BE846875A

BE846875A - Derives d'acide oxanilique et leur preparation,

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Publication number: BE846875A
Application number: BE171186A
Authority: BE
Priority date: 1975-10-03
Filing date: 1976-10-01
Publication date: 1977-04-01
Also published as: ZA765651B; IN145755B

Description


  "Dérivés d'acide oxanilique et leur préparation"  <EMI ID=1.1> 

  
d'acides 2-cyano-3 ou 4-(amino substitué)oxaniliques et à leur préparation.

  
Les réactions allergiques atopiques sont du type à hypersensibilité immédiate, par opposition à des réactions d-'hypersensibilité retardée, ces dernières étant en cause dans des états tels qu'une sensibilité à la tuberculine, un rejet de transplantations, une dermatite de contact, etc. Des états cliniques couramment rencontrés qui, d'après ce que l'on sait, sont au moins en partie dus à des réactiors d'hypersensibilité immédiate atopique sont la rhinite allergique (rhume des foins) et l'asthme, saisonniers ou persistants, l'anaphylaxie, l'urticaire, la conjonctivite, l'angio- oedème, l'eczéma, diverses réactions aux aliments et aux médicaments, ainsi que des réactions aux piqûres d'insectes. Les substances les plus fréquemment responsables des réactions allergiques atopiques sont le pollen des plantes, les plumes et les pellicules d'animaux, la poussière, 

  
le lait et le froment, qui sont inhalés ou ingérés. On rencontre l'hypersensibilité atopique chez l'homme, le chien et d'autres animaux, bien que sa présence ne soit qu'exceptionnellement rencontrée chez les animaux inférieurs.

  
Les réactions atopiques (hypersensibilité immédiate) sont caractérisées par le mécanisme immunopathologique dont les éléments sont: (1) production d'une immunoglobine spécifique (anticorps; immunoglobine E chez l'homme ou anticorps homocytotropique chez le rat); (2) fixation de cette immunoglobine à la surface d'une cellule-cible; (3) combinaison d'un antigène ou d'une allergine avec l'anticorps fixé à la cellule, ce qui

  
(4) provoque la libération d'un ou plusieurs médiateurs pharma-

  
 <EMI ID=2.1> 

  
maladie clinique, telle qu'une perméabilité vasculaire accrue, une contraction des muscles lisses, une hypersécrétion des glandes muqueuses; une leucotaxis (spécialement une éosinophilotaxis), et une irritation des terminaisons nerveuses sensitives.

Un composé qui nuira à la réaction antigène-

  
IgE (immunoglobine E) pour empêcher la libération de médiateurs au départ. du leucocyte ou pour permettre une réaction antigène- <EMI ID=3.1> 

  
ra nécessairement la réaction allergique atopique, en évitant de la sorte les changements résultants qui sont symptomatiques de la maladie.

  
La présence d'anticorps associés aux réactions atopiques dans le sérum de l'hôte est établie par la sensibilisation passive de la peau d'un hôte normal, après injection- 

  
dans la peau de ce dernier d'un sérum provenant d'un hôte sensibilisé, puis injection de l'antigène dans la même zone de peau
24 heures plus tard, ce qui se traduit par une éruption locale. Cette réaction est couramment appelée réaction de PrausnitzKustner (P-K) .

  
L'anticorps associé à l'hypersensibilité atopique présente des particularités puisqu'il ne précipite pas sous toutes ses formes avec son antigène, qu'il ne passe pas de la mère au foetus par l'intermédiaire du placenta, qu'il a une affinité spéciale pour la peau, qu'il manque souvent de spécificité à l'égard d'un antigène particulier chez un individu sensibilisé

  
au moyen de divers facteurs antigéniques, et qu'il est d'habitude labile à environ 56[deg.]C après deux heures.

  
L'anticorps homocytotropique dont l'existence est décelée ou induite chez le rat est apparenté par sa fonction et sa réaction à l'immunoglobine E (réagine ou IgE) qu'on trouve chez l'homme. La corrélation entre l'anticorps homocytotropique chez le rat et l'immunoglobine E de l'homme a été établie en raison des effets communs rencontrés dans des réactions chimiques, des réactions immunologiques, et des sensibilités aux médicaments sur les deux espèces fabriquant ces anticorps. Chez l'homme, la réagine est l'anticorps responsable des réactions d'hypersensibilité atopique immédiate. Chez le rat, l'anticorps homocytotropique est responsable des réactions d'hypersensibilité atopique immédiate.

