DK142321B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-6-methyl-8-(2-methylsulfinylethyl)-ergolin og syreadditionssalte deraf. - Google Patents

Description

(11) FREMLÆGGELSESSKRIFT 142321 DANMARK (B1) lnt C|3 c 07 D 457/02 «(21) Ansøgning nr. 5^75/75 (22) Indleveret den 4· deC · 19(5 (24) Løbedag 4. deC. 1975 (44) Ansøgningen fremlagt og „ fremlaeggelsesskriftet offentliggjort den 13· OKt· 1 9θ^'

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET <3°) Prioritet begaret fra den

6. dec. 1974, 530318, US

(71) ELI LILLY AND COMPANY, 307 East McCarty Street, Indianapolis, Indiana 4620¾ US.

(72) Opfinder: Edmund Carl Kornfeld, 5159 East 76th Court, Indianapolis, In= diana 46250, US: Nicholas James Each, 4269 Burkhart Street, East Drive, Indianapolis, Indiana 46224, US.” (74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard._' _ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af D-6-methyl-8-(2-methylsul= finylethyl)-ergolin og sj^readditionssalte derai.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse D-6-methyl-8-(2-methylsulfinylethyl)-ergolin og syreadditionssalte deraf.

Forbindelsen og dens salte er nyttige som prolactininhibitorer.

Fharmakologisk aktive forbindelser fremstillet ud fra ergothold-ige frø har været kendt i århundreder. Disse aktive forbindelser, der generisk benævnes ergotalkaloider, har vist sig at være i besiddelse af en lang række værdifulde fysiologiske virkninger.

Næsten alle ergotalkaloider og deres derivater ligner hinanden derved, at de indeholder det samme generelle tetracydiske ringsystem med følgende formel I: 2 162321 /‘\

'J Η·..[ιο «I

/ \/νΛ ,a I” k ( ) 14 \ :i-å

Ergotalkaloid-forbindelserne indeholdende ovennævnte ringsystem klassificeres normalt i en af følgende to klasser:

De, der er amider af D-6-methyl-8-carboxy-^-ergolin (lys-

O

ergsyre), og de, der er derivater af D-6-methyl-8-methyl-^. eller^-ergolin (claviner). Typisk har forbindelserne af clavinklassen en vis prolactininhiberende virkning. På grund af denne enestående virkning er disse forbindelser nyttige ved behandling af prolactinafhængige sygdomme, hvor prolac-tinudskillelsen har en negativ virkning.

Adskillige semi-syntetiske ergotalkaloid-derivater af clavinklassen er for nyligt fremstillet, og man har vist, at de har nyttige egenskaber. For eksempel har Camerino et al. fremstillet og vurderet adskillige 8-acylaminomethylergoliner som beskrevet i USA-patentskrift nr. 3*238.211. Erich et al. har fremstillet en lang række 8-acyloxymethylergoliner, der viser en stærk uterus-kontraherende virkning. Desuden har Arcamone et al. fremstillet en række ergolinderivater, omfattende 8-acylaminomethylergolin-derivater, se USA-patentskrift nr. 3.324.133.

Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse har, som vist nedenfor, en i forhold til kendte prolac-tininhibitorer af clavinklassen særlig god virkning. Den omhandlede fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Den omhandlede, hidtil ukendte ergolin er ejendommelig derved, at den har en substituent i 8β-stilling, hvilket fremgår af formel II, hvor der er en fuldt optrukket streg mellem Cg og CHgCi^SOCH^, og β-betegnelsen vil herefter blive udeladt ved navngivning af forbindelsen.

3 142321

Udgangsmaterialerne, der anvendes ved fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse, er kendte forbindelser og kan nemt fremstilles ved kendte metoder.

Typiske udgangsmaterialer med formel III er D-6-methyl-8-brom-methylergolin, D-6-methyl-8-chlormethylergolin, D-6-methyl-8-iodmethylergolin, D-6-methyl-8-methansulf onyloxymethylergolin og D-6-methyl-8-(p-toluen-sulfonyloxy)methylergolin. Sådanne egnede substituerede ergolinderivater er kendte og let tilgængelige. For eksempel kan D-6-methyl-8-chlormethylergolin fremstilles ved metoden beskrevet i USA-patent nr. 3.732.231.

