CH618978A5

CH618978A5 -

Info

Publication number: CH618978A5
Application number: CH9777A
Authority: CH
Inventors: Raj Kumar Razdan; Haldean Cloyce Dalzell; Patricia Herlihy
Original assignee: Sharps Ass
Priority date: 1976-01-07
Filing date: 1977-01-05
Publication date: 1980-08-29
Also published as: SE7614177L; PT65954B; PT65954A; MX3964E; FI770040A7; NO770032L; PH13359A; GB1540052A; AU506352B2; FR2337724B1; US4051152A; NL7700082A; DK562476A; GR62518B; AU2001076A; ZA767021B; DE2700341A1; SE427034B; CA1097363A; FR2337724A1

Description

La présente invention concerne des procédés de préparation de benzopyrannes à radical oxo. Ces composés sont utilisables comme médicament analgésique et tranquillisant.

Les nouveaux dérivés de benzopyranne à radical oxo correspondent à la formule suivante:

2\

R'"

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

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où n est égal à 0 ou 1, R représente un radical alkyle comportant 1 à 20 atomes de carbone, un radical arylalkyle inférieur ou un radical cycloalkylalkyle inférieur, Ri représente un atome d'hydrogène ou le radical s

O

-C-R4

10

où R4 représente un radical alkyle inférieur, phényle, cycloalkylalkyle inférieur ou arylalkyle inférieur et, en particulier, un radical phénylalkyle inférieur, R2 représente un radical alkyle inférieur et R3 représente un atome d'hydrogène ou un ou deux radicaux alkyles inférieurs. îs

On entend par radical alkyle inférieur un radical aliphatique monovalent saturé, à chaîne droite ou ramifiée, comportant 1 à 6 atomes de carbone, tel que par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, pen-tyle, hexyle et similaires. 20

On entend par radical alkyle un radical aliphatique monovalent saturé, droit ou ramifié. Comme exemples de radicaux alkyle comportant 1 à 20 atomes de carbone, on citera les radicaux méthyle, pentyle, hexyle, méthyl-1 hexyle, heptyle, diméthyl-1,2 heptyle, octyle, méthyl-1 octyle, méthyl-1 tridé- 2s cyle, hexadécyle, méthyl-1 nonadécyle et similaires.

On entend ici par radical cycloalkyle un radical aliphatique saturé cyclique comportant 3 à 8 atomes de carbone, tel que par exemple un radical cyclopropyle, cyclobutyle, méthyl-2 cyclobutyle, cyclohexyle, méthyl-4 cyclohexyle, cyclo-octyle et 30 similaires.

Le terme «radical arylalkyle» désigne un radical constitué d'un fragment aryle uni à un fragment alkyle et, en particulier, à un fragment alkyle inférieur. Le fragment aryle peut être monocyclique, comme c'est le cas du radical phényle, ou être constitué de plusieurs cycles totalement insaturés unis entre eux ou condensés, comme c'est le cas du radical naphtyle. De plus, le radical aryle peut être substitué sur le noyau par un ou plusieurs radicaux halogéno tels que les radicaux chloro et fluoro, des radicaux alkyles inférieurs tels que les radicaux méthyle et éthyle et des radicaux alkoxy inférieurs tels que méthoxy et éthoxy.

On entend ici par «radical alcanoyle inférieur» un radical aliphatique monovalent saturé dérivant d'un acide monocarb-oxylique, y compris les radicaux droits et ramifiés, comportant 1 à 6 atomes de carbone, tels que par exemple les radicaux formyle, acétyle, propionyle, a-méthylpropionyle, butyryle, hexanoyle et similaires.

On entend ici par «radical phénylalkyle inférieur» un radical monovalent constitué d'un noyau phényle uni au reste de la molécule par un radical alkylène inférieur divalent comportant 1 à 4 atomes de carbone tel que par exemple un radical méthylène, éthylidène, éthylène, triméthylène, propylène et tétramé-thylène. Dans la présente description, les cycles benzènes et les radicaux phényles peuvent porter un nombre quelconque de substituants de nature quelconque. A titre illustratif, on peut citer comme exemples de tels substituants les radicaux alkyles inférieurs, alcoxy inférieurs, halogéno (Chloro, bromo, iodo ou fluoro), alkylmercapto inférieurs et similaires.

Plus particulièrement, on peut représenter les composés qui correspondent à la formule I ci-dessus par les formules II et m:

(II)

appelés de façon générale tétrahydro-7,8,9,10 6H-diben-zo[b,d]pyrannes, et

(III)

45

sente un radical alkyle comportant 5 à 9 atomes de carbone dans leur chaîne, Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alkanoyle inférieur, R2 représente un radical méthyle et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou so deux radicaux méthyles.

On peut représenter les composés phénoliques de départ qu'on utilise pour préparer les composés de formule I par la formule:

« ,(CH„)\

60

appelés de façon générale tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]ben-zo[l]pyrannes, les symboles R, Ri, R2 et R3 ayant, dans les formules II et III, les mêmes significations que dans la formule ss I.

Les composés de formules I et II ayant une activité pharma-cologique particulièrement intéressante sont ceux où R repré-

(IV)

où n, R, R2 et R3 ont les significations précédemment indiquées.

