CH619210A5 - Process for the preparation of novel thiocarbamide derivatives - Google Patents

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CH619210A5
CH619210A5 CH307076A CH307076A CH619210A5 CH 619210 A5 CH619210 A5 CH 619210A5 CH 307076 A CH307076 A CH 307076A CH 307076 A CH307076 A CH 307076A CH 619210 A5 CH619210 A5 CH 619210A5
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CH
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group
denotes
hydroxyethyl
thiocarbamide
general formula
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CH307076A
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German (de)
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Jozsef Dr Reiter
Lajos Dr Toldy
Jozsef Dr Borsi
Inge Dr Schaefer
Eleonora Szondy
Jozsef Dr Szekely
Ildiko Dr Kiraly
Sandor Dr Elek
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Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ss neuen Thiocarbamidderivaten der allgemeinen Formel I The invention relates to a process for the preparation of ss new thiocarbamide derivatives of the general formula I.

R. R.

R R

% %

CH - NH - CH - NH -

C - C -

II II

S S

N N

R R

5 5

(I) (I)

■ worin ■ what

Rt, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können, und je ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte gesättigte Rt, R2 and R3 may be the same or different, and each is a hydrogen atom, a straight or branched saturated one

oder ungesättigte C^-Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkylaminoal-kyl-, oder Dialkylaminoalkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Dialkylamino-, Acylamino-, Nitro- oder Sulfogruppe bedeuten, or unsaturated C 1-4 alkyl, hydroxyalkyl, alkylaminoalkyl or dialkylaminoalkyl group, an alkyl or alkoxy group substituted by one or more halogen atoms, a halogen atom, a hydroxyl, dialkylamino, acylamino, nitro or sulfo group,

R4 ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigte unsubstituierte oder mit einer Hydroxylgruppe substituierte Ci_g-Alkyl- oder Cycloalkylgruppe bezeichnet, R4 denotes a hydrogen atom, a saturated or unsaturated, straight or branched unsubstituted or substituted by a hydroxyl group Ci_g-alkyl or cycloalkyl group,

Rs eine gerade oder verzweigte C2_6-HydroxyalkyIgruppe oder eine gerade oder verzweigte ungesättigte C3_<;-Alkyl-gruppe bedeutet, und Rs denotes a straight or branched C2_6-hydroxyalkyl group or a straight or branched unsaturated C3_ <; - alkyl group, and

R6 ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte unsubstituierte oder mit einer Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Ct_7-Alkylgruppe oder eine C3_6-Cycloalkylgruppe bedeutet, R6 denotes a hydrogen atom, a straight or branched, saturated or unsaturated unsubstituted or with a hydroxy, amino, alkylamino or dialkylamino group or with one or more halogen atoms substituted Ct_7 alkyl group or a C3_6 cycloalkyl group,

unter der Bedingung, dass R6 kein Wasserstoffatom bezeichnen darf, provided that R6 cannot denote a hydrogen atom,

wenn R1: R2, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom und Rs eine 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 4-Hydroxybutyl, oder l,l-Dimethyl-2-hydroxyäthylgruppe bezeichnen; oder wenn R2, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom, Rs eine 2-Hydroxyäthylgruppe und Rx ein 2- oder 4-ständiges Chlor, 4-ständiges Brom oder die 2-Methylgruppe bezeichnen; oder wenn Rh ein 4-ständiges Brom, R2, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom und R5 eine 4-Hydroxybutylgruppe bezeichnen; oder wenn Rt eine 2-Methylgruppe, R2 eine 4-Methyl- oder 5-Methylgruppe, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom und R5 eine 2-Hydroxyäthylgruppe bezeichnen; oder wenn Ri eine 2-Methoxygruppe, R2 eine 4-Hydroxygrup-pe, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom und Rs eine 2-Hydroxyäthylgruppe bezeichnen; oder wenn Rt, R2 und R3 je ein Wasserstoffatom, Rs eine 2-Hydroxyäthylgruppe und R4 eine 2-Hydroxyäthyl- oder 2-Me-thylpropylgruppe bezeichnen. when R1: R2, R3 and R4 each denote a hydrogen atom and Rs denotes a 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, or l, l-dimethyl-2-hydroxyethyl group; or when R2, R3 and R4 each represent a hydrogen atom, Rs denotes a 2-hydroxyethyl group and Rx denotes a 2- or 4-position chlorine, 4-position bromine or the 2-methyl group; or when Rh denotes a 4-position bromine, R2, R3 and R4 each represent a hydrogen atom and R5 denotes a 4-hydroxybutyl group; or when Rt denotes a 2-methyl group, R2 denotes a 4-methyl or 5-methyl group, R3 and R4 each denote a hydrogen atom and R5 denotes a 2-hydroxyethyl group; or when Ri denotes a 2-methoxy group, R2 denotes a 4-hydroxy group, R3 and R4 each denote a hydrogen atom and Rs denotes a 2-hydroxyethyl group; or if Rt, R2 and R3 each represent a hydrogen atom, Rs denotes a 2-hydroxyethyl group and R4 denotes a 2-hydroxyethyl or 2-methylpropyl group.

Demgemäss kann die Gruppe Accordingly, the group

CH - CH -

z. B. eine Benzyl-, 2-Methylbenzyl-, 3-Methylbenzyl-, 4-Me-thylbenzyl-, 2,3-Dimethylbenzyl, 2,4-Dimethylbenzyl-, 2,5-Dimethylbenzyl-, 2-6-Dimethylbenzyl, 2-Trifluormethylbenz-yl-, 3-Trifluormethylbenzyl-, 4-Trifluormethylbenzyl-, 4-Me-thoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 2-Fluorbenzyl-, 3-Fluor-benzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 2-Chlorbenzyl-, 3-Chlorbenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 3,4-Dichlorbenzyl-, 1-Phenyläthyl-, l-(4-Octyl-phenyl)-äthyl-, l-(4-Methoxyphenyl)-äthyl-, l-(2-Fluor-phenyl)-äthyl-, l-(3-Fluorphenyl)-äthyl-, l-(4-Fluorphenyl)-äthyl-, 1-Phenylpropyl-, l-Phenyl-2-methylpropyl-, 1-Phenyl-butyl-, 1-PhenyloctyI-, Phenylcyclopropylmethyl-, Phenylcy-clohexylmethylgruppe und ähnliche Gruppen bezeichnen, falls R4 und Rs entsprechende Reste sind. e.g. B. a benzyl, 2-methylbenzyl, 3-methylbenzyl, 4-methylbenzyl, 2,3-dimethylbenzyl, 2,4-dimethylbenzyl, 2,5-dimethylbenzyl, 2-6-dimethylbenzyl, 2nd Trifluoromethylbenzyl, 3-trifluoromethylbenzyl, 4-trifluoromethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 2-fluorobenzyl, 3-fluorobenzyl, 4-fluorobenzyl, 2-chlorobenzyl -, 3-chlorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 3,4-dichlorobenzyl, 1-phenylethyl, l- (4-octylphenyl) ethyl, l- (4-methoxyphenyl) ethyl, l- (2-fluorophenyl) ethyl, l- (3-fluorophenyl) ethyl, l- (4-fluorophenyl) ethyl, 1-phenylpropyl, l-phenyl-2-methylpropyl, 1-phenyl -butyl-, 1-PhenyloctyI-, Phenylcyclopropylmethyl-, Phenylcy-clohexylmethylgruppe and similar groups denote if R4 and Rs are corresponding radicals.