  
En théorie, la réagine influence la membrane cellulaire d'un leucocyte par réaction avec un antigène, ce qui amorce, dans le leucocyte, une ou plusieurs réactions libérant finalement un médiateur, comme la bradykinine, la SRS-A(ou substance à réaction lente A), l'histamine et d'autres substan- <EMI ID=4.1> 

  
perméabilité de la membrane cellulaire permettant une variation rapide du débit ou de l'exsudation du ou des médiateurs hors

  
des cellules, ce qui se traduit par un symtôme d'attaque allergique. Les divers procédés couramment utilisés pour soulager les symptômes d'attaques allergiques, dont aucun ne s'est révélé tout à fait acceptable, consistent (1) à éviter l'attaque' parl'antigène, (2) à bloquer la production de l'anticorps au

  
moyen d'un immunosuppresseur, (3) à bloquer l'effet des médiateurs sur la cellule soumise à l'attaque, par administration d'agents anti-histaminiques, d'agents anti-5-hydroxy-tryptamine
(5-HT) ou d'agents anti-inflammatoires, ou (4) à stimuler la cellule soumise à l'attaque de manière qu'elle s'oppose à l'effet du médiateur, au moyen d'agents bronchodilatateurs, comme celui vendu sous le nom de Isoprel, ou d'une xanthine.

  
Le seul composé du commerce connu à ce jour comme pouvant agir à titre d'anti-allergique, principalement en bloquant la ou les réactions avec les leucocytes, en empêchant ainsi la production et le dégagement.des médiateurs, est le chromoglycate disodique (INTAL, marque déposée).

  
Le chromoglycate disodique et les composés de cette classe sont préventifs en ce sens qu'ils doivent être administrés, pour être efficaces, à l'animal sensibilisé avant l'attaque allergique.. Ils ne sont pas efficaces après libération des médiateurs au départ des leucocytes. De ce fait, leur fonction est d'empêcher la libération des médiateurs et/ou une réaction anticorps-antigène productive. On peut utiliser l'essai d'anaphylaxie cutanée passive (mesurant l'effet de' la libération des médiateurs) pour établir qu'un composé est efficace pour toutes les atopies car-cet essai établit les valeurs de libération diminuée des médiateurs, exprimant la diminution de la sensibilité allergique de-l'animal. L'essai d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat établit le taux de libération des médiateurs au départ des leucocytes localisés dans la peau du rongeur, en tant

  
 <EMI ID=5.1> 

  
par rapport aux animaux témoins. _

  
 <EMI ID=6.1>   <EMI ID=7.1> 

  
de médicaments de la classe de l'INTAL vis-à-vis de la sensibilité de l'animal d'essai classique, résultant d'une interaction antigène-anticorps et d'une libération des médiateurs. Une extrapolation d'un effet sur l'anticorps homocytotropique du rat à -un effet sur l'anticorps réaginique (IgE) de l'homme convient bien en raison de la relation bien établie entre ces deux ariti- corps.

  
La connaissance du mécanisme d'activité de l'INTAL dans le blocage de la production de médiateurs chimiques résultant d'une réaction antigène-anticorps, la connaissance aussi de la variété des activités confirmées de l'INTAL dans le contrôle ou la prévention des réactions d'hypersensibilité immédiate chez l'homme, ainsi que la connaissance de la relation étroite entre l'anticorps homocytotropique du rat et l'immunoglobine E chez l'homme, se combinant avec le fait que l'INTAL est l'agent classique actuellement utilisé dans l'estimation de l'efficacité

  
de nouveaux composés anti-allergiques pour des réactions allergiques atopiques par l'intermédiaire de l'essai d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat,-doivent mener à la conclusion pratique que des composés qui sont actifs dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat peuvent, avec une certitude très raisonnable, être considérés comme des agents anti-allergiques actifs chez l'homme, le chien, etc.

  
Lorsqu'on développe de nouveaux agents anti-allergiques, leur mécanisme d'activité est comparé à celui de l'INTAL à titre de composé étalon, en raison de son activité connue chez l'homme et de son activité dans l'essai d'anaphylaxie cutanée passive chez le rat. On peut se reporter sous ce rapport, à Pfister et collaborateurs, J. Med. Chem. , vol. 15, n[deg.] 10, pages
1032-1035 (1972); Broughton et consorts, Nature, vol. 251, pages
650-652, 18 octobre 1971; et Assem et consorts, British Med. Journal, 13 avril 1974, pages 93-95.

  
 <EMI ID=8.1> 

  
posés chimiques, intéressants pour inhiber le développement des symptômes physiques accompagnant une réaction allergique atopi-

  
 <EMI ID=9.1>  

  

 <EMI ID=10.1> 


  
dans laquelle: 

  
R représente -H; un métal alcalin; NH ; un alcôyle de 1 à 6 atomes de carbone; un aralcoyle de 7 ou 8 atomes de carbone; ou un cycloalcoyle de 5 ou 6 atomes de carbone;

  
 <EMI ID=11.1> 

  
de carbone; R2 représente -H, un alcoyle de 1 à 9 atomes de carbone ou un cycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone;

  
1 2

  
et R et R , lorsqu'on les considère en même temps que l'atome.d'azote auquel ils sont attachés, peuvent représenter

  
 <EMI ID=12.1> 

  
pérazinyle, 4-alcoyle inférieur-pipérazinyle, morpholino ou thiomorpholinc;

  
ce groupe de nouveaux composés englobant également les sels d'addition d'acide, acceptables en pharmacie, des composés répondant à la formule susdite.