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4

Ces composés de départ sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique no. 3 941 782 au nom de Harris and collaborateurs. Des benzopyrannes que l'on peut utiliser comme matières de départ sont également décrit par Adams et coll., dans J. Am. Chem. Soc., 62, 2245 et 2407 (1940); Adams et coll., dans J. Am. Chem. Soc., 67,1534 (1945); Mechoulam et coll.; dans J. Am. Chem. Soc., 89,4552 (1967); Bergel et coll.; dans J. Chem. Soc., 286 (1943); Avison et coll., dans J. Chem. Soc., 952 (1949); Ghosh et coll., dans J. Chem. Soc., 1118 (1940); Aaron et coll., dans J. of Organic Chem., 33, 683 (1968); Taylor et coll., dans Tetrahedron, 23, 77 (1967); Loev et coll., dans J. Med. Chem., 16,1200 (1973) et les brevets des Etats-Unis d'Amérique no. 2 419 935,

2 509 386, 3 388 136, 3 639 426, 3 728 360, 3 886 184 et

3 901 926. On peut préparer d'autres matières de départ, de type benzopyranne, qui n'ont pas été nommément décrites dans l'art antérieur selon des procédés connus, en faisant réagir un R-5 résorcinol, où R a la signification précédemment indiquée, avec une alcoxycarbonyl inférieur-2 cyclopentanone ou cyclohexanone, en effectuant ensuite une réaction de Grig-5 nard. Beaucoup de ces composés sont décrits dans Organic Reactions, volume 15, John Wiley and Sons, Inc., 1967 (voir par exemple les pages 51,52,61 et 62).

Pour préparer les composés, on estérifie tout d'abord les benzopyrannes phénoliques de formule IV pour protéger le io radical hydroxy et le désactiver et empêcher l'oxydation du cycle aromatique et on oxyde ensuite les esters (V) obtenus pour y introduire le radical oxo. Selon un second procédé, on poursuit en hydrolysant les oxo-esters (VI) pour obtenir les oxo-hydroxybenzopyrannes (VU). On peut représenter ces îs procédés par le schéma réactionnel suivant, pour le cas où l'estérification est effectuée par un agent de formule R4COX:

(CHW

(IV)

O

II

+ R4—C—X

(CH..K

(V)

(VI)

(suite)

^(CH,)\ l n ^

où n, R, R2, R3 et R4 ont les significations précédemment indiquées et X représente un radical hydroxy ou un radical halogéno réactif tels qu'un radical chloro ou bromo.

On peut citer comme exemples de benzopyrannes utiles comme matières de départ:

le diméthyl-4,4 (diméthyl-1,2 heptyl)-7 hydroxy-9 65 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne, le (diméthyl-1,2 heptyl)-7 diéthyl-4,4 hydroxy-9 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne, le diméthyl-4,4 hydroxy-9 (phényl-4 butyl)-7

tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne,

le diéthyl-4,4 hydroxy-9 octadécyl-7 tétrahydro-

1,2,3,4 [c]benzo[l]pyranne,

l'hydroxy-1 pentyl-3 tétrahydro-7,8,9,10

triméthyl-6,6,9 6H-dibenzo[b,d]pyranne,

le (cyclopentyl-3 propyl)-3 hydroxy-1 tétrahydro-

7,8,9,10 triméthyl-6,6,9 6H-diben2o[b,d]pyranne,

le (diméthyl-1,2 heptyl)-3 hydroxy-1 tétrahydro-

7,8,9,10 6H-dibenzo[b,d]pyranne,

l'hydroxy-1 pentyl-3 tétrahydro-

7,8,9,10 6H-dibenzo[b,d]pyranne,

le (diméthyl-1,2 heptyl)-7 hydroxy-9 triméthyl-

1,4,4 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne,

le (diméthyl-1,2 heptyl)-7 hydroxy-9 triméthyl

-2,4,4 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne,

le (diméthyl-1,2 heptyl)-7 hydroxy-9 tétraméthyl-2,2,

4,4 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne,

le diméthyl-4,4 éthyl-1 hydroxy-9 (diméthyl-

1,2 heptyl)-7 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]

pyranne et le (diméthyl-1,2 heptyl)-3 hydroxy-1

tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,10 6H-dibenzo[b,d]pyranne.

Certains des acides et halogénures d'acyle que l'on peut utiliser pour produire les esters des benzopyrannes phénol-iques sont des acides alcanoïques inférieurs, des acides cycloal-kyl-alcanoïques inférieurs, des acides phényl-alcanoïques inférieurs et l'acide benzoïque, tels que par exemple l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide benzoïque, l'acide phé-nylacétique, l'acide phénylbutyrique, l'acide cyclopentylacéti-que et l'acide cyclohexylpropionique ainsi que les chlorures et bromures d'acyle correspondant à ces acides. Si on le désire, on peut remplacer ces acides par leurs anhydrides.