Die Gruppe p The group p

-N -N

619 210 619 210

kann z. B. eine 2-Hydroxyäthylamino-, 2-Hydroxypropylami-no-, 3-Hydroxypropylamino-, 2-Methyl-3-hydroxypropylami-no-, 4-Hydroxybutylamino-, Allylamino-, 2-Methylallylami-no-, N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-amino-, N-Äthyl-N-(2-hy-droxyäthyl)-amino-, N-Butyl-N-(2-hydroxyäthylamino)-, N-Cyclohexyl-N-(2-hydroxyäthyl)-amino-, N-MethyI-N-(3-hy-droxypropyl)-aminogruppe und ähnliche Gruppen bedeuten. can e.g. B. a 2-hydroxyethylamino, 2-hydroxypropylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-methyl-3-hydroxypropylamino, 4-hydroxybutylamino, allylamino, 2-methylallylamino-no, N-methyl N- (2-hydroxyethyl) amino, N-ethyl-N- (2-hy-hydroxyethyl) amino, N-butyl-N- (2-hydroxyethylamino) -, N-cyclohexyl-N- (2- hydroxyethyl) amino, N-methyl-N- (3-hy-hydroxypropyl) amino group and similar groups.

Die Erdindung betrifft die Herstellung der möglichen Stereoisomeren und deren Gemische. The earth bond concerns the production of the possible stereoisomers and their mixtures.

In der Literatur sind nur einige Repräsentanten der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bekannt, und im Patentanspruch 1 deshalb als Disclaimer aufgeführt wie z. B. das l-Benzyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid (Bull. Soc. Chim. France 5, 960 [I960]); das l-(2-Chlorbenzyl)-3-(2-hydroxy-äthyl)-thiocarbamid, l-(4-Chlorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid, l-(2-Methylbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thio-carbamid, l-(2,4-Dimethylbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thio-carbamid, l-(2,5-Dimethylbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thio-carbamid, (J. Indian Chem. Soc. 37, 705 [I960]); das l-(4-Brombenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid (Helv. Chim. Acta 48, 1069 [1965]); das l-(2-Methoxy-4-hydroxybenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid (japanische Patentanmeldung Nr. 7 017 254 vom 24. Dezember 1966); das 1-Benzyl-3-(3-hydroxypropyl)-thiocarbamid (Acta Chem. Scand. 12, 1746-1758 [1958]); das l-Benzyl-3-(4-hydroxybutyl)-thio-carbamid und das l-(4-Brombenzyl)-3-(4-hydroxybutyl)-thiocarbamid (Helv. Chim. Acta 49, 807 [1966]); das 1-Benzyl-3-(2-methylpropyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarb-amid, l-Benzyl-3-bis-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid und das 1-Benzyl-3-(1,1-dimethyl-2-hydroxyäthyl-thiocarbamid (Helv. Chim. Acta 48,1069 [1965]). Only a few representatives of the compounds of general formula 1 are known in the literature, and are therefore listed in claim 1 as disclaimers, such as B. l-benzyl-3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide (Bull. Soc. Chim. France 5, 960 [I960]); the l- (2-chlorobenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide, l- (4-chlorobenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide, l- (2-methylbenzyl) -3- ( 2-hydroxyethyl) -thio-carbamide, l- (2,4-dimethylbenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) -thio-carbamide, l- (2,5-dimethylbenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) -thio carbamide, (J. Indian Chem. Soc. 37, 705 [I960]); l- (4-bromobenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide (Helv. Chim. Acta 48, 1069 [1965]); l- (2-methoxy-4-hydroxybenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide (Japanese Patent Application No. 7 017 254 of December 24, 1966); 1-benzyl-3- (3-hydroxypropyl) thiocarbamide (Acta Chem. Scand. 12, 1746-1758 [1958]); the l-benzyl-3- (4-hydroxybutyl) thio-carbamide and the l- (4-bromobenzyl) -3- (4-hydroxybutyl) thiocarbamide (Helv. Chim. Acta 49, 807 [1966]); the 1-benzyl-3- (2-methylpropyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarb amide, l-benzyl-3-bis (2-hydroxyethyl) thiocarbamide and the 1-benzyl-3- (1 , 1-dimethyl-2-hydroxyethyl-thiocarbamide (Helv. Chim. Acta 48,1069 [1965]).

Über eine eventuelle günstige physiologische Wirkung dieser bekannten Verbindungen findet man in der Literatur keine Angaben. There is no information in the literature about a possible beneficial physiological effect of these known compounds.

Es wurde nun gefunden, dass einige Repräsentanten der Verbindungen der allgemeinen Formel I — bei einer niedrigen Toxizität - eine ausserordentlich günstige, auch bei einer niedrigen Dosierung wahrnehmbare diuretische und saluretische, und andere eine blutdrucksenkende, analgetische oder antidepressive Wirkung aufweisen. It has now been found that some representatives of the compounds of the general formula I - with a low toxicity - have an extraordinarily favorable diuretic and saluretic effect, which can also be perceived at a low dosage, and others have a hypotensive, analgesic or antidepressant effect.

Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen in erster Reihe das l-(4-Chlorbenzyl)-3-(3-hydroxypropyl)-thiocarbamid, das l-(4-Fluorbenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxy-äthyl)-thiocarbamid, das l-(4-Chlorbenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid und das l-(4-Trifluormethyl-benzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid eine hervorragende blutdrucksenkende Wirkung auf. Bei ihrer intravenösen oder intraduodenalen Verabreichung in einer sehr niedrigen Dosierung von 0,1-1,0 mg/kg kann eine andauernde (länger als 90minutige) Senkung des Blutdrucks um 20—40% beobachtet werden. Of the compounds of the general formula I, the l- (4-chlorobenzyl) -3- (3-hydroxypropyl) thiocarbamide, the l- (4-fluorobenzyl) -3-methyl-3- (2-hydroxy- ethyl) thiocarbamide, the l- (4-chlorobenzyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide and the l- (4-trifluoromethyl-benzyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) -thiocarbamide has an excellent hypotensive effect. When administered intravenously or intraduodenally at a very low dose of 0.1-1.0 mg / kg, a sustained (more than 90 minute) decrease in blood pressure by 20-40% can be observed.

Die diuretische und saluretische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist in Tabelle II zusammenge-fasst. Die angewendete Methode war die von Lipschnitz (J. Pharmacol. Ther. 79, 97-110 [1943]), modifiziert nach Kaga-wa, C. M. und Kalm, J. (Arch. Int. Pharmacodyn. 137, The diuretic and saluretic effects of the compounds of the general formula I are summarized in Table II. The method used was that of Lipschnitz (J. Pharmacol. Ther. 79, 97-110 [1943]), modified according to Kaga-wa, C. M. and Kalm, J. (Arch. Int. Pharmacodyn. 137,

241-249 [1962]). 241-249 [1962]).

Die analgetische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird in der Tabelle III gezeigt. Die angewendeten Methoden waren: The analgesic effect of the compounds of general formula I is shown in Table III. The methods used were:

Die Writhing-Probe an Mäusen (gemäss Witkin, L. B. et al.: J. Pharm, exp. Ther. 133, 400-408 [1961]). The writhing sample on mice (according to Witkin, L.B. et al .: J. Pharm, exp. Ther. 133, 400-408 [1961]).

Heissplatte-Probe (hot plate test) an Mäusen (gemäss Pórszasz) et al.: Acta physiol. Acad. Sei. Hung. 4, 107—113 [1953]). Hot plate test on mice (according to Pórszasz) et al .: Acta physiol. Acad. Be. Hung. 4, 107-113 [1953]).

Randall-Sellito Probe an Ratten (gemäss Randall, L. O. und Sellitto, J.: Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409—419 [1957]). Randall-Sellito sample on rats (according to Randall, L.O. and Sellitto, J .: Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409-419 [1957]).

3 3rd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

619 210 619 210

4 4th

Die antidepressive Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird in Tabelle IV gezeigt. Die angewendete Methode war die von Berly M. Askew (Life Sei. 10, 725 [1963]). The antidepressant activity of the compounds of the general formula I is shown in Table IV. The method used was that of Berly M. Askew (Life Sei. 10, 725 [1963]).

