CH619210A5 - Process for the preparation of novel thiocarbamide derivatives - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ss neuen Thiocarbamidderivaten der allgemeinen Formel I
R.
R
%
CH - NH -
C -
II
S
N
R
5
(I)
■ worin
Rt, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können, und je ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte gesättigte
oder ungesättigte C^-Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkylaminoal-kyl-, oder Dialkylaminoalkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Dialkylamino-, Acylamino-, Nitro- oder Sulfogruppe bedeuten,
R4 ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigte unsubstituierte oder mit einer Hydroxylgruppe substituierte Ci_g-Alkyl- oder Cycloalkylgruppe bezeichnet,
Rs eine gerade oder verzweigte C2_6-HydroxyalkyIgruppe oder eine gerade oder verzweigte ungesättigte C3_<;-Alkyl-gruppe bedeutet, und
R6 ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte unsubstituierte oder mit einer Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Ct_7-Alkylgruppe oder eine C3_6-Cycloalkylgruppe bedeutet,
unter der Bedingung, dass R6 kein Wasserstoffatom bezeichnen darf,
wenn R1: R2, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom und Rs eine 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 4-Hydroxybutyl, oder l,l-Dimethyl-2-hydroxyäthylgruppe bezeichnen; oder wenn R2, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom, Rs eine 2-Hydroxyäthylgruppe und Rx ein 2- oder 4-ständiges Chlor, 4-ständiges Brom oder die 2-Methylgruppe bezeichnen; oder wenn Rh ein 4-ständiges Brom, R2, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom und R5 eine 4-Hydroxybutylgruppe bezeichnen; oder wenn Rt eine 2-Methylgruppe, R2 eine 4-Methyl- oder 5-Methylgruppe, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom und R5 eine 2-Hydroxyäthylgruppe bezeichnen; oder wenn Ri eine 2-Methoxygruppe, R2 eine 4-Hydroxygrup-pe, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom und Rs eine 2-Hydroxyäthylgruppe bezeichnen; oder wenn Rt, R2 und R3 je ein Wasserstoffatom, Rs eine 2-Hydroxyäthylgruppe und R4 eine 2-Hydroxyäthyl- oder 2-Me-thylpropylgruppe bezeichnen.
Demgemäss kann die Gruppe
CH -
z. B. eine Benzyl-, 2-Methylbenzyl-, 3-Methylbenzyl-, 4-Me-thylbenzyl-, 2,3-Dimethylbenzyl, 2,4-Dimethylbenzyl-, 2,5-Dimethylbenzyl-, 2-6-Dimethylbenzyl, 2-Trifluormethylbenz-yl-, 3-Trifluormethylbenzyl-, 4-Trifluormethylbenzyl-, 4-Me-thoxybenzyl-, 3,4-Dimethoxybenzyl-, 2-Fluorbenzyl-, 3-Fluor-benzyl-, 4-Fluorbenzyl-, 2-Chlorbenzyl-, 3-Chlorbenzyl-, 4-Chlorbenzyl-, 3,4-Dichlorbenzyl-, 1-Phenyläthyl-, l-(4-Octyl-phenyl)-äthyl-, l-(4-Methoxyphenyl)-äthyl-, l-(2-Fluor-phenyl)-äthyl-, l-(3-Fluorphenyl)-äthyl-, l-(4-Fluorphenyl)-äthyl-, 1-Phenylpropyl-, l-Phenyl-2-methylpropyl-, 1-Phenyl-butyl-, 1-PhenyloctyI-, Phenylcyclopropylmethyl-, Phenylcy-clohexylmethylgruppe und ähnliche Gruppen bezeichnen, falls R4 und Rs entsprechende Reste sind.
Die Gruppe p
-N
619 210
kann z. B. eine 2-Hydroxyäthylamino-, 2-Hydroxypropylami-no-, 3-Hydroxypropylamino-, 2-Methyl-3-hydroxypropylami-no-, 4-Hydroxybutylamino-, Allylamino-, 2-Methylallylami-no-, N-Methyl-N-(2-hydroxyäthyl)-amino-, N-Äthyl-N-(2-hy-droxyäthyl)-amino-, N-Butyl-N-(2-hydroxyäthylamino)-, N-Cyclohexyl-N-(2-hydroxyäthyl)-amino-, N-MethyI-N-(3-hy-droxypropyl)-aminogruppe und ähnliche Gruppen bedeuten.
