CH634306A5

CH634306A5 - Benzimidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und anthelmintische mittel enthaltend diese verbindungen als wirkstoffe.

Info

Publication number: CH634306A5
Application number: CH382678A
Authority: CH
Inventors: Jean Jacques Dr Gallay; Manfred Dr Kuehne; Alfred Dr Meyer; Oswald Rechsteiner; Max Dr Schellenbaum
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1977-04-12
Filing date: 1978-04-10
Publication date: 1983-01-31
Also published as: IT1113128B; GB1599970A; IE780704L; ZA782086B; IL54474A; SU1097196A3; AR230270A1; YU41309B; CA1105034A; IE46718B1; FR2387220B1; MY8500089A; US4197307A; KE3345A; PL115361B1; IT7822189A0; MX5951E; PL206019A1; NL7803886A; AU520836B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Benzimidazol-Derivate mit anthelminthischer Wirksamkeit, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel enthaltend diese Verbindungen als aktive Komponente zur Bekämpfung von Helminthen, insbesondere von Trematoden in Haus- und Nutztieren.

Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I

(I)

in welcher Q eine Carbonylgruppe, eine Thiocarbonylgruppe oder eine Oxalylgruppe,

R2 Wasserstoff, Halogen oder die Methylgrappe, R3 Wasserstoff, Halogen, die Methylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R4 Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel,

25 Y Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methyl-sulfonylgruppe, die Trifluormethylgruppe, die Nitrograppe, die Hydroxygruppe, die Cyanogruppe oder die Alkanoyl-30 gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellen und m 0, 1, 2 oder 3 und n 0, 1 oder 2 bedeuten,

und, falls Rt ungleich Wasserstoff ist, einschliesslich der 35 tautomeren Verbindungen der Formel I.

Unter Halogen als Bedeutung von R2, R3 und R4 in Formel I sowie von Y in Formel IV ist vorzugsweise Chlor oder Brom zu verstehen.

In der vorliegenden Beschreibung sind unter «Helmin-40 then» im Gastrointestinaltrakt oder in anderen Organen schmarotzende Nematoden, Cestoden und Trematoden zu verstehen.

Unter den bei Warmblütern vorkommenden Endopara-siten verursachen besonders die Helminthen grosse Schäden. 45 So zeigen von diesen Parasiten befallene Tiere nicht nur ein verlangsamtes Wachstum und eine deutlich verminderte Nutzleistung, sondern teilweise so starke Schädigungen, dass die erkrankten Tiere eingehen. Um in der Viehbewirtschaftung derartige Ertragseinbussen, die bei epidemieartigem 50 Auftreten des Wurmbefalls in den Viehherden ein beträchtliches Ausmass annehmen können, zu verhindern oder wenigsten zu mindern, ist man laufend bemüht, Mittel zur Bekämpfung von Helminthen einschliesslich ihrer Entwicklungsstadien bereitzustellen.

55 Es ist zwar eine Reihe von Substanzen mit anthelminthischer Wirksamkeit bekannt, jedoch können diese Wirkstoffe die an sie gestellten Forderungen nicht in der gewünschten Weise befriedigen, da sie beispielsweise bei Verabreichung verträglicher Dosen nicht in jedem Fall eine ausreichende 60 Aktivität aufweisen oder bei therapeutisch wirksamer Dosierung unerwünschte Nebenwirkungen wie Intoxikationen hervorrufen.

So werden beispielsweise in der britischen Patentschrift Nr. 1 344 548 und in der französischen Patentschrift Nr. es 1 476 558 Benzimidazol-Derivate für die Anwendung auf verschiedenen Gebieten, darunter in letzterer in allgemeiner Form die Verwendungsmöglichkeit gegen Helminthen, genannt.

63430«

Es wird nun vorgeschlagen, die erfindungsgemässen Benzimidazol-Derivate der Formel I zur Bekämpfung von Helminthen einzusetzen.

Die Benzimidazol-Derivate der Formel I zeichnen sich durch überlegene anthelminthische Wirksamkeit insbesondere gegen Trematoden aus, wobei besonders ihre Wirkung gegen Fascioliden (wie z.B. Fasciola hepatica) hervorzuheben ist.

Unter diesen sind die unter folgende eingeschränkte Formel I fallenden Verbindungen bezüglich ihrer Wirksamkeit als bevorzugt anzusehen:

(Y) 1 II /-S-R

Xy\X "

in welcher

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyl-gruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls 1- bis 2fach durch die Methylgruppe, Halogen oder die Nitrogruppe substituierte Benzylgruppe,

Rj Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Benzoylgruppe,

R2 Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, R3 Wasserstoff, Chlor, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe,

R4 Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel,

Y Halogen, die Methylgruppe, die Methoxygruppe, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methyl-sulfonylgruppe, die Acetylgruppe, die Hydroxygruppe, die Nitrogruppe oder die Cyanogruppe darstellen und m 0, 1, 2 oder 3 und n 0, 1 oder 2 bedeuten und, falls Rj ungleich Wasserstoff ist, einschliesslich der tautomeren Verbindungen der eingeschränkten Formel I.

Ferner sind Verbindungen folgender Formel III durch hohe Aktivität gekennzeichnet:

(Y)

*3vV\

î II >-S-R

rvvV «>

x~/ K ì

an),

n

10

in welcher

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyl-gruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenen-xj falls 1- bis 2fach durch die Methylgruppe, Halogen oder die Nitrogruppe substituierte Benzylgruppe,

20 R4 Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel,

Y Halogen, die Methylgruppe, die Methoxygruppe, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methyl-sulfonylgruppe, die Acetylgruppe, die Hydroxygruppe, die 25 Nitrogruppe oder die Cyanogruppe darstellen und m 0, 1, 2 oder 3 und n 0, 1 oder 2 bedeuten.