Überdies sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch zur Herstellung von anderen, therapeutisch wertvollen Thiazolin-, Thiazolidin-, Thiazin-, Thiazepin- bzw. Thiazocyn-derivaten verwendbar. In addition, the compounds of general formula I can also be used for the preparation of other therapeutically valuable thiazoline, thiazolidine, thiazine, thiazepine and thiazocyn derivatives.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfin-dungsgemäss durch die nachstehenden Methoden hergestellt: a) ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel II The compounds of the general formula I are prepared according to the invention by the following methods: a) an isothiocyanate of the general formula II

E E

R. R.

-■Ts = c = a - ■ Ts = c = a

(II) (II)

- worin Ri, R2, R3 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben — wird in einer Schmelze oder in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel III - wherein Ri, R2, R3 and R6 have the meanings given above - is in a melt or in a reaction-inert solvent with an amine of the general formula III

4- 4-

HN HN

(m) (m)

— worin R4 und Rs die obigen Bedeutungen haben - umgesetzt, oder bi) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV - wherein R4 and Rs have the above meanings - implemented, or bi) a compound of general formula IV

Rr Rr

- G - G

S S

\ \

(IV) Q (IV) Q

- worin Rx, R2, R3 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, während Q eine -SRT-Gruppe bezeichnet, worin R7 eine niedere Alkyl-, oder Aralkylgruppe oder eine Aryl-gruppe bezeichnet — wird mit einem Amin der allgemeinen Formel III — worin R, und Rs die oben angegebenen Bedeutungen haben — in einer Schmelze oder in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, oder b2) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV — worin Ri, R2, R3 und R6 die obigen Bedeutungen haben, während Q ein Halogenatom bezeichnet — wird in einer Schmelze oder in einem inerten Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel III — wobei R4 und Rs die oben angegebenen Bedeutungen haben — umgesetzt, oder b3) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV — worin Ri, R2, R3 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, während Q eine SH-Gruppe bezeichnet - wird mit einem Amin der allgemeinen Formel III — worin R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben — umgesetzt. Das erhaltene Salz kann, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, geschmolzen werden. - wherein Rx, R2, R3 and R6 have the meanings given above, while Q denotes an -SRT group, wherein R7 denotes a lower alkyl or aralkyl group or an aryl group - is with an amine of the general formula III - wherein R, and Rs have the meanings given above - reacted in a melt or in an inert solvent, or b2) a compound of the general formula IV - in which R 1, R 2, R 3 and R 6 have the above meanings, while Q denotes a halogen atom in a melt or in an inert solvent with an amine of the general formula III - where R4 and Rs have the meanings given above - or b3) a compound of the general formula IV - wherein Ri, R2, R3 and R6 have the meanings given above have, while Q denotes an SH group - is reacted with an amine of the general formula III - in which R4 and R5 have the meanings given above. The salt obtained can be melted, optionally in the presence of an inert solvent.

Als inerte Lösungsmittel sind vorzugsweise Chloroform, Dichloräthan, Tetrachlormethan und Benzol verwendbar. Chloroform, dichloroethane, carbon tetrachloride and benzene are preferably used as inert solvents.

Isothiocyanate der allgemeinen Formel II sind teils in der Literatur bekannt, oder teils mittels bekannter Methoden herstellbar (Org. Synth. Coll. Bd. 1, zweite Auflage, S. 447, John Wiley und Sons Inc., New York, 1948; Chem. Ber. 101,1746 [1968]). Isothiocyanates of the general formula II are known in part in the literature, or in part can be prepared by known methods (Org. Synth. Coll. Vol. 1, second edition, p. 447, John Wiley and Sons Inc., New York, 1948; Chem. 101.1746 [1968]).

Die sekundären Amine der allgemeinen Formel III sind 5 grösstenteils in der Literatur bekannt, oder sind durch bekannte Methoden herstellbar (Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie XI/1, Band 24, S. 267 und 1005, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957). The majority of the secondary amines of the general formula III are known in the literature, or can be prepared by known methods (Houben-Weyl: Methods of Organic Chemistry XI / 1, Volume 24, pp. 267 and 1005, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957 ).

Die Dithiocarbaminsäureester der allgemeinen Formel IV io (Q=SR7) sind teils in der Literatur bekannt, und teils durch bekannte Methoden herstellbar (kanadische Patentschrift Nr. 317 244; USA-Patentschriften Nrn. 2 997 382 und 3 211 711; tschechoslowakische Patentschrift Nr. 133 718). The dithiocarbamic acid esters of the general formula IV io (Q = SR7) are known in part in the literature and can be prepared in part by known methods (Canadian Patent No. 317,244; U.S. Patent Nos. 2,997,382 and 3,211,711; Czechoslovakian Patent No. 133 718).

Die Thiocarbaminsäurehalogenide der allgemeinen Formel 15 IV (Q=Halogen) sind teils in der Literatur bekannt, und teils durch bekannte Methoden herstellbar (Chem. Rev. 55,193 [1955]). The thiocarbamic acid halides of the general formula 15 IV (Q = halogen) are known in part in the literature and in part can be prepared by known methods (Chem. Rev. 55,193 [1955]).

Die Dithiocarbaminsäuren der allgemeinen Formel IV (Q=SH) entstehen leicht aus dem entsprechenden Amin und 20 Schwefelkohlenstoff in einem inerten Lösungsmittel (Chem. Rev. 55,189, [1955]), und ihre mit anorganischen bzw. organischen Basen gebildeten Salze sind gut identifizierbar. The dithiocarbamic acids of the general formula IV (Q = SH) easily arise from the corresponding amine and 20 carbon disulphide in an inert solvent (Chem. Rev. 55,189, [1955]), and their salts formed with inorganic or organic bases are easily identifiable.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Ausführungsbeispiele näher erläutert. The method according to the invention is explained in more detail by the exemplary embodiments below.

25 25th

Beispiel la l-(4-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid Eine Lösung von 12,6 g (0,0766 Mol) 4-Fluorbenzyliso-thioeyanate in 100 ml Chloroform wird unter Rühren und 30 Kühlung mit Eis einer Lösung von 4,88 g (0,08 Mol) Äthanolamin in 50 ml Chloroform tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückflusskühler eine Stunde lang gekocht, dann das Lösungsmittel unter Vakuum eingeengt. Auf diese Weise erhält man 17,45 g (100%) gelbes, honigartiges 35 l-(4-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid, das beim Stehen auskristallisiert. Nach Umkristallisieren aus einem 1:1 Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan zeigt das Produkt einen Schmelzpunkt von 58-60° C. Example la l- (4-fluorobenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide A solution of 12.6 g (0.0766 mol) of 4-fluorobenzyliso-thioeyanate in 100 ml of chloroform is mixed with stirring and cooling with ice Solution of 4.88 g (0.08 mol) of ethanolamine in 50 ml of chloroform was added dropwise. The reaction mixture is refluxed for one hour, then the solvent is concentrated in vacuo. In this way, 17.45 g (100%) of yellow, honey-like 35 l- (4-fluorobenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide is obtained, which crystallizes on standing. After recrystallization from a 1: 1 mixture of ethyl acetate and cyclohexane, the product shows a melting point of 58-60 ° C.

40 Beispiel lb l-(4-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid Ein Gemisch von 21,5 g (0,1 Mol) N-(4-Fluorbenzyl)-di-thiocarbaminsäuremethylester und 12,2 g (0,2 Mol) Äthanol-amin wird 3 Stunden lang bei 80° C geschmolzen. Während 45 der Reaktion wird Methylmercaptan vom Gemisch freigesetzt. Das in Uberschuss verwendete Äthanolamin wird von Reaktionsgemisch in Vakuum entfernt, und das zurückgebliebene honigartige Produkt (22,8 g, 100%) aus einem 1:1 Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan umkristallisiert; Schmp. so 58-60° C. Das Produkt ist mit dem im Beispiel la erhaltenen Produkt identisch. 40 Example lb l- (4-fluorobenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide A mixture of 21.5 g (0.1 mol) of N- (4-fluorobenzyl) di-thiocarbamic acid methyl ester and 12.2 g ( 0.2 mol) of ethanol amine is melted at 80 ° C. for 3 hours. During the reaction, methyl mercaptan is released from the mixture. The excess ethanolamine used is removed from the reaction mixture in vacuo, and the remaining honey-like product (22.8 g, 100%) is recrystallized from a 1: 1 mixture of ethyl acetate and cyclohexane; Mp 58-60 ° C. The product is identical to the product obtained in example la.