  
Dans la formule précédente, les métaux alcalins envisagés pour le groupe "R" sont le sodium, le potassium ou le

  
 <EMI ID=13.1> 

  
signe des groupes alcoyles tels que le méthyle, l'éthyle, le pro-

  
 <EMI ID=14.1> 

  
le butyle tertiaire, le pentyle et l'hexyle. L'expression "aralcoyle de 7 ou 8 atomes de carbone" désigne les radicaux benzyle

  
 <EMI ID=15.1> 

  
carbone!! englobé le cyclopentyle et le cyclohexyle. Les grou-

  
12 

  
pes représentant R et R peuvent être des alcoyles normaux ou secondaires comportant delà 9 atomes de carbone chacun. Lors-

  
 <EMI ID=16.1>   <EMI ID=17.1> 

  
rer les composés sous la forme de leurs sels d'addition d'acide, acceptables en pharmacie, non toxiques, pour les besoins de la

  
 <EMI ID=18.1> 

  
R2 représentent de l'hydrogène, le groupe amino est protégé durant la réaction avec l'ester d'acide chloro-oxalique, le groupe protecteur étant ensuite enlevé. A cette fin, on peut em-  ployer n'importe quel groupe protecteur cla. sique, connu en pratique, le groupe triméthylsilyle étant représentatif du type de groupe protecteur convenant spécialement bien dans le but prévu.

  
L'expression "sels d'addition d'acide, acceptables en pharmacie" englobe les sels d'addition d'acide non toxiques, que l'on peut former avec des acides organiques ou minéraux, comme les acides chlorhydrique , bromhydrique , sulfurique , phosphorique , méthanesulfonique , nitrique , p-toluènesulfonique , acétique , citrique , maléique , succinique , etc.

  
Les composés préférés du point de vue de la puissance exercée sont ceux pour lesquels R <1> et R2 sont de l'hydrogène, ou bien R <1> est un alcoyle inférieur et R2 est de l'hydrogène, et pour lesquels le groupe amino:

  

 <EMI ID=19.1> 


  
est dans la position 3.

  
Les composés d'acide 2-cyano-oxanilique substitué en position 3 ou 4, suivant l'invention, se produisent, d'une façon générale, en condensant une 2-cyano-aniline substituée de façon appropriée, avec un demi-ester d'acide oxalique activé, dans lequel le substituant dans la position 3 ou 4 est un radical amino, alcoylamino de 1 à 9 atomes de carbone dans le frag-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
fragment alcoyle, cycloalcoylamino de 3 à 6 atomes de carbone, aziridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, 4-alcoyl inférieur-pipérazinyle, morpholino ou thiomorpholino. L'expression "demi-ester d'acide oxalique activé" désigne les halogénures d'acide, les anhydrides mixtes, les azotures et les groupée similaires utilisés dans la production  <EMI ID=21.1> 

  
Le groupe 2-cyano peut être formé facultativement par l'intermédiaire de la déshydratation d'un dérivé précédent substitué de façon correspondante par un groupe carbamyle en position 2. De plus, on peut produire un groupe amino libre dans la position 3 ou 4 par réduction d'un substituant nitro après condensation avec le demi-ester précité d'acide oxali-' que activé. Le groupe amino libre peut alors être soumis à une morio- ou dialcoylation avec des groupes qui peuvent être éventuellement cyclisés. De même, l'ester final produit est saponifié avec une base appropriée pour donner un sel de métal alcalin ou d' ammonium. 

  
Il a été démontré que les composés suivant l'invention soulagent les manifestations allergiques lorsqu'on les administre par la voie du péritoine et/ou par voie orale à des rats sensibilisés.

  
La technique appliquée pour établir l'activité anti-allergique des composés de l'invention est celle décrite dans Immunology, vol. 16, pages 749 à 760 (1969), suivant laquelle on prend des groupes de quatre rats mâles, pesant 200 à
250 g, de la race Charles River, de manière à disposer d'un témoin, d'un animal recevant-un composé anti-allergique étalon

  
 <EMI ID=22.1> 

  
essayé . On injecte par voie intracutanée dans le dos rasé des rats, du sérum provenant de rats immunisés avec de l'albumine d'oeuf et du vaccin de la coqueluche. On administre le composé essayé par la voie du péritoine ou par la voie orale à une dose maximum de 200 mg par kg de poids du corps de l'animal, 24 heures après les injections initiales. Après 5 minutes, on injecte par voie intraveineuse 1 ml d'une solution à 0,5% de colorant

  
 <EMI ID=23.1> 

  
crifie les animaux et on mesure la dimension de l'ampoule formée sur le dos. On calcule la dimension moyenne de l'ampoule pour les animaux ayant reçu le composé essayé et on détermine le pourcentage d'inhibition en comparaison avec l'animal témoin.

  
Bien que le mécanisme par lequel les composés de l'invention agissent ne soit pas parfaitement élucidé, la de- <EMI ID=24.1>  manière apparemment semblable à celle suivant laquelle agit le-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
à la production et à la libération des médiateurs. Les composés de l'invention permettent une réaction antigène-anticorps non productive de médiateurs, en bloquant de façon efficace la réac-

  
 <EMI ID=26.1> 

  
quent donc la libération des médiateurs résultant couramment de la réaction antigène-anticorps, comme il ressort de l'essai d'anaphylaxie cutanée passive au moyen d'anticorps homocytotropiques de rat, présentant une bonne corrélation, comme on le sait, avec les anticorps réaginiques humains.

