carbone;
R1 représente —H ou un alcoyle de 1 à 9 atomes de carbone; R2 représente — H, un alcoyle de 1 à 9 atomes de carbone ou un cycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone et
R1 et R2, lorsqu'on les considère en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, peuvent représenter un groupe aziridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, 4-(alcoyle inférieur)pipérazinyle, morpholino ou thiomorpholino;
ce groupe de nouveaux composés englobant également les sels d'addition d'acide, acceptables en pharmacie, des composés répondant à la formule susdite.
Dans la formule précédente, les métaux alcalins envisagés pour le groupe R sont le sodium, le potassium ou le lithium. L'expression alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone désigne des groupes alcoyles tels que le méthyle, l'éthyle, le propyle normal, l'isopropyle, le butyle normal, le butyle secondaire, le butyle tertiaire, le pentyle et l'hexyle. L'expression aralcoyle de 7 ou 8 atomes de carbone désigne les radicaux benzyle et phénéthyle. L'expression cycloalcoyle de 5 ou 6 atomes de carbone englobe le cyclopentyle et le cyclohexyle. Les groupes représentant R1 et R2 peuvent être des alcoyles normaux ou secondaires comportant de 1 à 9 atomes de carbone chacun. Lorsque R1 et R2 représentent un groupe cyclique avec l'atome d'azote de la formule structurale, ils représentent du diméthylène, du triméthylène, du tétraméthylène, du pentaméthylène ou les radicaux 3-oxa, aza ou thiapentaméthylène (oxy, thio ou imino-diéthylène). Dans les cas où R1 et R2 représentent un groupe hétérocyclique contenant de l'azote, il est préférable de préparer les composés sous la forme de leurs sels d'addition d'acide, acceptables en pharmacie, non toxiques, pour les besoins de la séparation et de la récupération. De même, lorsque R1 et/ou R2 représentent de l'hydrogène, le groupe amino est protégé durant la réaction avec l'ester d'acide chlorooxalique, le groupe protecteur étant ensuite enlevé. A cette fin, on peut employer n'importe quel groupe protecteur classique, connu en pratique, le groupe triméthylsilyle étant représentatif du type de groupe protecteur convenant spécialement bien dans le but prévu.
L'expression sels d'addition d'acide, acceptables en pharmacie englobe les sels d'addition d'acide non toxiques, que l'on peut former avec des acides organiques ou minéraux, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, méthane-
sulfonique, nitrique, p-toluènesulfonique, acétique, citrique, maléique, succinique, etc.
Les composés préférés du point de vue de la puissance exercée sont ceux pour lesquels R1 et R2 sont de l'hydrogène, ou bien R1 est un alcoyle inférieur et R2 est de l'hydrogène, et pour lesquels le groupe amino:
est dans la position 3.
Les composés d'acide 2-cyanooxanilique substitué en position 3 ou 4 se produisent, d'une façon générale, en condensant une 2-cyanoaniline substituée de façon appropriée, avec un demi-ester d'acide oxalique activé, dans lequel le substituant dans la position 3 ou 4 est un radical amino, alcoylamino de 1 à 9 atomes de carbone dans le fragment alcoyle, dialcoylamino de 1 à 9 atomes de carbone dans le fragment alcoyle, cycloalcoylamino de 3 à 6 atomes de carbone, aziridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, 4-(alcoyl inférieur)pipérazinyle, morpholino ou thiomorpholino. L'expression demi-ester d'acide oxalique activé désigne les halogénures d'acide, les anhydrides mixtes, les azotures et les groupes similaires utilisés dans la production de liaisons amidiques.
Le groupe 2-cyano peut être formé facultativement par l'intermédiaire de la déshydratation d'un dérivé précédent substitué de façon correspondante par un groupe carbamyle en position 2. De plus, on peut produire un groupe amino libre dans la position 3 ou 4 par réduction d'un substituant nitro après condensation avec le demi-ester précité d'acide oxalique activé. Le groupe amino libre peut alors être soumis à une mono- ou dialcoylation avec des groupes qui peuvent être éventuellement cyclisés. De même, l'ester final produit est saponifié avec une base appropriée pour donner un sel de métal alcalin ou d'ammonium.
Il a été démontré que les composés suivant l'invention soulagent les manifestations allergiques lorsqu'on les administre par la voie du péritoine et/ou par voie orale à des rats sensibilisés.
La technique appliquée pour établir l'activité antiallergique des composés de l'invention est celle décrite dans «Immunology», vol. 16, pp. 749 à 760 (1969), suivant laquelle on prend des groupes de quatre rats mâles, pesant 200 à 250 g, de la race Charles River, de manière à disposer d'un témoin, d'un animal recevant un composé antiallergique étalon (chromoglycate disodique) et de deux animaux pour le composé essayé. On injecte par voie intracutanée, dans le dos rasé des rats, du sérum provenant de rats immunisés avec de l'albumine d'œuf et du vaccin de la coqueluche. On administre le composé essayé par la voie du péritoine ou par la voie orale à une dose maximum de 200 mg/kg de poids du corps de l'animal, 24 h après les injections initiales. Après 5 mn, on injecte par voie intraveineuse 1 ml d'une solution à 0,5% de colorant bleu Evans et 8 mg d'albumine d'œuf. Après 40 mn, on sacrifie les animaux et on mesure la dimension de l'ampoule formée sur le dos. On calcule la dimension moyenne de l'ampoule pour les animaux ayant reçu le composé essayé et on détermine le pourcentage d'inhibition en comparaison avec l'animal témoin.