Beispiel lc l-(4-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid Eine Lösung von 21,5 g (0,1 Mol) N-(4-Fluorbenzyl)-di-55 thiöcarbaminsäuremethylester und 7,32 g (0,12 Mol) Äthanolamin in 40 ml Isopropanol wird 3 Stunden lang gekocht. Während dieser Zeit wird Methylmercaptan aus dem Gemisch freigesetzt. Aus dem Reaktionsgemisch wird das Isopropanol zusammen mit dem in Überschuss verwendeten Äthanolamin in 60 Vakuum entfernt, sodann das zurückgebliebene honigartige Produkt (22,8 g, 100%) aus einem 1:1 Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan umkristallisiert; Schmp. 58—60°C. Das Produkt ist mit dem im Beispiel la erhaltenen Produkt identisch. Example lc 1- (4-fluorobenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide A solution of 21.5 g (0.1 mol) of N- (4-fluorobenzyl) di-55 thioecarbamic acid methyl ester and 7.32 g ( 0.12 mol) ethanolamine in 40 ml isopropanol is boiled for 3 hours. During this time, methyl mercaptan is released from the mixture. The isopropanol is removed from the reaction mixture together with the excess ethanolamine in 60 vacuum, then the remaining honey-like product (22.8 g, 100%) is recrystallized from a 1: 1 mixture of ethyl acetate and cyclohexane; 58-60 ° C. The product is identical to the product obtained in Example la.

Beispiel Id l-(4-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid Man geht nach Beispiel lc mit dem Unterschied vor, dass das Gemisch statt Isopropanols in Chloroform gekocht wird. Example Id 1- (4-fluorobenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide One proceeds according to Example 1c with the difference that the mixture is boiled in chloroform instead of isopropanol.

65 65

5 5

619 210 619 210

Beim Umkristallisieren des erhaltenen honigartigen Produkts (22,8 g, 100%) aus einem 1:1 Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan erhält man eine mit dem nach Beispiel la hergestellten Produkt identische Verbindung vom Schmp. 58-60° C. When the honey-like product obtained (22.8 g, 100%) was recrystallized from a 1: 1 mixture of ethyl acetate and cyclohexane, a compound of mp 58-60 ° C., identical to the product prepared according to Example la, was obtained.

Beispiel le l-(4-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid Man geht nach Beispiel lc mit dem Unterschied vor, dass das Gemisch statt Isopropanols in Dioxan gekocht wird. Das erhaltene honigartige Produkt (22,8 g, 100%) zeigt nach Umkristallisieren aus einem 1:1 Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan einen Schmp. von 58-60° C. Die Verbindung ist mit dem im Beispiel la erhaltenen Produkt identisch. Example le 1- (4-fluorobenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide Example lc is followed with the difference that the mixture is boiled in dioxane instead of isopropanol. The honey-like product obtained (22.8 g, 100%), after recrystallization from a 1: 1 mixture of ethyl acetate and cyclohexane, has a mp of 58-60 ° C. The compound is identical to the product obtained in Example la.

Beispiel lf l-(4-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid Einer Lösung von 3,13 g (0,025 Mol) 4-Fluorbenzylamin in 25 ml abs. Äthanol werden unter Rühren und Kühlung mit gesalztem Eis bei 0° C 3,02 ml (0,05 Mol) Kohlenstoffdisulfid tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter 0° C eine halbe Stunde lang gerührt, dann werden bei dieser Temperatur 2,39 ml (0,025 Mol) Äthanolamin zugetropft, und das Gemisch wird bei 0° C noch eine halbe Stunde lang gerührt. Das als Lösungsmittel verwendete Äthanol wird zusammen mit dem in Überschuss angewandten Kohlenstoffdisulfid von der erhaltenen Lösung abdestilliert, sodann das zurückgebliebene honigartige Salz am 140°igen Ölbad eine Stunde lang erwärmt. Inzwischen wird Schwefelwasserstoff aus dem Reaktionsgemisch freigesetzt. Nach Abkühlen wird das gebildete honigartige Produkt in 50 ml Benzol gelöst, mit 3 x 50 ml Wasser geschüttelt, getrocknet und in Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei 4,85 g (85,0%) vom honigartigen l-(4-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid erhalten werden. Nach Umkristallisieren aus einem 1:1 Gemisch von •Äthylacetat und Cyclohexan weist das Produkt einen Schmelzpunkt von 57-60° C auf. Das Produkt ist mit der im Beispiel la erhaltenen Verbindung identisch. Example lf 1- (4-fluorobenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide A solution of 3.13 g (0.025 mol) 4-fluorobenzylamine in 25 ml abs. Ethanol is added dropwise with stirring and cooling with salted ice at 0 ° C. 3.02 ml (0.05 mol) of carbon disulfide. The reaction mixture is stirred at 0 ° C. for half an hour, then 2.39 ml (0.025 mol) of ethanolamine are added dropwise at this temperature, and the mixture is stirred at 0 ° C. for a further half hour. The ethanol used as solvent is distilled off together with the excess carbon disulfide from the solution obtained, then the remaining honey-like salt is heated in a 140 ° oil bath for one hour. Meanwhile, hydrogen sulfide is released from the reaction mixture. After cooling, the honey-like product formed is dissolved in 50 ml of benzene, shaken with 3 x 50 ml of water, dried and evaporated to dryness in vacuo, 4.85 g (85.0%) of the honey-like l- (4-fluorobenzyl) - 3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide can be obtained. After recrystallization from a 1: 1 mixture of • ethyl acetate and cyclohexane, the product has a melting point of 57-60 ° C. The product is identical to the compound obtained in Example la.

Beispiel 2a l-(l-Phenylbutyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid Example 2a l- (l-phenylbutyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

Eine Lösung von 23,3 g (0,15 Mol) 1-Phenylbutylisothio-5 cyanat in 100 ml Dichloräthan wird unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise einer Lösung von 12,0 g (0,16 Mol) 2-Me-thylaminoäthanol in 50 ml Dichloräthan zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückflusskühler eine Stunde lang gekocht, dann das Lösungsmittel in Vakuum eingeengt. Auf io diese Weise ergeben sich 39,9 g (100%) honigartiges 1-(1-Phenylbutyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid, das beim Stehenlassen auskristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat weist das Produkt einen Schmelzpunkt von 74-75 °C auf. A solution of 23.3 g (0.15 mol) of 1-phenylbutylisothio-5 cyanate in 100 ml of dichloroethane is added dropwise to a solution of 12.0 g (0.16 mol) of 2-methylaminoethanol in 50 ml with stirring and ice-cooling Added dichloroethane. The reaction mixture is refluxed for one hour, then the solvent is concentrated in vacuo. In this way, 39.9 g (100%) of honey-like 1- (1-phenylbutyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide are obtained, which crystallize on standing. After recrystallization from ethyl acetate, the product has a melting point of 74-75 ° C.