  
On a établi,- par analogie avec le chromoglycate disodique dont on connaît la corrélation d'activité entre les animaux d'essai classiques, d'une part, et les animaux domestiques et l'homme, d'autre part, que les composés de la présente invention sont des agents anti-allergiques convenant comme

  
agents d'inhalation ou pour une administration par voie orale

  
ou parentérale.

  
De la sorte, les composés suivant la présente invention sont intéressants pour supprimer les manifestations allergiques d'une sensibilité atoptque immédiate chez l'homme et les animaux homéothermes, c'est-à-dire les animaux domestiqués, comme la souris, le rat, le hamster, la gerbille, le chien, le chat, le mouton, la chèvre, le cheval, la vache, etc, et ce par administration d'une quantité efficace d'un ou plusieurs des composés de l'invention par voie orale, topique, intrapéritonéale, intramusculaire ou intraveineuse. Les composés de l'invention peuvent s'administrer conjointement à des composés connus assurant un effet antihistaminique, anti-hypertenseur, analgésique, dépresseur du système-nerveux central, immunosuppresseur, anti-sérotonine, anti-bradykinine ou endocrinologique.

   En outre, on peut combiner avec les agents anti-allergiques de l'invention, les adjuvants classiques connus, pour obtenir des compositions et des solutions propres à l'administration, bien qu'il soit considéré comme intéressant et réalisable d'utiliser les agents anti-allergiques en tant que composés purs ou sans  <EMI ID=27.1> 

  
ou de suspensions de liquides ou de vapeurs pharmaceutiques appropriées.

  
On a établi que l'intervalle de doses efficaces chez les animaux d'essai s'échelonne d'environ 0,01 mg par kg jusqu' à une dose assurant une prévention pratiquement à 100% de la sensibilité allergique à. 200 mg par kg de poids de corps 'du  récepteur, ou moins.

  
Pour l'inhalation, la dose est de 2 mg ou moins, que l'on administre suivant les nécessités avant l'attaque. La dose envisagée pour une utilisation par voie orale ou intrapéritonéale chez l'homme, sur la base de l'efficacité des composés, s'échelonne d'environ 1 mg à 2 g, de préférence de 5 mg à environ 1,5 g, sous forme de doses unitaires à administrer lors du besoin et jusqu'à l'effet voulu, en une ou plusieurs prises

  
sous la surveillance d'un médecin. En ce qui concerne la dose

  
à utiliser dans le traitement.d'une réaction allergique atopique spécifique, les observations subjectives du médecin traitant sont déterminantes. La dose pour l'homme, de même que la dose pour le chien, dépend de l'allergie spécifique que l'on traite, de l'importance, de l'ancienneté, du type de sensibilité et de la rigueur de l'attaque allergique connue chez le patient traité. Aucune expérience exceptionnelle n'est nécessaire pour établir le volume des doses et le régime les plus avantageux-pour un patient particulier car la perte ou la suppression du symptôme est apparente aussi bien pour le patient que pour le médecin. La quantité efficace du composé anti-allergique administré doit être déterminée empiriquement pour chaque sujet traité.

  
A titre d'exemples des composés de l'invention qui sont actifs par voie orale, on peut citer l'ester éthylique d'acide 2-cyano-3-(diméthylamino)oxanilique, montrant une activité orale équivalant à une inhibition de 54% à 5 mg par kg de poids de corps de l'hôte, une inhibition de 67% à 25 mg par kg de poids de corps, et une inhibition de 73% à 100 mg par kg de poids de corps, ainsi que le chlorhydrate d'ester éthylique d'acide 2-cyano-3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)oxanilique, qui montre une inhibition de 77% lors d'une administration par voie  <EMI ID=28.1> 

  
d'exemples des composés suivant l'invention montrant une activité anti-allergique lors d'une administration dans le péritoine, on peut citer 1'-ester éthylique d'acide 2-cyano-3-(1-pipéridinyl)oxanilique, qui assure une inhibition de 93% à 200 mg par kg de poids de corps de l'hôte, les deux composés mentionnés dans la phrase précédente supposant, pour la même fin, et en  étant utilisés de la même manière, une inhibition de 93% à

  
200 mg par kg de poids de corps de l'hôte, et une inhibition de
88% à 200 mg'par kg de poids de corps. Comme on l'a mentionné précédemment, les composés préférés sont ceux pour lesquels le groupe amino apparaît dans la position 3 sous forme du groupe amino libre ou du groupe alcoyle inférieur amino. On a trouvé que ces composés assurent une inhibition de 100% en une dose n'atteignant que 0,10 mg par kg, lors d'une administration intraveineuse utilisant le sel sodique d'acide [2-cyano-3-(méthylamino) phénylamino]oxoacétique.