Bien que le mécanisme par lequel les composés de l'invention agissent ne soit pas parfaitement élucidé, la titulaire est portée à croire que ces composés bloquent, d'une manière apparemment semblable à celle suivant laquelle agit le produit Intal, la ou les réactions dans les leucocytes, menant à la production et à la libération des médiateurs. Les composés de l'invention permettent une réaction antigène/anticorps non productive de médiateurs, en bloquant de façon efficace la réaction du type immunoglobine E. Les composés de l'invention bloquent donc la libération des médiateurs résultant couramment de la réaction antigène/anticorps, comme il ressort de l'essai d'anaphylaxie cutanée passive au moyen d'anticorps homocytotropiques de rat, présentant une bonne corrélation, comme on le sait, avec les anticorps réaginiques humains.
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On a établi, par analogie avec le chromoglycate disodique dont on connaît la corrélation d'activité entre les animaux d'essai classiques, d'une part, et les animaux domestiques et l'homme, d'autre part, que les composés de la présente invention sont des agents antiallergiques convenant comme agents d'inhalation ou pour une administration par voie orale ou parentérale.
De la sorte, les composés suivant la présente invention sont intéressants pour supprimer les manifestations allergiques d'une sensibilité atopique immédiate chez l'homme et les animaux homéothermes, c'est-à-dire les animaux domestiqués, comme la souris, le rat, le hamster, la gerbille, le chien, le chat, le mouton, la chèvre, le cheval, la vache, etc., et ce par administration d'une quantité efficace d'un ou plusieurs des composés de l'invention par voie orale, topique, intrapéritonéale, intramusculaire ou intraveineuse. Les composés de l'invention peuvent s'administrer conjointement à des composés connus assurant un effet anti-histaminique, antihypertenseur, analgésique, dépresseur du système nerveux central, immunosuppresseur, antisérotonine, anti-bradykinine ou endocrinologique. En outre, on peut combiner avec les agents antiallergiques de l'invention les adjuvants classiques connus, pour obtenir des compositions et des solutions propres à l'administration, bien qu'il soit considéré comme intéressant et réalisable d'utiliser les agents antiallergiques en tant que composés purs ou sans additifs autres que ceux destinés à la formation de solutions ou de suspensions de liquides ou de vapeurs pharmaceutiques appropriées.
On a établi que l'intervalle de doses efficaces chez les animaux d'essai s'échelonne d'environ 0,01 mg/kg jusqu'à une dose assurant une prévention pratiquement à 100% de la sensibilité allergique à 200 mg/kg de poids de corps du récepteur, ou moins.
Pour l'inhalation, la dose est de 2 mg ou moins, que l'on administre suivant les nécessités avant l'attaque. La dose envisagée pour une utilisation par voie orale ou intrapéritonéale chez l'homme, sur la base de l'efficacité des composés, s'échelonne d'environ 1 mg à 2 g, de préférence de 5 mg à environ 1,5 g, sous forme de doses unitaires à administrer lors du besoin et jusqu'à l'effet voulu, en une ou plusieurs prises sous la survaillance d'un médecin. En ce qui concerne la dose à utiliser dans le traitement d'une réaction allergique atopique spécifique, les observations subjectives du médecin traitant sont déterminantes. La dose pour l'homme, de même que la dose pour le chien, dépend de l'allergie spécifique que l'on traite, de l'importance, de l'ancienneté, du type de sensibilité et de la rigueur de l'attaque allergique connue chez le patient traité. Aucune expérience exceptionnelle n'est nécessaire pour établir le volume des doses et le régime les plus avantageux pour un patient particulier, car la perte ou la suppression du symptôme est apparente aussi bien pour le patient que pour le médecin. La quantité efficace du composé antiallergique administré doit être déterminée empiriquement pour chaque sujet traité.
A titre d'exemples des composés de l'invention qui sont actifs par voie orale, on peut citer l'ester éthylique d'acide 2-cyano-3-(diméthylamino)oxanilique, montrant une activité orale équivalant à une inhibition de 54% à 5 mg/kg de poids de corps de l'hôte, une inhibition de 67% à 25 mg/kg de poids de corps, et une inhibition de 73% à 100 mg/kg de poids de corps, ainsi que le chlorhydrate d'ester éthylique d'acide 2-cyano-3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)oxanilique, qui montre une inhibition de 77% lors d'une administration par voie orale de 25 mg/kg de poids de corps de l'hôte. A titre d'exemples des composés suivant l'invention montrant une activité antiallergique lors d'une administration dans le péritoine, on peut citer l'ester éthylique d'acide 2-cyano-3-(l-pipéri-dinyl)oxanilique, qui assure une inhibition de 93% à 200 mg/kg de poids de corps de l'hôte, les deux composés mentionnés dans la phrase précédente supposant, pour la même fin, et en étant utilisés de la même manière, une inhibition de 93% à 200 mg/kg de poids de corps de l'hôte, et une inhibition de 88% à 200 mg/kg de poids de corps. Comme on l'a mentionné précédemment, les composés préférés sont ceux pour lesquels le groupe amino apparaît dans la position 3 sous la forme du groupe amino libre ou du groupe alcoyle inférieur amino. On a trouvé que ces composés assurent une inhibition de 100% en une dose n'atteignant que 0,10 mg/kg, lors d'une administration intraveineuse utilisant le sel sodique d'acide [2-cyano-3-(méthylamino)phénylamino]oxoacétique.
