CH619938A5 - Process for the preparation of 2-carbalkoxyamino-5(6)-phenyl-sulphonyloxybenzimidazoles - Google Patents
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Description
619938
2
PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von 2-Carbalkoxyamino-5(6)--phenylsulfonyloxy-benzimidazolen der Formel I
R3
S02— o
\
'C-NH-COOR.
(I),
(III),
io worin X Fluor, Chlor oder Brom bedeutet, in Gegenwart einer Base umsetzt.
worin
R! Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; und R2 und R3 jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff, Hy-droxy, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Carbalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxy-rest oder CN
bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2-Carb-alkoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimidazol der Formel II
C-NH-COOR.
(II)
mit einem Benzolsulfonsäurehalogenid der Formel III
+
15 2-Carbalkoxy-amino-benzimidazolylderivate mit Alkyl-, Acyl-, Phenoxy- und Phenylthioresten in 5(6)-Stellung sind als Anthelmintica bekannt [P. Actor et al., Nature 215 (1967) 321; ferner DE-OSen 2 029 637, 2 164 690 und 2 363 348].
Gegenstand der Erfindung ist daher das im Patentan-20 spruch definierte Verfahren.
Die Umsetzung wird bevorzugt unter Verwendung von Benzolsulfonsäurechloriden der Formel III durchgeführt.
Bedeuten Rls R2 und R3 Alkylreste, so kommen hierfür Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl und 25 tert.-Butyl in Betracht; bedeuten R2 und Ra Alkoxy, so kommen hierfür Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy in Betracht. Stehen R2 und R3 für Halogenatome, so können dies Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome sein. Bedeuten R2 und R3 Carbalkoxygruppen, so kommen hierfür 30 Carbomethoxy, Carbäthoxy, Carbopropoxy und Carbobutoxy in Betracht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
Rj Methyl, Äthyl, Propyl oder Butyl;
35 R2 Wasserstoff oder Chlor; und R3 Wasserstoff, Chlor oder Trifluormethyl bedeuten.
Der Reaktionsablauf kann durch das folgende Schema ' dargestellt werden:
C-NH-C00R,
(III)
(II)
C-NH-COOR,
(I) •
Bei der Durchführung der Reaktion geht man zweckmäs-65 sigerweise so vor, dass man ein 2-Carbalkoxyamino-5(6)-hy-droxy-benzimidazol der Formel II in einem aprotischen Lösungsmittel, das ein tertiäres Amin enthält, suspendiert und zu dieser Suspension unter Rühren eine Lösung eines Benzol-
3
619938
sulfonsäurehalogenids der Formel III tropfenweise zugibt. Die Mischung wird zweckmässigerweise bis zur Beendigung der Umsetzung gerührt, wobei der Endpunkt zweckmässigerweise mittels dünnschichtchromatographischer Kontrolle bestimmt wird.
Als 2-Carbalkoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimidazole der Formel II kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen in Frage:
2-Carbomethoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimidazol
2-Carboäthoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimidazol
2-Carbisopropoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimidazol
2-Carbobutoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimidazol
2-Carbisobutoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimidazol
2-Carbo-tert.-butoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimidazol.
Als Beispiele für geeignete aprotische Lösungsmittel sind zu nennen:
Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthyläther, Diiso-propyläther, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, Tetramethylharnstoff und ähnliche dipolare aprotische Lösungsmittel.
Als Basen kommen Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate und -hydrogencarbonate sowie tertiäre organische Basen in Betracht, z.B. Natriumhydroxyd, Natriumhydrogen-carbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Kaliumhydro-gencarbonat, Triäthylamin, Pyridin und methylsubstituierte Pyridine.