On effectue facilement la réaction d'estérification dans un milieu réactionnel liquide, en utilisant par exemple un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, tel que le benzène, le toluène, le xylène et similaires et en présence d'un catalyseur basique tel que par exemple la pyridine, la triéthyl-amine ou la diméthylaniline. On opère de préférence en conditions anhydres. Une température modérément élevée pouvant atteindre la température de reflux suffit généralement pour provoquer la réaction et l'amener rapidement à son achèvement. Lorsque la réaction est achevée, on peut isoler le produit désiré du mélange réactionnel selon des techniques classiques.

Certains des esters benzopyranniques de formule V, que l'on obtient comme précédemment décrit, sont: racétoxy-9diméthyl-4,4(diméthyl-l,2heptyl)-7tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[ l]pyranne,

le diéthyl-4,4 (phényl-3 propionyloxy)-9 (diméthyl-1,2 heptyl)-7 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]py-ranne,

le cyclopentylacétoxy-9 diméthyl-4,4 (phényl-4 butyI)-7 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne, le benzoyloxy-9 diéthyl-4,4 octadécyl-7 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne,

l'acétoxy-1 pentyl-3 tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,9 6H-dibenzo[b,d]pyranne,

le benzoyloxy-1 (cyclopentyl-3 propyl)-3 tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,9 6H-dibenzo[b,d]pyranne, le cyclopentylacétoxy-1 diméthyl-6,6 (diméthyl-1,2 heptyl)-3 tétrahydro-7,8,9,10 6H-dibenzo[b,d]pyranne, le (cyclohexyl-3 propionyloxy)-l diméthyl-6,6 pentyl-3 tétrahydro-7,8,9,10 6H-dibenzo[b,d]pyranne,

le (diméthyl-1,2 heptyl)-7 propionyloxy-9 triméthyl-1,4,4 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne,

l'acétoxy-9 (diméthyl-1,2 heptyl)-7 triméthyl-2,4,4 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne,

l'acétoxy-9 (pentyl-5)-7 tétraméthyl-2,2,4,4 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne, le diméthyl-4,4 (diméthyl-1,2 heptyl)-7 éthyl-1

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(phényl-4 butyryloxy)-9 tétrahydro-1,2,3,4 cyclo-penta[c]benzo[l]pyranne et l'acétoxy-1 (diméthyl-1,2 heptyl)-3 tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,10 6H-dibenzo[b,d]pyranne.

On prépare facilement les oxo-esters benzopyranniques de formule VI en faisant réagir les esters de formule V avec un agent oxydant. On introduit facilement le radical oxo dans le cycle c des composés benzopyranniques en utilisant de préférence le nitrate d'ammonium et de cérium cérique dans une solution acide aqueuse. On peut citer comme exemples de solutions acides aqueuses que l'on peut utiliser, l'acide per-chlorique 6M, l'acide nitrique 3,5-6M, l'acide acétique à 50-100% et l'acide formique à 45%. Une température modérément élevée, pouvant atteindre 80-100°C, convient généralement à la réaction qui s'achève habituellement en 1 à 2 h. Lorsque la réaction est achevée, on peut récupérer l'oxo-ester désiré dans le mélange réactionnel selon des techniques classiques, telles qu'une extraction par l'éther éthylique.

On peut citer comme exemples des oxo-esters benzopyranniques de formule VI obtenus comme précédemment décrit,

l'acétoxy-9 diméthyl-4,4 (diméthyl-1,2 heptyl)-

7 oxo-3 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne,

le diéthyl-4,4 (diméthyl-1,2 heptyl)-7 oxo-3 (phényl-3

propionyloxy)-9 tétrahydro-

1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne,

le cyclopentylacétoxy-9 diméthyl-4,4 oxo-3

(phényl-4 butyl)-7 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]-

pyranne,

le benzoyloxy-9 diéthyl-4,4 octadécyl-7

oxo-3 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne,

l'acétoxy-1 oxo-7 pentyl-3 tétrahydro-

7,8,9,10 triméthyl-6,6,9 6H-dibenzo[b,d]pyranne,

le benzoyloxy-1 (cyclopentyl-3 propyl)-3 oxo-7

tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,9 6H-dibenzo[b,d]pyranne,

le cyclopentylacétoxy-1 diméthyl-6,6 (diméthyl-

1,2 heptyl)-3 oxo-7 tétrahydro-

7,8,9,10 6H-dibenzo[b,d]pyranne,

le (cyclohexyl-3 propionyloxy)-l diméthyl-6,6 oxo-7

pentyl-3 tétrahydro-7,8,9,10 6H-dibenzo[b,d]pyranne,

le diméthyl-1,2 heptyl)-7 propionyloxy-9 oxo-

3 triméthyl-1,4,4 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta

[c]benzo[l]pyranne,

l'acétoxy-9 (diméthyl-1,2 heptyl)-7 oxo-3 triméthyl -2,4,4 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne, l'acétoxy-9 (pentyl-5)-7 oxo-3 tétraméthyl-2,2,4,4 tétrahydro-

1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne,

le diméthyl-4,4 (diméthyl-1,2 heptyl)-7 éthyl-1 oxo-3 (phényl-4 butyryloxy)-9 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta [c]benzo[l]pyranne et l'acétoxy-1 (diméthyl-1,2 heptyl)-3 oxo-7 tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,10 6H-dibenzo[b,d]pyranne.