Die Erdindung betrifft die Herstellung der möglichen Stereoisomeren und deren Gemische.
In der Literatur sind nur einige Repräsentanten der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bekannt, und im Patentanspruch 1 deshalb als Disclaimer aufgeführt wie z. B. das l-Benzyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid (Bull. Soc. Chim. France 5, 960 [I960]); das l-(2-Chlorbenzyl)-3-(2-hydroxy-äthyl)-thiocarbamid, l-(4-Chlorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid, l-(2-Methylbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thio-carbamid, l-(2,4-Dimethylbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thio-carbamid, l-(2,5-Dimethylbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thio-carbamid, (J. Indian Chem. Soc. 37, 705 [I960]); das l-(4-Brombenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid (Helv. Chim. Acta 48, 1069 [1965]); das l-(2-Methoxy-4-hydroxybenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid (japanische Patentanmeldung Nr. 7 017 254 vom 24. Dezember 1966); das 1-Benzyl-3-(3-hydroxypropyl)-thiocarbamid (Acta Chem. Scand. 12, 1746-1758 [1958]); das l-Benzyl-3-(4-hydroxybutyl)-thio-carbamid und das l-(4-Brombenzyl)-3-(4-hydroxybutyl)-thiocarbamid (Helv. Chim. Acta 49, 807 [1966]); das 1-Benzyl-3-(2-methylpropyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarb-amid, l-Benzyl-3-bis-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid und das 1-Benzyl-3-(1,1-dimethyl-2-hydroxyäthyl-thiocarbamid (Helv. Chim. Acta 48,1069 [1965]).
Über eine eventuelle günstige physiologische Wirkung dieser bekannten Verbindungen findet man in der Literatur keine Angaben.
Es wurde nun gefunden, dass einige Repräsentanten der Verbindungen der allgemeinen Formel I — bei einer niedrigen Toxizität - eine ausserordentlich günstige, auch bei einer niedrigen Dosierung wahrnehmbare diuretische und saluretische, und andere eine blutdrucksenkende, analgetische oder antidepressive Wirkung aufweisen.
Von den Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen in erster Reihe das l-(4-Chlorbenzyl)-3-(3-hydroxypropyl)-thiocarbamid, das l-(4-Fluorbenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxy-äthyl)-thiocarbamid, das l-(4-Chlorbenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid und das l-(4-Trifluormethyl-benzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid eine hervorragende blutdrucksenkende Wirkung auf. Bei ihrer intravenösen oder intraduodenalen Verabreichung in einer sehr niedrigen Dosierung von 0,1-1,0 mg/kg kann eine andauernde (länger als 90minutige) Senkung des Blutdrucks um 20—40% beobachtet werden.
Die diuretische und saluretische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist in Tabelle II zusammenge-fasst. Die angewendete Methode war die von Lipschnitz (J. Pharmacol. Ther. 79, 97-110 [1943]), modifiziert nach Kaga-wa, C. M. und Kalm, J. (Arch. Int. Pharmacodyn. 137,
241-249 [1962]).
Die analgetische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird in der Tabelle III gezeigt. Die angewendeten Methoden waren:
Die Writhing-Probe an Mäusen (gemäss Witkin, L. B. et al.: J. Pharm, exp. Ther. 133, 400-408 [1961]).
Heissplatte-Probe (hot plate test) an Mäusen (gemäss Pórszasz) et al.: Acta physiol. Acad. Sei. Hung. 4, 107—113 [1953]).
Randall-Sellito Probe an Ratten (gemäss Randall, L. O. und Sellitto, J.: Arch. Int. Pharmacodyn. 111, 409—419 [1957]).
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
619 210
4
Die antidepressive Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wird in Tabelle IV gezeigt. Die angewendete Methode war die von Berly M. Askew (Life Sei. 10, 725 [1963]).
Überdies sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch zur Herstellung von anderen, therapeutisch wertvollen Thiazolin-, Thiazolidin-, Thiazin-, Thiazepin- bzw. Thiazocyn-derivaten verwendbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfin-dungsgemäss durch die nachstehenden Methoden hergestellt: a) ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel II
E
R.