Exemple 1 :
Ester éthylique d'acide [2-cyano-3-(diméthylamino)phényl-amino]oxoacétique
A une solution de 9,7 g de 2,6-dinitrobenzonitrile et de 6,1 g de chlorhydrate de diméthylamine dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute 6 g d'hydroxyde de potassium dans 20 ml d'eau. On agite la solution pendant 4 h, on la verse dans de l'eau glacée, puis on filtre et on sèche le produit, à savoir le 2-diméthylamino-6-nitro-benzonitrile, d'un point de fusion de 112-116° C.
Analyse pour c9h9n3o2 :
Calculé: C 56,54 H 4,75 N 21,98 Trouvé: C 56,28 H 4,77 N 21,77.
A une suspension de 5,7 g de 2-diméthylamino-6-nitrobenzo-nitrile dans 20 ml de méthanol et 17 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute 5,3 g d'une poudre de fer par portions. On agite le mélange pendant lA h, on dilue avec 200 ml d'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène, puis on sèche et on évapore sous vide pour obtenir le 2-amino-6-diméthylaminobenzonitrile brut.
A une solution de 3,4 g de 2-amino-6-diméthylaminobenzo-nitrile brut et de 1,6 g de pyridine dans 50 ml de chlorure de méthylène à 0°, on ajoute goutte à goutte 2,7 g de chlorure d'éthyl-oxalyle dans 25 ml de chlorure de méthylène. On agite la solution à 0°C pendant 3 h, on chauffe jusqu'à la température ambiante et on ajoute de l'eau. La phase organique est séparée, séchée et évaporée pour donner une matière solide jaune que l'on recristallise dans du benzène/hexane pour obtenir 3,2 g du composé cité en rubrique, d'un point de fusion de 124-126° C.
Analyse pour Ci 3H15n3o3 :
Calculé: C 59,76 H 5,79 N 16,08 Trouvé: C 59,47 H 5,47 N 16,08.
Exemple 2:
Ester éthylique d'acide \2-cyano-3-{l-pipéridinyl)phénylamino~\-oxoacétique
A une solution de 19,3 g de 2,6-dinitrobenzonitrile dans 300 ml de diméthylformamide, on ajoute 25,5 g de pipéridine et on chauffe la solution résultante jusqu'à 85° C, puis on la maintient à cette température jusqu'à ce que la réaction soit totale. On verse le mélange de réaction dans de l'eau, et on filtre et dessèche le produit, à savoir le 2-nitro-6-(l-pipéridinyl)benzonitrile, d'un point de fusion de 119-121°C.
Analyse pour C12H13N3O2:
Calculé: C 62,32 H 5,67 N 18,17 Trouvé: C 62,32 H 5,82 N 18,26.
Le 2-nitro-6-(l-pipéridinyl)benzonitrile préparé suivant le paragraphe précédent est converti en 2-amino-6-(l-pipéridinyl)-benzonitrile par réduction avec du fer en suivant le procédé de l'exemple 1.
On obtient le composé en rubrique par réaction du 2-amino-6-(l-pipéridinyl)benzonitrile avec du chlorure d'éthyloxalyle, le point de fusion du composé obtenu étant de 98-100° C.
Analyse pour C16H19N3O3:
Calculé: C 63,77 H 6,36 N 13,94 Trouvé: C 63,76 H 6,37 N 13,76.
Exemple 3 :
Chlorhydrate d'ester éthylique d'acide [2-cyano-3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)phénylamino]oxacétique
En suivant le procédé présenté dans le premier paragraphe de
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10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
618 963
6
l'exemple 2, sauf que l'on substitue de la N-méthylpipérazine à la pipéridine, on prépare le 2-{4-méthyl-l-pipérazinyl)-6-nitrobenzo-nitrile, d'un point de fusion de 126-129° C.
Analyse pour C12H14N4O2 :
Calculé: C 58,52 H 5,73 N 22,75
Trouvé: C 58,65 H 5,87 N 22,78.
A une solution de 4,92 g de 2-{4-méthyl-l-pipérazinyl)-6-nitrobenzonitrile dans 11 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute 3,4 g d'une poudre de fer. On agite le mélange pendant 30 mn, on le verse dans de l'eau glacée et on règle le pH à 12. On ajoute du chlorure de méthylène, on filtre le mélange total à travers de la célite, on sépare le chlorure de méthylène, on sèche et on évapore pour obtenir un produit solide brut, à savoir le 2-amino-6-(4-méthyl-l-pipérazinyl)benzonitrile.
