CH619713A5 - - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Tiazolocycloalkylhydrothiadiazin-Deriva-ten der Formel

3

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n-

R

a "p n" h i

H'

n

Criïu r3

(V)

(i)

oder

(D

worin Ri ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 einen Acetylrest oder einen Cinnamoylrest, R; einen N-Carbamoylessigsäureäthylester-Rest oder einen Anilinocarbonylrest, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoff atomen, einen Trifluormethylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Alkoxyalkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Phenoxyalkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen und A eine Sigmabindung oder einen Rest der Formel — (CH2)n—, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7

3« bedeutet, darstellen, und der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die Triazolocycloalkylhydrothiadiazin-Derivate der Formel (V) werden durch Reduzieren der entsprechenden Triazolo-cycloalkylthiadiazine in Lösung mit entweder Natriumborhydrid 35 oder Lithiumaluminiumhydrid hergestellt. Die Triazolocycloalkyl-thiadiazine können durch Kondensieren eines 4-Amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiols mit einem a-Halogenalicyclischen Keton erhalten werden. Die vollständige Reaktionsfolge kann schematisch wie folgt dargestellt werden:

HS. /N

/

h2n

H ^

r:

(II)

(III)

a n"

(IV)

NaBHU

oder

LÌA1H4

(V)

In der vorstehend aufgeführten Reaktionsfolge besitzen die und X bedeutet ein Halogenatom, wie ein Chloratom, ein Symbole Ri, R3 und A die vorstehend angegebene Bedeutung Bromatom oder ein Iodatom.

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Zur Erzielung eines antisekretorischen Effektes oder eines Effektes auf das Zentralnervensystem kann man zu behandelnden Lebewesen eine wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) für die innere Anwendung verabreichen.

Die Behandlung von Zuständen, die mit gastrischer Hyper-acidität assoziiert sind, ist beinahe so alt wie die Geschichtsschreibung. Magen- und Gastroduodenalgeschwüre wurden in der Vergangenheit und auch in der Gegenwart mittels milden Speisen, ausgenommen bestimmte Nahrungsmittel, welche mechanisch oder chemisch reizen, und Nahrungsmittel, welche die Magensekretion nicht stimulieren, behandelt.

Zusätzlich wurden neutralisierende Arzneimittel, welche die Mageninhalte puffern oder neutralisieren, Antispasmodika, welche übermässige Gastroduodenalmuskelaktivität vermindern, Sedativa, welche verwendet werden, um allgemeine Relaxation bei Geschwür aufweisenden Patienten zu induzieren, Enzymhibitoren, welche Pepsin, das proteolytische Enzym, das von den Magenzellen produziert wird, hemmen, Ernährungszusätze, mukosale Schutzstoffe und Histamin-Antagonisten verwendet. Jedes dieser Arzneimittel weist Unzulänglichkeiten auf, wie aus der Vielzahl der angewandten Arzneimittel zu ersehen ist.

Das bemerkenswerteste Merkmal bei der Behandlung von Geschwüren war eine Beziehung zur gastrischen Acitität. Das Grundprinzip der Therapie zur Herabsetzung des gastrischen Sekretion liegt in der Hoffnung, dass ein Mittel gefunden werden kann, welches das Verfahren der Salzsäurebildung in den Magenzellen ohne begleitende Schädigung dieser Zellen oder Verletzung des Wirtes herabsetzt oder inhibiert. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind üblicherweise anti-sekretorische Mittel mit einer spezifischen Wirksamkeit gegenüber gastrischer Sekretion bei Lebewesen.

Daher sind diese Mittel insbesondere zur Reduktion oder Inhibierung der Magensäuresekretion und für die Behandlung von peptischer Ulcération nützlich. Der Ausdruck «peptische Ulcération» wird in seinem breiten Sinn, wie es in der Technik üblich ist, verwendet und umfasst sowohl gastrische Ulcération als auch Duodenalulceration.

Zusätzlich können bestimmte dieser Verbindungen im Hinblick auf ihre systemische Wirkung auf das Zentralnervensystem von Wirbeltieren physiologisch nützlich eingesetzt werden. Bestimmte dieser Verbindungen, die hierin offenbart werden, wirken beispielsweise auch als Zentralnervensystem-depressantien und können entweder oral oder parenteral an Säugetieren zur Erleichterung von übermässiger Anxietie und Spannung verabreicht werden. Andere Verbindungen wirken vorzugsweise als Stimulantien auf das Zentralnervensystem und können daher als Stimmungselevatoren und psychische Energie verleihende Mittel bei der Behandlung von depressiven psychischen Gesundheitszuständen verwendet werden.

Der bekannte, nächstliegende Stand der Technik offenbart eine Reihe von 5-Alkyl-4-amino-s-triazol-3-thiolen, von denen angegeben ist, dass sie analgetische und entzündungshemmende Wirksamkeit aufweisen (George et al., J. Med. Chem. 14, 335 (1971)). In dieser Literaturstelle sind4 Verbindungen offenbart, welche einen Triazolothiadiazinkern-Rest enthalten. Die bekannten Verbindungen weisen jedoch keinen Cycloalkylteil des Kernes auf, der für die neuen Verbindungen notwendig ist. Darüberhinaus besitzen die bekannten Verbindungen pharmakologische Eigenschaften, die von den Eigenschaften, die für die neuen Verbindungen beschrieben werden, völlig verschieden sind.

Wie aus den allgemeinen Formeln (I) (I') und (V) und der vorstehenden Beschreibung ersichtlich ist, umfassen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen Derivate von Triazo-locycloalkylhydrothiadiazin, welche im Cycloalkylteil, Thiadia-zinteil und Triazolteil des Ringsystems substituiert sind. Der Cycloalkylring ist unsubstituiert oder mit einem niederen

Alkylrest, wie vorstehend durch das Symbol Ri angezeigt, monosubstituiert. Der Ausdruck «niederer Alkylrest» bezieht sich auf eine einwertige, aliphatische Kohlenstoffseitenkette mit 1 bis 4 C-Atomen, welche Reste wie den Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Isopropylrest, Butylrest, Isobutylrest oder tert.-Butylrest umfasst.

Der Thiadiazin-Ring ist in 5-Stellung unsubstituiert oder er ist in der 5-Stellung mit 4 spezifischen Resten, nämlich den Acetylrest, N-Carbamoylessigsäure (äthylester)-Rest, Cinna-moylrest und Anilinocarbonylrest substituiert. Schliesslich ist der Triazol-Ring unsubstituiert oder er ist in der 3-Stellung mit einer Vielzahl von Substituenten, wie durch das Symbol R3 angezeigt wird, monosubstituiert. Repräsentiert R3 einen Alkylrest, enthält dieser 1 bis 15 Kohlenstoffatome. Zusätzlich zu den spezifischen niederen Alkylresten, die vorstehend erwähnt wurden, umfasst der Rest R3 ebenfalls solche Reste wie den Amylrest, Hexylrest, Heptylrest, Octylrest, Nonylrest, Decylrest, Undecylrest, Dodecylrest, Tridecylrest, Tetradecyl-rest und Pentadecylrest. Weiterhin werden die verschiedenen verzweigten und Stellungsisomeren umfasst, solange der Alkylrest einwertig ist und eine Gesamtmenge von 15 Kohlenstoffatome nicht überschreitet.

Der Rest R3 stellt ebenfalls einen einwertigen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen dar. Beispiele für solche Gruppen sind der Cyclopropylrest, Cyclobutylrest, Cyclopentylrest und Cyclohexylrest.

Bestimmte einwertige Alkyläther werden ebenfalls durch den Rest R3 dargestellt. Diese Ätherreste sind aliphatischer Natur, z. B. wenn R3 einen Alkoxyalkylrest darstellt. Der Ausdruck «Alkoxyalkylrest» ist auf Alkyläther mit einem Kohlenstoffgehalt von 2 bis 8 Kohlenstoffatomen limitiert. Beispiele für diese Gruppe umfassen Methoxymethyl-,

Methoxyisopropyl-Methoxyheptyl-Äthoxyäthyl-,

Äthoxyhexyl-,

Propoxypropyl-,

Propoxyisobutyl-,

Isobutoxymethyl-,

Amyloxymethyl-,

Hexyloxyäthyl- und Isoheptyloxymethylreste.