-■Ts = c = a
(II)
- worin Ri, R2, R3 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben — wird in einer Schmelze oder in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel III
4-
HN
(m)
— worin R4 und Rs die obigen Bedeutungen haben - umgesetzt, oder bi) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
Rr
- G
S
\
(IV) Q
- worin Rx, R2, R3 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, während Q eine -SRT-Gruppe bezeichnet, worin R7 eine niedere Alkyl-, oder Aralkylgruppe oder eine Aryl-gruppe bezeichnet — wird mit einem Amin der allgemeinen Formel III — worin R, und Rs die oben angegebenen Bedeutungen haben — in einer Schmelze oder in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt, oder b2) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV — worin Ri, R2, R3 und R6 die obigen Bedeutungen haben, während Q ein Halogenatom bezeichnet — wird in einer Schmelze oder in einem inerten Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel III — wobei R4 und Rs die oben angegebenen Bedeutungen haben — umgesetzt, oder b3) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV — worin Ri, R2, R3 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, während Q eine SH-Gruppe bezeichnet - wird mit einem Amin der allgemeinen Formel III — worin R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben — umgesetzt. Das erhaltene Salz kann, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, geschmolzen werden.
Als inerte Lösungsmittel sind vorzugsweise Chloroform, Dichloräthan, Tetrachlormethan und Benzol verwendbar.
Isothiocyanate der allgemeinen Formel II sind teils in der Literatur bekannt, oder teils mittels bekannter Methoden herstellbar (Org. Synth. Coll. Bd. 1, zweite Auflage, S. 447, John Wiley und Sons Inc., New York, 1948; Chem. Ber. 101,1746 [1968]).
Die sekundären Amine der allgemeinen Formel III sind 5 grösstenteils in der Literatur bekannt, oder sind durch bekannte Methoden herstellbar (Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie XI/1, Band 24, S. 267 und 1005, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1957).
Die Dithiocarbaminsäureester der allgemeinen Formel IV io (Q=SR7) sind teils in der Literatur bekannt, und teils durch bekannte Methoden herstellbar (kanadische Patentschrift Nr. 317 244; USA-Patentschriften Nrn. 2 997 382 und 3 211 711; tschechoslowakische Patentschrift Nr. 133 718).
Die Thiocarbaminsäurehalogenide der allgemeinen Formel 15 IV (Q=Halogen) sind teils in der Literatur bekannt, und teils durch bekannte Methoden herstellbar (Chem. Rev. 55,193 [1955]).
Die Dithiocarbaminsäuren der allgemeinen Formel IV (Q=SH) entstehen leicht aus dem entsprechenden Amin und 20 Schwefelkohlenstoff in einem inerten Lösungsmittel (Chem. Rev. 55,189, [1955]), und ihre mit anorganischen bzw. organischen Basen gebildeten Salze sind gut identifizierbar.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.
25
Beispiel la l-(4-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid Eine Lösung von 12,6 g (0,0766 Mol) 4-Fluorbenzyliso-thioeyanate in 100 ml Chloroform wird unter Rühren und 30 Kühlung mit Eis einer Lösung von 4,88 g (0,08 Mol) Äthanolamin in 50 ml Chloroform tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückflusskühler eine Stunde lang gekocht, dann das Lösungsmittel unter Vakuum eingeengt. Auf diese Weise erhält man 17,45 g (100%) gelbes, honigartiges 35 l-(4-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid, das beim Stehen auskristallisiert. Nach Umkristallisieren aus einem 1:1 Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan zeigt das Produkt einen Schmelzpunkt von 58-60° C.
40 Beispiel lb l-(4-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid Ein Gemisch von 21,5 g (0,1 Mol) N-(4-Fluorbenzyl)-di-thiocarbaminsäuremethylester und 12,2 g (0,2 Mol) Äthanol-amin wird 3 Stunden lang bei 80° C geschmolzen. Während 45 der Reaktion wird Methylmercaptan vom Gemisch freigesetzt. Das in Uberschuss verwendete Äthanolamin wird von Reaktionsgemisch in Vakuum entfernt, und das zurückgebliebene honigartige Produkt (22,8 g, 100%) aus einem 1:1 Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan umkristallisiert; Schmp. so 58-60° C. Das Produkt ist mit dem im Beispiel la erhaltenen Produkt identisch.