On agite pendant 2 h à la température ambiante un mélange de 3,96 g de 2-(4-méthyl-l-pipérazmyl)-6-aminobenzonitrile brut et de 2,74 g de chlorure d'éthyloxalyle, puis on verse dans 1,68 g de bicarbonate de sodium dans 25 ml d'eau et on agite pendant 5 mn. La couche organique est séparée, séchée et évaporée. Le reste est dissous dans de l'éther diéthylique/éthanol, on ajoute de l'éther diéthy-lique/acide chlorhydrique et on laisse développer la cristallisation du produit pour obtenir le composé cité en rubrique, à l'état pur, d'un point de fusion de 204-206° C (décomposition).
Analyse pour C16H20N4O3 .HCl:
s Calculé: C 54,56 H 6,00 N 15,88 Cl 10,05
Trouvé: C 54,53 H 6,31 N 15,90 Cl 10,08.
En suivant les procédés généraux de préparation, décrits dans les exemples précédents, tout en modifiant le réactif amine (HNR1!*2) employé dans la réaction de déplacement avec le 2,6-dinitro-10 benzonitrile, en réduisant aussi le substituant nitro restant pour donner le groupe amino réactif et en combinant finalement le produit avec un ester de chlorure d'oxalyle, on obtient une famille d'esters d'acides 2-cyano-3- ou 4-(amino substitué)oxaniliques, que l'on peut saponifier directement pour donner un sel, ou que l'on 15 hydrolyse facilement sous des conditions modérées pour donner les acides oxaniliques correspondants qui, à leur tour, sont aisément convertis en les sels correspondants par réaction avec une base désirée.
Diverses aminés, HNR*R2, que l'on utilise dans la synthèse 20 des composés antiallergiques de l'invention, en employant dans chaque cas du chlorure d'éthyloxalyle comme élément représentatif des réactifs d'ester d'oxalyle pouvant être utilisés dans une telle synthèse, sont:
NHR1R2
R1
R2
Ester éthylique d'acide
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
-h -ch3
-ch3
-H
-ch2ch3 -H
-ch2ch2ch2-CH3 -H -H
-H
-ch3
-ch3
-CH
/
chs ch3 -ch2ch3 -ch2ch2ch2ch3
ch3
I
-chch2ch3 -ch2ch2ch2ch3
heptyl hexyl ch3 I
-ch2ch
I
ch3
2-cyano-3-(méthylamino)oxanilique 2-cyano-3-(diméthylamino)oxanilique
2-cyano-3-(isopropylméthylamino)oxanilique
2-cyano-3-(éthylamino)oxanilique
2-cyano-3-(éthylbutylamino)oxanilique
2-cyano-3-(sec-butylamino)oxanilique
2-cyano-3-(dibutylamino)oxanilique
2-cyano-3-(heptylamino)oxanilique 2-cyano-3-(hexylamino)oxanilique
2-cyano-3-(isobutylamino)oxanilique
R1
11. 1-pyrrolidinyle
12. 1-pipéridinyle
13. 4-méthyl-l-pipérazinyle
14. morpholino
15. thiomorpholino
16. 1-azétidine
17. 1-aziridine
Ester éthylique d'acide:
2-cyano-3-(l-pyrrolidinyl)oxanilique
2-cyano-3-(pipéridino)oxanilique
2-cyano-(4-méthyl-l-pipérazinyl)oxanilique
2-cyano-3-(morpholino)oxanilique .
2-cyano-3-(thiomorpholino)oxanilique
2-cyano-3-(l-azétidinyl)oxanilique
2-cyano-3-(l-aziridinyl)oxanilique
Exemple 4 :
Ester éthylique d'acide [2-cyano-4-(diméthylamino)phényl-amino]oxoacétique
A une solution de 4,6 g d'ester éthylique d'acide [2-(amino-
65 carbonyl)-4-(diméthylamino)phénylamino]oxoacétique dans 130 ml de chloroforme à 0° C, on ajoute 2 ml d'oxychlorure de phosphore et 13 ml de triéthylamine. On agite le mélange de réaction à la température ambiante jusqu'à ce que la réaction soit totale
7
618 963
(environ 6 j). On ajoute de l'eau, on règle le pH à environ 5 et on sépare, dessèche et évapore la couche organique. Le produit est recristallisé dans l'éthanol, point de fusion de 150-152° C.
Analyse pour c13h15n3o3 :
Calculé: C 59,76 H 5,79 N 16,08 Trouvé: C 59,76 H 6,02 N 15,91.
On prépare l'ester éthylique d'acide [2-(aminocarbonyI)-4-(diméthy lamino)phény lamino] oxacétique par oxalation de 2-amino-5-diméthylaminobenzamide avec du chlorure d'éthyloxalyle comme dans le cas de l'exemple 2, point de fusion de 203-205° C.
Analyse pour CUH17N3O4.:
Calculé: C 55,90 H 6,14 N 15,05 Trouvé: C 56,12 H 6,23 N 15,08.
On obtient du 2-amino-5-diméthylaminobenzamide par traitement de chlorhydrate d'anhydride 5-diméthylamino-isatoïque avec de l'hydroxyde d'ammonium IN d'une manière semblable au procédé de R. P. Staizer et E. C. Wagner, «J. Org. Chem.», 13,347 (1948).