On hydrolyse facilement les oxo-esters benzopyranniques de formule VI en utilisant une base aqueuse, telle que l'hydro-xyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, pour séparer la fonction ester et former les oxo-hydroxybenzopyrannes de formule VII. Lorsque l'hydrolyse est achevée, on peut acidifier le mélange réactionnel puis l'extraire par l'éther éthylique pour séparer le composé oxo-hydroxy désiré du mélange. On peut ensuite isoler ce produit selon des techniques classiques.

On peut citer comme exemples d'oxo-hydroxybenzopyran-nes de formule VII préparés comme précédemment décrit:

le diméthyl-4,4 (diméthyl-1,2 heptyl)-7 hydroxy-9 oxo-3 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne, le diéthyl-4,4 (diméthyl-1,2 heptyl)-7 hydroxy-9 oxo-

5

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15

20

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6

3 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne, le diméthyl-4,4 hydroxy-9 oxo-3 (phényl-4 butyl)-7 tétrahydro- 1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne, le diéthyl-4,4 hydroxy-9 octadécyl-7 oxo-3 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne,

l'hydroxy-1 oxo-7 pentyl-3 tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,9 6H-dibenzo[b,d]pyranne, le (cyclopentyl-3 propyl)-3 hydroxy-1 oxo-7 tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,9 6H-dibenzo[b,d]pyranne, le (diméthyl-1,2 heptyl)-3 hydroxy-1 oxo-7 tétrahydro-7,8,9,10 6H-dibenzo[b,d]pyranne,

l'hydroxy-1 oxo-7 pentyl-3 tétrahydro-7,8,9,10 6H-dibenzo[b,d]pyranne,

le (diméthyl-1,2 heptyl)-7 hydroxy-9 oxo-3 triméthyl-1,4,4 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne, le (diméthyl-l,2,heptyl)-7 hydroxy-9 oxo-3 triméthyl-2,4,4 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne, l'hydroxy-9 (pentyl-5)-7 oxo-3 tétraméthyl-2,2,4,4 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne, le diméthyl-4,4 (diméthyl-1,2 heptyl)-7 éthyl-1 hydroxy-9 oxo-3 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo [ljpyranne et le (diméthyl-1,2 heptyl)-3 hydroxy-1 oxo-7 tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,10 6H-dibenzo[b,d]pyranne.

Les composés de formule I ont une activité analgésique et tranquillisante chez l'animal et ces activités indiquent la possibilité de les utiliser comme médicaments en médecine humaine.

Lorsqu'on étudie l'activité analgésique de l'acétoxy-1 diméthyl-6,6 (diméthyl-1,2 heptyl)-3 oxo-7 tétrahydro-7,8,9,10 6H-dibenzo[b,d]pyranne selon le test à la plaque chauffante sur la souris [J. Pharmacol. Exper. Therap., 80, 300 (1944)] après administration orale, on constate, après 1 h, une DEso de 38 mg/kg et, après 2 h, une DEso de 20 mg/kg. Dans le test d'activité analgésique par choc sur la queue du rat [J. Pharmacol. Exper. Therap., 72, 74 (1941)], le seuil de douleur des rats est accru de 39% à la dose de 5 mg/kg par voie orale et de 53% à la dose de 10 mg/kg par voie orale. L'activité tranquillisante de ce composé est mise en évidence selon le test d'activité motrice du rat (brevet des Etats-Unis d'Amérique no. 3 755 584). A la dose orale de 5 mg/kg, on observe un accroissement de l'activité motrice de 19%, à la dose de 20 mg/kg, une diminution de l'activité motrice de 2% et, à la dose de 80 mg/kg, ime diminution de l'activité motrice de 54%. On mesure également l'antagonisme de ce composé vis-à-vis de l'hyperactivité provoquée par la méthamphétamine chez le rat par administration orale et on constate une diminution de l'activité de 28% pour l'administration orale de 10 mg/ kg; une diminution de 68% pour l'administration de 20 mg/kg et une diminution de 83% pour l'administration de 80 mg/kg, ce qui confirme l'activité tranquillisante. Ce composé, lorsqu'on l'administre par voie intraveineuse à la souris, a une DEso pour la diminution de l'activité motrice de 2,0 mg/kg.

Dans le test à la plaque chauffante, le (diméthyl-1,2 heptyl)-3 hydroxy-1 oxo-7 tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,9 6H-dibenzo[b,d]pyranne a une DEso de 9,0 mg/kg par voie orale, ce qui indique qu'il a une activité analgésique.

Dans la diminution de l'activité motrice, l'acétoxy-9 diméthyl-4,4 (diméthyl-1,2 heptyl)-7 oxo-3 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne administré par voie intraveineuse à la souris a une DEso de 5,0 mg/kg, ce qui indique qu'il a une activité tranquillisante.

On peut fabriquer des compositions pharmaceutiques renfermant comme ingrédient actif au moins un des composés de formule I en association avec un support ou un diluant convenant en pharmacie. Les composés sont actifs par voie orale et parentérale et on peut les incorporer à des formes d'administration par voie orale, parentérale ou rectale.