Als Beispiele für geeignete Benzolsulfonsäurehalogenide der Formel III sind zu nennen:
Benzolsulfonsäure-chlorid 4-Chlor-benzolsulfonsäure-chlorid
3-Chlor-benzolsulfonsäure-chlorid
2-Chlor-benzolsulfonsäure-chlorid 2,5-DichIor-benzolsulfonsäure-chIorid
3.4-Dichlor-benzolsulfonsäure-chlorid
3.5-Dichlor-benzolsulfonsäure-chlorid
4-Brom-benzolsulfonsäure-chlorid
3-Brom-benzolsulfonsäure-chlorid
2-Brom-benzolsulfonsäure-chlorid
4-Methyl-benzolsuIfonsäure-chlorid
3-Methyl-benzolsulfonsäure-chlorid 2-Methyl-benzolsulfonsäure-chlorid
4-Tert.butyl-benzolsulfonsäure-chlorid 2,4-Dimethyl-benzolsulfonsäure-chlorid 2-Chlor-4-methyl-benzolsulfonsäure-chlorid
2-Chlor-6-methyl-benzolsulfonsäure-chlorid
3-Chlor-4-methyl-benzolsulfonsäure-chlorid
3-Chlor-6-methyl-benzolsulfonsäure-chlorid
4-Chlor-2-methyl-benzolsulfonsäure-chlorid 4-Chlor-3-methyl-benzolsulfonsäure-chlorid 4-Chlor-3,5-dimethyl-benzolsulfonsäure-chlorid
3-Trifluormethyl-benzolsulfonsäure-chlorid
4-Methoxy-benzolsulfonsäure-chlorid
3-Methoxy-benzolsulfonsäure-chlorid 2-Methoxy-benzolsulfonsäure-chlorid
4-Propoxy-benzolsulfonsäure-chlorid 4-Isopropoxy-benzolsulfonsäure-chlorid 4-Butoxy-benzolsulfonsäure-chlorid 4-Isobutoxy-benzolsulfonsäure-chlorid.
Für die Durchführung der Umsetzung empfehlen sich Temperaturen im Bereich von 0 bis 60°C, vorzugsweise zwischen 15 und 30°C. Die Umsetzungsgeschwindigkeit hängt von der Reaktionsfähigkeit des eingesetzten Benzolsulfon-säurechlorids ab und kann von wenigen Stunden bis zur Dauer eines Tages variieren.
Das Fortschreiten der Reaktion lässt sich durch dünn-schichtchromatographische Kontrolle verfolgen, wobei man zweckmässigerweise als Adsorbens Kieselgel und als Laufmittel Gemische aus Chloroform, Essigsäureäthylester und Eisessig, bevorzugt im Verhältnis 10 : 10 : 1 verwendet.
Die Reaktionsprodukte können durch Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch isoliert werden. Auf diese Weise werden die 3 folgenden Verbindungen erhalten:
2-Carbomethoxyamino-5(6)-phenylsulfonyloxy-benzimidazol 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-chlor-phenylsulfonyloxy)-benz-imidazol m 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3-chlor-phenylsulfonyloxy)--benzimidazol
2-Carbomethoxyamino-5(6)-(2-chlor-phenylsulfony.loxy)--benzimidazol
2-Carbomethoxyamino-5(6)-(2,5-dichlor-phenylsulfonyloxy)-15 -benzimidazol 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3,4-dichlor-phenylsulfonyloxy)--benzimidazol
2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3,5-dichlor-phenylsulfonyloxy)--benzimidazol
20 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-brom-phenylsulfonyloxy)--benzimidazol
2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3-brom-phenylsulfonyloxy)--benzimidazol
2-Carbomethoxyamino-5(6)-(2-brom-phenylsulfonyloxy)-25 -benzimidazol
2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-methyl-phenylsulfonyloxy)--benzimidazol
2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3-methyl-phenylsulfonyloxy)--benzimidazol
30 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(2-methyl-phenyIsulfonyloxy)--benzimidazol
2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-tert.-butyl-phenylsulfonyloxy)--benzimidazol
2-Carbomethoxyamino-5(6)-(2-chIor-4-methyl-phenylsulfo-35 nyloxy)-benzimidazol
2-Carbomethoxyamino-5(6)-(2-chlor-6-methyl-phenylsulfonyl-
oxy)-benzimidazol 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3-chlor-4-methyl-phenylsulfo-nyloxy)-benzimidazol 40 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3-chlor-6-methyl-phenylsulfo-nyloxy)-benzimidazol 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-chlor-2-methyl-phenylsulfonyl-