Exemple 1

  
Ester éthylique d'acide [2-cyano-3-(diméthylamino)

  
 <EMI ID=29.1> 

  
A une solution de 9,7 g de 2,6-dinitrobenzonitrile et de 6,1 g de chlorhydrate de diméthylamine dans 100 ml de diméthylformamide, on ajoute 6 g d'hydroxyde de potassium dans
20 ml d'eau. On agite la solution pendant 4 heures, on la verse dans de l'eau glacée, puis on filtre et on sèche le produit, à savoir le 2-diméthylamino-6-nitrobenzonitrile, d'un point de fusion de 112-116[deg.]C.

  
Analyse pour : C9H9N302

  
Calculé C: 56,54; H: 4,75; N: 21,98

  
Trouvé C: 56,28; H: 4,77; N: 21,77

  
A une suspension de 5,7 g de 2-diméthylamino-6nitrobenzonitrile dans 20 ml de méthanol et 17 ml d.'acide chlorhydrique concentré, on ajoute 5,3 g d'une poudre de fer par -  portions. On agite le mélange pendant une demi-heure, on dilue avec 200 ml d'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène,  puis on sèche et on évapore sous vide pour obtenir le 2-amino6-diméthylaminobenzonitrile brut. 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
nobenzonitrile brut et de 1,6 g de pyridine'dans 50 ml de chlorure de méthylène à 0[deg.], on ajoute goutte à goutte 2,7 g de chlorure d'éthyl oxalyle dans 25 ml de chlorure de méthylène. On agi-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
pérature ambiante et on ajoute de l'eau. La phase organique est séparée, séchée et évaporée pour donner une matière solide jaune que l'on recristallise dans du benzène-hexane pour obtenir 3,2 g 'du composé cité en rubrique, d'un point de fusion de
124-126[deg.]C.

  

 <EMI ID=32.1> 

Exemple 2 

  
Ester éthylique d'acide [2-cyano-3-(1-pipéridinyl)

  
 <EMI ID=33.1> 

  
A une solution de 19,3 g de 2,6-dinitrobenzonitrile dans 300 ml de diméthylformamide, on ajoute 25,5 g de pipéridine et on chauffe la solution-résultante jusqu'à 85[deg.]C, puis on la maintient à cette température jusqu'à ce que la réaction soit totale. On verse le mélange de réaction dans de l'eau, et on filtre et dessèche le produit, à savoir le 2-nitro-6-(1-pipéridinyl)benzonitrile, d'un point de fusion de 119-121[deg.]C.

  

 <EMI ID=34.1> 


  
 <EMI ID=35.1> 

  
suivant le paragraphe précédent est converti en 2-amino-6- (1-pipéridinyl)benzonitrile par réduction avec du fer en suivant le

  
 <EMI ID=36.1> 

  

 <EMI ID=37.1> 
 

  
 <EMI ID=38.1> 

  
En suivant le procédé présenté dans le premier paragraphe de l'Exemple 2, sauf que l'on substitue de la N-méthylpipérazine à la pipéridine, on prépare le 2-(4-méthyl-1-pi-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
129 [deg.]C.

  

 <EMI ID=40.1> 


  
 <EMI ID=41.1> 

  
zinyl)-6-nitrobenzonitrile dans 11 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute 3,4 g d'une poudre de fer. On agite le mélange pendant 30 minutes, on le verse dans de l'eau glacée et on règle le pH à 12. On ajoute du chlorure de méthylène, on filtre le mélange total à travers de la (Elite, on sépare le chlo-' rure de méthylène, on sèche et on.évapore pour obtenir un produit solide brut, à savoir le 2-amino-6-(4-méthyl-1-pipérazinyl; benzonitrile.

  
On agite pendant 2 heures à la température ambiante,. un mélange de 3,96-g de 2-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-6aminobenzonitrile brut et de 2,74 g de chlorure d'éthyl oxalyle, puis on verse dans 1,68 g de bicarbonate de sodium dans 25 ml d'eau et on agite pendant 5 minutes. La couche organique est séparée, séchée et évaporée. Le reste est dissous dans de l'éther diéthylique-éthanol, on ajoute de l'éther diéthylique-acide chlorhydrique et on laisse développer la cristallisation du produit pour obtenir le composé cité en rubrique, à l'état pur,

  
 <EMI ID=42.1> 

  

 <EMI ID=43.1> 


  
En suivant les procédés généraux de préparation, décrits dans les Exemples précédents, tout en modifiant le réactif aminé (HNR R ) remployée dans la réaction de déplacement

  
 <EMI ID=44.1>   <EMI ID=45.1> 

  
combinant finalement le produit avec un ester de chlorure d'oxalyle, on obtient une famille d'esters d'acides 2-cyano-3- ou 4-
(amino substitué)oxaniiiques, que l'on-peut saponifier directement pour donner un sel, ou que l'on hydrolyse facilement sous des conditions modérées pour donner les acides oxaniliques correspondants qui, à leur tour, sont aisément convertis en les*  sels correspondants par réaction avec une base désirée.