Der Ätherrest ist alternativ aromatischer Natur, wie durch den Ausdruck Phenoxyalkylrest repräsentiert wird, wobei der Kohlenstoffgehalt des kombinierten Phenoxyalkylrestes im Bereich von 7 bis 10 Kohlenstoffatomen liegt. Beispiele für diese Reste umfassen Phenoxymethyl-, Phenoxyäthyl-, Phen-oxypropyl-, Phenoxyisopropyl-, Phenoxybutyl-, Phenoxy-isobutyl und phenoxy-t-butylreste. Spezifische einwertige Reste, welche ebenfalls von dem Symbol R3 umfasst werden, umfassen den Trifluormethylrest und den Phenylrest.

Symbol A repräsentiert entweder eine Sigmabindung oder den Rest — (CH2)n—, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 darstellt, um verschiedene Cycloalkylreste des Triazolocyclo-alkylhydrothiadiazinkerns zu umfassen. Der Ausdruck «Sigmabindung», bezieht sich auf eine gewöhnliche Einfachbindung zwischen zwei benachbarten Kohlenstoffatomen, resultierend aus der Überlappung ihrer entsprechenden Orbitale. Daher wird, wenn A eine Sigmabindung darstellt, die Unterklasse von Triazolocyclopentylhydrothiadiazinen dargestellt. Wenn A den Rest der Formel — (CH2)n— und n die Zahl 1 darstellt, wird die entsprechende Klasse der Triazolocyclohexylhydrothiadia-zine hergestellt. Wenn n die Zahl 2 bedeutet, wird die Klasse der Triazolocycloheptylhydrothiadiazine beschrieben usw. Die verschiedenen Cycloalkylreste des Triazolocycloalkylhydro-thiadianzinkerns, die von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, umfassen die Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-,

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Cyclooctyl, Cyclononyl-, Cyclodecyl-, Cycloundecyl- und die Cyclododecylreste.

Verbindungen, in denen die 5-Stellung ein Wasserstoffatom trägt, werden durch die Reduktion der entsprechenden Triazo-locycloalkylthiadiazine, wie nachstehend beschrieben wird, direkt hergestellt.

Eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungen wird erhalten, wenn das Symbol A den Rest der Formel — (CH2)n— und n die Zahl 1 bedeutet. Solche Verbindungen werden als Tria-zolocyclohexylhydrothiadiazine bezeichnet und aus bekannten

2-Halogencyclohexanonen leicht hergestellt.

Eine weitere bevorzugte Unterklasse von Verbindungen wird erhalten, wenn das Symbol A den Rest der Formel — (CHî)ii- und n die Zahl 2 bedeutet. Solche Verbindungen werden als Triazolocycloheptylhydrothiadiazine bezeichnet und besitzen im allgemeinen ausgezeichnete, das Zentralnervensystem stimulierende und beruhigende Wirksamkeit. Beispiele von spezifischen Verbindungen, die von den Formeln (I) (I ) und (V) umfasst werden, sind hexahydro-6-methyl-3-propyl-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclopentathiadiazin, 5,5a,6,7,8,8a-Hexahydro-3-pentadecyl-8-propyl-s-triazolo[3,4-b] [ 1,3,4]cyclopentathiadiazin, 5-Cinnamoyl-3-cyclopropyl-7-äthyl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclopentathiadiazin, 5,5a,6,7,8,8a-Hexahydro-6-isobutyl-3-methoxyheptyl-s-triazolo(3,4-b][l,3,4]cyclopentathiadiazin,

5-Anilinocarbonyl-3-decyl-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-

6-isopropyl-5H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin, 9-t-Butyl-3-trifluoromethyl-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin, 5-[N-Carbamoylessigsäure(äthylester)]-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-3-methoxymethyl-8-propyl-5H-s-triazolo[3,4-b]-[ 1,3,4]cyclohexathiadiazin,

5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-7-methyl-3-phenoxypropyl-5H-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin,

5-Acetyl-5,5a,6,7,8,9,10,10a-octahydro-3-octyl-

6-propyl-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin,

3-Cyclopropyl-9-äthyl-5,5a,6,7,8,9,10,10a-octahydro-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin, 5,5a,6,7,8,9,10,10a-0ctahydro-3"isoamyloxyäthyl-

7-isobutyl-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin, 5-Cinnamoyl-5,5a,6,7,8,9,10,10a-octahydro-10-methyl-3-phenyl-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin, 5-Anilinocarbonyl-6-butyl-5a,6,7,8,9,10,ll,lla-octahydro-3-isobutyl-5H-s-triazolo[3,4-b]-

[ 1,3,4]cyclooctathiadiazin,

3-Äthyl-5a,6,7,8,9,10,ll,lla-octahydro-10-methyl-

5H-s-triazolo-[3,4-b][ 1,3,4]cyclooctathiadiazin,

5-[n-Carbamoylessigsäure(äthylester)]-ll-äthyl-3-

trifluormethyl-5a,6,7,8,9,10,11,11 a-octahydro-5H-s-

triazolo[3,4-b]-[ 1,3,4]cyclooctathiadiazin,

5a,6,7,8,9,10,ll,lla-Octahydro-8-isopropyl-3-

phenoxy-isobutyl-5H-s-triazolo[3,4-b]-

[ 1,3,4]cyclooctathiadiazin,

5-Acetyl-3-t-butyl-5a,6,7,8,9,10,ll,12,13,13a-

decahydro-13-methyl-5H-s-triazolo[3,4-b]

[ 1,3,4]cycIodecathiadiazin,

3-Cyclopentyl-5a,6,7,8,9,10,ll,12,13,13a-decahydro-8-isopropyl-5H-s-triazolo[3,4-b][l ,3,4]cyclodecathiadiazin,

5-Cinnamoyl-ll-äthyl-5a,6,7,8,9,10,ll,12,13,13a-decahydro-3-nonyI-5H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]-

s cyclodecathiadiazin,

6-Butyl-3-hexyloxymethyl-5a,6,7,8,9,10,ll,12,13,13a-decahydro-5H-s-triazolo[3,4-b][ 1,3,4]cyclodecathiadiazin, 5a,6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,15a-Dodecahydro-3-isododecyl-15-methyI-5H-s-triazolo[3,4-b]-

lo [l,3,4]cyclodecathiadiazin,

5-Anilinocarbonyl-3-cyclohexyl-5a,6,7,8,9,10,ll,12,-13,14,15,15a-dodecahydro-6-isobutyl-5H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclododecathiadiazin, 5-[N-Carbamoylessigsäure(äthylester)]-12-äthyl-5a,6,-15 7,8,9,10,ll,12,13,14,15,15a-dodecahydro-3-phenyl-5H-s-triazolo[3,4,-b]-[l,3,4]cyclododecathiadiazin und 5a,6,7,8,9,10,ll,12,13,14,15,15a-Dodecahydro-3-phenoxymethyl-9-propyl-5H-s-triazolo[3,4-b]-[ 1,3,4]cyclododecathiadiazin.