Des formes d'administration solides convenant à l'administration orale sont des capsules, des comprimés, des pilules, des poudres et des granules. Dans ces formes d'administration solides, on mélange l'ingrédient actif à au moins un diluant inerte tel que le saccharose, le lactose ou l'amidon. Ces formes d'administration peuvent également, comme il est habituel, renfermer des substances additionnelles autres que des diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium et des agents édulcorants et aromatisants. De plus, les comprimés et les pilules peuvent avoir un enrobage à délitage entérique.

Des formes d'administration liquides convenant à l'administration orale sont des émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs convenant en pharmacie, renfermant des diluants inertes couramment utilisés dans l'art tels que l'eau. En plus des diluants inertes, ces compositions peuvent également renfermer des adjuvants tels que des agents mouillants, des émul-sifiants et des agents de mise en suspension ainsi que des édulcorants, arômes et parfums.

Les préparations convenant à l'administration parentérale sont des solutions, suspensions ou émulsions stériles, aqueuses ou non aqueuses. On peut citer comme exemples de solvants ou véhicules non aqueux, le propylèneglycol, le polyéthylène-glycol, les huiles végétales, telles que l'huile d'olive et les esters organiques injectables, tels que l'oléate d'éthyle. Ces formes d'administration peuvent également renfermer des adjuvants tels que des conservateurs, des agents mouillants, des émulsi-fiants et des dispersants. On peut les stériliser, par exemple par filtration stérilisante, par irradiation ou par chauffage. On peut les préparer sous forme de compositions solides stériles que l'on peut dissoudre dans de l'eau stérile ou dans un autre milieu injectable stérile, immédiatement avant l'emploi.

Les compositions convenant à l'administration rectale sont des suppositoires qui peuvent renfermer, en plus de la substance active, des excipients tels que du beurre de cacao ou une cire pour suppositoires.

La concentration de l'ingrédient actif dans les compositions peut varier, mais il est cependant nécessaire que cette concentration soit telle qu'on obtienne une forme d'administration appropriée. La posologie choisie dépend de l'effet thérapeutique désiré, de la voie d'administration et de la durée du traitement. Généralement, on administre aux patients, pour obtenir un effet analgésique ou tranquillisant, une dose journalière comprise entre 0,1 et 40 mg/kg de poids corporel.

L'invention est illustrée par les exemples suivants.

Exemple 1

a) Acétoxy-1 (diméthy-1,2 heptyl)-3 tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,9 6H-dibenzo[b,d]pyranne.

On chauffe au bain-marie bouillant, en agitant, pendant 2 h, une solution de 5,04 g (16,6 millimoles) de (diméthyl-1,2 heptyl)-3 hydroxy-1 triméthyl-6,6,9 tétrahydro-7,8,9,10 6H-dibenzo[b,d]pyranne et 1,74 g (18 millimoles) d'anhydride acétique dans 20 ml de pyridine. On laisse le mélange réactionnel refroidir à la température ordinaire, puis on chasse la pyridine par évaporation sous pression réduite. On ajoute au résidu 20 ml d'eau et on extrait le mélange aqueux avec trois portions d'éther. On lave plusieurs fois les extraits éthérés avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 6N, puis à nouveau de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite pour obtenir 5,21 g (93%) d'une huile ambrée dont le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire concordent avec la structure proposée.

s

10

15

20

25

3»

35

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7

618 978

b) Acétoxy-1 (diméthyl-1,2 heptyl)-3 oxo-7 tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,9 6H-dibenzo[b,d]pyranne.

A un mélange agité de 5,21 g (12,6 millimoles) d'acétoxy-1 (diméthyl-1,2 heptyl)-3 tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,9 6H-dibenzo[b,d]pyranne, dans 35 ml d'acide acétique à 50% et 10 ml de chloroforme, sous atmosphère d'azote, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 27,63 g (50,4 millimoles) de nitrate d'ammonium et de cérium cérique dans 70 ml d'acide acétique à 50%. Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange réactionnel au bain-marie bouillant. Après 3 h, on verse le mélange sur de la glace en l'agitant. On extrait par l'éther et on chasse les solvants organiques sous pression réduite. On reprend le résidu par l'éther, on lave jusqu'à neutralité avec du bicarbonate de sodium à 5 %, on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous vide pour obtenir 8,34 g (23 %) d'un produit brut dont le chromatogramme en couche mince présente une tache à fluorescence bleue (gel de silice, Rf = 0,66, mélange 1/1 d'acétate d'éthyle et d'hexane).

Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire concordent avec la structure proposée.

UV: l m!ro:350 nm, 8= 10 793; 302 nm, e = 18 506; 247 nm, 8= 16 280; 227 nm, e = 16 768; 206 nm,

E = 24 134.

Exemple 2

(Diméthyl-1,2 heptyl)-3 hydroxy-1 oxo-7 tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,9 6H-dibenzo[b,d]pyranne.