Beispiel lc l-(4-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid Eine Lösung von 21,5 g (0,1 Mol) N-(4-Fluorbenzyl)-di-55 thiöcarbaminsäuremethylester und 7,32 g (0,12 Mol) Äthanolamin in 40 ml Isopropanol wird 3 Stunden lang gekocht. Während dieser Zeit wird Methylmercaptan aus dem Gemisch freigesetzt. Aus dem Reaktionsgemisch wird das Isopropanol zusammen mit dem in Überschuss verwendeten Äthanolamin in 60 Vakuum entfernt, sodann das zurückgebliebene honigartige Produkt (22,8 g, 100%) aus einem 1:1 Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan umkristallisiert; Schmp. 58—60°C. Das Produkt ist mit dem im Beispiel la erhaltenen Produkt identisch.
Beispiel Id l-(4-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid Man geht nach Beispiel lc mit dem Unterschied vor, dass das Gemisch statt Isopropanols in Chloroform gekocht wird.
65
5
619 210
Beim Umkristallisieren des erhaltenen honigartigen Produkts (22,8 g, 100%) aus einem 1:1 Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan erhält man eine mit dem nach Beispiel la hergestellten Produkt identische Verbindung vom Schmp. 58-60° C.
Beispiel le l-(4-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid Man geht nach Beispiel lc mit dem Unterschied vor, dass das Gemisch statt Isopropanols in Dioxan gekocht wird. Das erhaltene honigartige Produkt (22,8 g, 100%) zeigt nach Umkristallisieren aus einem 1:1 Gemisch von Äthylacetat und Cyclohexan einen Schmp. von 58-60° C. Die Verbindung ist mit dem im Beispiel la erhaltenen Produkt identisch.
Beispiel lf l-(4-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid Einer Lösung von 3,13 g (0,025 Mol) 4-Fluorbenzylamin in 25 ml abs. Äthanol werden unter Rühren und Kühlung mit gesalztem Eis bei 0° C 3,02 ml (0,05 Mol) Kohlenstoffdisulfid tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter 0° C eine halbe Stunde lang gerührt, dann werden bei dieser Temperatur 2,39 ml (0,025 Mol) Äthanolamin zugetropft, und das Gemisch wird bei 0° C noch eine halbe Stunde lang gerührt. Das als Lösungsmittel verwendete Äthanol wird zusammen mit dem in Überschuss angewandten Kohlenstoffdisulfid von der erhaltenen Lösung abdestilliert, sodann das zurückgebliebene honigartige Salz am 140°igen Ölbad eine Stunde lang erwärmt. Inzwischen wird Schwefelwasserstoff aus dem Reaktionsgemisch freigesetzt. Nach Abkühlen wird das gebildete honigartige Produkt in 50 ml Benzol gelöst, mit 3 x 50 ml Wasser geschüttelt, getrocknet und in Vakuum zur Trockne eingeengt, wobei 4,85 g (85,0%) vom honigartigen l-(4-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid erhalten werden. Nach Umkristallisieren aus einem 1:1 Gemisch von •Äthylacetat und Cyclohexan weist das Produkt einen Schmelzpunkt von 57-60° C auf. Das Produkt ist mit der im Beispiel la erhaltenen Verbindung identisch.
Beispiel 2a l-(l-Phenylbutyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
Eine Lösung von 23,3 g (0,15 Mol) 1-Phenylbutylisothio-5 cyanat in 100 ml Dichloräthan wird unter Rühren und Eiskühlung tropfenweise einer Lösung von 12,0 g (0,16 Mol) 2-Me-thylaminoäthanol in 50 ml Dichloräthan zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückflusskühler eine Stunde lang gekocht, dann das Lösungsmittel in Vakuum eingeengt. Auf io diese Weise ergeben sich 39,9 g (100%) honigartiges 1-(1-Phenylbutyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid, das beim Stehenlassen auskristallisiert. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat weist das Produkt einen Schmelzpunkt von 74-75 °C auf.