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Der Ausdruck «pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze» bezieht sich auf irgendwelche nicht-toxische anorganische oder organische Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formeln (I), (F) und (V). Beispiele für anor-25 ganische Säuren, welche geeignete Salze bilden, umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und saure Metallsalze, wie Natrium-monohydro-genorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat. Beispiele für organische Säuren, welche geeignete Salze bilden, umfassen 30 die Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Solche Säuren umfassen z. B. Essigsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Bernsteinsäure, Malonsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Zimt-35 säure, Salicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure und Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure und 2-Hydroxyäthansulfonsäure. Aufgrund der Tatsache, dass die Triazolocycloalkylhydrothia-diazine relativ schwache organische Basen sind, können die Salze, die durch Addition von starken anorganischen Mineral-40 säuren gebildet werden, leichter isoliert werden und stellen die bevorzugten Salze dar. Bei der Addition zur Salzbildung können die freien Basen der neuen Verbindungen entweder in einer hydratisierten oder einer im wesentlichen wasserfreien Form vorliegen. Allgemein gesprochen sind die Säureaddi-45 tionssalze dieser Verbindung kristalline Materialien, welche in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmittel löslich sind und im Vergleich zu ihren freien Basen im allgemeinen einen höheren Schmelzpunkt und eine erhöhte chemische Stabilität aufweisen.

so Die Ausgangsmaterialien, die zur Herstellung der hierin beschriebenen Verbindung verwendet werden, können nach Standardverfahren oder bekannten spezifischen Verfahren hergestellt werden. So können die 4-Amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiole der allgemeinen Formel (II), die vorstehend angege-55 ben wurden, durch die Reaktion von Thiocarbohydrazid der allgemeinen Formel (VI) mit einer geeigneten Carbonsäure oder substituierten Carbonsäure der Formel (VII) gemäss dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

NH2-NH-C-NH-NH2 + R3COOH -(VI) (VII)

HpN

(II)

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Wenn R3 einen Phenylrest bedeutet, wird üblicherweise das Verfahren gemäss Präparat 2 angewandt.

Im allgemeinen werden diese Reaktionsteilnehmer zusammen bei Temperaturen im Bereich von 100°C bis etwa 160°C in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels eine Zeitspanne von etwa 1 Stunde bis 12 Stunden erhitzt. Das resultierende Triazol kann anschliessend unter Verwendung von dem Fachmann bekannten Standardmethoden gewonnen werden.

Die 2-Halogencycloalkanone der Formel (III) sind entweder kommerziell verfügbar oder können leicht durch die Haloge-nierung ihrer entsprechenden Cycloalkane hergestellt werden. Geeignete Halogenierungsmittel umfassen Brom, Chlor, Kup-fer-II-bromid und Sulfurylchlorid. Die 2-Jodcycloalkanone können über einen Halogenaustausch, umfassend die Behandlung des entsprechenden 2-Chlor- oder 2-Brom-cycloalkanons mit Natrium- oder Kaliumjodid in einer Acetonlösung hergestellt werden.

Die Triazolocycloalkylthiadiazine der allgemeinen Formel (IV) können durch Kondensieren der 4-Amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiole der allgemeinen Formel (III), wie vorstehend beschrieben, leicht erhalten werden. Wenn einer oder beide der Reaktionsteilnehmer flüssig sind, kann die Kondensation durch einfaches Vermischen und Erhitzen erzielt werden. Alternativ kann die Reaktion in einem geeigneten inerten Lösungsmittel stattfinden. Geeignete nichtreaktive Lösungsmittel sind im allgemeinen die niederen Alkanole, Chloroform, Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Pentan, Hexan, Hep-tan, Benzol und Toluol. Die Lösungsmittel der Wahl umfassen die niederen Alkanole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Amylalkohol und n-Hexanol, wobei Äthanol das bevorzugte Lösungsmittel darstellt.

Die Temperatur, bei der die Kondensation stattfindet, kann von etwa Raumtemperatur bis etwa 150°C variieren. Vorzugsweise wird zur Erzielung maximaler Ausbeuten die Kondensation bei Temperaturen im Bereich von etwa 60°C bis 100°C durchgeführt. Geeigneterweise wird im allgemeinen die Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches angewandt.

Die Reaktionszeit ist in der Regel teilweise eine Funktion der angewandten Temperatur und teilweise eine Funktion des Grades der auftretenden sterische Hinderung. Zusätzlich kann die Natur der verschiedenen Substituenten die Einstellung der Reaktionszeit notwendig machen. Eine Reaktionszeit von etwa 1 Stunde bis etwa 12 Stunden ist im allgemeinen ausreichend, damit eine Kondensation stattfindet. Vorzugsweise wird die Reaktion etwa 1-2 Stunden durchgeführt, um irgendwelchen thermischen Abbau, der auftreten kann, auf ein Minimum herabzusetzen.

Die Triazolocycloalkylthiadiazine der allgemeinen Formel

(IV) werden im allgemeinen durch Konzentrieren des Reaktionsgemisches im Vakuum zu einem öligen oder festen Rückstand isoliert. Dieser Rückstand kann anschliessend in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid gelöst und mit einer wässrigen alkalischen Lösung, wie einer 5 oder 10%igen Natriumhydroxidlösung zur Entfernung von Verunreinigungen und nicht-umgesetzten Ausgangsmaterialien extrahiert werden. Die organischen Extrakte werden normalerweise gewaschen, getrocknet und konzentriert, um das gewünschte Produkt als Rohmaterial zu erhalten. Diese rohen Produkte können in üblicher Art und Weise durch Umkristallisieren aus üblichen Lösungsmittelgemischen, umfassend Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Methylenchlorid, Hexan und Pentan leicht gereinigt werden.

Die neuen Triazolocycloalkylhydrothiadiazine der Formel

(V), worin die 5-Stellung ein Wasserstoffatom trägt, werden durch Reduzieren der Triazolocycloalkylthiadiazine der Formel (IV), wie vorstehend beschrieben, hergestellt. Die Reduktion wird einem geeigneten Lösungsmittel unter Verwendung von entweder Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid als Reduktionsmittel im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich von etwa — 20°C bis etwa lOö'C in Zeitspannen im Bereich von etwa 30 Minuten bis etwa 24 Stunden erzielt.

Eine Vielzahl von Lösungsmitteln, z. B. Tetrahydrofuran, Äther, Dioxan, Methanol, Äthanol, Isopropanol und Wasser kann geeigneterweise angewandt werden. Wenn wässrige oder methanolische Lösungen von Natriumborhydrid angewandt werden, wird üblicherweise eine Base, wie Natriumhydroxid, angewandt, um die Geschwindigkeit, bei der sich das Natriumborhydrid zersetzt, auf ein Minimum herabzusetzen. Vorzugsweise wird die Reduktion durch Auflösen der Triazolocycloalkylthiadiazine der allgemeinen Formel (IV) in Tetrahydrofuran oder Methanol und Zusatz von festem Natriumborhydrid in kleinen Anteilen unter kontinuierlichem Rühren durchgeführt. Eisbad-Temperaturen können unter geeignetem Rühren anfänglich angewandt werden, woraufhin in der Regel die Temperatur des Reaktionsgemisches graduell erhöht wird und bei seiner Rückflusstemperatur bis zur Vervollständigung aufrecht erhalten wird.

Nach Vervollständigung der Reaktion können die Triazolo-cycloalkylhydrothiadiazine der allgemeinen Formel (V), entweder als die freien Basen oder als ihre Hydrohalogenidsalze isoliert und gereinigt werden. Das Reaktionsgemisch kann im Vakuum unter Bildung eines öligen oder festen Rückstandes konzentriert werden, welcher üblicherweise anschliessend in einer verdünnten Lösung von Salzsäure gelöst wird, filtriert, neutralisiert und in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid erneut gelöst wird. Das organische Lösungsmittel wird vorzugsweise im Vakuum entfernt und der das gewünschte Produkt enthaltende Rückstand kann aus Lösungsmitteln, wie Äther, Tetrahydrofuran, Hexan, Methanol, Äthanol, Äthylacetat, Chloroform oder Gemischen und wässrigen Gemischen derselben kristallisiert werden. Die Sättigung eines Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid mit trockenem Chlorwasserstoff z. B., führt im Normalfall zu den gewünschten Triazolocycloalkylhydrot-hiadiazinen der allgemeinen Formel (V), die als ihre Hydro-chloride erhalten werden.

Die Triazolocycloalkylhydrothiadiazine der allgemeinen Formel (V) sind alternativ auch in der 5-Stellung des Thiadia-zinteils des Kernes mit entweder einem Acetylrest, N-Carba-moylessigsäure(äthylester)-Rest, Cinnamoylrest oder Anilin-carbonylrest substituiert.