A 8,34 g (0,02 mole) d'acétoxy-1 (diméthyl-1,2 heptyl)-3 oxo-7 tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,9 6H-dibenzo[b,d]py-ranne, on ajoute 10 ml d'hydroxyde de sodium 3,1 M et on agite la solution en la chauffant au bain-marie bouillant pendant 10 mn. On dilue le mélange réactionnel avec 10 ml d'eau, on refroidit sur de la glace et on acidifie avec de l'acide chlor-hydrique concentré. On extrait par l'éther, on lave plusieurs fois à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. On soumet le produit obtenu après évaporation du solvant sous vide à une Chromatographie préalable sur silicate de sodium pour éliminer les impuretés colorées. On effectue une seconde Chromatographie sur silicate de magnésium (en éluant avec un gradient d'éther et d'éther de pétrole) pour obtenir 420 mg du composé désiré (Chromatographie en couche mince, gel de silice, Rf = 0,33; éther à 15% dans l'éther de pétrole). Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire du composé concordent avec la structure proposée.

UV: Xmaxn°: 335 nm, 8 = 7863; 249 nm, e = 2564; 228 nm, g = 7265; 211 nm, e = 12 735.

Analyse pour C25H36O3:

C H

théorique: 78,10% 9,40%

trouvé: 77,98% 9,38%

Exemple 3

a) Acétoxy-1 diméthyl-6,6 (diméthyl-1,2 heptyl)-3 tétrahydro-7,8,9,10 6H-dibenzo[b,d]pyranne.

On chauffe en agitant, au bain-marie bouillant, une solution de 9,3 g (0,026 mole) de diméthyl-6,6 (diméthyl-1,2 heptyl)-3 hydroxy-1 tétrahydro-7,8,9,10 6H-dibenzo[b,d]pyranne et 20,4 g (0,2 mole) d'anhydride acétique, dans 50 ml de pyridine. Après 2 h, on chasse la pyridine par évaporation sous vide. On ajoute au résidu un mélange d'eau et de glace. On extrait le produit par l'éther et on lave plusieurs fois avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 6N, puis de l'eau et on sèche finalement sur sulfate de sodium. Après avoir chassé le solvant sous pression réduite, on obtient 10,3 g (rendement quantitatif) de produit dont le spectre infrarouge et le spectre en résonance magnétique nucléaire correspondent à l'acétate prévu. Par Chromatographie en couche mince (gel de silice, éther à 20% dans l'éther de pétrole), le produit forme une tache pour un Rf de 0,75.

UV: X max"0; 304 nm, 8 = 4219; 276 nm, s = 5648; 267 nm, 8 = 7641; 258 nm, 8 = 6645; 223 nm, s = 14 452;

204 nm, e= 12 292.

b) Acétoxy-l-diméthyl-6,6 (diméthyl-1,2 heptyl)-3 oxo-7 tétrahydro-7,8,9,10 6H-dibenzo[b,d]pyranne.

A un mélange agité de 10,3 g (0,026 mole) d'acétoxy-1 diméthyl-6,6 (diméthyl-1,2 heptyl)-3 tétrahydro-7,8,9,10 6H-dibenzo[b,d]pyranne, dans 90 ml d'acide acétique à 50% et 25 ml de chloroforme, sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 57,02 g (0,104 mole) de nitrate d'ammonium et de cérium cérique dans 150 ml d'anhydride acétique à 50%. Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange réactionnel en le chauffant au bain-marie bouillant pendant 1 h. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et on extrait par l'éther. On sépare l'extrait éthéré et on le lave successivement avec de l'eau, du bicarbonate de sodium à 5 % et à nouveau à l'eau, puis on le sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite et on effectue une Chromatographie préalable pour séparer le matière minérale et une certaine quantité d'impuretés colorées. On effectue une seconde Chromatographie (silicate de magnésium, élution avec un gradient d'éther dans l'éther de pétrole), pour obtenir 1,0 g (9,3%) d'une matière ambrée présentant une fluorescence bleue en Chromatographie en couche mince (gel de silice, Rt = 0,55, mélange 1/1 d'éther et d'éther de pétrole). Par repos, le produit se solidifie et on le resolidifie dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir un solide jaune-brun fondant à 81-83°C.

UV: X maf0l: 350 nm, 8 = 4683; 300 nm, 8 = 7778; 248 nm, e 6799; 241 nm, 8 = 6799; 230 nm, 8 = 6640; 224 nm, e = 6667; 206 nm, e 11 911.

En reprenant le mode opératoire de l'exemple 3, on hydrolyse facilement le radical acétoxy-1 pour obtenir le composé hydroxy-1 correspondant.

Exemple 4

a) Acétoxy-1 tétrahydro-7,8,9,10 tétraméthyl-3,6,6,9 6H-dibenzo[b,d]pyranne

On chauffe au bain-marie bouillant, pendant 2 h, une solution d'hydroxy-1 tétrahydro-7,8,9,10 tétraméthyl-3,6,6,9 6H-dibenzo[b,d]pyranne 9,07 g (0,035 mole) et 7,1 g (0,07 mole) d'anhydride acétique dans 25 ml de pyridine. On laisse le mélange réactionnel refroidir à la température ordinaire et on chasse la pyridine par évaporation sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu et on extrait le mélange aqueux avec trois portions d'éther. On combine les extraits éthérés, on lave avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 6N et à nouveau à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite pour obtenir 9,5 g (90%) d'un solide incolore fondant à 115-119°C.

b) Acétoxy-1 oxo-7 tétrahydro-7,8,9,10 tétraméthyl-3,6,6,9 6H-dibenzo[b,d]pyranne.