  
Diverses aminés, HNR R , que l'on utilise dans

  
la synthèse des composés anti-allergiques de l'invention, en employant dans chaque cas du chlorure d'éthyl oxalyle comme élément représentatif des réactifs d'ester d'oxalyle pouvant être utilisés dans une telle synthèse, sont:

  

 <EMI ID=46.1> 
 

  

 <EMI ID=47.1> 


  
12. 1-pipéridinyle 2-cyano-3-(pipéridino)oxanilique

  
13. 4-méthyl-l-pipé- 2-cyano-(4-méthyl-1-pipérazinyl) razinyle oxanilique

  
14. morpholino 2-cyano-3-(morpholino)oxanilique

  
15. thiomorpholino 2-cyano-3-(thiomorpholino)oxanili-

  
que

  
16. 1-azétidine 2-cyano-3-(1-azétidinyl)oxanilique

  
 <EMI ID=48.1> 

Exemple 4

  
Ester éthylique d'acide [2-cyano-4-(diméthylamino)

  
 <EMI ID=49.1> 

  
 <EMI ID=50.1> 

  
re de phosphore et 13 ml de triéthylamine. On agite le mélange de réaction à la température ambiante jusqu'à ce que la réaction soit totale (environ 6 jours). On ajoute de l'eau, on règle le pH à environ 5 et on sépare, dessèche et évapore la couche organique. Le produit est recristallisé dans l'éthanol, point de fu-

  
 <EMI ID=51.1> 

  

 <EMI ID=52.1> 


  
On prépare l'ester éthylique d'acide [2-(amino-

  
 <EMI ID=53.1> 

  
de 2-amino-5-diméthylaminobenzamide avec du chlorure d'éthyl oxalyle comme dans le cas de l'Exemple 2, point de fusion de 203-
205[deg.]C.

  

 <EMI ID=54.1> 


  
 <EMI ID=55.1> 

  
 <EMI ID=56.1>   <EMI ID=57.1> 

  
Cem. , 13, 347 (1948).

  
On obtient le.chlorhydrate d'anhydride 5-diméthylaminoisatoïque par traitement de l'acide anthranilique correspondant avec du phosgène d'une manière identique à celle présentée par J. H. Sellstedt et consorts, J. Med. Chem., 18, 926
(1975) pour l'acide 3,5-diméthylanthranilique, P.F. de 256-258[deg.]C-
(déc).

  

 <EMI ID=58.1> 


  
L'acide 5-diméthylaminoanthranilique est connu, voir R. A. Rossi et H. E. Bertorello, An. Assoc. Quim. Argent ,
55, 227 (1967).

Exemple 5

  
Ester éthylique d'acide [3-amino-2-cyanophénylami-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
On prépare le composé en rubrique par réduction de l'ester éthylique d'acide [3-nitro-2-cyanophénylamino]oxoacétique avec un catalyseur à 10% de palladium sur charbon de bois et avec du cyclohexène dans de l'éthanol, en suivant le procédé de I. D. Entwistle et R. A. W. Johnstone, J. Chem. Soc., Perkin I, 1300 (1975). On chromatographie le produit brut sur un gel de silice avec du chloroforme et on recristallise dans l'éthanol, point de fusion de 133-136[deg.]C,

  

 <EMI ID=60.1> 


  
On prépare l'ester éthylique d'acide [3-nitro-2cyanophénylamino]oxoacétique par traitement de 2-amino-6-nitrobenzonitrile avec du chlorure d'éthyl oxalyle comme dans le cas

  
 <EMI ID=61.1> 

  

 <EMI ID=62.1> 


  
On prépare le 2-amino-6-nitrobenzonitrile de la façon suivante. 

  
 <EMI ID=63.1> 

  
400 ml de méthanol et 250 ml de dioxane au reflux. On y ajoute
60 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis 18 g d'une poudre

  
de fer par portions. On laisse le mélange au reflux pendant 1 heure, puis on évapore jusqu'à siccité. On ajoute de l'eau,

  
on sépare la matière solide résultante par filtration, on dessèche et on extrait avec de l'acétate d'éthyle chaud. Après fil- tratiôn à travers de la Celite (marque déposée), on laisse cris-

  
 <EMI ID=64.1> 

  

 <EMI ID=65.1> 

Exemple 6

  
Ester éthylique d'acide [3-(méthylamino)-2-cyano-

  
 <EMI ID=66.1> 

  
L'oxalation du .2-amino-6-méthylaminobenzonitrile comme suivant l'Exemple 1 donné le composé en rubrique, P.F.:
137-139[deg.]C.

  

 <EMI ID=67.1> 


  
On prépare le 2-amino-6-méthylaminobenzonitrile par réduction avec du fer du 2-méthylamino-6-nitrobenzonitrile comme dans l'Exemple 1.

  
Le 2-méthylamino-6-nitrobenzonitrile se prépare comme suit. A 19,3 g de 2,6-dinitrobenzonitrile dans 150 ml de

  
 <EMI ID=68.1> 

  
à 40%. On chauffe le mélange pendant 1 heure, on le verse dans de l'eau glacée et on sépare le produit par filtration, point de fusion de 203-206[deg.]C.