Darüber hinaus zeichnen sich Verbindungen der folgenden Formel IV durch günstige therapeutische Wirksamkeit 30 aus:

VA

(IV)

(Y) \ . I II >-s-R

my v ;

in welcher

40 R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe,

und

Y Halogen oder die Methylgruppe mit der Massgabe, dass in dem über ein Sauerstoffatom gebundenen Phenylrest 45 die 2-Stellung stets mit einem den Bedeutungen von Y entsprechenden Substituenten besetzt sein muss und die 6-Stel-lung stets unbesetzt zu sein hat, darstellen und m 1 oder 2 bedeutet.

Die zur Herstellung von Verbindungen der Formeln I, so III und IV verwendeten Ausgangsverbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:

a)

R 12

3\/\ /ll2

-> >-/yv2

• SS« I A

(v)

+ CS,

(Y)

3\

y

.AA

m y-\ AA/"S 1 '

4 H

(VI)

worin R2, R3, R4, X, Y und m die unter Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen.

634306

6

Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 10° bis 150°C, vorzugsweise 30° bis 100°C, in Wasser oder organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base statt.

Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol oder die Propylalkohole, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid zu betrachten. Unter Basen sind beispielsweise zu verstehen Alkali, tertiäre Amine oder organische Basen wie Pyridin.

Verfahren I

R.

K H

(Y)

m'

y \

3\/ \

ï

/% /

-X

10

b) (V) +

C2H50-C-S <-)

Alkali(+)

(VI)

î

R.

Y

o

V

•=S • R-

IHal

Sulfoester Tosylat

1

H

(VI)

Die Umestzung findet bei Temperaturen von 20° bis iï 150°C, vorzugsweise 50° bis 100°C, in Wasser oder organischen Lösungsmitteln statt. (y)

Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol oder die Propylalkohole, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder chlorierte 20 Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol oder Methylenchlorid zu betrachten.

I2

R

my-\

^ ,/ ^ / Î

R,

/

—X

1 /

V

•-S-R

1

H

da)

c) (V) + H2N-C-NH2

I!

s

(VI)

Die Umsetzung findet durch Zusammenschmelzen der Reaktionspartner bei Temperaturen von 150° bis 220°C, vorzugsweise 170° bis 190°C, statt, wobei die Ausgangsverbindung (V) als Hydrochlorid vorliegen muss.

d) (V) + CSC12

(VI)

Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 0° bis 120°C, vorzugsweise 20° bis 80°C, in Wasser oder für die Reaktionspartner inerten organischen Lösungsmitteln statt.

Als inerte organische Lösungsmittel sind beispielsweise Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol oder Chloroform zu betrachten.

e) (V) + (NH4SCN)2

(VI)

Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 60° bis 180°C, vorzugsweise 80° bis 150°C ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart von Wasser oder Alkohole wie Methanol, Äthanol oder die Propylalkohole statt, wobei die Ausgangsverbindung (V) als Hydrochlorid vorliegen muss.

Bei den gemäss Verfahren a) bis e) angewendeten Methoden zur Herstellung der Verbindungen der Formel (VI) handelt es sich um bekannte Verfahren, die an folgenden Stellen in der Literatur beschrieben sind:

Verfahren a): J. Chem. Soc. 1950, 1515-1519 Verfahren b): Org. Syntheses Coll. Vol. IV, 569-570 Verfahren c): J. prakt. Chemie 75 (1907) 232-327 Verfahren d): Chem. Ber. 20 (1887) 228-232 Verfahren e): Ann. 221, (1883) 1-34

Ann. 228, (1885) 243-247 Die Verbindungen der Formeln I, III und IV werden er-findungsgemäss nach folgenden Verfahren hergestellt:

25 worin R, R2, R3, R4, X, Y und m die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai Halogen, Sulfoester einen Monoalkylsulfatrest und Tosylat einen p-Toluol-sulfonylrest darstellen.

Die Umsetzung findet bei Temperaturen von 0° bis 30 100°C, vorzugsweise 20° bis 80°C, in Wasser, organischen Lösungsmitteln oder Gemischen davon in Gegenwart einer Base statt. Falls organische Basen verwendet werden, kann auf ein zusätzliches Lösungsmittel verzichtet werden. Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise Alko-35 hole, Äther oder Ketone zu betrachten. Unter Basen sind beispielsweise zu verstehen Alkali, organische Basen wie Pyridin oder tertiäre Amine.

Die Methodik des erfindungsgemässen Verfahrens I zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ia ist durch Re-40 ferenz-Verfahren an folgenden Stellen in der Literatur beschrieben.

J. Chem. Soc. 1949, 3311-3315

Chem. Abstr. 53 8124 e (Yakugaka Zasski 78, 1378-1382 (1958)

45 Chem. Abstr. 52 11773 d (1958).

Verfahren II

50

55

R.

e3\

/V\

v i II >

'> V/VV

(Y) . i m

-S-R + Z -*

\ /

9

(Ia)

A4 H

60 ^2

R3\/\ A (Y) . I II >-S-R

m> \ /% /%/

\ /"x • Y

•=• 1

Ri

(Ib)

7

634306

worin R, R1( R2, R3, R4, X, Y und m die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und Z in den nachfolgend beschriebenen Verfahrens Varianten (a) bis (d) speziell definiert wird.

a) Z = (Rj)20 oder R^Hal, wobei Rx Alkanoyl oder

Benzoyl und Hai Halogen bedeuten.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen von —20° bis + 100°C, vorzugsweise 0° bis 60°C, in inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen oder auch ohne Basen durchgeführt.

Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten: Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol sowie darüber hinaus Dime-thylformamid. Unter Basen sind beispielsweise Pyridin oder NaH zu verstehen.

b) Z = RjCl oder R^Ester, wobei Rx Alkylsulfonyl, Phe-

nylsulfonyl oder Methylphenylsulfonyl bedeuten.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen von —20° bis 100°C, vorzugsweise 0° bis 60°C, in inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen oder auch ohne Basen durchgeführt.

Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten: Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol sowie darüber hinaus Dime-thylformamid.

c) Z = RjCl, wobei Rt N,N-Dialkylcarbamoyl oder N,N-

Dialkylthiocarbamoyl bedeuten.

Die Umsetzung wird bei Temperaturen von 20° bis 150°C, vorzugsweise 50° bis 100°C, in Wasser oder-organi-s sehen Lösungsmitteln in Gegenwart von Basen oder auch ohne Basen durchgeführt.

Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten: Äther wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol. Unter Basen sind bei-io spielsweise zu verstehen NaOH, KOH, Alkalicarbonat, Tri-alkylamin oder Pyridin.

d) Z = Rj-Hal, wobei Ri Alkoxycarbonyl und Hai Halo gen bedeuten.

15 Die Umsetzung wird bei Temperaturen von —20° bis + 100°C, vorzugsweise 0° bis 60°C, in inerten organischen Lösungsmitteln in Gegenwart von organischen oder anorganischen Basen oder auch ohne Basen durchgeführt.

Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu be-20 trachten: Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol sowie darüber hinaus Di-methylformamid. Unter Basen sind beispielsweise Pyridin oder NaH zu verstehen.

Die Methodik des erfindungsgemässen Verfahrens II zur 25 Herstellung der Verbindungen der Formel Ib ist durch ein Referenzverfahren in J. Het. Chem. 6 (1969) 23-28 beschrieben.

Verfahren III

a| '2 h

R,

(Y) 3Y - r Oxidation^ (Y) R3\/vV

m\*-*v 1 'i / S R 7 m î II >-S-R

> V/VV %*"% y\y\/ ,K

\ / I I 'f >-X Y N (0)

•=• R. ' \ / I i n

4 H *"* *4 H

(la) (Ic)

worin R, R2, R3, R4, X, Y und m die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und n gleich 1 oder 2 ist. 45 Die Oxidation findet bei Temperaturen von —20° bis + 100°C, vorzugsweise 0° bis 50°C, in Wasser oder organischen Säuren in Gegenwart von KMn04, Persäuren wie beispielsweise Peressigsäure, m-Chlorperbenzoesäure oder H202 statt, wobei für den Fall, dass n gleich 1 ist m-Chlorper-50 benzoesäure ein bevorzugtes Oxydationsmittel darstellt, während im Fall von n gleich 2 Peressigsäure und H202 für die Oxidation besonders geeignet sind.

Die Methodik des erfindungsgemässen Verfahrens III zur Durchführung der Oxidation der Verbindungen der For-55 mei la ist durch ein Referenzverfahren in J. Chem. Soc. 1949, 3311-3315 beschrieben.

Verfahren IV

» R2

R3\ /\

(Y)xn\ — î 5 >-S-R + Q-C1* -

y y

4 H

da)

m

65

634306

8

e3VVV

(Y) . ] Il V-S-R

, p v'A

(Y) I II S-R

m /vV

3 I

r2

Cid) 2

bzw. Isomere bezüglich der N-Q-N-Bindung worin R, R2, R3, R4, X, Y und m die unter der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, und Q eine Carbonyl, Thiocarbonyl oder Oxalylgruppe bedeutet.

Die Umsetzung findet bei Temperaturen von —20° bis + 120°C, vorzugsweise —10° bis +90°C, in organischen Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base oder auch ohne Base statt.

Als organische Lösungsmittel sind beispielsweise zu betrachten: Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie die Chlorbenzole.

Unter Basen sind organische oder anorganische Basen wie beispielsweise Pyridin oder Trialkylamin sowie NaOH oder Na2C03 zu verstehen.

Die Methodik des erfindungsgemässen Verfahrens IV ist durch ein Referenzverfahren in der USA-Patentschrift Nr. 3 256 294 beschrieben.

Die zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I dienenden Ausgangsverbindungen der Formel V sind teilweise bekannt. So sind z.B. einige der Verbindungen der Formel V in der schweizerischen Patentschrift Nr. 462 847 beschrieben. Diese Ausgangsverbindungen können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Hingegen sind die als Zwischenprodukte fungierenden Verbindungen der Formel VI als neu anzusehen.

Beispiel 1

Herstellung von 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-2-methyl-thio-benzimidazol

Zu einer Lösung von 400 g 5-Chlor-6-(2',4'-dichlor-phenoxy)-2H-l,3-dihydro-benzimidazol-2-thion und 175 g Kaliumhydroxid in einer Mischung von 175 ml Wasser und 350 ml Alkohol werden innerhalb von 30 Minuten tropfenweise 73 ml Methyljodid gegeben, wobei die Temperatur durch Kühlung zwischen 10 und 15°C gehalten wird. Zur vollständigen Umsetzung wird das Reaktionsgemisch zuerst 30 Minuten bei Raumtemperatur, dann 1 Stunde bei 50°C und erneut 18 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt.

Die resultierende Emulsion wird innerhalb von 30 Minuten in dünnem Strahl in 5 1 Wasser gegossen, dabei bildet sich ein farbloser Niederschlag, welcher abfiltriert, mit 3 1 Wasser gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet wird. Man erhält 400 g 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-2-

-methylthio-benzimidazol vom Schmelzpunkt 178°C, was einer Ausbeute von 98% entspricht.