On obtient le chlorhydrate d'anhydride 5-diméthylamino-isatoïque par traitement de l'acide anthranilique correspondant avec du phosgène d'une manière identique à celle présentée par J.H. Sellstedt et consorts, «J. Med. Chem.», 18,926 (1975) pour l'acide 3,5-diméthylanthranilique, P.F. de 256-258° C (déc.).
Analyse pour c10h10n2o3. HCl:
Calculé: C 49,49 H 4,57 N 11,55 Cl 14,61
Trouvé: C 49,15 H 4,54 N 11,10 Cl 14,57.
L'acide 5-diméthylaminoanthranilique est connu, voir R. A. Rossi et H. E. Bertorello, «An. Assoc. Quirn. Argent», 55,227 (1967).
Exemple 5:
Ester éthylique d'acide [3-amino-2-cyanophénylamino]-oxoacétique
On prépare le composé en rubrique par réduction de l'ester éthylique d'acide [3-nitro-2-cyanophénylamino]oxoacétique avec un catalyseur à 10% de palladium sur charbon de bois et avec du cyclohexène dans de l'éthanol, en suivant le procédé de I.D. Entwistle et R. A. W. Johnstone, «J. Chem. Soc.», Perkin I, 1300 (1975). On Chromatographie le produit brut sur un gel de silice avec du chloroforme et on recristallise dans l'éthanol, point de fusion de 133-136°C.
Analyse pour CHH11N3O3:
Calculé: C 56,64 H 4,76 N 18,02 Trouvé: C 56,58 H 4,64 N 18,20.
On prépare l'ester éthylique d'acide [3-nitro-2-cyanophényl-amino]oxoacétique par traitement de 2-amino-6-nitrobenzo-nitrile avec du chlorure d'éthyloxalyle comme dans le cas de l'exemple 1, point de fusion de 111-113° C.
Analyse pour c11h9n3o5 :
Calculé: C 50,19 H 3,45 N 15,97
Trouvé: C 50,11 H 3,44 N 15,99.
On prépare le 2-amino-6-nitrobenzonitrile de la façon suivante.
On dissout 19,3 g de 2,6-dinitrobenzonitrile dans 400 ml de méthanol et 250 ml de dioxanne au reflux. On y ajoute 60 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis 18 g d'une poudre de fer par portions. On laisse le mélange au reflux pendant 1 h, puis on évapore jusqu'à siccité. On ajoute de l'eau, on sépare la matière solide résultante par filtration, on dessèche et on extrait avec de l'acétate d'éthyle chaud. Après filtration à travers de la célite, on laisse cristalliser le produit, point de fusion de 196-198° C.
Analyse pour c7h5n3o2 :
Calculé: C 51,54 H 3,09 N 25,76
Trouvé: C 51,39 H 3,01 N 25,68.
Exemple 6:
Ester éthylique d'acide \_3-(méthylamino)-2-cyanophénylamino\-oxoacétique
L'oxalation du 2-amino-6-méthylaminobenzonitrile comme suivant l'exemple 1 donne le composé en rubrique, P.F. : 137-139°C.
Analyse pour C12H13N3O3 :
Calculé: C 58,29 H 5,30 N 17,00 Trouvé: C 58,13 H 5,32 N 16,94.
On prépare le 2-amino-6-méthylaminobenzonitrile par réduction avec du fer du 2-méthylamino-6-nitrobenzonitrile comme dans l'exemple 1.
Le 2-méthylamino-6-nitrobenzonitrile se prépare comme suit. A 19,3 g de 2,6-dinitrobenzonitrile dans 150 ml de diméthylformamide à 85° C, on ajoute 25 ml de méthylamine aqueuse à 40%. On chauffe le mélange pendant 1 h, on le verse dans de l'eau glacée et on sépare le produit par filtration, point de fusion de 203-206° C.
Analyse pour C8H7N3O2 :
Calculé: C 54,23 H 3,99 N 23,72
Trouvé: C 54,24 H 3,70 N 24,02.
Exemple 7:
Ester éthylique d'acide \2-cyano-3-{éthylamino)phénylamino~\-oxoacétique
On soumet à oxalation le 2-amino-6-éthylaminobenzonitrile brut, comme dans le cas de l'exemple 1, pour obtenir le composé cité en rubrique, point de fusion de 99-102° C.
Analyse pour c13h15n3o3:
Calculé: C 59,76 H 4,79 N 16,08 Trouvé: C 59,35 H 5,89 N 15,88.
Le 2-amino-6-éthylaminobenzonitrile brut se prépare par réduction du 2-éthylamino-6-nitrobenzonitrile avec du fer comme dans l'exemple 1.
Le 2-éthylamino-6-nitrobenzonitrile s'obtient par déplacement sur le 2,6-dinitrobenzonitrile avec de l'éthylamine comme dans l'exemple 6, P.F.: 114-116°C.
Analyse pour c9h9n3o2 :
Calculé: C 56,54 H 4,75 N 21,98
Trouvé: C 56,73 H 4,75 N 21,73.
Exemple 8:
Ester éthylique d'acide [3-(butylamino)-2-cyanophénylamino]-oxoacétique
On prépare cette matière en suivant le procédé de l'exemple 1, par oxalation de 2-amino-6-butylaminobenzonitrile, d'un point de fusion de 101-105° C.