15 Beispiel 2b 15 Example 2b

1 -(1 -Phenylbutyl)-3 -methyl-3 -(2-hydroxyäthyl) - thiocarbamid 1 - (1-phenylbutyl) -3-methyl-3 - (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

Eine Lösung von 14,9 g (0,1 Mol) 1-Phenylbutylamin und 17,2 g (0,15 Mol) Thiophosgen in 100 ml wasserfreiem 1,2-Dichloräthan wird bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang ge-20 rührt, dass das Reaktionsgemisch in Vakuum zur Trockne eingeengt. Das erhaltene N-(l-Phenylbutyl)-thiocarbaminsäu-rechlorid wird in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst und das Filtrat unter Rühren langsam einer Lösung von 16,5 g (0,22 Mol) 2-Methylaminoäthanol in 100 ml Benzol zugetropft. Das 25 Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang unter Rückflusskühler gekocht. Nach Abkühlen werden 100 ml Wasser zugegeben, und die Phasen voneinander abgetrennt. Die Benzollösung wird noch mit 2 x 100 ml Wasser geschüttelt, getrocknet, sodann in Vakuum zur Trockne eingeengt. Das honigartige Roh-30 produkt (25,5 g, 95,7 %) kristallisiert beim Stehenlassen. A solution of 14.9 g (0.1 mol) of 1-phenylbutylamine and 17.2 g (0.15 mol) of thiophosgene in 100 ml of anhydrous 1,2-dichloroethane is stirred at room temperature for 4 hours, so that the The reaction mixture was evaporated to dryness in vacuo. The N- (l-phenylbutyl) thiocarbamic acid chloride obtained is dissolved in 50 ml of anhydrous benzene and the filtrate is slowly added dropwise with stirring to a solution of 16.5 g (0.22 mol) of 2-methylaminoethanol in 100 ml of benzene. The reaction mixture is boiled under reflux for 4 hours. After cooling, 100 ml of water are added and the phases are separated from one another. The benzene solution is shaken with 2 x 100 ml of water, dried, then evaporated to dryness in vacuo. The honey-like raw 30 product (25.5 g, 95.7%) crystallizes on standing.

Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat weist das Produkt einen Schmelzpunkt von 74—75° C auf, und ist vollkommen mit der im Beispiel 2a erhaltenen Verbindung identisch. After recrystallization from ethyl acetate, the product has a melting point of 74-75 ° C. and is completely identical to the compound obtained in Example 2a.

Durch Anwendung der in den Beispielen 1 und 2 beschrie-35.benen Verfahren können die in der Tabelle I zusammengefas-sten weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden. The other compounds of the general formula I summarized in Table I can be prepared by using the processes described in Examples 1 and 2.

Tabelle I Table I

Nummer Verbindung Schmp., °C Rf* Connection number mp, ° C Rf *

des Beispiels of the example

3 3rd

± l-(l-Phenyläthyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid ± l- (l-phenylethyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

94-96 94-96

4 4th

± 1 -( 1 -Phenylpropy 1) -3 -(2-hydroxyäthyl) -thiocarbamid ± 1 - (1-phenylpropy 1) -3 - (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

97-98 97-98

5 5

± 1 -(1 -Phenyl-2-methylpropyl)-3 -(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid ± 1 - (1-phenyl-2-methylpropyl) -3 - (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

73-75 73-75

6 6

± l-(l-Phenylbutyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid ± l- (l-phenylbutyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

,95-96 , 95-96

7 7

± 1 -( 1 -Phenyloctyl)-3 -(2 -hydroxyäthyl) -thiocarbamid ± 1 - (1-phenyloctyl) -3 - (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

82-85 82-85

8 8th

± 1 -( 1 -Phenyl-1 -cyclopropylmethyl) -3 -(2-hydroxyäthyl) - ± 1 - (1-phenyl-1-cyclopropylmethyl) -3 - (2-hydroxyethyl) -

97-98,5 97-98.5

thiocarbamid thiocarbamide

9 9

± l-(l-Phenyl-l-cyclohexylmethyl)-3-(2-hydroxyäthyl)- ± l- (l-phenyl-l-cyclohexylmethyl) -3- (2-hydroxyethyl) -

honigartige honey-like

thiocarbamid thiocarbamide

Substanz substance

10 10th

l-(3,4-Dimethoxybenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid 1- (3,4-Dimethoxybenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

115-117 115-117

11 11

±l-(l-[4-Methoxyphenyl]-äthyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid ± l- (l- [4-methoxyphenyl] ethyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

84-87 84-87

12 12

l-(2,6-Dimethylbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid 1- (2,6-dimethylbenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

162-164 162-164

13 13

± l-(l-[4-Octylphenyl]-äthyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid ± l- (l- [4-Octylphenyl] ethyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

41-43,5 41-43.5

14 14

l-(2-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid 1- (2-fluorobenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

109-110 109-110

15 15

l-(3-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid 1- (3-fluorobenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

92-94 92-94

16 16

l-(4-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid 1- (4-fluorobenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

59-61 59-61

17 17th

l-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid 1- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

91,5-92,5 91.5-92.5

18 18th

l-(2-Trifluormethylbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid 1- (2-Trifluoromethylbenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

88-90 88-90

19 19th

l-(3-Trifluormethylbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyI)-thiocarbamid 1- (3-Trifluoromethylbenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

48-50 48-50

20 20th

l-(4-Trifluormethylbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid 1- (4-Trifluoromethylbenzyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

80-84 80-84

21 21st

± l-(l-Phenyläthyl)-3-(3-hydroxypropyl)-thiocarbamid ± l- (l-phenylethyl) -3- (3-hydroxypropyl) thiocarbamide

129-131 129-131

22 22

l-(l-[2-Fluorphenyl]-äthyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid l- (l- [2-fluorophenyl] ethyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

103-105,5 103-105.5

23 23

l-(l-[3-Fluorphenyl]-äthyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid honigartige l- (l- [3-fluorophenyl] ethyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide honey-like

Substanz substance

23a l-(l-[4-Fluorphenyl]-äthyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid 23a l- (l- [4-fluorophenyl] ethyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

91,5-92 91.5-92

619 210 6 619 210 6

Tabelle 1 (Fortsetzung) Table 1 (continued)

Nummer des Beispiels Example number

Verbindung connection

Schmp., °C Mp, ° C

24 24th

l-(l-Phenyl-2,2,2-trifluoräthyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid l- (l-phenyl-2,2,2-trifluoroethyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

115-116,5 115-116.5

25 25th

± 1 -(1 -Phenylpropyl)-3-(3-hydroxypropyl)-thiocarbamid ± 1 - (1-phenylpropyl) -3- (3-hydroxypropyl) thiocarbamide

120,5-122 120.5-122

26 26

± l-(l-Phenyl-2-methyIpropyl)-3-(3-hydroxypropyl)-thiocarbamid ± l- (l-phenyl-2-methylpropyl) -3- (3-hydroxypropyl) thiocarbamide

108-110 108-110

27 27th

l-(3,4-Dimethoxybenzyl)-3-(3-hydroxypropyl)-thiocarbamid 1- (3,4-Dimethoxybenzyl) -3- (3-hydroxypropyl) thiocarbamide

70-73 70-73

28 28

± l-(l-[4-MethoxyphenyI]-äthyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid ± l- (l- [4-MethoxyphenyI] ethyl) -3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

117-118 117-118

29 29

1 - (2-Fluorbenzyl ) -3 -(3 -hydroxypropyl) -thiocarbamid 1 - (2-fluorobenzyl) -3 - (3-hydroxypropyl) thiocarbamide

100-102 100-102

30 30th

l-(3-FIuorbenzyl)-3-(3-hydroxypropyl)-thiocarbamid 1- (3-fluorobenzyl) -3- (3-hydroxypropyl) thiocarbamide

99-100,5 99-100.5

31 31

1 -(4-Fluorbenzyl)-3 -(3 -hydroxypropyl)-thiocarbamid 1 - (4-fluorobenzyl) -3 - (3-hydroxypropyl) thiocarbamide

117-119 117-119

32 32

l-(4-Ch'lorbenzyl)-3-(2-hydroxypropyl)-thiocarbamid 1- (4-chlorobenzyl) -3- (2-hydroxypropyl) thiocarbamide

124-125,5 124-125.5

33 33

l-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-(3-hydroxypropyl)-thiocarbamid 1- (3,4-dichlorobenzyl) -3- (3-hydroxypropyl) thiocarbamide

128,5-130,5 128.5-130.5

34 34

l-Benzyl-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid l-benzyl-3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

54-56 54-56

35 35

± 1 -(1 -Phenyläthyl)-3 -methyl-3 -(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid honigartige ± 1 - (1-phenylethyl) -3-methyl-3 - (2-hydroxyethyl) thiocarbamide honey-like

Substanz substance

36 36

±l-(l-Phenylpropyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid ± l- (l-phenylpropyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

80-82 80-82

37 37

± l-(l-Phenyl-2-methylpropyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)- ± l- (l-phenyl-2-methylpropyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) -