Das durch Umkristallisation aus Alkohol-Wasser gereinigte Produkt schmilzt bei 185 bis 186°C.

Beispiel 2

Herstellung von 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-2-methyl-sulfinyl-benzimidazol

Zu einer auf 0° bis 5°C gekühlten Lösung von 35 g 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-2-methylthio-benzimidazol in 1750 ml Chloroform wird eine Lösung von 19,5 g 90%-iger m-Chlorperbenzoesäure in 450 mrChloroform innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zugetropft. Das Gemisch wird 3 h bei 0° bis 5°C, dann 15 h bei Raumtemperatur weitergerührt und anschliessend von dem in geringem Masse auftretenden Niederschlag befreit. Das noch restliche m-Chlor-perbenzoesäure enthaltende Filtrat wird mit Natriumbisulfit-Lösung behandelt, mit Wasser gewaschen, über Calcium-chlorid getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Nach Umkristallisierung des Rückstandes aus 500 ml Essigsäureäthylester unter gleichzeitiger Klärung der heissen Lösung mit Aktivkohle und anschliessender Trocknung der weissen Kristalle bei 50°C erhält man 26 g 5-Chlor-6-(2',4'r -dichlorphenoxy)-2-methylsulfinyl-benzimidazol vom Schmelzpunkt 2u6 bis 208°C, was einer Ausbeute von 69% entspricht.

Beispiel 3

Herstellung von 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-2-methyl-sulfonylbenzimidazol

Zu einer durch Kühlung bei Raumtemperatur gehaltenen Lösung von 100 g 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-2-me-thylthiobenzimidazol in 800 ml Eisessig werden 122,5 ml 40% ige Peressigsäure innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zugetropft. Die entstehende dunkelrote Lösung wird 15 h bei Raumtemperatur weitergerührt. Es bildet sich eine dickflüssige Suspension, die mit 41 demineralisiertem Wasser versetzt wird. Anschliessend wird der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhält 96 g 5-Chlor-6-(2',4'-dichlor-phenoxy)-2-methylsulfonylbenzimidazol vom Schmelzpunkt 215 bis 218°C, was einer Ausbeute von 89% entspricht.

Beispiel 4

Herstellung von 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)-l(3)--methoxycarbonyl-2-methylthio-benzimidazol

Zu einer auf 18°C abgekühlten Lösung von 10 g 5-Chlor--6-(2',4'-dichlorphenoxy)-2-methylthio-benzimidazol in 100 ml Pyridin werden 4,5 g Chlorameisensäuremethylester unter Rühren und Kühlen langsam zugetropft. Das Gemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt, dann in ein Gemisch von 200 ml konz. Salzsäure und 350 g Eis gegossen und der Niederschlag abgenutscht. Das abgenutschte Gut wird mit Wasser neutral gewaschen, bei Raumtemperatur getrocknet, mit 100 ml absolutem Äthanol angeschlämmt, zum Rückfluss erhitzt und anschliessend auf 5°C abgekühlt, mit Wasser versetzt, filtriert und bei 50°C unter Vakuum getrocknet. Man erhält 11,2 g 5-Chlor-6-(2',4'-dichlorphenoxy)--1 (3)-methoxycarbonyl-2-methylthio-benzimidazol vom Schmelzpunkt 62 bis 66°C, was einer Ausbeute von 96% entspricht.

5

io

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

634306

TABELLE 1

TABELLE 1 (Fortsetzung)

Nr. R3

1 Cl

K -•

3\

/A

%A/^S"CH3

Nr. Rs

Z7 V Nr

I

H

.-/C1

Cl-*^ —0-

10 Cl

10

Schmelzpunkt in °C

15

11 CH,

185-186

°\ /CIi3 /"%

/ Cl

,C1

-0-

Schmelz-punkt in °C

191-193

20

2 Cl

3 Cl

4 Cl

5 Cl

.-/CH3

Cl—z*-0"

/ S

\ /

0-

/CH3

H3C"<

\=./

,C1

•—o-

12 Cl

158-159

25

179-180 13 CHs

30

169-170 35 14 C1

172-173 40 15 CHs

/0CH3 \=>-°-

S s

\ /

eT

.Cl •-S-

CH3 CH

\ / 3 < >-°"

_/cl

Cl-S \-o-»=•

203-204

198-199

184-186

171-173

6 Cl

7 Cl

/C1

<~V

c{

.-/C1

Br—»^ ^*-0-

45

127-129 16 C1

50

196-197 17 CHs

55

/C1

< >"s-• = •

CH

Cl-/' \-0-

209-211

184-186

8 Cl

A \ NC—^ V-o-

60

18 CHo

CH

i3 /-%

c»3-c ( V-o-

I • = •

CH

80-82

9 Cl

<\ Z1 < >-°"

175-176 65 ig Q

CH,

I 3 /—

ch3-ch2-ch—\-0-

125-127

634 306

TABELLE 1 (Fortsetzung)

10

TABELLE 1 (Fortsetzung)

Nr. R3

Schmelz- Nr. R3 punkt in °C 5

Schmelzpunkt in °C

20 CH,

,0CH„

Cl—^ «-0-

95-97 32 H 10

C1\ /C1

•/ N»-0-

\ /

174-175

21 Cl

22 CH,

23 CH,

24 CH,

25 Cl

26 H

27 H

28 H

29 H

30 H

AN w

•-S-

/ s

\ / • = •

•-S-

C1\ /C1 f %

< >-°-

H3C\ /S < >-°"

CH„S—•'

.Cl

/

Cl-< ).-0-

c\

cl-<

\

Cl

F-( )-S-

/

\ /

Cl

•-0-

/

y %

.Cl

\ ;-°-

ci

155-157

118-124

162-164

15 33 H

34 H

20

35 H

25

36 H

226-228

155-157

155-156

30

37 H

35

38 H

40

39 H

211-212

131-134

152-154

45

40 H

50

55

41 H

172-174

60

42 H

\ / NC—\-0-

< )-°-Cl—^ \-s-

•

s ^

cH3_< N..s.