Die 5-Acetyl-Derivate werden im allgemeinen durch Umsetzen von Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid und Natriumacetat mit dem besonderen, zu acylierenden Triazolo-cycloalkylhydrothiadiazin der allgemeinen Formel (V) hergestellt. Das resultierende Gemisch wird gewöhnlich während einer Zeitspanne von 2 bis 24 Stunden auf seine Rückflusstemperatur erhitzt. Die resultierenden Acetamide können durch Standardverfahren leicht isoliert und gereinigt werden.

Die 5-[N-Carbamoylessigsäure(äthylester)]-Derivate werden durch Kondensieren von Carbäthoxymethylisocyanat mit einem Triazolocycloalkylhydrothiadiazin der allgemeinen Formel (V), wie vorstehend beschrieben, hergestellt. Die Kondensation wird üblicherweise durch Rühren des Triazolo-cyclohydrothiadiazins direkt in flüssiges Carbäthoxymethylisocyanat bei erhöhten Temperaturen und Isolieren des gewünschten Produktes daraus leicht bewirkt.

Die 5-Cinnamoyl-Derivate werden vorzugsweise durch Behandlung des gewünschten Triazolocycloalkylhydrothiadia-zins der allgemeinen Formel (V) mit Cinnamoylchlorid bei erhöhter Temperatur in Gegenwart von Pyrridin ein einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, hergestellt. Im allgemeinen führt die Verdünnung des Reaktionsgemisches mit einem Lösungsmittel, wie Hexan, zur Ausfällung des gewünschten 5-Cinnamoyl-Derivates, welches anschliessend s

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SO

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abgetrennt und z.B. durch Umkristallisation gereinigt werden kann.

Die 5-Anilinocarbonyl-Derivate werden gewöhnlich durch Behandlung eines Triazolocycloalkylhydrothiadiazins der Formel (V) mit einem Überschuss von Phenylisocyanat hergestellt. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, bei erhöhtem oder Rückflusstemperaturen durchgeführt. Das gewünschte Produkt, welches während der Reaktion ausfällt, kann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol, weiter gereinigt werden.

Die 5-Anilinocarbonyl-Derivate werden gewöhnlich durch Behandlung eines Triazolocycloalkylhydrothiadiazins der Formel (V) mit einem Überschuss von Phenylisocyanat hergestellt. Im allgemeinen wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, bei erhöhten oder Rückflusstemperaturen durchgeführt. Das gewünschte Produkt, welches während der Reaktion ausfällt, kann durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Methanol, weiter gereinigt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen und ihre nicht-toxischen pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze haben nützliche pharmacodynamische Eigenschaften. Insbesondere weisen die erfindungsgemässen Verbindungen wirksame Magengeschwür- und Magensaftsekretion-inhibie-rende Eigenschaften bei Säugetieren, einschliesslich z. B. Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Gerbils, Hamster, Kaninchen, Frettchen, Hunde, Katzen, Kühe und Pferde, sowie beim Menschen auf. Die inhibierende Wirkung dieser Verbindung auf die Geschwindigkeit der Sekretion des Magensaftes und die Menge an abgesonderter Gesamt-Salzsäure, kann bei Laboratoriumsratten unter Anwendung einer Modifikation des Standardtestverfahrens von Shay et al., Gastroenterology 5, 43-61 (1945) festgestellt werden. In diesem Zusammenhang sind die folgenden

Triazolocycloheptylhydrothiadiazine,

nämlich 3-Äthyl-5,5a,6,7,8,9,10,10a-octahydro-s-

triazolo[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin,

5,5a,6,7,8,9,10,10a-Octahydro-3-methyl-s-triazolo-

[3,4-b][ 1,3,4]-cycloheptathiadiazin,

5,5a,6,7,8,9,10,10a-Octahydro-3-phenoxy-

methyl-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin und 5-Acetyl-3-Äthyl-5,5a,6,7,8,9,10,

10a-octahydro-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin von besonderem Interesse.

Die das Zentralnervensystem beruhigenden Eigenschaften für diese Verbindungen sind insbesondere als sedative Depres-santien durch ihre Wirkung auf perniciöses Preening bei Mäusen gemäss dem von Kandel et al., Fed. Proc., 19, Seite 21 (1960) beschriebenen Verfahren charakterisiert. Von besonderem Interesse sind die Verbindungen 5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-5H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]-cyclohexathiadiazin und 5,5a,6,7,8,9,10,10a-Óctahydro-3-methyl-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin.

Bestimmte dieser Verbindungen remittieren beispielsweise ebenfalls selektiv Reserpin-induzierte extrapyramidale motorische Defizite oder Katalepsie, die bei Versuchstieren induziert wurden. Daher können die neuen Verbindungen als Antide-pressantien, Antiparkinsonmittel und zur Behandlung von Katalepsie und Parkinson ähnlichen Effekten, resultierend aus der Verabreichung von neuroleptischen Mitteln an Säuretiere, die dieselben benötigen, nützlich sein. Beispiele für solche Verbindungen sind

5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-3-methoxymethyl-5H-s-

triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin,

3-Äthyl-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H-

s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin,

3-Äthyl-5,5a,6,7,8,9,10,10a-octahydro-s-triazolo-

[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin, 3-Äthyl-5a,6,7,8,9,10,ll,lla-octahydro-5H-s-triazolo[3,4-b]-[ 1,3,4]cyclooctathiadiazin und 5-Acetyl-3-äthyl-5,5a,6,7,8,9,10,10a-octahydro-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin.

Die basischen erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen bilden üblicherweise ebenfalls Thiocyansäureadditionssalze, welche, wenn sie mit Formaldehyd kondensiert werden, harzartige Materialien bilden können, die gemäss den US-PS 2 425 320 und 2 606 155 als Beizinhibitoren nützlich sind. Weiterhin sind beispielsweise die Fluorkieselsäureadditions-salze der basischen Verbindungen gemäss den US-PS 1 915 334 und 2 075 359 als Mottenschutzmittel nützlich. Für pharmazeutische Zwecke können die beschriebenen Verbindungen an Warmblut-Lebewesen peroral oder parenteral als Wirkstoffe in übliche Dosierungseinheits-Gemische verabreicht werden. Diese Gemische bestehen im wesentlichen aus einer Dosierungseinheitsform, die den Wirkstoff und einen inerten pharmazeutischen Träger enthält. Solche Dosierungs-einheitsformen umfassen z. B. Tabletten, beschichtete Pillen, Kapseln, Dragées, Pastillen, Oblaten, Pulver, Elixiere, klare flüssige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und parenterale Gemische, wie intramuskuläre, intravenöse oder intradermale Präparate. Die Menge des Wirkstoffes, der in solchen Dosierungsformen verabreicht wird, kann über einen weiten Bereich, abhängig von der Art der Verabreichung, der Grösse und dem Gewicht des besonderen zu behandelnden Säugetieres und ob die Behandlung prophylaktischer oder therapeutischer Natur ist, variieren. Im allgemeinen enthalten Dosierungseinheitsformen von etwa 5 mg bis etwa 2,0 g des Wirkstoffes, die von 1 bis 4mal täglich verabreicht werden können. Eine therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffes umfasst vorzugsweise etwa 1 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Die bei der Herstellung der pharmazeutischen Präparate verwendeten Excipienten können entweder organischer oder anorganischer, flüssiger oder fester Natur sein. Geeignete feste Excipienten umfassen beispielsweise Gelatine, Lactose, Stärken, Magnesiumstearat und Vaseline. Geeignete flüssige Excipienten umfassen beispielsweise Wasser und Alkohole, wie Äthanol, Benzylalkohol und Polyäthylenglycole, entweder mit oder ohne Zusatz eines geeigneten oberflächenaktiven Mittels. Im allgemeinen umfassen die bevorzugten flüssigen Excipienten, insbesondere nützlich für injizierbare Präparate, Wasser, Salzlösung (saline solution), Dextrose und Glycollösungen, wie wässriges Propylenglycol oder eine wässrige Lösung von Poly-äthylenglycol.

Flüssige Präparate, die als sterile injizierbare Lösungen verwendet werden sollen, enthalten gewöhnlich von etwa 0,5 bis etwa 25 Gew.- %, vorzugsweise von etwa 1 bis etwa 10 Gew.-% des Wirkstoffes in Lösung.