A un mélange agité de 601 mg (2 millimoles) d'acétoxy-1 tétrahydro-7,8,9,10 tétraméthyl-3,6,6,9 6H-dibenzo[b,d]py-ranne, dans 7 ml d'acide acétique à 50% et 5 ml de chloroforme, maintenu sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 4,39 g (8 millimoles) de nitrate d'am5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

618 978

monium et de cérium cérique dans 12 ml d'acide acétique à 50%. Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange réactionnel au bain-marie bouillant. Après 3 h, on verse le mélange sur de la glace en agitant. On extrait le produit par l'éther, on lave jusqu'à neutralité avec du bicarbonate de sodium à 5%, on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On élue le produit d'une colonne de silicate de magnésium avec un gardient d'éther dans l'éther de pétrole pour obtenir 120 mg (14,2%) du produit désiré qui forme une tache à fluorescence bleue en Chromatographie en couche mince, à un Rf de 0,67 (gel de silice, acétate d'éthyle à 40% dans l'hexane).

Spectre infrarouge (sans solvant) 1770 (m), 1740 (F), 1660 (F), 1640 (F), 1620 (m) cm-1.

RMN (CDCb) ô: 1,08 (d,3H; J = 4Hz); 1,38 (s, 3H); 1,7 (s, 3H); 2,3 (s, 6H); 1,0-3,0 (m large, 5H); 6,5 (s, 1H); 6,62 (s, 1H).

Analyse pour C19H22O4:

C H

théorique: 72,59% 7,06%

trouvé: 72,53% 7,12%

On transforme facilement le composé acétoxy-1 ainsi obtenu par hydrolyse en le composé hydroxy-1 correspondant, selon le mode opératoire de l'exemple 2.

Exemple 5

a) Acétoxy-9 diméthyl-4,4 (diméthyl-1,2 heptyl)-7 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne.

On chauffe au bain-marie bouillant, en agitant pendant 2 h, une solution de 6,85 g (0,02 mole) de diméthyl-4,4 hydroxy-9 (diméthyl-1,2 heptyl)-7 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]ben-zo[l]pyranne et 3,06 g (0,03 mole) d'anhydride acétique, dans 20 ml de pyridine. On laisse le mélange réactionnel refroidir à la température ordinaire et on chasse la pyridine par évaporation sous pression réduite. On ajoute de l'eau au résidu et on extrait ce mélange aqueux avec trois portions d'éther. On lave les extraits éthérés plusieurs fois avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 6N et, à nouveau, de l'eau, puis on sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous vide pour obtenir 7,59 g (99%) d'acétate brut. Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire concordent avec la structure proposée.

b) Acétoxy-9 diméthyl-4,4 (diméthyl-1,2 heptyl)-7 oxo-3 tétrahydro-1,2,3,4 cyc!openta[c]benzo[l]pyranne.

A un mélange agité de 7,59 g (19,7 millimoles) d'acétoxy-9 diméthyl-4,4 (diméthyl-1,2 heptyl)-7 tétrahydro-1,2,3,4 cyclo-penta[c]benzo[l]pyranne, dans 60 ml d'acide acétique à 50% et 10 ml de chloroforme, sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 43,2 g (78,8 millimoles) de nitrate d'ammonium et de cérium cérique, dans 100 ml d'acide acétique à 50%. Lorsque l'addition est achevée, on agite le mélange réactionnel au bain-marie bouillant pendant 0,5 h. On extrait ensuite avec plusieurs portions de chloroforme et on chasse les solvants organiques par évaporation sous pression réduite. On reprend le résidu par l'éther, on neutralise avec du bicarbonate de sodium à 5 %, on lave à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. On évapore l'éther sous vide pour obtenir 14,7 g de matière brute. On purifie le produit brut en effectuant trois chromatographies, deux sur colonne et une Chromatographie preparative en couche mince finale, en utilisant chaque fois des mélanges solvants constitués d'éther éthylique et d'éther de pétrole. A ce moment, le spectre infrarouge montre qu'une certaine quantité des fonctions acétates n'ont pas résisté aux chromatographies. On soumet le produit à une nouvelle acétylation, de façon habituelle, en chauffant le dérivé pyrannique avec de l'anhydride acétique, dans la pyridine. Après traitement, on obtient 57 mg de produit formant une tache fluorescente unique en Chromatographie en couche mince (Rf = 0,41). Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire concordent avec la structure proposée.

On hydrolyse facilement le composé acétoxy-9, selon le mode opératoire de l'exemple 2, pour obtenir le composé hydroxy-9 correspondant.

Exemple 6

(p-Fluorophényl-4 méthyl-1 butyl)-3 hydroxy-1 oxo-7 tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,9 6H dibenzo[b,d]pyranne.