oxy)-benzimidazol 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-chlor-3-methyl-phenylsulfonyl-45 oxy)-benzimidazol 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-chlor-3,5-dimethyl-phenylsulfo-
nyloxy)-benzimidazol 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3-trifluormethyl-phenylsulfonyl-oxy)-benzimidazol so 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-methoxy-phenyIsulfonyIoxy)--benzimidazol
2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3-methoxy-phenylsulfonyloxy)--benzimidazol
2-Carbomethoxyamino-5(6)-(2-methoxy-phenylsulfonyloxy)-55 -benzimidazol
2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-propoxy-phenylsulfonyloxy)--benzimidazol
2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-isopropoxy-phenylsulfonyloxy)--benzimidazol
60 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-butoxy-phenylsulfonyloxy)--benzimidazol
2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-isobutoxy-phenylsulfonyloxy)--benzimidazol
2-Carbäthoxyamino-5(6)-phenylsulfonyloxy-benzimidazol 65 2-Carbopropoxyamino-5(6)-phenylsulfonyloxy-benzimidazol 2-Carbisopropoxyamino-5(6)-phenylsulfonyloxy-benzimidazol 2-Carbobutoxyamino-5(6)-phenylsulfonyloxy-benzimidazol 2-Carbisobutoxyamino-5(6)-phenylsulfonyloxy-benzimidazol
619938
4
2-Carbo-tert.-butoxyamino-5(6)-phenyIsulfonyloxy-benz-
imidazol.
Die als Ausgangsmaterial dienenden 2-Carbalkoxyamino--5(6)-hydroxy-benzimidazole der Formel II können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, vgl. DE-OS 2 164 690. Dabei kann man so vorgehen, dass man 3-Nitro-4-amino-phenol mit Benzoylchlorid zu Benzoesäure-3-nitro-4-amino--phenylester umsetzt, diese mit Raneynickel zum 3,4-Di-aminoderivat hydriert, letzteres mit S-Methylthioharnstoff-carboxylat zu 2-Carbalkoxyamino-5-benzoyloxy-benzimid-azol umsetzt und dieses mit verdünnter Natronlauge in die Hydroxyverbindung der Formel II überführt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen 2-Carbalkoxyamino--5(6)-phenylsulfonyloxy-benzimidazole sind wertvolle Chemotherapeutika und eignen sich zur Bekämpfung von parasitären Erkrankungen bei Mensch und Tier, wie von Helminthen und Leberegeln.
Sie sind besonders wirksam gegen eine grosse Anzahl von Helminthen, z.B. Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Strongyloides, Cooperia, Chabertia, Oesophagostomum, Hyostrongylus, Ankylostoma, Askaris und Heterakis. Besonders ausgeprägt ist die Wirksamkeit gegenüber Magen-Darm--Strongyliden, von denen vor allem Wiederkäuer befallen werden. Der Befall der Tiere durch diese Parasiten führt zu grossen wirtschaftlichen Schäden, weshalb die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen insbesondere in Tierarzneimitteln Verwendung finden.
Die Wirkstoffe der Formel I werden je nach Lage des Falles in Dosierungen zwischen 0,5 und 50 mg pro kg Körpergewicht 1 bis 14 Tage lang verabreicht.
Zur oralen Applikation kommen Tabletten, Dragées, Kapseln, Pulver, Granulate oder Pasten in Betracht, welche die Wirkstoffe zusammen mit üblichen Hilfs- oder Trägerstoffen, wie Stärke, Cellulosepulver, Talkum, Magnesiumstearat, Zuk-ker, Gelatine, Calciumcarbonat, feinverteilter Kieselsäure, Carboxymethylcellulose oder ähnlichen Stoffen, enthalten.
Zur parenteralen Applikation kommen Lösungen in Betracht, z.B. ölige Lösungen, die unter Verwendung von Sesam-öl, Rizinusöl oder synthetischen Triglyzeriden, gegebenenfalls mit einem Zusatz von Tokopherol als Antioxydans und/ oder unter Verwendung von grenzflächenaktiven Stoffen, wie Sorbitanfettsäureester, hergestellt werden. Daneben kommen wässrige Suspensionen in Betracht, die unter Verwendung von äthoxylierten Sorbitan-Fettsäureestern, gegebenenfalls unter Zusatz von Verdickungsmitteln, wie Polyäthylenglykol oder Carboxymethylcellulose, hergestellt werden.