Analyse pour c15h19n3o3 :
Calculé: C 62,26 H 6,62 N 14,52 Trouvé: C 62,03 H 6,42 N14,55
Le 2-amino-6-butylaminobenzonitrile s'obtient par réduction du fer comme dans l'exemple 1.
Le 2-butylamino-6-nitrobenzonitrile s'obtient par la réaction habituelle de déplacement en utilisant de la butylamine, P.F.: 72-74° C.
Analyse pour C^H^^Os :
Calculé: C 60,26 H 5,98 N 19,15 Trouvé: C 60,38 H 6,09 N 19,06.
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25
30
35
40
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50
55
60
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8
Exemple 9:
Ester éthylique d'acide [3-(éthylméthylamino)-2-cyanophényl-amino]oxoacétique
Le traitement de 2-amino-6-(éthylméthylamino)benzonitrile avec du chlorure d'oxalyle comme dans le cas de l'exemple 1 donne le produit cité en rubrique, point de fusion de 75-78° C.
Analyse pour C14H16N303 :
Calculé: C 61,08 H 6,22 N 15,26 Trouvé: C 60,77 H 6,21 N 15,34.
On obtient l'amine par la réduction habituelle avec du fer. Le 2-(éthylméthylamino)-6-nitrobenzonitrile s'obtient par déplacement avec de l'éthylméthylamine, point de fusion de 60-63° C.
Analyse pour Q0H11N3O2:
Calculé: C 58,53 H 5,40 N 20,48 Trouvé: C 58,84 H 5,48 N 20,81.
Exemple 10:
Ester éthylique d'acide [2-cyano-3-(méthylisopropylamino)-phénylamino]oxoacétique
L'oxalation habituelle du 2-amino-6-(méthylisopropylamino)-benzonitrile comme dans le cas de l'exemple 1 donne le composé cité en rubrique, point de fusion de 64-67° C.
Analyse pour c15h19n3o3 :
Calculé: C 62,26 H 6,62 N 14,52 Trouvé: C 62,30 H 6,65 N 14,53
Le 2-amino-6-(méthylisopropylamino)benzonitrile s'obtient par réduction au fer comme dans l'exemple 1.
Le 2-(méthylisopropylamino)-6-nitrobenzonitrile s'obtient par la substitution habituelle avec de la méthylisopropylamine, P.F.: 70-72° C.
Analyse pour c11h13n3o2:
Calculé: C 60,26 H 5,98 N 19,15 Trouvé: C 60,21 H 5,93 N 19,19.
Exemple 11 :
Ester éthylique d'acide [2-cyano-3-(pyrrolidinyl)phénylamino]-oxoacétique
L'oxalation de 2-amino-6-pyrrolidinylbenzonitrile comme dans l'exemple 1 donne le composé en rubrique, P.F. : 138-141° C.
Analyse pour c15h17n3o3 :
Calculé: C 62,70 H 5,96 N 14,63 Trouvé: C 62,81 H 5,98 N 14,61.
On prépare le 2-amino-6-pyrrolidinylbenzonitrile par réduction au fer du dérivé nitro correspondant, comme dans le cas de l'exemple 1, point de fusion de 112-114°C.
Analyse pourCuHi3N3:
Calculé: C 70,56 H 7,00 N 22,44
Trouvé: C 70,51 H 6,71 N 22,50.
Le 2-nitro-6-pyrrolidinylbenzonitrile se prépare par le déplacement habituel (exemple 6) en utilisant de la Pyrrolidine, point de fusion de 111-113° C.
Analyse pour c11h11n3o2:
Calculé: C 60,82 H 5,10 N 19,35 Trouvé: C 61,04 H 5,14 N 19,59.
Exemple 12:
Ester éthylique d'acide [2-cyano-3-(morpholinyl)phénylamino]-oxoacétique
On prépare ce composé au départ de 2-amino-6-morpholinyl-
benzonitrile et de chlorure d'oxalyle de la manière habituelle, P.F.: 115-117° C.
Analyse pour c15h17n3o4:
Calculé: C 59,39 H 5,65 N 13,86 Trouvé: C 59,21 H 4,76 N 13,69.
Le 2-amino-6-morpholinylbenzonitrile se prépare par réduction de 2-(4-morpholinyl)-6-nitrobenzonitrile comme dans l'exemple 1, P.F.: 157-160° C.
Analyse pour c11h13n3o:
Calculé: C 65,00 H 6,45 N 20,68
Trouvé: C 64,81 H 6,35 N 20,79.
Le 2-(4-morpholinyl)-6-nitrobenzonitrile se prépare par déplacement avec de la morpholine comme dans le cas de l'exemple 6, point de fusion de 152-155° C.
Analyse pour c11h11n3o3:
Calculé: C 56,65 H 4,76 N 18,02 Trouvé: C 56,95 H 4,82 N 18,35.
Exemple 13:
Ester 1-méthylpropylique d'acide [2-cyano-3-(4-morpholinyl)-phénylaminojoxoacétique
On prépare cette matière suivant le procédé de l'exemple 12, en utilisant du chlorure de sec-butyloxalyle, au lieu du chlorure d'éthyloxalyle, point de fusion de 108-111°C.