71-76 71-76

thiocarbamid thiocarbamide

38 38

± 1 -(1 -Phenylbutyl)-3 -methyl-3 -(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid ± 1 - (1-phenylbutyl) -3-methyl-3 - (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

74-75 74-75

39 39

l-(l-Phenyloctyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid l- (l-phenyloctyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

72-73,5 72-73.5

40 40

± l-(l-Phenyl-l-cyclopropyImethyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)- ± l- (l-phenyl-l-cyclopropyimethyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) -

114-116 114-116

thiocarbamid thiocarbamide

41 41

l-(3,4-Dimethoxybenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)- 1- (3,4-dimethoxybenzyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) -

89-91 89-91

thiocarbamid thiocarbamide

42 42

± l-(l-[4-Methoxyphenyl]-äthyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)- ± l- (l- [4-methoxyphenyl] ethyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) -

62-65 62-65

thiocarbamid thiocarbamide

43 43

1 - (2-Methylbenzyl) -3 -methyl-3 - (2 -hydroxy äthyl) -thiocarbamid 1 - (2-Methylbenzyl) -3-methyl-3 - (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

74-76 74-76

44 44

l-(2,6-Dimethylbenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid 1- (2,6-dimethylbenzyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

120-121,5 120-121.5

45 45

l-(l-[4-Octylphenyl]-äthyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)- l- (l- [4-Octylphenyl] ethyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) -

52-55 52-55

thiocarbamid thiocarbamide

46 46

l-(2-Fluorbenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid 1- (2-fluorobenzyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

63-65 63-65

47 47

l-(3-Fluorbenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid 1- (3-fluorobenzyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

61-63 61-63

48 48

l-(4-FIuorbenzyI)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid 1- (4-fluorobenzyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

103-105 103-105

49 49

l-(2-Chlorbenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid honigartige 1- (2-Chlorobenzyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide honey-like

Substanz substance

50 50

l-(4-Chlorbenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid 1- (4-chlorobenzyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

147-148 147-148

51 51

l-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid 1- (3,4-dichlorobenzyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

104-106 104-106

52 52

1 -(2 -Trifluormethylbenzyl) -3 -methyl-3 -(2-hydroxyäthyl) - 1 - (2-trifluoromethylbenzyl) -3-methyl-3 - (2-hydroxyethyl) -

93-94,5 93-94.5

thiocarbamid thiocarbamide

53 53

l-(3-Trifluormethylbenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)- 1- (3-trifluoromethylbenzyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) -

78-80 78-80

thiocarbamid thiocarbamide

54 54

l-(4-Dimethylaminobenzyl)-3-methyI-3-(2-hydroxyäthyl)- 1- (4-dimethylaminobenzyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) -

108-110 108-110

thiocarbamid thiocarbamide

55 55

l-(4-Nitrobenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid 1- (4-nitrobenzyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

135-136,5 135-136.5

56 56

l-(4-Fluorphenyläthyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid honigartige 1- (4-Fluorophenylethyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide honey-like

Substanz substance

57 57

l-(l-Phenyl-2,2,2-trifluoräthyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)- l- (l-phenyl-2,2,2-trifluoroethyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) -

107-110 107-110

thiocarbamid thiocarbamide

58 58

l-(4-TrifluormethyIbenzyI)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyI)- 1- (4-trifluoromethylbenzyl) -3-methyl-3- (2-hydroxyethyl) -

91-92 91-92

thiocarbamid thiocarbamide

59 59

± l-(l-Phenyl-2-methylpropyl)-3-äthyl-3-(2-hydroxyäthyl)- ± l- (l-phenyl-2-methylpropyl) -3-ethyl-3- (2-hydroxyethyl) -

82-84 82-84

thiocarbamid thiocarbamide

60 60

± l-(l-Phenyl-2-methylpropyl)-3-butyl-3-(2-hydroxyäthyl)- ± l- (l-phenyl-2-methylpropyl) -3-butyl-3- (2-hydroxyethyl) -

honigartige honey-like

thiocarbamid thiocarbamide

Substanz substance

61 61

± l-(l-Phenyläthyl)-3-cyclohexyl-3-(2-hydröxyäthyl)-thiocarbamid ± l- (l-phenylethyl) -3-cyclohexyl-3- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

89-90,5 89-90.5

62 62

± l-(l-Phenyläthyl)-3,3-bis-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid ± l- (l-phenylethyl) -3,3-bis- (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

67-69 67-69

63 63

±l-(l-Phenyläthyl)-3-alIylthiocarbamid ± l- (l-phenylethyl) -3-allylthiocarbamide

56-59 56-59

64 64

± 1 -(1 -Phenylpropyl)-3 -allyl-thiocarbamid honigartige ± 1 - (1-phenylpropyl) -3-allyl-thiocarbamide honey-like

Substanz substance

65 65

l-(2-Fluorbenzyl)-3-allyl-thiocarbamid 1- (2-fluorobenzyl) -3-allyl-thiocarbamide

50-53 50-53

66 66

l-(4-Fluorbenzyl)-3-allyl-thiocarbamid honigartige 1- (4-fluorobenzyl) -3-allyl-thiocarbamide honey-like

Substanz substance

67 67

l-(3,4-Dimethoxybenzyl)-3-allylthiocarbamid 1- (3,4-Dimethoxybenzyl) -3-allylthiocarbamide

117-119 117-119

68 68

± l-(l-Phenylpropyl)-3-(2-methylallyl)-thiocarbamid ± l- (l-phenylpropyl) -3- (2-methylallyl) thiocarbamide

68-69 68-69

® Die RrWerte beziehen sich auf ein 6:1 Gemisch von Benzol und Pyridin. Die Bestimmung wurde mit dünnschicht-chromatographischer Methode unter Verwendung von Kieselgel-G® (Merck) durchgeführt. ® The Rr values refer to a 6: 1 mixture of benzene and pyridine. The determination was carried out using a thin-layer chromatographic method using Kieselgel-G® (Merck).

Tabelle II Table II

Diuretische und saluretische Wirkung einiger Verbindungen der allgemeinen Formel 1 an Ratten Diuretic and saluretic effects of some compounds of general formula 1 on rats

Name der Verbindung Name of the connection

Dose Can

Urinmenge Amount of urine

Elektrolytgehalt des Electrolyte content of the

Urins Urine

mg/kg ml/kg/5 St mg / kg ml / kg / 5 pc

T-C T-C

Na+ Well +

K+ K +

cr cr

Na+/K+ Na + / K +

Cr/(Na++K+) Cr / (Na ++ K +)

oral orally

mmol/kg/5 Stunden mmol / kg / 5 hours

± 1 -( 1 -Phenyläthyl)-3 -(2-hydroxy- ± 1 - (1-phenylethyl) -3 - (2-hydroxy-

6 6

23,80 23.80

15,55 15.55

3,52 3.52

2,38 2.38

4,28 4.28

1,48 1.48

0,72 0.72

äthyl)-thiocarbamid ethyl) thiocarbamide

54 54

35,40 35.40

4,92 4.92

2,23 2.23

5,13 5.13

2,21 2.21

0,72 0.72

± 1 -( 1 -Phenylpropyl)-3 -(2-hydro xy- ± 1 - (1-phenylpropyl) -3 - (2-hydro xy-

6 6

24,00 24.00

17,70 17.70

3,98 3.98

1,03 1.03

4,37 4.37

3,85 3.85

0,89 0.89

äthyl)-thiocarbamid ethyl) thiocarbamide

54 54

37,00 37.00

30,70 30.70

5,03 5.03

1,59 1.59

4,85 4.85

3,15 3.15

0,73 0.73

l-(2-FIuorbenzyl)-3-(2-hydroxy- l- (2-fluorobenzyl) -3- (2-hydroxy-

6 6

35,00 35.00

29,79 29.79

3,08 3.08

0,52 0.52

3,74 3.74

5,92 5.92

1,04 1.04

äthyl)-thiocarbamid ethyl) thiocarbamide

54 54

37,00 37.00

31,39 31.39

3,55 3.55

0,66 0.66

4,29 4.29

5,88 5.88

1,02 1.02

l-(3-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxy- l- (3-fluorobenzyl) -3- (2-hydroxy-