15 Beispiel 2b
1 -(1 -Phenylbutyl)-3 -methyl-3 -(2-hydroxyäthyl) - thiocarbamid
Eine Lösung von 14,9 g (0,1 Mol) 1-Phenylbutylamin und 17,2 g (0,15 Mol) Thiophosgen in 100 ml wasserfreiem 1,2-Dichloräthan wird bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang ge-20 rührt, dass das Reaktionsgemisch in Vakuum zur Trockne eingeengt. Das erhaltene N-(l-Phenylbutyl)-thiocarbaminsäu-rechlorid wird in 50 ml wasserfreiem Benzol gelöst und das Filtrat unter Rühren langsam einer Lösung von 16,5 g (0,22 Mol) 2-Methylaminoäthanol in 100 ml Benzol zugetropft. Das 25 Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang unter Rückflusskühler gekocht. Nach Abkühlen werden 100 ml Wasser zugegeben, und die Phasen voneinander abgetrennt. Die Benzollösung wird noch mit 2 x 100 ml Wasser geschüttelt, getrocknet, sodann in Vakuum zur Trockne eingeengt. Das honigartige Roh-30 produkt (25,5 g, 95,7 %) kristallisiert beim Stehenlassen.
Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat weist das Produkt einen Schmelzpunkt von 74—75° C auf, und ist vollkommen mit der im Beispiel 2a erhaltenen Verbindung identisch.
Durch Anwendung der in den Beispielen 1 und 2 beschrie-35.benen Verfahren können die in der Tabelle I zusammengefas-sten weiteren Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden.
Tabelle I
Nummer Verbindung Schmp., °C Rf*
des Beispiels
3
± l-(l-Phenyläthyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
94-96
4
± 1 -( 1 -Phenylpropy 1) -3 -(2-hydroxyäthyl) -thiocarbamid
97-98
5
± 1 -(1 -Phenyl-2-methylpropyl)-3 -(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
73-75
6
± l-(l-Phenylbutyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
,95-96
7
± 1 -( 1 -Phenyloctyl)-3 -(2 -hydroxyäthyl) -thiocarbamid
82-85
8
± 1 -( 1 -Phenyl-1 -cyclopropylmethyl) -3 -(2-hydroxyäthyl) -
97-98,5
thiocarbamid
9
± l-(l-Phenyl-l-cyclohexylmethyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-
honigartige
thiocarbamid
Substanz
10
l-(3,4-Dimethoxybenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
115-117
11
±l-(l-[4-Methoxyphenyl]-äthyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
84-87
12
l-(2,6-Dimethylbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
162-164
13
± l-(l-[4-Octylphenyl]-äthyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
41-43,5
14
l-(2-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
109-110
15
l-(3-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
92-94
16
l-(4-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
59-61
17
l-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
91,5-92,5
18
l-(2-Trifluormethylbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
88-90
19
l-(3-Trifluormethylbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyI)-thiocarbamid
48-50
20
l-(4-Trifluormethylbenzyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
80-84
21
± l-(l-Phenyläthyl)-3-(3-hydroxypropyl)-thiocarbamid
129-131
22
l-(l-[2-Fluorphenyl]-äthyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
103-105,5
23
l-(l-[3-Fluorphenyl]-äthyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid honigartige
Substanz
23a l-(l-[4-Fluorphenyl]-äthyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
91,5-92
619 210 6
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Nummer des Beispiels
Verbindung
Schmp., °C
24
l-(l-Phenyl-2,2,2-trifluoräthyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
115-116,5
25
± 1 -(1 -Phenylpropyl)-3-(3-hydroxypropyl)-thiocarbamid
120,5-122
26
± l-(l-Phenyl-2-methyIpropyl)-3-(3-hydroxypropyl)-thiocarbamid
108-110
27
l-(3,4-Dimethoxybenzyl)-3-(3-hydroxypropyl)-thiocarbamid