Carbanior>en af dimethylsulfoxid er et velkendt reaktivt derivat og kan fremstilles ved omsætning mellem dimethylsulfoxid og en række stærke baser omfattende natriumhydrid, n-butyllithium, lithiummethoxid og lithiumdiisopropylamid.

Omsætningen mellem den passende substituerede ergolin, f.eks.

6-methyl-8-brommethylergolin, og carbanionen af dimethylsulfoxid udføres normalt i et ikke-vandigt opløsningsmiddel.

Typiske opløsningsmidler, der normalt anvendes til sådanne substitutionsreaktioner, omfatter diethylether, tetrahydro-furan, dioxan og lignende opløsningsmidler. Substitutionsreaktionen udføres normalt ved en temperatur på mellem -70 og 100° C, idet reaktionen sædvanligvis er tilendebragt i løbet af mellem 1 og 30 timer. Produktet kan isoleres som fri base eller som et syreadditionssalt ved passende indstilling af pH. Ved en typisk isoleringsmetode kan den alkaliske reaktionsblanding fortyndes med vand, og det i vand uopløselige produkt kan ekstraheres med en række med vand ublandbare organiske opløsningsmidler omfattende diethylether, ethylacetat og chloroform. Afdampning af det organiske opløsningsmiddel giver den hidtil ukendte forbindelse med formel II som fri base, og denne kan om ønsket yderligere oprenses ved metoder såsom omkrystallisation, chromatografi og saltdannelse.

Den omhandlede ergolin med formel II er et hvidt krystallinsk fast stof. Den danner let ikke-toxiske, pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte med en lang række syrer, omfattende uorganiske syrer og organiske syrer. Som uorganiske syrer kan anvendes mineralsyrer såsom saltsyre, svovlsyre, phosphorsyre, 4 142321 hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre og salpetersyre. Endvidere kan salte dannes med organiske syrer såsom methansulfonsyre, p— toluensulfonsyre, n-smørsyre, isosmørsyre, malonsyre, benzoesyre, maleinsyre, ravsyre, phenyleddikesyre og p-hydroxyphenyleddike-syre.

De pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte af den omhandlede ergolin fremstilles ved kendte metoder, for eksempel ved at omsætte ergolinbasen med en ækvivalent mængde af en syre eller om ønsket et overskud af syre. Reaktionen udføres typisk i et opløsningsmiddel såsom diethylether, ethylacetat eller tetra-hydrofuran. Alternativt kan syreadditionssaltet dannes ved passende indstilling af pH-værdien af reaktionsblandingen ved tilsætning af en passende syre, hvorefter det tilsvarende salt kan isoleres.

Forbindelsen med formel II og saltene heraf er som nævnt nyttige som prolactininhibitorer. Hæmningen af prolactinudskillelsen ved hjælp af den omhandlede forbindelse kan påvises ved følgende eksperiment: Voksne hanrotter af Sprague-Dawley-stammen, der vejede 200 gram, blev anvendt. Alle rotter blev anbragt i et luftkonditioneret rum med kontrolleret belysning (belysning fra 6 morgen til 8 aften) og blev givet foder og vand ad libitum.

Hver rotte modtog en intraperitoneal injektion af 2,0 mg reserpin i vandig suspension 18 timer før indgivelsen af ergolin-derivatet. Formålet med reserpinen var at holde prolactinkoncentrationen ensartet høj. Ergolin-derivateme, der skulle undersøges, opløstes i 10 % ethanol i en koncentration på 10 μg/ml og injiceredes intraperitonealt i en standarddosis på 50 μg/kg. Hver forbindelse blev indgivet i en gruppe på 8 rotter, og en kontrolgruppe på 10 intakte hanrotter modtog en ækvivalent mængde 10 % ethanol. En time efter behandlingen blev alle rotter dræbt ved halshugning, og fra hver rotte opsamledes 150 μΐ serum, som blev analyseret for prolactin.

Forskellen mellem prolactinkoncentrationen i de behandlede rotter og prolactinkoncentrationen i kontrolrotterne, divideret med prolactinkoncentrationen i kontrolrotterne, giver den procentvise inhibering af prolactinudskillelsen, der kan henføres til behandlingen med den undersøgte forbindelse.

Den uventede nyttige prolactininhiberende virkning af den om- 5 142321 handlede forbindelse i sammenligning med beslægtede forbindelser fremgår af den følgende tabel. Forbindelsen A er den omhandlede D-6-methyl-8-(2-methylsulfinylethyl)-ergolin.