  

 <EMI ID=69.1> 

Exemple 7

  
Ester éthylique d'acide [2-cyano-3-(éthylamino)

  
 <EMI ID=70.1> 

  
On soumet à oxalation le 2-amino-6-éthylaminoben- <EMI ID=71.1> 

  

 <EMI ID=72.1> 


  
 <EMI ID=73.1> 

  
re par réduction du 2-éthylamino-6-nitrobenzonitrile avec du fer comme dans l'Exemple 1.

  
Le 2-éthylamino-6-nitrobenzonitrile s'obtient par déplacement sur le 2,6-dinitrobenzonitrile avec de l'éthylamine .comme dans l'Exemple 6, P.F.: 114-116[deg.]C.

  

 <EMI ID=74.1> 

Exemple 8

  
Ester éthylique d'acide [3-(butylamino)-2-cyanophé-

  
 <EMI ID=75.1> 

  
Cn prépare cette matière en suivant le procédé de l'Exemple 1, par oxalation de 2-amino-6-butylaminobenzonitrile,

  
 <EMI ID=76.1> 

  

 <EMI ID=77.1> 


  
Le 2-amino-6-butylaminobenzonitrlle s'obtient par réduction du fer comme dans l'Exemple 1.

  
Le 2-butylamino-6-nitrobenzonitrile s'obtient par la réaction habituelle de déplacement en utilisant de la butylamine, P.F.: 72-74[deg.]C.

  

 <EMI ID=78.1> 

Exemple 9

  
Ester éthylique d'acide [3-(éthylméthylamino)-2-

  
 <EMI ID=79.1> 

  
Le traitement de 2-amino-6-(éthylméthylamino)benzonitrile avec du chlorure d'oxalyle comme dans le cas de l'Exemple 1 donne le produit cité en rubrique, point de fusion de 
 <EMI ID=80.1> 
 On obtient l'amine par la réduction habituelle avec du fer. Le 2-(éthylméthylamino)-6-nitrobenzonitrile s'obtient par déplacement avec de l'éthylméthylamine, point de fusion de 60-63[deg.]C

  

 <EMI ID=81.1> 

Exemple 10

  
Ester éthylique d'acide [2-cyano-3-(méthylisopro-

  
 <EMI ID=82.1> 

  
L'oxalation habituelle du 2-amino-6-(méthylisopropylamino)benzonitrile comme dans le cas de l'Exemple 1 donne le composé cité en rubrique, point de fusion de 64-67[deg.]C.

  

 <EMI ID=83.1> 


  
Le 2-amino-6-(méthylisopropylamino)benzonitrile s'obtient par réduction au fer comme dans l'Exemple 1.

  
Le 2-(méthylisopropylamino)-6-nitrobenzonitrile s'obtient par la substitution habituelle avec de la méthylisopropylamine, P.F.: 70-72[deg.]C.

  

 <EMI ID=84.1> 

Exemple 11

  
Ester éthylique d'acide [2-cyano-3-(pyrrolidinyl)

  
 <EMI ID=85.1> 

  
L'oxalation de 2-amino-6-pyrrolidinylbenzonitrile comme dans l'Exemple 1 donne le composé en rubrique, P.F.:
138-141[deg.]C.- .

  

 <EMI ID=86.1> 
 

  
 <EMI ID=87.1> 

  
par réduction au fer du dérivé nitro correspondant, comme dans

  
 <EMI ID=88.1> 

  

 <EMI ID=89.1> 


  
Le 2-nitro-6-pyrrolidinylbenzonitrile se prépare  par le déplacement habituel (Exemple 6) en utilisant de la pyrrolidine, point de fusion de 111-113[deg.]C.

  

 <EMI ID=90.1> 

Exemple 12

  
Ester éthylique d'acide [2-cyano-3-(morpholinyl)phé-

  
 <EMI ID=91.1> 

  
 <EMI ID=92.1> 

  
pholinylbenzonitrile et de chlorure d'oxalyle de la manière habituelle, P.F.: 115-117[deg.]C.

  

 <EMI ID=93.1> 


  
Le 2-amino-ô-morpholinylbenzonitrile se prépare par réduction- de 2-(4-morpholinyl)-6-nitrobenzonitrile comme

  
 <EMI ID=94.1> 

  

 <EMI ID=95.1> 


  
Le 2-(4-morpholinyl)-6-nitrobenzonitrile se prépare par déplacement avec de la morpholine comme dans le cas de l'Exemple 6, point de fusion de 152-155 [deg.]C..

  

 <EMI ID=96.1> 


  
 <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1>  

  
 <EMI ID=99.1> 

  
108-1110C.

  

 <EMI ID=100.1> 


  
Les sels sodiques suivants ont été tous préparés par le même procédé. On dissout l'ester éthylique d'acide '  oxoacétique dans de l'éthanol au reflux, on ajoute exactement un équivalent d'hydroxyde de sodium 5,9 N et on laisse refroidir la solution. La matière solide résultante est filtrée, lavée à l'éthanol et desséchée pour donner le sel sodique.