70-73
28
± l-(l-[4-MethoxyphenyI]-äthyl)-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
117-118
29
1 - (2-Fluorbenzyl ) -3 -(3 -hydroxypropyl) -thiocarbamid
100-102
30
l-(3-FIuorbenzyl)-3-(3-hydroxypropyl)-thiocarbamid
99-100,5
31
1 -(4-Fluorbenzyl)-3 -(3 -hydroxypropyl)-thiocarbamid
117-119
32
l-(4-Ch'lorbenzyl)-3-(2-hydroxypropyl)-thiocarbamid
124-125,5
33
l-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-(3-hydroxypropyl)-thiocarbamid
128,5-130,5
34
l-Benzyl-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
54-56
35
± 1 -(1 -Phenyläthyl)-3 -methyl-3 -(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid honigartige
Substanz
36
±l-(l-Phenylpropyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
80-82
37
± l-(l-Phenyl-2-methylpropyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-
71-76
thiocarbamid
38
± 1 -(1 -Phenylbutyl)-3 -methyl-3 -(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
74-75
39
l-(l-Phenyloctyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
72-73,5
40
± l-(l-Phenyl-l-cyclopropyImethyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-
114-116
thiocarbamid
41
l-(3,4-Dimethoxybenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-
89-91
thiocarbamid
42
± l-(l-[4-Methoxyphenyl]-äthyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-
62-65
thiocarbamid
43
1 - (2-Methylbenzyl) -3 -methyl-3 - (2 -hydroxy äthyl) -thiocarbamid
74-76
44
l-(2,6-Dimethylbenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
120-121,5
45
l-(l-[4-Octylphenyl]-äthyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-
52-55
thiocarbamid
46
l-(2-Fluorbenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
63-65
47
l-(3-Fluorbenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
61-63
48
l-(4-FIuorbenzyI)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
103-105
49
l-(2-Chlorbenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid honigartige
Substanz
50
l-(4-Chlorbenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
147-148
51
l-(3,4-Dichlorbenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
104-106
52
1 -(2 -Trifluormethylbenzyl) -3 -methyl-3 -(2-hydroxyäthyl) -
93-94,5
thiocarbamid
53
l-(3-Trifluormethylbenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-
78-80
thiocarbamid
54
l-(4-Dimethylaminobenzyl)-3-methyI-3-(2-hydroxyäthyl)-
108-110
thiocarbamid
55
l-(4-Nitrobenzyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
135-136,5
56
l-(4-Fluorphenyläthyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid honigartige
Substanz
57
l-(l-Phenyl-2,2,2-trifluoräthyl)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyl)-
107-110
thiocarbamid
58
l-(4-TrifluormethyIbenzyI)-3-methyl-3-(2-hydroxyäthyI)-
91-92
thiocarbamid
59
± l-(l-Phenyl-2-methylpropyl)-3-äthyl-3-(2-hydroxyäthyl)-
82-84
thiocarbamid
60
± l-(l-Phenyl-2-methylpropyl)-3-butyl-3-(2-hydroxyäthyl)-
honigartige
thiocarbamid
Substanz
61
± l-(l-Phenyläthyl)-3-cyclohexyl-3-(2-hydröxyäthyl)-thiocarbamid
89-90,5
62
± l-(l-Phenyläthyl)-3,3-bis-(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
67-69
63
±l-(l-Phenyläthyl)-3-alIylthiocarbamid
56-59
64
± 1 -(1 -Phenylpropyl)-3 -allyl-thiocarbamid honigartige
Substanz
65
l-(2-Fluorbenzyl)-3-allyl-thiocarbamid
50-53
66
l-(4-Fluorbenzyl)-3-allyl-thiocarbamid honigartige
Substanz
67
l-(3,4-Dimethoxybenzyl)-3-allylthiocarbamid
117-119
68
± l-(l-Phenylpropyl)-3-(2-methylallyl)-thiocarbamid
68-69
® Die RrWerte beziehen sich auf ein 6:1 Gemisch von Benzol und Pyridin. Die Bestimmung wurde mit dünnschicht-chromatographischer Methode unter Verwendung von Kieselgel-G® (Merck) durchgeführt.