Tabel Λ E//, N-CH, οσ· Λ-0— T 2

Forbindelse _R_ R_ % prolactininhibering A CH2CH2S0CH3 H 65 B CH2N02 H 48 C CH2C1 H 45 D CH20S02C6H4CH3 H 45 E CH2CN Br 55 F CH2CN Cl 54 G ^9C0N(C2H5)2 Br 15* ^ Testniveauet var 10 jig pr. rotte med undtagelse af forbindelsen G (2-brom-LSD), hvor testniveauet var 50 jig pr. rotte.

Som prolactininhibitor er den omhandlede forbindelse nyttig til behandling af uhensigtmæssig mælkedannelse, såsom post-partum-mælkedannelse og galactorrhea. Desuden kan den anvendes ved behandling af prolactin-afhængige adenocarcinomas og prolactin-ud-skillende hypofyse-tumorer samt følgende sygdomme: Forbes - Albright syndrom, Chiari - Frommel syndrom, gynecomastia i sig selv og gynecomastia, der fremkommer som resultat af indgivelse af ø-strogene steroider for prostatisk hypertrophi, fibrocystisk brystsygdom, profylaktisk behandling af brystcancer og brystudvikling som følge af indgivelse af psykotropiske midler, f.eks. thorazin, eller til behandling af prostatisk hypertrophi i sig selv.

6 142321

Den omhandlede ergolin med formel II og de pharmaceutisk acceptable salte, deraf kan Indgives for at hæmme prolactinudskillelsen. Forbindelserne kan let formuleres og indgives parenteralt eller oralt i en mængde på 0,01 - 10 mg/kg fra 1 til 4 gange dagligt.

Den omhandlede forbindelse er særligt egnet til oral indgivelse og formuleres derfor fortrinsvis til oral indgivelse og gives som tabletter, suspensioner eller i kapsler. Parenteral Indgivelse kan udføres ved formulering af forbindelsen til injektion af subcutan, intravenøs eller intramusculær vej. Den omhandlede forbindelse kan formuleres ved standardmetoder under anvendelse af sædvanlige fortyndingsmidler, excipienser og bærestoffer såsom stivelse, lactose, talkum, magnesiumstearat eller andre excipienser, der normalt anvendes inden for pharmacien.

Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler: EKSEMPEL 1

En opløsning af 2,4 g natriumhydrid i 60 ml dimethylsulfoxid omrørtes under en nitrogenatmosfære og opvarmedes til 80° C i 30 minutter. Reaktionsblandingen afkøledes til 25° C, og en suspension af 1,44 g D-6-methyl-8-chlormethylergolin i 100 ml dimethylsulfoxid tilsattes dråbevis i løbet af 60 minutter. Reaktionsblandingen omrørtes under en nitrogenatmosfære ved stuetemperatur i 3,5 timer, hvorefter den afkøledes til 5° C i et is-vand-bad, og der tilsattes 100 ml vand. Den vandige reaktionsblanding ekstraheredes med dichlormethan, de kombinerede organiske ekstrakter vaskedes med vand og tørredes, og opløsningsmidlet fjernedes derfra under reduceret tryk, hvilket gav et skum. Dette omkrystalliseredes fra ethanol til opnåelse af 1,30 g D-6-methyl-8-(2-methylsulfinylethyl)ergolin med et smeltepunkt på 203 - 205° C.

Analyse beregnet for C-^gH^^OS:

Teoretisk: C 68,32 - H 7,64 - N 8,85 - S 10,13 Fundet : C 68,07 - H 7,71 - N 9,00 - S 10,49 EKSEMPEL 2

En opløsning af 4,10 mg D-6-methyl-8-(2-methylsulfinylethyl)- 7 142321 ergolin fremstillet som beskrevet i eksempel 1 ovenfor i 75 ml tetrahydrofuran omrørtes med 0,10 ml methansulfonsyre i 10 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen filtreredes, omkrystalliseredes fra en blanding af methanol og tetrahydrofuran og tørredes til opnåelse af 340 mg af D-6-methyl-8-(2-methyl-sulfinylethyl)ergolin-methansulfonat som et krystallinsk fast stof, der smeltede ved 224 - 225° C under dekomponering.

Analyse beregnet for C]_gH28N2C)4S2:

Teoretisk: C 55,31 - H 6,84 - N 6,79 - S 15,54

Fundet : C 55,08 - H 7,10 - N 6,62 - S 15,25.