Exemple 14

  
 <EMI ID=101.1> 

  
amino]oxoacétique. 2/5 hydrate. 1/5 éthanolate

  

 <EMI ID=102.1> 

Exemple 15

  
 <EMI ID=103.1> 

  

 <EMI ID=104.1> 

Exemple 16 

  
Sel sodique d'acide [3-(butylamino)-2-cyanophé- '

  
 <EMI ID=105.1> 

  

 <EMI ID=106.1> 


  
 <EMI ID=107.1> 

  
 <EMI ID=108.1>  

  

 <EMI ID=109.1> 

Exemple 18

  
Ester éthylique d'acide (4-amino-2-cyanophénylamino)oxoacétique

  
On hydrogène 5,0 g d'ester éthylique d'acide (2-  cyano-4-nitrophénylamino)oxoacétique dans 150 ml d'éthanol et

  
0,4 g d'un catalyseur à 10% de palladium sur charbon, jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène cesse. On filtre le.mélange de réac tion à travers de la Celite, on évapore jusqu'à siccité et on recristallise la matière solide dans l'éthanol, 4,1 g, point de fusion de 137-139[deg.]C.

  

 <EMI ID=110.1> 


  
On prépare l'ester éthylique d'acide (2-cyano-4nitrophényl)oxoacétique par l'oxalation habituelle de 2-amino-

  
 <EMI ID=111.1> 

  
 <EMI ID=112.1> 

  

 <EMI ID=113.1> 


  
L'ester de chlorure d'oxalyle utilisé dans la synthèse des composés de l'invention est de préférence l'ester diéthylique, l'ester butylique secondaire ou l'ester cyclohexyliqueo Toutefois, d'autres esters simples sont également applicables, en donnant les esters correspondants avec une activité bio'logique inchangée, bien que l'assimilation par l'hôte puisse varier quelque peu. C'est ainsi que les esters produits initialement peuvent être les esters d'alcoyles inférieurs (par exemple

  
 <EMI ID=114.1> 

  
duits suivant. l'invention englobent les esters lesquels le  <EMI ID=115.1> 

  
atomes de carbone, un aralcoyle de 7 ou 8 atomes de carbone ou un cycloalcoyle de 5 ou 6 atomes de carbone. 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
1. Nouveaux composés répondant à la formule:

  

 <EMI ID=117.1> 


  
ainsi que leurs sels d'addition d'acide, acceptables du point de vue en pharmacie, formule dans laquelle:

  
R représente -H; un métal alcalin.; NH.: un alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone; un aralcoyle de 7 ou 8 atomes de carbone; ou un cycloalcoyle de 5 ou 6 atomes de carbone;

  
R représente -H ou un alcoyle de 1 à 9 atomes de carbone;

  
R2 représente -H, un alcoyle de 1 à 9 atomes de carbone ou un cycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone;

  
 <EMI ID=118.1> 

  
sont attachés peuvent représenter un groupe aziridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, 4-alcoyl inférieur-pipérazinyle, morpholino ou thiomorpholino.

Claims

2. Composés suivant la revendication 1, caractéri- <EMI ID=119.1>

se trouve dans la position 3.

3. Composés suivant la revendication 1, caractéri- <EMI ID=120.1>

<EMI ID=121.1>

<EMI ID=122.1>

<EMI ID=123.1>

4. Composés suivant la revendication 1, caractéri,ses en ce qu'ils sont constitués par l'acide 2-cyano-3-(dimé-

<EMI ID=124.1> <EMI ID=125.1>

cétique, ou par les sels de métaux alcalins, les sels d'ammonium ou les esters alcoyliques de 1 à 6 atomes de carbone dans le fragment alcoxy des acides précités..

5. Procédé, de production d'un dérivé d'acide 2cyano-oxanilique substitué en position 3 ou 4, caractérisé en ce qu'il comprend la condensation d'une 2-cyanoaniline substituée de façon appropriée avec un demi-ester d'acide oxalique activé, dans lequel le substituant en position 3 ou 4 est un radical amino, alcoylamino de 1 à 9 atomes de carbone dans le fragment alcoyle, dialcoylamino de 1 à 9 atomes de carbone

dans le fragment alcoyle, cycloalcoylamino de 3 à 5 atomes de carbone dans le fragment alcoyle, aziridinyle, azétidinyle,pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, 4-alcoyl inférieur-pipérazinyle, morpholino ou thiomorpholino.

6. Procédé.suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le groupe 2-cyano du dérivé d'acide oxanilique susdit est produit par déshydratation du dérivé précédent correspondant comportant un radical carbamyle en position 2.

.7. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'ester final produit est saponifié pour donner un sel de métal alcalin ou d'ammonium.

8. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on produit un groupe amino libre dans la position 3 ou 4-par réduction d'un substituant nitro après condensation avec le demi-ester d'acide oxalique activé.

9. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le groupe amino libre est mono- ou diâlcoylé.

10. Nouveaux composés et leur préparation, comme décrits ci-dessus, notamment dans les exemples donnés.

<EMI ID=126.1>

<EMI ID=127.1>

P.Pon du Bureau GEVERS.