Tabelle II
Diuretische und saluretische Wirkung einiger Verbindungen der allgemeinen Formel 1 an Ratten
Name der Verbindung
Dose
Urinmenge
Elektrolytgehalt des
Urins
mg/kg ml/kg/5 St
T-C
Na+
K+
cr
Na+/K+
Cr/(Na++K+)
oral
mmol/kg/5 Stunden
± 1 -( 1 -Phenyläthyl)-3 -(2-hydroxy-
6
23,80
15,55
3,52
2,38
4,28
1,48
0,72
äthyl)-thiocarbamid
54
35,40
4,92
2,23
5,13
2,21
0,72
± 1 -( 1 -Phenylpropyl)-3 -(2-hydro xy-
6
24,00
17,70
3,98
1,03
4,37
3,85
0,89
äthyl)-thiocarbamid
54
37,00
30,70
5,03
1,59
4,85
3,15
0,73
l-(2-FIuorbenzyl)-3-(2-hydroxy-
6
35,00
29,79
3,08
0,52
3,74
5,92
1,04
äthyl)-thiocarbamid
54
37,00
31,39
3,55
0,66
4,29
5,88
1,02
l-(3-Fluorbenzyl)-3-(2-hydroxy-
6
27,20
19,30
3,70
0,96
4,20
3,95
0,90
äthyl)-thiocarbamid
54
36,80
28,90
5,00
1,16
5,00
4,30
0,80
l-(2-Trifluormethylbenzyl)-3-
6
22,97
17,97
3,26
1,15
3,49
2,85
0,79
(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
Kontrollgruppe
-
5,65
5,65
0,78
0,49
1,01
1,59
0,80
Hydrochlorothiazid
6
19,45
13,80
3,11
1,16
4,09
2,72
1,03
Zeichenerklärung:
T = untersuchte Substanz C = Kontrollgruppe
T-C = Unterschied (in ml) der auf Einwirkung der untersuchten Substanz ausgeschiedenen und der durch die Kontrollgruppe ausgeschiedenen Urinmengen
Hydrochlorothiazid = 6-Chlor-5-sulfamyl-3,4-dihydro-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxyd
Tabelle III
Analgetische Wirkung einiger Verbindungen der allgemeinen Formel I an Mäusen und Ratten
Name der Verbindung Writhing Probe Heissplatte-Probe Randall-Sellito Probe
EDSo mg/kg ED50 mg/kg Reizschwelle
± 1 -Phenyläthyl-3 -(2-hydroxyäthyl)-
3-10 oral
10-
-30 oral
200 mg/kg, oral:
198%
thiocarbamid
100 mg/kg, oral:
78%
50 mg/kg, oral:
56%
± l-(Phenylpropyl)-3-(2-hydroxy-
3-10 oral
10-
-30 oral
200 mg/kg, oral:
593%
äthyl)-thiocarbamid
100 mg/kg, oral:
199%
50 mg/kg, oral:
103%
± 1 -(Phenylcyclopropyl)-methyl-3 -
10-30 i.p.
-
-
(2-hydroxyäthyI)-thiocarbamid
± l-(l-PhenyIäthyl)-3-methyl-3-
10-30 oral
10-
-30 oral
200 mg/kg, oral:
88%
(2 -hydroxy äthyl) -thiocarbamid
100 mg/kg, oral:
24%
50 mg/kg, oral:
5%
Morphin
1,65 subkutan
2,50 subkutan
10 mg/kg subk.:
1000 %
3 mg/kg subk. :
90%
1 mg/kg subk.:
9%
Propoxyphen
22,5 oral
70
oral
100 mg/kg, oral:
1000 %
(-/+/-l,2-Diphenyl-3-methyl-2-
30 mg/kg, oral:
534%
propionyloxy-4-dimethylaminobutan)
10 mg/kg, oral:
33%
Amidazophen
180 oral
60
oral
200 mg/kg, oral:
100%
( 1 -Phenyl-2,3 -dimethyl-5 -pyrazolon)
100 mg/kg, oral:
69%
50 mg/kg, oral:
8%
Tabelle I V
Antidepressive Wirkung einiger Verbindungen der allgemeinen Formel I an Mäusen
Name der Verbindung
Antagonisierung der temperatursenkenden Wirkung des Reserpins Dose Änderung der mg/kg, rektalen oral Temperatur °C
± 1 -(2-Fluorbenzyl) -3 -(2-hydroxy
äthyl) -thiocarbamid
30
+3,4
± l-(l-Phenyläthyl)-3-methyl-3-
(2 -hydroxy äthyl) -thiocarbamid
30
+3,5
± 1 -( 1 -Phenylpropyl)-3 -methyl-3 -
(2-hydroxyäthyl)-thiocarbamid
30
+3,8
± l-(4-Fluorbenzyl)-3-allyl-
thiocarbamid
30
+3,8
Claims (2)