Eine bevorzugte Methode zur Verabreichung der neuen Verbindungen ist die perorale Verabreichung, entweder in einer festen Dosierungsform, wie als Tablette oder Kapsel oder in einer flüssigen Form, wie als orales Elixier, Suspension, Emulsion oder Sirup. Tabletten, die den Wirkstoff enthalten, werden in der Regel durch Vermischen eines inerten Verdünnungsmittels, wie Lactose, in Gegenwart eines disintegrierenden Mittels z. B. Maisstärke und Gleitmitteln, wie Magnesiumstearat, hergestellt. Solche Tabletten können gegebenenfals mit enterischen Überzügen gemäss dem Fachmann bekannten Verfahren, z. B. durch Verwendung von Celluloseacetatphtha-lat, versehen werden. In ähnlicher Weise können entweder Hart- oder Weichgelatinekapseln eine Verbindung der Formeln (I), (I/) und (V) mit oder ohne zusätzliche Excipienten enthalten und können durch übliche Methoden hergestellt werden. Weiterhin können solche Kapseln gegebenenfalls mit enterischen Überzügen, die in der Technik bekannt sind, versehen s

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werden. Tabletten und Kapseln können geeigneterweise etwa 25 bis 500 mg Wirkstoff enthalten. Andere weniger bevorzugte Präparate für die orale Verabreichung umfassen beispielsweise wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen oder Sirups. Gewöhnlich macht der Wirkstoff von etwa 0,5 bis etwa 10 Gew.-% in solchen Präparaten aus. Der pharmazeutisch akzeptable Träger ist im allgemeinen wässriger Natur, z. B. aromatisches Wasser, ein auf Zucker basierender Sirup oder ein pharmazeutischer Mucilago. Für unlösliche Verbindungen können ebenfalls Suspendierungsmittel zugesetzt werden, ebenso wie Mittel zur Regulierung der Viskosität, z. B. Magnesiumaluminiumsilicat oder Carboxymethylcellu-lose. Puffer, Konservierungsmittel, Emulgierungsmittel und andere Excipienten, die in der Technik bekannt sind, können ebenfalls zugesetzt werden.

Zur parenteralen Verabreichung, wie der intramuskulären, intravenösen oder subkutanen Verabreichung, kann die Menge des Wirkstoffes von etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.-% und vorzugsweise von etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-% des flüssigen Gemisches variieren. Um die Reizung an der Injektionsstelle auf ein Minimum herabzusetzen oder zu eliminieren, können solche Gemische nicht-ionische oberflächenaktive Mittel mit einer hydrophilen-lipophilen Balance (HLB) von etwa 12 bis etwa 17 enthalten. Die Menge des oberflächenaktiven Mittels in solchen Formulierungen liegt üblicherweise im Bereich von etwa 5 bis etwa 15 Gew.-%. Das oberflächenaktive Mittel kann ein einzelnes oberflächenaktives Mittel mit der vorstehend angegebenen hydrophilen-lipophilen Balance oder ein Gemisch von 2 oder mehreren Komponenten mit der gewünschten lipophilen Balance sein. Beispiele von oberflächenaktiven Mitteln, die in parenteralen Formulierungen nützlich sind, sind die Klasse der Polyoxyäthylensorbitanfett-säureester, wie z. B. Sorbitanmonooleat und die Addukte von Äthylenoxid mit hydrophoben Basen mit hohem Molekulargewicht, die durch Kondensation von Propylenoxid mit Propy-lenglycol gebildet werden können. Die Konzentration des Wirkstoffes, der in diesen verschiedenen parenteralen Dosie-rungseinheitsformen enthalten ist, kann über einen breiten Bereich variieren und macht vorzugsweise etwa 0,05 bis etwa 20 Gew.-% der Gesamtformulierung aus, wobei die verbleibenden Komponenten im allgemeinen aus den flüssigen pharmazeutischen Excipienten, die vorstehend erwähnt wurden, bestehen.

Milch und Milchfeststoffe sind eine wertvolle zusätzliche Therapie bei der Behandlung von Magengeschwüren und die nützlichen Gemische können flüssige und feste Gemische, basierend auf Milch 'ind Milchfeststoffen sein. Die neuen Verbindungen oder Gemische derselben können gewünschten-falls mit anderen verträglichen pharmakologischen Wirkstoffen assoziiert sein. Daher können z. B. Antacide und saure Adsor-bentien, wie Aluminiumhydroxid und Magnesiumtrisilikat, ebenfalls den Gemischen für orale Verabreichung zugesetzt werden, um einen unmittelbaren antaciden Effekt bereitzustellen. Andere pharmakologische Wirkstoffe, die mit den erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen assoziiert sein können, umfassen Verbindungen, die das Zentralnervensystem beeinflussen, z. B. lang und kurz wirkende Sedativa, wie Barbiturate. Antihistaminika, das Erbrechen verhindernde Mittel, wie Cyclizin und Diphenhydramin und anticholinergische Mittel, wie Atropin.

Die nachfolgend beschriebene Herstellung von Ausgangsund Beispielsverbindungen dient der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.

Präparat 1

4-Amino-5-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-thiol

50 g Thiocarbohyerazid wurden zu 600 ml Essigsäure zugesetzt und in einem offenen Kolben 30-45 Minuten bei seiner

Rückflusstemperatur erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft bis weisse Kristalle erschienen. Das Reaktionsgemisch wurde zur Erzielung von Lösung zum Sieden erhitzt. Die so erhaltene Lösung wurde abgestellt, wobei beim Abkühlen Kristallisation auftrat. Das so gebildete Tiazol wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60°C im Vakuumofen getrocknet, wobei eine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 209-211°C (Zers.) erhalten wurde.

Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, jedoch die verwendete Essigsäure durch Ameisensäure, Hexansäure, Trifluoressigsäure, Cyclohexylcarbonsäure, Äth-oxymethylessigsäure und Phenoxypropylessigsäure ersetzt, so wurden folgende Triazole erhalten: 4-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-hexyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-trifluor-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-cyclohexyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-äthoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol bzw.

4-Amino-5-phenoxypropyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol.

Präparat 2

4-Amino-5-phenyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol

30,0 g Benzoylhydrazid wurden in 90 ml Äthanol suspendiert, dem 22,3 g Schwefelkohlenstoff und eine Lösung von 15 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser unter Rühren und Kühlen zugesetzt wurde. Nach 30minütigem Rühren verfestigte sich das Reaktionsgemisch und 19 ml Wasser wurden zugesetzt. Unter kontinuierlichem Rühren wurden tropfenweise 33,0 g Methyliodid zugesetzt. Nach etwa 10 Minuten kristallisierte der Methylester und wurde durch Zusatz von 200 ml Wasser ausgefällt. Das rohe Methyl-2-benzoyldithiocarbazinat wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 17 g einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 167-168°C erhalten wurden.

20 ml einer 85 %igen Lösung von Hydrazinhydrat, 20 g Methyl-2-benzoyldithiocarbazinat und 80 ml Äthanol wurden unter Rühren 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Kühlen wurden 200 ml Wasser, gefolgt von 50 ml konzentrierter Salzsäure, zugesetzt. Das gewünschte 4-Amino-5-phenyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol wurde abfiltriert und aus einer 50%igen wässrigen Äthanollösung umkristallisiert, wobei eine Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 200-201°C erhalten wurde.

Präparat 3 2-Brom-3-methylcyclohexanon

22,4 g 3-Methylcyclohexanon, die in 250 ml Chloroform und 50 ml Äthylacetat enthalten waren, wurden zum Sieden erhitzt. Ein Gemisch aus 98,3 g Kupfer-II-bromid und 50 ml Äthylacetat wurde zugesetzt und erhitzt, um die Eliminierung von Bromwasserstoff aufrechtzuerhalten. Wenn aller Bromwasserstoff abgegeben war, wurde das Gemisch 15 Minuten auf seine Rückflusstemperatur erhitzt, filtriert und das Filtrat wurde zu einem kleinen Volumen eingedampft. Der Rückstand wurde auf eine Aluminiumoxidsäule gebracht und mit Methylenchlorid eluiert. Das Eindampfen des Eluates ergab 35,5 g rohes 2-Brom-3-methylcyclohexanon, das zur Kondensation mit den Triazolen der Präparate 1 oder 2 geeignet war.

Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, jedoch anstelle von 3-Methylcyclohexanon die folgenden Verbindungen eingesetzt:

3-Propylcyclopentanon,

5-Methylcyclopentanon.

4-MethyIcyclohexanon,

5 -Äthylcycloheptanon,

4-Äthylcyclooctanon,

Cycloocatanon,

3-Butylcyclodecanon,

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Cyclododecanon und

3-Methylcyclododecanon so wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

2-Brom-3-propylcyclopentanon,

2-Brom-5-methylcyclopentanon,

2-Brom-4-methylcyclohexanon,

2-Brom-5-äthylcycloheptanon,

2-Brom-4-äthylcyclooctanon,

2-Bromcyclooctanon,

2-Brom-3-butylcyclodecanon,

2-Bromcyclododecanon bzw.

2-Brom-3-methylcyclodocecanon.

Präparat 4 4-t-Butyl-2-chlorcyclohexanon 54,3 g 4-t-Butylcyclohexanon wurden in 11 Benzol, dem eine Spur Eisen-III-chlorid zugesetzt worden war, gelöst. Das Gemisch wurde erhitzt und 148,5 g Sulfurylchlorid wurden in periodischer Zunahme tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde langsam auf seine Rückflusstemperatur erhitzt und bei dieser Temperatur, bis keine weitere Entwicklung beobachtet wurde, gehalten. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Heptan gelöst. Die Lösung wurde auf eine Aluminiumoxidsäule gebracht und das Eluat wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, wobei 167,6 g rohes 4-t-Butyl-2-chlorcyclohexanon erhalten wurden.

Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, jedoch

3-Butylcyclopentanon,

4-Propylcyclohexanon,

3-Äthylcyclohexanon,

4-IsopropyIcycloheptanon,

3 -Äthylcycloheptanon,

5-Äthylcyclooctanon,

3 -t-Butylcyclooctanon 5-Isobutylcyclononanon und

3-Äthylcycloundecanon anstelle des

4-t-Butylcyclohexanons eingesetzt, so wurden 3-Butyl-2-chlorcyclopentanon,

2-Chlor-4-propylcyclohexanon,

2-Chlor-3-äthylcyclohexanon, 2-Chlor-4-isopropylcycloheptanon, 2-Chlor-3-äthylcycloheptanon,

2-Chlor-5-äthylcyclooctanon,

3-t-Butyl-2-chlor-cyclooctanon, 2-Chlor-5-isobutylcyclononanon bzw. 2-Chlor-3-äthylcycloundecanon erhalten.

Das Erhitzen der so erhaltenen 2-Chlorcycloalkanone mit einer Lösung von Natriumjodid in Aceton unter Rückfluss führte zur Bildung der entsprechenden 2-Iodcycloalkanone.

Beispiel 1

3-Äthyl-6,7,8,8a-tetrahydro-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclopentathiadiazin 17,8 g 2-Chlorcyclopentanon, 21,6 g 4-Amino-5-äthyl-5H-l,2,4-triazol-3-thiol und 250 ml absolutes Äthanol wurden etwa 3,5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Wenige ml methanolischer Chlorwasserstoff wurden zugesetzt und das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert. Die wässrige Lösung wurde mit einer verdünnten wässrigen Lösung von Natriumhydroxid alkalisch gemacht und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene rohe 3-Äthyl-6,7,8,8a-tetrahydro-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclopentathiadiazin wurde zweimal aus Pentan umkristallisiert, wobei 16,4 g eines Produktes mit einem Schmelzpunkt von 83-85°C erhalten wurden.

Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, jedoch die verschiedenen 4-Amino-4H-l,2,4-triazol-3-thiole der Präparate 1 und 2 und die verschiedenen 2-Chlorcy-cloalkanone des Präparat 4 anstelle von 4-Amino-5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol und 2-Chlorcyclopentanon eingesetzt, so wurden die entsprechenden s-Triazolo[3,4-b][l,3,4]cycloalka-thiadiazine erhalten.

Beispiel 2

6,7,8,9,10,10a-Hexahydro-3-methyl-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cycloheptathiadiazin-hydrochlorid 26,0 g 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 31,0 g

2-Chlorcycloheptanon und 500 ml absolutes Äthanol wurden etwa 4 Stunden unter wasserfreien Bedingungen (der Rück-fluss-Kondensator war mit einem Calciumchlorid-Trockenrohr ausgestattet) bei ihrer Rückflusstemperatur gerührt, woraufhin das Reaktionsgemisch im Vakuum zu einem dunklen öl konzentriert wurde. Das öl wurde in 100 ml Methanol gelöst und 600 ml Äthylacetat wurden zugesetzt, um die Kristallisation der gewünschten Verbindungen einzuleiten. Die Umkristallisation des Rohproduktes aus einer Lösung von Methanol-Äthyl-acetat führte zur Herstellung von 22,6 g 6,7,8,9,10,10a-Hexa-hydro-3-methyl-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 170-171°C.

Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, jedoch

4-Amino-4H-1,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-propyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-heptyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-phenoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol und 4-Amino-5-trifluormethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol anstelle von 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol eingesetzt, so wurden die folgenden Hydrochloride erhalten:

6,7,8,9,10,10a-Hexahydro-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]-cycloheptathiadiazin (Schmp. 173-174°C),

3-Äthyl-6,7,8,9,10,10a-Hexahydro-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cycloheptathiadiazin (Schmp. 143-144°C), 6,7,8,9,10,10a-Hexahydro-3-propyl-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cycloheptathiadiazin (Schmp. 123-124°C), 3-Heptyl-6,7,8,9,10,10a-hexahydro-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cycloheptathiadiazin (Schmp. 96-97°C), 6,7,8,9,10,lOa-Hexahydro-3-phenoxymethyl-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin (Schmp. 155-157°C) bzw. 6,7,8,9,10, lOa-Hexahydro-3-trifluormethyl-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin.

Beispiel 3

7,8,9,9a-Tetrahydro-3-methoxymethyl-6H-s-triazolo-[3,4-b][ 1,3,4]-cyclohexathiadiazin 32,0 g 4-Amino-5-methoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 28,0 g 2-Chlorcyclohexanon und 600 ml absolutes Äthanol wurden etwa 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem braunen öl konzentriert. Dieses Öl wurde in 400 ml Methylenchlorid gelöst, mit 2 Portionen von jeweils 100 ml einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxid-Lösung extrahiert, mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öligen Rückstand eingedampft.

Der Zusatz von 100 ml einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung führte zur Bildung von rohen öligen Kristallen des gewünschten Produktes, welche gewaschen und mit Äther trituriert wurden, wobei 31,0 g 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-meth-

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oxymethy!-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin erhalten wurden. Die Umkristallisation aus einer Methylen-chlorid-Hexan-Lösung führte zu einer Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 62-63°C.

Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, jedoch

4- Amino-4H-1,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-trifluormethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-trifluormethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-propyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4- Amino-5-cyclopropyl-4H-1,2,4-triazol-3 -thiol, 4-Amino-5-heptyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-tridecyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-äthoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-phenoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-äthoxyäthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-phenyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol und 4-Amino-5-butyI-4H-l,2,4-triazol-3-thiol anstelle von 4-Amino-5-methoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol eingesetzt, so wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

7,8,9,9a-Tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexathiadiazin (Schmp. 146-147,5°C), 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-methyl-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexathiadiazin (Schmp. 103-104°C), 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-trifluormethyl-6H-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin (Schmp. 100-101°C), 3-Äthyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b]-fl,3,4]cyclohexathiadiazin (Schmp. 69-70°C), 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-propyl-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cycIohexathiadiazin (Schmp. 73-74°C), 3-Cyclopropyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin (Schmp. 118-119°C), 3-Heptyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexathiadiazin (Schmp. 66-67°C), 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-tridecyl-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexathiadiazin (Schmp. 84-85°C), 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-äthoxymethyl-6H-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin (Schmp. 78,5-79°C), 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-phenoxymethyl-6H-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin (Schmp. 116-117°C), 3 -Äthoxy äthyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin (Schmp. 78-79°C), 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-phenyl-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexathiadiazin (Schmp. 187-188°C) bzw. 3-Butyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexathiadiazin in Form von freien Basen.