Analyse pour c17h21n3o4:
Calculé: C 61,62 H 6,39 N 12,68 Trouvé: C 61,42 H 6,71 N 12,95.
Les sels sodiques suivants ont été tous préparés par le même procédé. On dissout l'ester éthylique d'acide oxoacétique dans de l'éthanol au reflux, on ajoute exactement un équivalent d'hydroxyde de sodium 5,9N et on laisse refroidir la solution. La matière solide résultante est filtrée, lavée à l'éthanol et desséchée pour donner le sel sodique.
Exemple 14:
Sel sodique d'acide [2-cyano-3-(méthylamino)phénylamino~\-oxoacétique, 2/j hydrate, Vj éthanolate P.F. : 272-275° C. (déc).
Analyse pour C10H8N3O3. V5 ETOH. 2/s HzO:
Calculé: C 48,49 H 3,91 N 16,31 Trouvé: C 48,70 H 3,82 N 16,29.
Exemple 15:
Sel sodique d'acide \2-cyano-3-{éthylméthylaminó)phénylaminó\-oxoacétique, 7/j 0 hydrate P.F. : 90-94° C.
Analyse pour C^H^NaOsNa. 710 H20:
Calculé: C 51,14 H 4,79 N 14,91 Trouvé: C 51,01 H 4,65 N 14,99.
Exemple 16:
Sel sodique d'acide [3-(butylamino)-2-cyanophénylamino]-
oxoacétique
P.F. : 252-254° C.
Analyse pour Ci3Ho,4N303Na:
Calculé: C 55,12 H 4,98 N 14,83 Trouvé: C 54,82 H 4,80 N 14,59.
Exemple 17 :
Sel sodique d'acide [2-cyano-3-(4-morpholinyî)phénylamino]-
oxoacétique, 4A 0 hydrate
P.F.: 170° C (contraction), 240° C (déc.)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
618 963
Analyse pour CisHiaNsCUNa. Vio H2O:
Calculé: C 51,28 H 4,24 N 13,80 Trouvé: C 51,35 H 4,28 N 13,91.
Exemple 18:
Ester éthylique d'acide (4-amino-2-cyanophénylamino)-oxoacétique
On hydrogène 5,0 g d'ester éthylique d'acide (2-cyano-4-nitro-phénylamino)oxoacétique dans 150 ml d'éthanol et 0,4 g d'un catalyseur à 10% de palladium sur charbon, jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène cesse. On filtre le mélange de réaction à travers de la célite, on évapore jusqu'à siccité et on recristallise la matière solide dans l'éthanol, 4,1 g, point de fusion de 137-139° C.
Analyse pour C11H11N3O3:
Calculé: C 56,65 H 4,76 N 18,02 Trouvé: C 56,49 H 4,94 N 18,09.
On prépare l'ester éthylique d'acide (2-cyano-4-nitrophényl)-oxoacétique par l'oxalation habituelle de 2-amino-5-nitrobenzo-nitrile comme dans le cas de l'exemple 1, point de fusion de 137-139°C.
Analyse pour c11h9n3o5:
Calculé: C 50,19 H 3,45 N 15,97
Trouvé: C 49,99 H 3,55 N 15,98.
s L'ester de chlorure d'oxalyle utilisé dans la synthèse des composés de l'invention est de préférence l'ester éthylique, l'ester butylique secondaire ou l'ester cyclohexylique. Toutefois, d'autres esters simples sont également applicables, en donnant les esters correspondants avec une activité biologique inchangée, bien que 10 l'assimilation par l'hôte puisse varier quelque peu. C'est ainsi que les esters produits initialement peuvent être les esters d'alcoyles inférieurs (par exemple méthylique, éthylique, propylique, isopro-pylique, butylique, butylique secondaire, amylique, amylique secondaire, hexylique, etc.), les esters d'aralcoyles (par exemple benzy-15 lique, phénéthylique, etc.), ou les esters de cycloalcoyles (par exemple cyclopentylique, cyclohexylique, etc.). C'est ainsi que les esters produits suivant l'invention englobent les esters dans lesquels le fragment hydrocarbure de l'alcool est un alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, un aralcoyle de 7 ou 8 atomes de carbone ou un cyclo-20 alcoyle de 5 ou 6 atomes de carbone.
R
Claims (28)
- 618 9632REVENDICATIONS1. Procédé de préparation d'un composé de formuleR1H2Cl(I)NHCOCOORet de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, formule dans laquelle:R représente un radical alcoyle en Ci à C6, aralcoyle en C7 ou C8 ou cycloalcoyle en C 5 ou Ce,R1 est de l'hydrogène ou un groupe alcoyle en Ci à c9, et R2 est de l'hydrogène, un groupe alcoyle en Ci à C9 ou cycloalcoyle en c3 à Ce, ou bienR1 et R2 forment, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical aziridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéri-dinyle, pipérazinyle, 4-(alcoyl inférieur)pipérazinyle, morpholino ou thiomorpholino,le substituant —NR'R2 étant fixé en position 3 ou 4, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé aminé de formule30(la)2(Ib)avec un dérivé fonctionnel réactif du groupe carboxyle de l'acide de formuleHOOC-COORet qu'on déshydrate le composé obtenu pour former le substituant —CN si l'on avait utilisé un produit de départ de formule Ib.