Die Konzentrationen der erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe in den damit hergestellten Präparaten liegen vorzugsweise für den Gebrauch als Veterinärarzneimittel zwischen 2 und 20 Gew.-%, für den Gebrauch als Humanarzneimittel liegen die Konzentrationen der Wirkstoffe vorzugsweise zwischen 20 und 80 Gew.-%.
Zur Feststellung der Wirkung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wurden chemotherapeutische Untersuchungen an ca. 30 kg schweren Schaflämmern durchgeführt, die experimentell mit Larven von Haemonchus contor-tus bzw. von Trichostrongylus colubriformis infiziert worden waren. Die Versuchstiere wurden in gefliesten Boxen gehalten, die täglich gründlich gereinigt wurden. Nach Ablauf der Präpatenzzeit (Zeit zwischen Infektion und Geschlechtsreife der Parasiten mit beginnender Ausscheidung von Eiern oder Larven) wurde im modifizierten McMaster-Verfahren nach Wet-zel [Tierärztliche Umschau 6 (1951) 209 bis 210] dieEizahl pro Gramm Kot bestimmt. Unmittelbar danach wurde die Behandlung der Schafe (im allgemeinen 4 bis 8 Tiere pro Wirkstoff, mindestens aber 2) vorgenommen. Den Tieren wurden die Dosierungen der Verfahrensprodukte als Suspension in jeweils 10 ml einer 1 %igen Tylose-Suspension appliziert. Jeweils am 7., 14. und 28. Tag nach der Behandlung wurde wiederum nach dem vorstehend angegebenen Verfahren die Eizahl pro Gramm Kot ermittelt und ihre prozentuale Abnahme im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung errechnet.
Die nachstehende Tabelle gibt die Wirkungen einiger Verbindungen der Formel I in diesen Versuchen wieder.
TABELLE
Verbindung
Dosierung
Abnahme nach Beispiel per os der Eizahl
1
5 mg/kg
>95%
2
5 mg/kg
90%
7
5 mg/kg
100%
9
5 mg/kg
100%
11
5 mg/kg
>95%
12
5 mg/kg
>95%
Die Verfahrensprodukte sind nicht nur oral appliziert ausgezeichnet wirksam, sondern wirken auch parenteral in Dosierungen herab bis zu 2 mg/kg. Damit sind sie vergleichbaren Benzimidazolderivaten, insbesondere allen bekannten 5(6)-substituierten 2-Benzimidazol-carbaminaten weit überlegen.
Beispiel 1
Man suspendiert 5,15 g 2-Carbomethoxyamino-5(6)-hy-droxy-benzimidazol in 100 ml Aceton und setzt 3,5 ml Tri-äthylamin dazu. Unter kräftigem Rühren lässt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,4 g Benzolsulfonsäurechlorid in 20 ml Aceton zutropfen und rührt 10 Stunden, wobei sich die Konsistenz der Suspension deutlich ändert. Sie wird zunächst dünnflüssig und allmählich wieder dick. Nach dem Abkühlen filtriert man die festen Bestandteile ab, wäscht nacheinander mit Aceton, Wasser und Methanol aus und trocknet auf dem Dampfbad.
Zur Reinigung wird das Rohprodukt aus Eisessig/Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute an 2-Carbomethoxy-amino-5(6)-phenylsulfonyloxy-benzimidazol beträgt 6,2 g vom Zersetzungspunkt 242°C. Die dünnschichtchromatographische Kontrolle der Reaktionsmischung auf Kieselgel mit einem Gemisch von 10 ml Chloroform, 10 ml Essigsäureäthylester und 1 ml Eisessig als Laufmittel zeigt, dass der Fleck des Ausgangsmaterials verschwunden ist und an dessen Stelle derjenige des Reaktionsproduktes mit höherem Rt-Wert getreten ist.
Analog werden dargestellt unter Verwendung äquivalenter Mengen der entsprechenden Benzolsulfonsäurechloride aus 5,15 g 2-Carbomethoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimidazol und
2) 5,3 g 4-Chlor-benzolsulfonsäurechlorid
6,8 g 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-chlor-phenyl-sulfonyloxy)-benzimidazol vom Fp. 230°C (Zers.)