Wurde 4-Amino-5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol anstelle von 4-Amino-5-methoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol und 2-Chlor-4-äthylcyclohexanon und 4-t-Butyl-2-chlorcyclohexa-non anstelle von 2-Chlorcyclohexanon verwendet, so wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

3,8-Diäthyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]-cyclohexathiadiazin (Schmp. 76—79°C) bzw. 8-t-Butyl-3-äthyl-7,8,9,9a-tetrahydro-6H-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin (Schmp. 130-132°C)

Wurde 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol und 2-Chlor-3-methylcyclohexanon anstelle von 4-Amino-5-meth-oxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol und 2-Chlorcyclohexanon verwendet, so wurde 7,8,9,9,a-Tetrahydro-3,7-dimethyl-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin mit einem Schmelzpunkt von 124—127°C erhalten.

Die entsprechenden 2-Chlorcycloheptanone und 2-Chlorcy-

clooctanone können anstelle der verschiedenen 2-Chlorcyclo-hexanone dieses Beispiels eingesetzt werden, um die analog substituierten 6,7,8,9,10,10a-Hexahydro-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazine und 7,8,9,10,ll,lla-Hexahy-dro-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclooctathiadiazine herzustellen.

Beispiel 4

7,8,9,10,ll,lla-Hexahydro-3-methyl-6H-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]-cyclooctathiadiazin-hydrochlorid

78 g 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 10,0 g 2-Chlorcyclooctanon und 300 ml absolutes Äthanol wurden etwa 4 Stunden bei der Rückflusstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand kristallisierte aus einem Gemisch aus Methanol und Äthylacetat, wobei etwa 9,3 g 7,8,9,10,11, lla-Hexahydro-3-methyl-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclooctathiadiazin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 187-189°C erhalten wurden.

Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, jedoch

4-Amino-5-äthyl-4H-1,2,4-triazol-3 -thiol, 4-Amino-5-propyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 4-Amino-5-heptyl-4H-l,3,4-triazol-3-thiol und 4-Amino-5-äthoxymethyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol anstelle von 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol eingesetzt, so wurden

3-Äthyl-7,8,9,10,ll,lla-hexahydro-6H-s-triazoIo[3,4-b]-[l,3,4]cyclooctathiadiazin (Schmp. 94-95°C) als freie Base, 7,8,9,10,ll,lla-Hexahydro-3-propyl-6H-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cyclooctathiadiazin als Hydrochlorid (Schmp. 144-145°C),

3-Haptyl-7,8,9,10,11,1 la-hexahydro-6H-s-triazoIo[3,4-b][l,3,4]cyclooctathiadiazin als Hydrochlorid (Schmp. 119-120cC) bzw. 3-Äthoxymethyl-7,8,9,10,ll,lla-hexahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclooctathiadiazin (Schmp. 93-94°C) als freie Base erhalten

Beispiel 5

7,8,9,10,ll,12,13,14,15,15a-Decahydro-3-methyl-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclododecathiadiazin

21.0 g 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol, 40,0 g

2-Bromcyclododecanon und 400 ml absolutes Äthanol wurden etwa 4 Stunden bei Rückflusstemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in 250 ml Methylenchlorid gelöst. Die organische Lösung wurde zweimal mit 100 ml-Portionen einer wässrigen 10%igen Natriumhydroxid-Lösung, gefolgt von 200 ml einer wässrigen gesättigten Natriumchlorid-Lösung extrahiert, über wasserfriem Magnesiumsulfat getrocknet, zu etwa 100 ml konzentriert und zur Bildung eines gelben Pulvers mit Hexan versetzt. Die Umkristallisation aus einer Methylenchlorid-Hexan-Lösung ergab 7,8,9,10,ll,12,13,14,15,15a-Decahydro-

3-methyl-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclododecathiadiazin mit einem Schmelzpunkt von 138-139°C.

Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, jedoch 4-Amino-5-äthyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol anstelle von 4-Amino-5-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-thiol eingesetzt, so wurde 7,8,9,10,ll,12,13,14,15,15a-Decahycro-3-äthyl-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclododecathiadiazin mit einem Schmelzpunkt von 155-157°C in Form seines Hydro-chloridsalzes erhalten.

Beispiel 6

5a,6,7,3, 9,9a-Hexahydro-5H-s-triazolo[3,4-b]-f 1,3,4]cyclohexathiadiazin

10.1 g (0,3 Mol) Natriumborhydrid wurden in Inkrementen zu 500 ml Isopropanol, das 20,4 g (0,084 Mol) 7,8,9,9a-Tetra-

s

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619 713

hydro-6H-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin enthielt, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 17 Stunden bei seiner Rückflusstemperatur aufrechterhalten, mit 200 ml Methanol versetzt und das Gemisch wurde weitere 2 Stunden bei Rückflusstemperatur erhitzt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, der halbfeste Rückstand wurde mit einer Lösung von 25 ml Essigsäure in 200 ml Wasser angesäuert und das Gemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum konzentriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei 3,5 g 5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-5H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin mit einem Schmelzpunkt von 238-240°C erhalten wurden.

Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, jedoch

6,7,8,9,10,10a-Hexahydro-3-phenoxymethyl-s-triazolo-

[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin und

3-Äthyl-6,7,8,8a-tetrahydro~6H-s-triazolo[3,4-b]-

[ 1,3,4]cyclopentathiadiazin für 7,8,9,9a-Tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b]-

[l,3,4]cyclohexathiadiazin eingesetzt, so wurden die folgenden

Verbindungen erhalten:

5,5a,6,7,8,9,10,10a-Octahydro-3-phenoxymethyl-s-triazolo[ 1,3-b]-[l ,3,4]cycloheptathiadiazin (Schmp. 131,5-132,5°C) bzw. 3-Äthyl-5,5a,6,7,8,8a-hexahydro-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cyclopentathiadiazin (Schmp. 92-94°C).

Wurde im wesentlichen nach dem gleichen Verfahren gearbeitet, jedoch die folgenden Verbindungen anstelle von 7,8,9,9a-Tetrahydro-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexathia-diazin eingesetzt:

7,8,9,9a-Tetrahydro-3-methoxymethyl-6H-s-triazolo-

f 3,4-b][ 1,3,4]cyclohexathiadiazin,

3-Äthyl-7,8,9,9a-Tetrahydro-6H-s-triazolo-

[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin,

3-Äthyl-6,7,8,9,10,10a-Hexahydro-s-triazolo-

[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin,

6,7,8,9,10,10a-Hexahydro-3-methyl-s-triazolo-

[3,4-b][ 1,3,4]cycloheptathiadiazin und

7,8,9,9a-Tetrahydro-3-phenyl-6H-s-triazolo-

[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin.

Die folgenden Produkte wurden als ihre Hydrochloride erhalten, wenn aus Diäthyläther/Tetrahydrofuran-, Methanol/ Äthylacetat- oder Chloroform/Methanol-Lösungsmittelgemischen, die mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt worden war, umkristallisiert wurden:

5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-3-methoxymethyl-5H-s-triazolo-

[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin-hydrochlorid

(Schmp. 151,5-152,5°C),

3-Äthyl-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H-s-triazolo-

[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin-hydrochlorid

(Schmp. 168-169°C),

3-Äthyl-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin-hydrochlorid (Schmp. 168-169°C),

3-Äthyl-5,5a,6,7,8,9,10,10a-octahydro-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin-hydrochlorid-(Schmp. 172-175°C),

3-Äthyl-5a,6,7,8,9,10,11,1 la-octahydro-5H-s-triazolo-[3,4-b][ 1,3,4]-cyclooctathiadiazin-hydrochlorid (Schmp. 174-176°C),

5,5a,6,7,8,9,10,10a-Octahydro-3-methyl-s-triazolo-[3,4-b] [ 1,3,4]cycloheptathiadiazin-hydrochlorid

(Schmp. 193-194°C) bzw.