• = ©

c\

Cl—/ ^.-s-

/•<,

ci

,C1

'-S-

/och3

< >-°-

•x •—o~

\ /

d s*~'\

CH -< >-0-

139-141

167-168

124-126

122-125

105-108

157-159

190-192

145-147

191-192

118-121

31 H

/C1

Br—^ \-0-

177-178 65 43 H

/CH3

\-o-\ /

137-139

11 634306

TABELLE 1 (Fortsetzung) TABELLE 1 (Fortsetzung)

Nr. R3 Z Schmelz- Nr. r3 Z Schmelz punkt punkt in °C 5 in °C

44 H ci-/" ^*-0- 192-194 -/C1

\ / 56 Cl

IS«

/C1

10 0 Îf «(

45 CH3O- /T % 165-168

Cl-^ ^>-0- Cl

•=t -

/ V0-

-CH» \./

IS

57 H < >-0- 169-170

/ 3 /"%

46 H \ 163-165

XC1

20

/C1

CH3 58 Br Cl—z*-0-

/(ch)

47 H J J 2S

< Vo- /-% ft

•=• 59 CH3O- \ /

/C1 30

48 CHs Br q

Br \ /*~°~ 60 CH3O- \ /*"

49 CH, CH3S02-(

•=# 61 C2H50- X 7

c/ xci

40

50 Cl CH SO \-n- 210-214

3 2 \_ /

/C1 C1"*\ /#"°"

51 Cl r„ S'~\ _ 62 CÄ°' #=\

3 2 *\ / °~ « Cl

/C1

52 Cl CH„0-< \-0-

3" \ /" " 50 TABELLE 2

ri Nr. Verbindung Schmelz-

/ punkt in °C

53 Cl CH —^*"0

1 i 'i z*-SCHi 93-95

Cl \ ^ y J

/ \„

54 Cl CH CO— /-0-

/■% _ 60 C1 ci H

C1\ '*•

■/v\

2 ci-/ V-o-i " /*~~schq 112-115

Z (J1-* >—0—• • /

* Vo- 0 s—r V v

Y 3

•=• " Cl H

55 Cl o2n—«x 7«-o- xcl r

634306

12

TABELLE 3

Cl—\—0

/v\

k • / V V

-S—CH,

I

R„

Nr.

Ri

Schmelz

punkt in °C

1

-COOCH3 *

62-66

2

-COCH3 *

121-130

3

-COOC4H9 *

10

15

* auch Strukturformel

îi

VA

/■yvV

TABELLE 4

20

-S-CH,

ci—•;

möglich 25 4

Nr.

1

2

4

5

6

7

d-< > \

C1\.A.A

Cl

H

R

-CH2-CH=CH2 -(CH^aCHj

-CH2-< > -CH,-C=CH

-QH5

-CH;

CH.,

CHS

-(CH2)5CH3

-S-R

30

35

Schmelzpunkt in °C 40

147-150 7

122-125

45

50

63-65

136-139 65-70

168-171 9

55

89-92

TABELLE 5

Nr. Verbindung cVy\ ; ( wi 1 V-w v\/

-CH,

Cl

VA °

cK

•=• V o ci ci.

Vv\ n

Cl-.' V_0—i " y*-S-C2HS

\=/vY

NC1 H

VA "

J V p 1 U S—CH

v^vY ; 3

H

Cl—

\ / \

ch3\A/S "

II V

■SV

-S—CH,

'Cl ei-«;

\ /

A/\ «

II >—<=■

sA/

■S—CH,

Cl

Cl-

... VA °

J \ n I « S—CH

.=. T V

C1 ci H

VA °

» Il n

S V-

\ /

Cl'"\l

I II

VV

S-CH,

^fyj' i

1 = 9

Xci H

A ° vV

•S—CH,

Schmelzpunkt in °C

204-206

215-218

289-294

191-193

166-170

198-200

239-243

c\_

"CH—^ S

2 \ /

/

Cl

-CH2-<

90-95 60

10 ci-

65

11

CH -0 . N 0 -V 3 V V \ Il I II N.

"vY

/ H \ /

■s—CH,

Cl

VA °

ci—« \ 1 » v "

\ /

CH,

vV

H

"CH,

166-170

185-187

13

634306

Die anthelminthische Wirksamkeit der Benzimidazol-De-rivate der Formel I wird anhand des folgenden Versuches demonstriert:

Versuch an mit Fasciola hepatica infestierten Ratten

Weise Laborratten wurden mit Leberegeln (Fasciola hepatica) infestiert. Nach Ablauf der Präpatenzzeit wurden pro Versuch je 3 befallene Ratten mit dem jeweiligen Wirkstoff, der in Form einer Suspension per Magensonde appliziert wurde, an drei aufeinanderfolgenden Tagen täglich einmal behandelt. Die Wirkstoffe wurden in Dosen von je 300, 100, 30 und 10 mg/kg Körpergewicht geprüft. Zwei Wochen nach Verabreichung des Wirkstoffes wurden die Versuchstiere getötet und seziert.

Die Auswertung erfolgte nach der Sektion der Versuchstiere durch Vergleich der in den Gallengängen verbliebenen Anzahl Parasiten mit unbehandelten, gleichartig und gleichzeitig infizierten Kontrolltieren.