- 619 2102PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Thiocarbamidderi-vaten der allgemeinen Formel I— worin Rt, R2, R3 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben —in einer Schmelze oder in einem reaktionsinerten Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel IIIR,CH - NH - C - EBN(III)R,S\10xt rRr(I)— worinRi, R2 und R3 gleiche oder unterschiedliche Gruppen sind, und je ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte C^-Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Alkyl-aminoalkyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe, eine mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Alkyl- oder Alk-oxygruppe, ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Dialkylamino-, Acylamino-, Nitro- oder Sulfogruppe bedeuten,R4 ein Wasserstoffatom, eine gesättigte oder ungesättigte, gerade oder verzweigte unsubstituierte oder mit einer Hydroxylgruppe substituierte Ci_s-Alkyl- oder Cycloalkyl-gruppe bezeichnet.Rä eine gerade oder verzweigte C2_6-HydroxyaIkylgruppe oder eine gerade oder verzweigte ungesättigte Cj^-Alkyl-gruppe bedeutet, undR6 ein Wasserstoffatom, eine gerade oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte, unsubstituierte oder mit einer Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituierte Ci_7-Alkylgruppe oder eine G^-Cycloalkylgruppe bedeutet.unter der Bedingung, dass R6 kein Wasserstoffatom bezeichnen darf,wenn Ri, R2, R3 und R«j je ein Wasserstoffatom und R5 eine 2-Hydroxyäthyl-, 3-Hydroxypropyl-, 4-Hydroxybutyl-oder l,l-Dimethyl-2-hydroxyäthylgruppe bezeichnen; oder wenn R2, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom, Rs eine 2-Hydroxyäthylgruppe und Rt ein 2- oder 4ständiges Chlor, 4-ständiges Brom oder die 2-Methylgruppe bezeichnen; oder wenn Ri ein 4ständiges Brom, R2, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom und R5 eine 4-Hydroxybutylgruppe bezeichnen; oder wenn Ra eine 2-Methylgruppe, R2 eine 4-Methyi- oder 5-Methylgruppe, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom und Rs eine 2-HydroxyäthyIgruppe bezeichnen; oder wenn Rt eine 2-Methoxygruppe, R2 eine 4-Hydroxygrup-pe, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom und R5 eine 2-Hy-droxyäthylgruppe bezeichnen; oder wenn Ra, R2 und R3 je ein Wasserstoffatom, Rs eine 2-Hydroxyäthylgruppe und R4 eine 2-Hydroxyäthyl- oder 2-Me-thylpropylgruppe bezeichnen -, dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Isothiocyanat der allgemeinen Formel IIR,C = S(II)- worin R4 und Rs die oben angegebenen Bedeutungen haben —15 umsetzt, oder bi) einen Dithiocarbaminsäureester der allgemeinen Formel IVR.20- NH - 0SQ(IV)— worin Rl5 R2, R3 und R6 die oben angegebenen Bedeutun-30 gen haben, während Q eine —SR7—Gruppe bezeichnet, worinR7 eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe oder eine Aryl-gruppe bezeichnet —in einer Schmelze oder in einem inerten Lösungsmittel mit einem Amin der allgemeinen Formel III — worin R4 und Rs die 35 oben angegebenen Bedeutungen haben - umsetzt, oder b2) ein Thiocarbaminsäurehalogenid der allgemeinen Formel IV - worin R1; R2, R3 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, während Q ein Halogenatom bezeichnet — in einer Schmelze oder in einem inerten Lösungsmittel mit ei-40 nem Amin der allgemeinen Formel III umsetzt, oder b3) eine Dithiocarbaminsäure der allgemeinen Formel IV- worin Rx, R2, R3 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen haben, während Q eine SH-Gruppe bezeichnet — mit einem Amin der allgemeinen Formel III - worin R4 und Rs die45 oben angegebenen Bedeutungen haben — umsetzt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Salz in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels geschmolzen wird.
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