3) 5,3 g 3-Chlor-benzolsulfonsäurechlorid
6,8 g 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3-chlor-phenyl-sulfonyloxy)-benzimidazol vom Fp. 250°C (Zers.)
4) 6,15 g 3,4-Dichlor-benzolsulfonsäurechlorid
7,4 g 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3,4-dichlor-phenyl-sulfonyloxy)-benzimidazol vom Fp. 255°C (Zers.)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
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5) 6,15 g 3,5-Dichlor-benzolsulfonsäurechlorid
7.3 g 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3,5-dichlor-phenyl-
sulfonyloxy)-benzimidazol vom Fp. 280°C (Zers.)
6) 6,4 g 3-Brom-benzolsulfonsäurechlorid
7.6 g 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3-brom-phenyl-
sulfonyloxy)-benzimidazol vom Fp. 242°C (Zers.)
7) 4,8 g 4-MethyI-benzolsulfonsäurechlorid
6.4 g 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(4-methyl-phenyI-
sulfonyIoxy)-benzimidazol vom Fp. 237°C (Zers.)
8) 4,8 g 3-Methyl-benzolsulfonsäurechlorid
6,4 g 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3-methyl-phenyl-sulfonyloxy)-benzimidazol vom Fp. 250°C (Zers.)
9) 6,1 g 3-TrifIuormethyl-benzoIsulfonsäurechlorid 7,4 g 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3-trifluormethyl-
-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol vom Fp. 215°C (Zers.)
Unter Verwendung von 6,1 g 3-Trifluormethyl-benzolsul-fonsäurechlorid und
10) 5,5 g 2-Carbäthoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimidazol
7.7 g 2-Carbäthoxyamino-5(6)-(3-trifluormethyl-phe-
nylsulfonyloxy)-benzimidazol vom Fp. 227°C (Zers.)
11) 5,9 g 2-Carbisopropoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimid-
azol
8,0 g 2-Carbisopropoxyamino-5(6)-(3-trifluormethyl--phenylsulfonyloxy)-benzimidazol vom Fp. 205°C (Zers.).
12) 6,2 g 2-Carbisobutoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimid-
azol
8,2 g 2-Carbisobutoxyamino-5(6)-(3-trifhiormethyl-
-phenylsulfonyloxy)-benzimidazol vom Fp. 243°C s (Zers.)
13) 5,1 g 3-Cyano-benzosulfonsäurechlorid
6,7 g 2-Carbomethoxyamino-5(6)-(3-cyano-phenyl-sulfonyloxy)-benzimidazol vom Fp. 275°C io (Zers.)
Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 2-Carbomethoxyamino-5(6)-hydroxy-benzimidazols werden 56 g S-Methylthioharnstoffsulfat in 90 ml Wasser mit 26 ml 15 Chlorameisensäuremethylester vermischt und bei einer Temperatur unter 20°C 116 g 25% ige Natronlauge zugetropft. Man rührt noch eine halbe Stunde nach und fügt dann eine Lösung dazu, die durch Hydrierung von 51,6 g Benzoesäure--3-nitro-4-aminophenylester in 250 ml Eisessig mit Raney-20 Nickel und Filtration vom Katalysator gewonnen worden war. Man fügt 300 ml Eisessig, 100 ml Wasser und 100 ml Methanol dazu und kocht 2 Stunden am Rückfluss. Nach Abkühlen isoliert man das ausgefallene 2-Carbomethoxyamino--5(6)-benzoyloxy-benzimidazol in einer Ausbeute von 41 g 25 mit Fp. 280°C (Zers.).
Das so erhaltene 2-Carbomethoxyamino-5(6)-benzoyloxy--benzimidazol wird in einem Gemisch aus 400 ml Methanol und 400 ml 2n Natronlauge 5 Minuten gerührt, die Lösung filtriert, mit Eisessig neutralisiert und im Vakuum eingeengt. 30 Der Rückstand wird mit 100 ml Wasser versetzt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Methanol und Diisopro-pyläther ausgewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Eisessig/Methanol 1: 1 erhält man 21 g 2-Carbomethoxyamino--5(6)-hydroxy-benzimidazol vom Fp. 305°C (Zers.).
35
V
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