Bei therapeutisch wirksamen Dosen wurde das Mittel von den Ratten symptomlos vertragen.

TABELLE 6

Minimale Wirkstoffdosis bei voller Wirkung gegen Leberegel

Verbindung Nr. Dosis in mg/kg

1

(T

1)

3

X

10

2

(T

1)

3

X

30

3

(T

1)

3

X

100

4

(T

1)

3

X

30

5

(T

1)

3

X

100

6

(T

1)

3

X

30

7

(T

1)

3

X

10

9

(T

1)

3

X

10

11

CT

1)

3

X

100 *

14

(T

1)

3

X

10

15

(T

1)

3

X

10

17

(T

1)

3

X

300 *

23

(T

1)

3

X

10

24

(T

1)

3

X

30*

25

(T

1)

3

X

100*

26

(T

1)

3

X

30

28

(T

1)

3

X

100 *

30

(T

1)

3

X

30

31

(T

1)

3

X

10

33

(T

1)

3

X

30

35

(T

1)

3

X

30

36

(T

1)

3

X

100

37

(T

1)

3

X

30

38

(T

1)

3

X

30

39

(T

1)

3

X

100

TABELLE 6 (Fortsetzung)

Verbindung Nr. Dosis in mg/kg

40

(T 1)

3 X 100

42

(T 1)

3 X 100*

43

(T 1)

3 X 100

44

(T 1)

3 X 100

45

(T 1)

3 X 100

1

(T 2)

3 X 30

2

(T 2)

3 X 100

1

(T 3)

3 X 10

2

(T 3)

3 X 10

1

(T 4)

3 X 10

2

(T 4)

3 X 30

3

(T 4)

3 X 100

4

(T 4)

3 X 10

5

(T 4)

3 X 10

7

(T 4)

3 X 100

1

(T 5)

3 X 10

2

(T 5)

3 X 30

3

(T 5)

3 X 100*

5

(T 5)

3 X 10

6

(T 5)

3 X 100

7

(T 5)

3 X 100

40 * bei niedriger Dosis nicht geprüft

Die erfindungsgemässen Wirkstoffe werden zur Bekämpfung parasitärer Helminthen bei Haus- und Nutztieren, wie Rindern, Schafen, Ziegen, Katzen und Hunden verwendet. 45 Sie können den Tieren sowohl als Einzeldosis wie auch wiederholt verabreicht werden, wobei die einzelnen Gaben je nach Tierart vorzugsweise zwischen 0,5 und 100 mg pro Körpergewicht betragen. Durch eine protrahierte Verabreichung erzielt man in manchen Fällen eine bessere Wirkung so oder man kann mit geringeren Gesamtdosen auskommen. Die Wirkstoffe bzw. sie enthaltenden Gemische können auch dem Futter oder den Tränken zugesetzt werden. Das Fertigfutter enthält die Substanzen der Formel I vorzugsweise in einer Konzentration von 0,005 bis 0,1 Gew.-%. Die Mittel ss können in Form von Lösungen, Emulsionen, Suspensionen (Drenches), Pulver, Tabletten, Bolussen oder Kapseln peroral oder abomasal den Tieren verabreicht werden. Zur Bereitung dieser Applikationsformen dienen zum Beispiel übliche feste Trägerstoffe wie Kaolin, Talkum, Bentonit, Kochsalz, Cal-60 ciumphosphat, Baumwollsaatmehl oder mit den Wirkstoffen nicht reagierende Flüssigkeiten wie Öle und andere, für den tierischen Organismus unschädliche Lösungs- und Verdünnungsmittel. Soweit die physikalischen und toxikologischen Eigenschaften von Lösungen oder Emulsionen dies zulassen, 65 können die Wirkstoffe den Tieren auch z.B. subcutan injiziert werden. Ferner ist auch eine Verabreichung der Wirkstoffe an die Tiere mittels Lecksteinen (Salz) oder Molasse-Blöcken möglich.

634306

14

Liegen die anthelminthischen Mittel in Form von Futterkonzentrat vor, so dienen als Trägerstoffe z.B. Heu, Leistungsfutter, Futtergetreide oder Proteinkonzentrate. Solche Futter können ausser den Wirkstoffen noch Zusatzstoffe, Vitamine, Antibiotika, Chemotherapeutika oder andere Pestizide, vornehmlich Bakteriostatika, Fungistatika, Cocci-diostatika oder auch Hormonpräparate, Stoffe mit anaboler Wirkung oder andere das Wachstum begünstigende, die Fleischqualität von Schlachttieren beeinflussende oder in anderer Weise für den Organismus nützliche Stoffe enthalten. Auch können sie mit anderen Anthelminthika kombiniert werden, wodurch ihre Wirkung verbreitert und an gegebene Umstände angepasst wird.

Als solche sind zu nennen:

Nematodenmittel z.B. Alcopar, Ascaridol, Banminth II, Bephenium, Cambendazol, Coumaphos, Cyanin, Diäthyl-carbamazin, DDVP, l,4-Di-(D-glyconyl)-piperazin, Dithiaza-nin, Dow ET/57 Dowco 132, Gainex, Hexachlorophen, Hexylresorcin, Jonit, Levamisol, Methylenviolett, 1-Methyl--l-tridecyl-piperazinium-4-carbonsäure-äthylester, Methyridin, Neguvon, Nematodin, Nemural, Nidanthel, Parbendazol, Parvex Phenothiazin, Piperazin, Polymethylenpiperazin, Pyrantel, Pyrviniumembonat, Rametin, Ronnel, Santoin Shell 1808, Stilbazium, Tetramisol, Thenuim, Thiabendazol, Thymolan, Vermella, Mebendazol, Oxybendazol, Fenben-dazol, Albendazol, Oxfendazol;

Cestodenmittel z.B. Acranil, Arecolin, Atebrin, Bithionol, Bithionolsulfoxid, Bunamidin, Cestondin, Cambendazol, Di-butylzinndilafurat, Dichlorophen, Dioctylzinndichlorid, Di-octylzinnlaurat, Filixsäure, Hexachlorophen, Mepaesin, Nidanthel, Praziquanthel, Terenol, Yomesan.