6 6

27,20 27.20

19,30 19.30

3,70 3.70

0,96 0.96

4,20 4.20

3,95 3.95

0,90 0.90

äthyl)-thiocarbamid ethyl) thiocarbamide

54 54

36,80 36.80

28,90 28.90

5,00 5.00

1,16 1.16

5,00 5.00

4,30 4.30

0,80 0.80

l-(2-Trifluormethylbenzyl)-3- l- (2-trifluoromethylbenzyl) -3-

6 6

22,97 22.97

17,97 17.97

3,26 3.26

1,15 1.15

3,49 3.49

2,85 2.85

0,79 0.79

(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

Kontrollgruppe Control group

- -

5,65 5.65

5,65 5.65

0,78 0.78

0,49 0.49

1,01 1.01

1,59 1.59

0,80 0.80

Hydrochlorothiazid Hydrochlorothiazide

6 6

19,45 19.45

13,80 13.80

3,11 3.11

1,16 1.16

4,09 4.09

2,72 2.72

1,03 1.03

Zeichenerklärung: Explanation of symbols:

T = untersuchte Substanz C = Kontrollgruppe T = investigated substance C = control group

T-C = Unterschied (in ml) der auf Einwirkung der untersuchten Substanz ausgeschiedenen und der durch die Kontrollgruppe ausgeschiedenen Urinmengen T-C = difference (in ml) between the amount of urine excreted by the test substance and that excreted by the control group

Hydrochlorothiazid = 6-Chlor-5-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd Hydrochlorothiazide = 6-chloro-5-sulfamyl-3,4-dihydro-l, 2,4-benzothiadiazine-l, l-dioxide

Tabelle III Table III

Analgetische Wirkung einiger Verbindungen der allgemeinen Formel I an Mäusen und Ratten Analgesic effect of some compounds of general formula I on mice and rats

Name der Verbindung Writhing Probe Heissplatte-Probe Randall-Sellito Probe Connection name Writhing Probe Hot Plate Probe Randall-Sellito Probe

EDSo mg/kg ED50 mg/kg Reizschwelle EDSo mg / kg ED50 mg / kg irritation threshold

± 1 -Phenyläthyl-3 -(2-hydroxyäthyl)- ± 1-phenylethyl-3 - (2-hydroxyethyl) -

3-10 oral 3-10 orally

10- 10-

-30 oral -30 orally

200 mg/kg, oral: 200 mg / kg, oral:

198% 198%

thiocarbamid thiocarbamide

100 mg/kg, oral: 100 mg / kg, oral:

78% 78%

50 mg/kg, oral: 50 mg / kg, oral:

56% 56%

± l-(Phenylpropyl)-3-(2-hydroxy- ± l- (phenylpropyl) -3- (2-hydroxy-

3-10 oral 3-10 orally

10- 10-

-30 oral -30 orally

200 mg/kg, oral: 200 mg / kg, oral:

593% 593%

äthyl)-thiocarbamid ethyl) thiocarbamide

100 mg/kg, oral: 100 mg / kg, oral:

199% 199%

50 mg/kg, oral: 50 mg / kg, oral:

103% 103%

± 1 -(Phenylcyclopropyl)-methyl-3 - ± 1 - (phenylcyclopropyl) methyl-3 -

10-30 i.p. 10-30 i.p.

- -

- -

(2-hydroxyäthyI)-thiocarbamid (2-hydroxyethyI) thiocarbamide

± l-(l-PhenyIäthyl)-3-methyl-3- ± l- (l-phenylethyl) -3-methyl-3-

10-30 oral 10-30 orally

10- 10-

-30 oral -30 orally

200 mg/kg, oral: 200 mg / kg, oral:

88% 88%

(2 -hydroxy äthyl) -thiocarbamid (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

100 mg/kg, oral: 100 mg / kg, oral:

24% 24%

50 mg/kg, oral: 50 mg / kg, oral:

5% 5%

Morphin Morphine

1,65 subkutan 1.65 subcutaneously

2,50 subkutan 2.50 subcutaneously

10 mg/kg subk.: 10 mg / kg subc .:

1000 % 1000%

3 mg/kg subk. : 3 mg / kg subc. :

90% 90%

1 mg/kg subk.: 1 mg / kg subc .:

9% 9%

Propoxyphen Propoxyphene

22,5 oral 22.5 orally

70 70

oral orally

100 mg/kg, oral: 100 mg / kg, oral:

1000 % 1000%

(-/+/-l,2-Diphenyl-3-methyl-2- (- / + / - l, 2-diphenyl-3-methyl-2-

30 mg/kg, oral: 30 mg / kg, oral:

534% 534%

propionyloxy-4-dimethylaminobutan) propionyloxy-4-dimethylaminobutane)

10 mg/kg, oral: 10 mg / kg, oral:

33% 33%

Amidazophen Amidazophen

180 oral 180 oral

60 60

oral orally

200 mg/kg, oral: 200 mg / kg, oral:

100% 100%

( 1 -Phenyl-2,3 -dimethyl-5 -pyrazolon) (1-phenyl-2,3-dimethyl-5-pyrazolone)

100 mg/kg, oral: 100 mg / kg, oral:

69% 69%

50 mg/kg, oral: 50 mg / kg, oral:

8% 8th%

Tabelle I V Table IV

Antidepressive Wirkung einiger Verbindungen der allgemeinen Formel I an Mäusen Antidepressant effect of some compounds of the general formula I on mice

Name der Verbindung Name of the connection

Antagonisierung der temperatursenkenden Wirkung des Reserpins Dose Änderung der mg/kg, rektalen oral Temperatur °C Antagonizing the temperature lowering effect of reserpine dose change in mg / kg, rectal oral temperature ° C

± 1 -(2-Fluorbenzyl) -3 -(2-hydroxy ± 1 - (2-fluorobenzyl) -3 - (2-hydroxy

äthyl) -thiocarbamid ethyl) thiocarbamide

30 30th

+3,4 +3.4

± l-(l-Phenyläthyl)-3-methyl-3- ± l- (l-phenylethyl) -3-methyl-3-

(2 -hydroxy äthyl) -thiocarbamid (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

30 30th

+3,5 +3.5

± 1 -( 1 -Phenylpropyl)-3 -methyl-3 - ± 1 - (1-phenylpropyl) -3-methyl-3 -

(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid (2-hydroxyethyl) thiocarbamide

30 30th

+3,8 +3.8

± l-(4-Fluorbenzyl)-3-allyl- ± l- (4-fluorobenzyl) -3-allyl-

thiocarbamid thiocarbamide

30 30th

+3,8 +3.8

Claims (2)