- 2. Procédé de préparation d'un composé de formule I dans laquelle R est de l'hydrogène, un métal alcalin ou un groupe — nh4, caractérisé en ce qu'on exécute d'abord le procédé de la revendication 1 et qu'on saponifie l'ester obtenu.
- 3. Procédé de préparation d'un composé de formule I dans laquelle R1=R2=H, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule avec un dérivé fonctionnel réactif du groupe carboxyle de l'acide de formule HOOC—COOR dans laquelle R est un radical alcoyle en Ci à C6, aralcoyle en G7 ou C8 ou cycloalcoyle en C5 ou Cô et qu'on réduit ensuite le groupement N02 pour former le groupement nh2.
- 4. Procédé de préparation d'un composé de formule I dans laquelle un au moins de R1 et R2 est autre qu'hydrogène, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé selon la revendication 3 et qu'on soumet l'amine primaire obtenue à une mono- ou dialcoylation.
- 5. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un composé ayant le substituant — NRJR2 en position 3.
- 6. Procédé selon les revendications 1 et 5, caractérisé en ce que R1 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle à chaîne droite en Cià Cô, et R2 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle en Ci à Cß-
- 7. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation des esters alcoyliques en Ci à C6 d'acide 2-cyano-3-(diméthylamino)-oxanilique.
- 8. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation de l'acide 2-cyano-3-(diméthylamino)oxanilique ou un de ses sels de métal alcalin ou d'ammonium.
- 9. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un5 ester alcoylique en Ci à C6 d'acide 2-cyano-3-(méthylamino)-oxanilique.
- 10. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation d'acide 2-cyano-3-{méthylamino)oxanilique ou un de ses sels de imétal alcalin, notamment le sel de sodium ou d'ammonium.i° 11. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un ester alcoylique en Ci à Ce d'acide 2-cyano-3-(l-pipéridinyl)-oxanilique.
- 12. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation d'acide 2-cyano-3-(l-pipéridinyl)oxanilique ou un de ses sels de15 métal alcalin ou d'ammonium.
- 13. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un ester alcoylique en Ci à Cô d'acide 2-cyano-3-{4-méthyl-l-pipérazinyl)oxanilique.20 14. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation d'acide 2-cyano-3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)oxanilique ou un de ses sels de métal alcalin ou d'ammonium.
- 15. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un ester alcoylique en Ci à C6 d'acide 2-cyano-4-(diméthylamino)-25 oxanilique.
- 16. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation d'acide 2-cyano-4-(diméthylamino)oxanilique ou un de ses sels de métal alcalin ou d'ammonium.
- 17. Procédé selon la revendication 3 pour la préparation d'un ester alcoylique en Ci à Cô d'acide 2-cyano-3-aminooxanilique.
- 18. Procédé de préparation de l'acide 2-cyano-3 aminooxani-lique ou un de ses sels de métal alcalin ou d'ammonium, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé selon la revendication 17 et qu'on saponifie l'ester obtenu.
- 19. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un ester alcoylique en Ci à Cô d'acide 2-cyano-3-(éthylamino)-oxanilique.
- 20. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation40 d'acide 2-cyano-3-(éthylamino)oxanilique ou un de ses sels de métal alcalin ou d'ammonium.
- 21. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un ester alcoylique en Ci à Cô d'acide 2-cyano-3-{butylamino)-oxanilique.45 22. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation d'acide 2-cyano-3-(butylamino)oxanilique ou un de ses sels de métal alcalin, en particulier le sel de sodium ou d'ammonium.
- 23. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un ester alcoylique en Ci à Cô d'acide 2-cyano-3-(éthylméthylamino)-50 oxanilique.
- 24. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation d'acide 2-cyano-3-(éthylméthylamino)oxanilique ou un de ses sels de métal alcalin, en particulier le sel de sodium ou d'ammonium.
- 25. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un55 ester alcoylique en Ci à C6 d'acide 2-cyano-3-(méthylisopropyl-amino)oxanilique.
- 26. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation d'un ester alcoylique en Ci à C6 d'acide 2-cyano-3-(méthylisopropyl-amino)oxanilique ou un de ses sels de métal alcalin ou d'ammonium.60 27. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un ester alcoylique en Ci à Ce d'acide 2-cyano-3-(pyrrolidinyl)-oxanilique.
- 28. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation d'acide 2-cyano-3-(pyrrolidinyl)oxanilique ou un de ses sels de métal alcalin65 ou d'ammonium.
- 29. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un ester alcoylique en Ci à Cô d'acide 2-cyano-3-(morpholinyl)-oxanilique.353618 963
- 30. Procédé selon la revendication 2 pour la préparation d'acide 2-cyano-3-(morpholinyl)oxanilique ou un de ses sels de métal alcalin ou d'ammonium.
- 31. Procédé selon la revendication 3 pour la préparation d'un ester alcoylique en Ci à Cô d'acide 2-cyano-4-aminooxanilique.
- 32. Procédé de préparation de l'acide 2-cyano-4-aminooxani-lique ou un de ses sels de métal alcalin ou d'ammonium, caractérisé en ce qu'on exécute le procédé selon la revendication 31 et qu'on saponifie l'ester obtenu.
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