Die Herstellung erfindungsgemässer anthelminthischer Mittel erfolgt in an sich bekannter Weise durch inniges Vermischen und Vermählen von Wirkstoffen der allgemeinen Formel I mit geeigneten Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Zusatz von gegenüber den Wirkstoffen inerten Dispersionsoder Lösungsmitteln.

Die Wirkstoffe können in den folgenden Aufarbeitungsformen vorliegen und angewendet werden:

Feste Aufarbeitungsformen:

Granulate, Umhüllungsgranulate, Imprägnierungsgranulate und Homogengranulate.

In Wasser dispergierbare Wirkstoffkonzentrate (Wettable s Powder).

Flüssige Aufarbeitungsformen:

Lösungen, Pasten, Emulsionen (insbesondere gebrauchsfertige Suspensionen (Drenches).

io Die Korngrösse der Trägerstoffe beträgt für Stäubemittel und Spritzpulver zweckmässig bis ca. 0,1 mm und für Granulate 0,01-0,5 mm.

Die Wirkstoffkonzentrationen in den festen Aufarbeitungsformen betragen 0,5 bis 80%, in den flüssigen Aufar-15 beitungsformen 0,5 bis 50%.

Diesen Gemischen können ferner den Wirkstoff stabilisierende Zusätze und/oder nichtionische, anionenaktive und kationenaktive Stoffe zügegeben werden, die beispielsweise eine bessere Benetzbarkeit (Netzmittel) sowie Dispergierbar-20 keit (Dispergatoren) gewährleisten.

Beispiel 5

In Wasser dispergierbare Pulvermischung

25 2 Gew.-Teile Wirkstoff der Formel (I) werden in einem Mischapparat mit

7,5 Gew.-Teilen eines aufsaugenden Trägermaterials beispielsweise Kieselsäure und

30 59,4 Gew.-Teilen eines Trägermaterials beispielsweise Bolus alba oder Kaolin und

0,5 Gew.-Teilen Ölsäure und 3J 5,3 Gew.-Teilen Octylphenylpolyglykoläther

2,3 Gew.-Teilen Stearyl-benzimidazol-Derivat intensiv vermischt

Diese Mischung wird auf einer Stift- oder Lufstrahl-mühle bis zu einer Partikelgrösse von 5 bis 15 (im gemahlen. 40 Das so erhaltene Spritzpulver gibt in Wasser eine gute Suspension.

v

Claims

634306

1

H

in welcher

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyl-gruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenen-35 falls 1- bis 2fach durch die Methylgrappe, Halogen oder die Nitrograppe substituierte Benzylgruppe,

R2 Wasserstoff, Chlor oder die Methylgrappe, R3 Wasserstoff, Chlor, die Methylgruppe oder die Methoxygruppe,

40 R4 Wasserstoff, Chlor oder die Methylgrappe, X Sauerstoff oder Schwefel,

Y Halogen, die Methylgruppe, die Methoxygruppe, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methyl-sulfonylgrappe, die Acetylgruppe, die Hydroxygruppe, die 45 Nitrograppe oder die Cyanogruppe darstellen und m 0, 1, 2 oder 3 und n 0, 1 oder 2 bedeuten.

2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel I

R

R9

l2

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel

R

3\

—S-R

\ Av

(Y) v T II >

TVVV K «

und diese zu einer Verbindung der Formel Ib und diese zu einer Verbindung der Formel Ic

(Ia)

40

45

(Y)

Î2

R3X/\ A

3

634306

mei I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VI

h i

Vv\

(y) , in >=s

"X yvV

(VI)

R

3\ ^ \

A

■ - X-

> WVv

-S-R

(IV)

\ / • SS •

I

H

-S-R

ny-V/vV (S>„

(I)

\ / • = •

i.

A

in welcher

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyl-grappe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenen-

in welcher go R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, und Y Halogen oder die Methylgruppe mit der Massgabe, dass in dem über ein Sauerstoffatom gebundenen Phenylrest die 2-Stellung stets mit einem den Bedeutungen von Y ent-65 sprechenden Substituenten besetzt sein muss und die 6-Stel-lung stets unbesetzt zu sein hat, darstellen und m 1 oder 2 bedeutet.

3. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 und 2 der 20 Formel III

R

25

30

syVv

(Y) . I M /»-S-R

rwv k an),

\ /

• SS 9

3\

(Y)

■/V\

falls 1- bis 2fach durch die Methylgruppe, Halogen oder die. Nitrograppe substituierte Benzylgruppe,

Rj Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Koh-5 lenstoffatomen oder die Benzoylgruppe,

R2 Wasserstoff, Chlor oder die Methylgruppe, R3 Wasserstoff, Chlor, die Methylgrappe oder die Meth-oxygrappe,

R4 Wasserstoff, Chlor oder die Methylgrappe, 10 X Sauerstoff oder Schwefel,

Y Halogen, die Methylgrappe, die Methoxygruppe, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methyl-sulfonylgruppe, die Acetylgruppe, die Hydroxygruppe, die Nitrograppe oder die Cyanogruppe darstellen und 15 m 0, 1, 2 oder 3 und n 0, 1 oder 2 bedeuten und, falls Rt ungleich Wasserstoff ist, einschliesslich der tautomeren Verbindungen der Formel I.