619 210 619 210 2 2nd PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Thiocarbamidderi-vaten der allgemeinen Formel I PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new thiocarbamide derivatives of the general formula I — worin Rt, R2, R3 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben — - in which Rt, R2, R3 and R6 have the meanings given above - in einer Schmelze oder in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel III in a melt or in a reaction-inert solvent with an amine of the general formula III R, R, CH - NH - C - E CH - NH - C - E BN BN (III) (III) R, R, S S \ \ 10 10th xt r xt r Rr Rr (I) (I) — worin - in what Ri, R2 und R3 gleiche oder unterschiedliche Gruppen sind, und je ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C^-Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkyl-aminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Alkyl- oder Alk-oxygruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Dialkylamino-, Acylamino-, Nitro- oder Sulfogruppe bedeuten, Ri, R2 and R3 are the same or different groups, and each is a hydrogen atom, a straight or branched, saturated or unsaturated C ^ alkyl, hydroxyalkyl, alkylaminoalkyl or dialkylaminoalkyl group, an alkyl or substituted with one or more halogen atoms Alk-oxy group, a halogen atom, a hydroxyl, dialkylamino, acylamino, nitro or sulfo group, R4 ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigte unsubstituierte oder mit einer Hydroxylgruppe substituierte Ci_s-Alkyl- oder Cycloalkyl-gruppe bezeichnet. R4 denotes a hydrogen atom, a saturated or unsaturated, straight or branched unsubstituted or substituted with a hydroxyl group Ci_s alkyl or cycloalkyl group. Rä eine gerade oder verzweigte C2_6-HydroxyaIkylgruppe oder eine gerade oder verzweigte ungesättigte Cj^-Alkyl-gruppe bedeutet, und Rä means a straight or branched C2_6-HydroxyIkylgruppe or a straight or branched unsaturated Cj ^ alkyl group, and R6 ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, unsubstituierte oder mit einer Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Ci_7-Alkylgruppe oder eine G^-Cycloalkylgruppe bedeutet. R6 represents a hydrogen atom, a straight or branched, saturated or unsaturated, unsubstituted or substituted by a hydroxy, amino, alkylamino or dialkylamino group or by one or more halogen atoms Ci_7-alkyl group or a G ^ -cycloalkyl group. unter der Bedingung, dass R6 kein Wasserstoffatom bezeichnen darf, provided that R6 cannot denote a hydrogen atom, wenn Ri, R2, R3 und R«j je ein Wasserstoffatom und R5 eine 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 4-Hydroxybutyl-oder l,l-Dimethyl-2-hydroxyäthylgruppe bezeichnen; oder wenn R2, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom, Rs eine 2-Hydroxyäthylgruppe und Rt ein 2- oder 4ständiges Chlor, 4-ständiges Brom oder die 2-Methylgruppe bezeichnen; oder wenn Ri ein 4ständiges Brom, R2, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom und R5 eine 4-Hydroxybutylgruppe bezeichnen; oder wenn Ra eine 2-Methylgruppe, R2 eine 4-Methyi- oder 5-Methylgruppe, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom und Rs eine 2-HydroxyäthyIgruppe bezeichnen; oder wenn Rt eine 2-Methoxygruppe, R2 eine 4-Hydroxygrup-pe, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom und R5 eine 2-Hy-droxyäthylgruppe bezeichnen; oder wenn Ra, R2 und R3 je ein Wasserstoffatom, Rs eine 2-Hydroxyäthylgruppe und R4 eine 2-Hydroxyäthyl- oder 2-Me-thylpropylgruppe bezeichnen -, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel II when R 1, R 2, R 3 and R 1 each denote a hydrogen atom and R 5 denotes a 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl or l, l-dimethyl-2-hydroxyethyl group; or when R2, R3 and R4 each represent a hydrogen atom, Rs denotes a 2-hydroxyethyl group and Rt denotes a 2- or 4-position chlorine, 4-position bromine or the 2-methyl group; or when Ri denotes a 4-membered bromine, R2, R3 and R4 each represent a hydrogen atom and R5 denotes a 4-hydroxybutyl group; or when Ra denotes a 2-methyl group, R2 denotes a 4-methyl or 5-methyl group, R3 and R4 each denote a hydrogen atom and Rs denotes a 2-hydroxyethyl group; or when Rt denotes a 2-methoxy group, R2 denotes a 4-hydroxy group, R3 and R4 each denote a hydrogen atom and R5 denotes a 2-hydroxyethyl group; or if Ra, R2 and R3 each represent a hydrogen atom, Rs denotes a 2-hydroxyethyl group and R4 denotes a 2-hydroxyethyl or 2-methylpropyl group -, characterized in that a) an isothiocyanate of the general formula II R, R, C = S C = S (II) (II) - worin R4 und Rs die oben angegebenen Bedeutungen haben — - in which R4 and Rs have the meanings given above - 15 umsetzt, oder bi) einen Dithiocarbaminsäureester der allgemeinen Formel IV 15, or bi) a dithiocarbamic acid ester of the general formula IV R. R. 20 20th - NH - 0 - NH - 0 S S Q Q (IV) (IV) — worin Rl5 R2, R3 und R6 die oben angegebenen Bedeutun-30 gen haben, während Q eine —SR7—Gruppe bezeichnet, worin - wherein Rl5 R2, R3 and R6 have the meanings given above, while Q denotes a —SR7 “group, wherein R7 eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe oder eine Aryl-gruppe bezeichnet — R7 denotes a lower alkyl or aralkyl group or an aryl group - in einer Schmelze oder in einem inerten Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel III — worin R4 und Rs die 35 oben angegebenen Bedeutungen haben - umsetzt, oder b2) ein Thiocarbaminsäurehalogenid der allgemeinen Formel IV - worin R1; R2, R3 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, während Q ein Halogenatom bezeichnet — in einer Schmelze oder in einem inerten Lösungsmittel mit ei-40 nem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt, oder b3) eine Dithiocarbaminsäure der allgemeinen Formel IV in a melt or in an inert solvent with an amine of the general formula III - in which R4 and Rs have the meanings given above - or b2) a thiocarbamic acid halide of the general formula IV - in which R1; R2, R3 and R6 have the meanings given above, while Q denotes a halogen atom - reacted in a melt or in an inert solvent with an amine of the general formula III, or b3) a dithiocarbamic acid of the general formula IV - worin Rx, R2, R3 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, während Q eine SH-Gruppe bezeichnet — mit einem Amin der allgemeinen Formel III - worin R4 und Rs die - wherein Rx, R2, R3 and R6 have the meanings given above, while Q denotes an SH group - with an amine of the general formula III - wherein R4 and Rs are 45 oben angegebenen Bedeutungen haben — umsetzt. 45 meanings given above - implemented. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Salz in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels geschmolzen wird. 2. The method according to claim 1, characterized in that the salt obtained is melted in the presence of an inert solvent.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU206082B (en) * 1988-12-23 1992-08-28 Sandoz Ag Process for producing capsaicin derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US6313172B1 (en) 2000-04-13 2001-11-06 Allergan Sales, Inc. Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity
US6545182B2 (en) * 2000-04-13 2003-04-08 Allergan Sales, Inc. Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity
US7335803B2 (en) * 2001-10-19 2008-02-26 Allergan, Inc. Methods and compositions for modulating alpha adrenergic receptor activity
US6534542B2 (en) 2001-02-27 2003-03-18 Allergen Sales, Inc. (2-hydroxy)ethyl-thioureas useful as modulators of α2B adrenergic receptors
US7276522B2 (en) 2002-05-21 2007-10-02 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7358269B2 (en) 2002-05-21 2008-04-15 Allergan, Inc. 2-((2-Thioxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-4-yl)methyl)-3,4-dihydronapthalen-1(2H)-one
US7091232B2 (en) 2002-05-21 2006-08-15 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
US7323485B2 (en) 2002-05-21 2008-01-29 Allergan, Inc. 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazole-2-thiones, 4-(substituted cycloalkylmethyl) imidazol-2-ones and 4-(substituted cycloalkenylmethyl) imidazol-2-ones and related compounds
WO2006036507A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Allergan, Inc. 4-(heteroaryl-methyl and substituted heteroaryl-methyl)-imidazole-2-thiones acting as alpha2 adrenergic agonists
WO2006036497A2 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Allergan, Inc. 4-(condensed cyclicmethyl)-imidazole-2-thiones acting as alpha2 adrenergic agonists
WO2006036480A1 (en) 2004-09-24 2006-04-06 Allergan, Inc. 4-(phenylmethyl and substituted phenylmethyl)-imidazole-2-thiones acting as specific alpha2 adrenergic agonists
CA2582071A1 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Allergan, Inc. Unsubstituted and substituted 4-benzyl-1,3-dihydro-imidazole-2-thiones acting as specific or selective alpha2 adrenergic agonists and methods for using the same
US7390829B2 (en) 2005-06-29 2008-06-24 Allergan, Inc. Alpha-2 adrenergic agonists
US7902247B2 (en) 2008-01-09 2011-03-08 Allergan, Inc. Substituted-aryl-2-phenylethyl-1H-imidazole compounds as subtype selective modulators of alpha 2B and/or alpha 2C adrenergic receptors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB974545A (en) * 1963-03-14 1964-11-04 Baxter Laboratories Inc Thioureas

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