On transforme le (p-fluorophényl-4 méthyl-1 butyl)-3 hydroxy-1 tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,9 6H-diben-zo[b,d]pyranne préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique no. 3 901 926, en le composé correspondant de type acétoxy-1, selon le mode opératoire de l'exemple la, puis on transforme le composé acétoxy-1 en l'acétoxy-1 (p-fIuorophényl-4 méthyl-1 butyl)-3 oxo-7 tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,9 6H-dibenzo[b,d]pyranne en opérant comme dans l'exemple lb et on hydrolyse ce composé comme dans l'exemple 2 pour obtenir le (p-fluorophényl-4 méthyl-1 butyl)-3 hydroxy-1 oxo-7 tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,9 6H-dibenzo[b,d]pyranne.

Exemple 11

Diméthyl-4,4 (p-fluorophényl-5 pentyl)-7 hydroxy-9 oxo-3 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne.

On transforme le diméthyl-4,4 (p-fluorophényl-5 pentyl)-7 hydroxy-9 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique no. 3 901 926 en le dérivé acétoxy-9 en opérant comme dans l'exemple 5a, puis on oxyde le dérivé acétoxy-9 en opérant comme dans l'exemple 5b, pour obtenir l'acétoxy-9-diméthyl-4,4 (p-fluorophényl-5 pentyl)-7 oxo-3 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne qu'on hydrolyse comme décrit dans l'exemple 2 pour obtenir le diméthyl-4,4 (p-fluoro-phényl-5 pentyl)-7 hydroxy-9 oxo-3 tétrahydro-1,2,3,4- cyclo-penta[c]benzo[l]pyranne.

8

5

10

15

2«

25

30

35

40

45

50

55

B

Claims

618 978
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent d'estérification répond à l'une des formules R4COX et R4COOCOR4, dans lesquelles R4 a la signification donnée ci-dessus et X représente un groupe hydroxy ou un atome d'halogène.

2

REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de benzopyrannes de formule:

OCOR4

dans laquelle n est égale à 0 ou 1, R représente un radical alkyle comportant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical arylalkyle inférieur ou un radical (C3-C8-cycloalkyl)-alkyle inférieur, R2 représente un radical alkyle inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène ou un ou deux radicaux alkyles inférieurs, et R4 représente un radical alkyle inférieur, phé-nyle, (C3-C8-cycloalkyl)-alkyle inférieur ou arylalkyle inférieur, caractérisé en ce qu'on estérifie un benzopyranne phé-nolique correspondant, de formule:

OH

R,

au moyen d'un agent d'estérification capable d'introduire un groupe — COR4 et on oxyde l'ester obtenu, de formule:

R.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée au moyen de nitrate d'ammonium et de cérium cérique à une température de 80 à 100°C.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare des benzopyrannes de formule I, dans laquelle R4 représente un radical alkyle inférieur, R2 représente un radical méthyle et R3 représente un atome d'hydrogène ou un ou deux radicaux méthyles.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare l'acétoxy-1 (diméthyl-1,2 heptyl)-3 oxo-7 tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,9 6H-dibenzo[b,d]pyranne, l'acetoxy-1

diméthyl-6,6 (diméthyl-1,2 heptyl)-3 oxo-7 tétrahydro-7,8,9,10 6H-dibenzo[b,d]pyranne, l'acétoxy-1 oxo-7 tétrahy-dro-7,8,9,10 tétraméthyl-3,6,6,9 6H-dibenzo[b,d]pyranne et l'acetoxy-9 diméthyl-4,4 (diméthyl-1,2 heptyl)-oxo-3 tétra-hydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyramie.
6. Procédé de préparation de benzopyrannes de formule:

On

R

dans laquelle R, R2, R3 et n ont les significations indiquées à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare par le procédé selon la revendication 1 des composés de formule VI ci-dessus et qu'on hydrolyse lesdits composés au moyen d'une base aqueuse.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'agent d'estérification répond à l'une des formules R4COX et R4COOCOR4, dans lesquelles R4 a la signification donnée ci-dessus et X représente un groupe hydroxy ou un atome d'halogène.
8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée au moyen de nitrate d'ammonium et de cérium cérique à une température de 80 à 100°C.
9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'on prépare des benzopyrannes de formule I, dans laquelle R2 représente un radical méthyle et R3 représente un atome d'hydrogène ou un ou deux radicaux méthyles.
10. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on prépare le

(diméthyl-1,2 heptyl)-3 hydroxy-1 oxo-7 tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,9 6H-dibenzo[b,d]pyranne, le diméthyl-6,6 (diméthyl-1,2 heptyl)-3 hydroxy-1 oxo-7 tétrahydro-7,8,9,10 6H-dibenzo[b,d]pyranne, l'hydroxy-1 oxo-7 tétrahydro-7,9,9,10 tétraméthyl-3,6,6,9 6H-dibenzo[b,d]pyranne,

le diméthyl-4,4 (diméthyl-1,2 heptyl)-7 hydroxy-9 oxo-3 tétrahydro-l,2,3,4cyclopenta[c]benzo[l]pyranne, le (p-fluorophényl-4 méthyl-1 butyl)-3 hydroxy-1 oxo-7 tétrahydro-7,8,9,10 triméthyl-6,6,9 6H-dibenzo [b,d]pyranne et le diméthyl-4,4 (p-fluorophényl-5 pentyl)-7 hydroxy-9 oxo-3 tétrahydro-1,2,3,4 cyclopenta[c]benzo[l]pyranne.