3\

/v\

(y) l Ii >-s-R

rv/vV (i)n

R,

(I)

\ / » = •

in welcher

R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyl-gruppe mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls 1- bis 2fach durch die Methylgruppe, Halogen oder die Nitrograppe substituierte Benzylgruppe,

R1 Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine N,N-Dialkylcarbamoyl- oder N,N-Di-alkylthiocarbamoylgruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Benzoylgruppe, die Phenylsulfonyl-gruppe, die 4-Methylphenylsulfonylgruppe oder den Rest

(Y) R3\

nV"% v ' » /T*

4 H

634306

und diese zu einer Verbindung der Formel Id

Î2

S3\.A A

(Y) . i |1 \_S_K

\..z ^ i ]

R i

(Y) 4 ?

T'x i' 1

I II .-S-R

Rj Wasserstoff, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine N,N-Dialkylcarbamoyl- oder N,N-Di-alkylthiocarbamoylgruppe mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 5 in den Alkylgruppen, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Benzoylgruppe, die Phenylsulfonyl-gruppe, die 4-Methylphenylsulfonylgruppe oder den Rest

(Id)

4 H

zu einer Verbindung der Formel la

(y)

Vv\

i II >-S-R

rv/yv

R

(Ia)

\ / • SS«

H

worin R, R2, R3, R4, X, Y und m die unter Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit entweder R-Hal, R-Sulfoester oder R-Tosylat, worin Hai Halogen, Sulfoester einen Monoalkylsulfatrest und Tosylat einen o-Toluolsulfonylrest darstellen bei Temperaturen von 0° bis 100°C in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch davon in Gegenwart einer Base umsetzt.

4. Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 der Formel IV

50

55

(Y)

4 Q

R2 Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe, R3 Wasserstoff, Halogen, die Methylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R4 Wasserstoff, Halogen oder die Methylgruppe, X Sauerstoff oder Schwefel,

Y Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Methylthiogruppe, die Methylsulfinylgruppe, die Methyl-sulfonylgruppe, die Trifluormethylgruppe, die Nitrograppe, die Hydroxygruppe, die Cyanogruppe oder die Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil darstellen und m 0, 1, 2 oder 3 und n 0,1 oder 2 bedeuten und, falls Rj ungleich Wasserstoff ist, einschliesslich der tautomeren Verbindungen der Formel I.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der For-

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man nach Anspruch 5 eine Verbindung der Formel Ia herstellt nylsulfonyl bedeuten, bei Temperaturen von —20° bis

+ 100°C in einem inerten Lösungsmittel,

oder s c) RiCl worin R3 N,N-Dialkylcarbamoyl oder N,N-DiaIkylthiocarb-amoyl bedeuten, bei Temperaturen von 20° bis 150°C in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel oder

7 n \

m

•-S-R

Ro

(Y)

3yV\_s_R

-ÀV SE

\_ / II

R4 R1

>-/vy .

(Ic)

»y-*v worin R, Rj, R2, R3, R4, X, Y und m die unter der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, indem man auf eine Verbindung der Formel Ia einwirken lässt:

a) (Rj)20 oder RrHal worin Rj Alkanoyl oder Benzoyl und Hai Halogen bedeuten, bei Temperaturen von —20° bis + 100°C in einem inerten Lösungsmittel,

oder b) Rj-Cl oder Rj-Ester worin Rj Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder p-Methylphe-

worin R, R2, R3, R4, X, Y und m die unter der Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und n gleich (Ib) 50 1 °der 2 ist, bei Temperaturen von —20° bis + 100°C in Wasser oder einer organischen Säure in Gegenwart von KMn04, einer Persäure oder H202 oxidiert.

8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzungen in Gegenwart einer anorgani-

20 sehen Base durchgeführt werden.

9. Verfahren nach Anspruch 6 zur Herstellung von Verbindungen gemäss den Ansprüchen 2-4.

10

10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass

25 man nach Anspruch 5 eine Verbindung der Formel Ia herstellt

Ro r

30

V.A A

CY> . . . I >-S-R

my vvv

(Ia)

\ /

R

Ro l2

35

10

d) RrHal worin Rj Alkoxycarbonyl und Hai Halogen bedeuten, bei Temperaturen von —20° bis + 100°C in einem organischen Lösungsmittel.

11. Verfahren nach Anspruch 10 zur Herstellung von Verbindungen gemäss den Ansprüchen 2-4. ss

12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach Anspruch 5 eine Verbindung der Formel Ia herstellt

60

65

(Y)

R9

R3VV\

! II >-S-R

(Ia)

rv/vv

\ /

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.

14. Verfahren nach Ansprach 12 zur Herstellung von Verbindungen gemäss den Ansprüchen 2-4.

15. Mittel zur Bekämpfung parasitärer Helminthen enthaltend als aktive Komponente mindestens ein Benzimid-azol-Derivat der Formel I gemäss Anspruch 1 zusammen mit Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.

15

(Y)

m

\ / Ii n

A,

i ?

bzw. isomeren Verbindung bezüglich der N-Q-N-Bindung 2o worin R, R2, R3, R4, X ,Y und m die unter Formel I in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und Q eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder Oxalylgruppe darstellt, umsetzt, indem man eine Verbindung der Formel Ia mit einer Verbindung der Formel Q-Cl2 bei Temperaturen von —20° bis + 120°C in einem organischen Lösungsmittel reagieren lässt.

15 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzungen in Gegenwart einer organischen Base durchgeführt werden.

16. Mittel gemäss Anspruch 15 zur Bekämpfung parasitärer Trematoden.

17. Mittel gemäss Anspruch 15 zur Bekämpfung von Fasciola hepatica.