5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-3-phenyl-5H-s-triazolo-[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin-hydrochlorid (Schmp. 205-207°C).

Beispiel 7

5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-3-methoxymethyl-5H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin-hydrochlorid 1,44 g Lithiumaluminiumhydrid wurden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert und tropfenweise zu einer unter Rühren befindlichen Lösung von 10,4 g 7,8,9,9a-Tetrahydro-3-methoxymethyl-6H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadia-zin, gelöst in Tetrahydrofuran, zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid wurde durch tropfenweisen Zusatz von Wasser (100 ml) zersetzt. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit einer 10%igen Lösung von Salzsäure extrahiert. Der Salzsäureextrakt wurde mit verdünnter Base neutralisiert und das resultierende Öl, welches sich bildete, wurde in Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Diäthyläther und Tetrahydrofuran, dem ätherischer Chlorwasserstoff zugesetzt wurde, kristallisiert, wobei 1,8, g 5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-3-methoxymethyl-6H-s-triazolo[3,4-b][ 1,3,4]cyclohexathiadiazinhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 151,5-152,5°C erhalten wurden.

Beispiel 8

5-Acetyl-3-äthyl-5,5a,6,7,8,9,10,10a-octahydro-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin 25,0 g (0,09 Mol) 3-Äthyl-5,5a,6,7,8,9,10,10a-octahydro-s-triazolo[3,4-b][ 1,3,4]cycloheptathiadiazin-hydrochlorid wurden mit Methylenchlorid und 5 %iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung gerührt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl konzentriert. Dieses Öl wurde mit 125 ml Essigsäureanhydrid und 10,0 g Natriumacetat versetzt. Die resultierende Suspension wurde gerührt und etwa 20 Stunden bei seiner Rückflusstemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, wobei ein brauner halbfester Stoff erhalten wurde, welcher in einem 2-Phasensystem aus Wasser und Methylenchlorid gelöst wurde. Die Methylenchlo-rid-Lösung wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei 23,8 g 5-Acetyl-3-äthyl-5,5a,6,7,8,9,10,10a-octahydro-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclo-heptathiadiazin erhalten wurden.

Die Umkristallisation aus einer Lösung von Methylenchlorid und Heptan, gefolgt von einer zweiten Umkristallisation aus Äthylacetat, ergab das gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 130-131°C.

Beispiel 9

5-[N-Carbamoylessigsäure(äthylester)]-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin 12,6 g(0,057 Mol) 5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-5H-s-tria-zolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexadiazin und 13,0 ml Carbäthoxyme-thylisocyanat wurden unter Rühren bei Dampfbadtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen verfestigte sich das Reaktionsgemisch und der so erhaltene Feststoff wurde mit Hexan und anschliessend mit kaltem wässrigem 15%igen Äthanol gewaschen. Der so erhaltene schwach dunkelgelbe Feststoff wurde aus einem 40%igen Äthanol/Wasser-Gemisch umkristallisiert, wobei s

10

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10,0 g 5-[N-Carbamoylessigsäure(äthylester)-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazinmit einem Schmelzpunkt von 164-165,5°C erhalten wurden.

Beispiel 10

5-Cinnamoyl-3-äthyl-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin Eine Lösung von 4,0 g (0,0115 Mol) 3-Äthyl-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin, 2,6 g (0,0156 Mol) Cinnamoylchlorid, 45 ml Pyridin und 40 ml trockenes Benzol wurden etwa 30 Minuten unter Rühren bei Rückflusstemperatur erhitzt. Das Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Hexan ergab nach Kühlen ein dunkelgelbes halbfestes Produkt. Dieses halbfeste Produkt wurde aus einem Gemisch aus Methanol und Wasser kristallisiert, wobei 0,45 g 5-Cinnamoyl-3-äthyl-5a,6,7,8,9,9a-hexahydro-5H-s-tria-

zolo[3,4-b][l,3,4]cyclohexathiadiazin als gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 140-141°C erhalten wurden.

Beispiel 11

s 5-Anilinocarbonyl-5,5a,6,7,8,9,10,10a-octahydro-3-methyl-s-triazolo[3,4-b][l,3,4]cycloheptathiadiazin Eine Lösung von 5,0 g 5,5a,6,7,8,9,10,10a-Octahydro-3-methyl-s-triazolo[3,4-b][ 1,3,4]cycloheptathiadiazin (0,022 Mol) und ein Überschuss an Phenylisocyanat, gelöst in 200 ml io Benzol, wurden etwa 45 Minuten unter Rühren bei der Rückflusstemperatur erhitzt. Das gewünschte 5-Anilinocarbonyl-5,5a,6,7,8,9,10,10a-octahydro-3-methyl-s-triazolo[3,4-b][l,3,-4]cycloheptathiadiazin erschien als weisser Niederschlag, welcher nach Filtrieren und zweimaligem Umkristallisieren aus 15 Methanol 2,9 g eines kristallinen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 213-215°C ergab.

B

Claims (7)

1. 619 713

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolocycloalkyl-hydrothiadiazinen der allgemeinen Formel V

   herstellt,

   wobei Ri, R3 und A die vorstehende Bedeutung haben, und anschliessend durch Acylierung den Rest R2 einführt.
2. 3. Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolocycloalkyl-hydrothiadiazin-Derivaten der allgemeinen Formel I'

   worin Ri ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, einen Trifluorme-thylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Alkoxyalkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Phenoxyalkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen und A eine Sigmabindung oder den Rest der Formel — (CH2)n—, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 darstellt, bedeuten, oder der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man in Lösung ein Triazolocycloalkylthiadiazin der allgemeinen Formel IV

   worin Ri ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Ri einen N-Carbamoylessig-säure(äthylester)-Rest oder einen Anilinocarbonylrest, R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoff ato-20 men, einen Trifluormethylrest,einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Alkoxyalkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Phenoxyalkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen und A eine Sigmabindung oder den Rest der Formel — (CH2)n—, worin n eine ganze 25 Zahl von 1 bis 7 bedeutet, darstellen, und der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren von Anspruch 1 ein Triazolocycloalkylhydrothiadiazin der Formel V

   IV

   worin Ri, R3 und A die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das Triazolocycloalkylhydrothiadiazin daraus gewinnt.
3. 2. Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolocycloalkyl-hydrothiazin-Derivaten der allgemeinen Formel I

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   fi i

   H

   r:

   worin Ri ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 einen Acetylrest oder einen Cinnamoylrest, R3 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, einen Trifluormethylrest, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, einen Alkoxyalkylrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder einen Phenoxyalkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen und A eine Sigmabindung oder den Rest der Formel — (CH2)n—, worin n eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet, darstellen, und der pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren von Anspruch 1 ein Triazolocycloalkylhydrothiadiazin der Formel V

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   H I Rs

   H

   herstellt,

   40 wobei Ri, Rs und A die vorstehende Bedeutung haben, und daran durch Umsetzung mit Carbäthoxymethylisocyanat oder Phenylisocyanat den Rest Ri einführt.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A der Formeln den Rest — (CH2)n— und n die Zahl 1

   4s bedeuten.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A der Formeln den Rest — (CH2)n— und n die Zahl 2 bedeuten.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   so dass man 3-Äthyl-5a,6,7,8,9,10,ll,lla-octahydro-5H-s-

   triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclooctathiadiazin herstellt.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5a,6,7,8,9,10,ll,lla-Octahydro-3-methyl-s-tria-zolo[3,4-b]]-[l,3,4]cycloheptathiadiazin herstellt.

   55 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 5a,6,7,8,9,9a-Hexahydro-3-methoxymethyl-5H-s-triazolo[3,4-b]-[l,3,4]cyclohexathiadiazin herstellt.

   60

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