CH619945A5

CH619945A5 -

Info

Publication number: CH619945A5
Application number: CH41276A
Authority: CH
Inventors: Joseph George Atkinson; Joshua Rokach; Clarence Stanley Rooney
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1975-01-22
Filing date: 1976-01-14
Publication date: 1980-10-31
Also published as: DK4276A; SE7600073L; DE2602131A1; GB1484853A; FR2298326A1; DE2602131C2; US3968236A; AU1024376A; NL7600127A; JPS5195074A; FR2298326B1; JPS6039675B2; SE422684B; ES444267A1; HU171630B; BE837762A; DK148179C; DK148179B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Aminomethyl-5-hydroxy-4H-pyran-4-on und von N-Acyl-Derivaten dieser Verbindungen, welche sich als Skelettmuskelrelaxantien eignen.

Das erfindungsgemäss herstellbare 2-Aminomethyl-5-hy-droxy-4H-pyran-4-on weist die folgende Formel auf ho.

und das Verfahren zu dessen Herstellung ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel e'o-

in der R' eine intermediäre säure- oder hydrogenolyseemp-findliche Schutzgruppe bedeutet, mit einem Reduktionsmittel zur Umsetzung bringt und erhaltene Verbindungen'gegebenenfalls in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.

Ein weiteres Verfahren bezieht sich auf die Herstellung von N-Acyl-Derivaten der Formel ho worin R einen von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest bedeutet, vorzugsweise einen von einer a-Aminosäure abgeleiteten Acylrest. Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man zuerst, wie weiter oben beschrieben, eine Verbindung der Formel I herstellt und diese anschliessend zur Einführung des Restes R acyliert.

Überraschenderweise wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen (I) und (IA) Skelettmuskelrelaxantien darstellen und zur Behandlung von Muskelspasmen und anderen ähnlichen verletzungsbedingten oder aus unbekannten Gründen spontan auftretenden Muskelerkrankungen bzw. -Störungen verwendet werden können. Unter Muskelspasmen, Spastizität und verwandten Krankheitserscheinungen, die mit Muskelhyperaktivität oder erhöhtem Muskeltonus verbunden sind, leiden zahlreiche Menschen. Zu diesen mit Muskelhyperaktivität einhergehenden klinischen Phänomenen gehört die Spastizität zerebralen Ursprungs, welche durch Hirnverletzungen oder -tumoren verursacht werden kann. Eine verwandte Erkrankung ist die zerebrale Lähmung. Weitere mit tonischer Skelettmuskel-hyperaktivität verbundene klinische Störungen sind die Par-kinson'sche Krankheit, die Muskelsteifheit sowie Muskelspasmen traumatischen Ursprungs, wie die Kreuz- und Hals-wirbelsäulensyndrome, zahlreiche orthopädische Missbildungen, arthritische Zustände, Myositis, das «Peitschenhieb-Syndrom», Frakturen, Dislokationen, Krämpfe, Sciatica (Ischiassyndrom) und Rückenmarkschäden. Derzeit werden die verschiedensten Arzneistoffe dazu eingesetzt, die mit Muskelhyperaktivität verbundenen schmerzhaften klinischen Störungen, wie Muskelspasmen oder Spastizität, zu heilen oder wenigstens zu mildern. Die pharmakologische Eignung dieser Substanzen ist jedoch aufgrund unerwünschter Nebenwirkungen, einer toxischen Gefährdung und/oder einer unzulänglichen Spezifität beschränkt. Deshalb bestand bisher ein unbefriedigter Bedarf an Arzneistoffen, welche bei oraler oder parenteraler Verabreichung eine hochspezifische Wirkung gegenüber der mit verschiedenen Erkrankungen verbundenen Muskelhyperaktivität entfalten und bei denen zugleich mit einem Mindestmass an Nebenerscheinungen und damit Kontraindikationen gerechnet werden muss.

Die Aufgabe der Erfindung bestand daher in der Schaffung von Verfahren zur Herstellung der vorgenannten, gut brauchbare Skelettmuskelrelaxantien darstellenden Pyranone der Formeln I und I A.

Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

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worin R' weiter oben definiert ist, können generell in einfacher Weise aus der leicht zugänglichen Koji-Säure (5-Hy-droxy-2-hydroxymethyl-4H-pyran-4-on) hergestellt werden. Bei einigen Reaktionen sollte die 5-Hydroxylgruppe durch Verätherung geschützt werden. Man erreicht die Blockierung z.B. leicht dadurch, dass man die Koji-Säure in Gegenwart einer starken Base (wie Natriummethylat) mit einem Alkyl-oder Aralkylhalogenid, z.B. einem Benzylhalogenid (Benzyl-bromid oder -chlorid) in einen Alkyl- oder Aralkyläther überführt, von dem sich die betreffende Schutzgruppe leicht abspalten lässt. Die Umsetzungstemperatur oder das Lösungsmittel, welche in dieser ersten Stufe angewendet werden, sind nicht vorgeschrieben. Man kann die Verätherung beispielsweise unter den von A.F. Thomas und A. Marxer, 43 Helv. Chim. Acta 469 (1960), beschriebenen Bedingungen durchführen. In der zweiten Stufe kann das 5-geschützte Zwischenprodukt (bzw. die geschützte Koji-Säure) durch Umsetzung mit z.B. Tosylchlorid in Gegenwart einer Base (wie Pyridin) in das Tosylat (oder ein anderes Alkyl- oder Arylsulfonat) übergeführt werden. Die bei derartigen Sulfonierungen angewendeten Reaktionsbedingungen sind bekannt. Hier sind 5 keine speziellen Bedingungen vorgeschrieben; man kann beispielsweise nach der von A.F. Thomas, J. Chem. Soc. 439 (1969), beschriebenen Methode arbeiten. Die Umwandlung des Sulfonsäureesters in das Amin kann direkt durch Umsetzung des Sulfonats mit Natriumazid in einem Lösungsmittel io (wie Dimethylformamid) gebildete Azid, erfolgen. Das Azid lässt sich erfindungsgemäss leicht mit Hilfe eines Reduktionsmittels, beispielsweise von Bromwasserstoffsäure in Essigsäure (in Gegenwart einer brombindenden Substanz, wie Aceton oder Phenol), oder aber durch katalytische Hydrogeno-15 lyse zum Amin der Formel I reduzieren. Die 5-Schutzgruppe lässt sich leicht durch saure Hydrolyse abspalten; im Falle der HBr/Essigsäure-Methode erfolgt die Abspaltung gleichzeitig mit der Reduktion des Azids. Nach einer direkteren Synthese für 2-Aminomethyl-5-hydroxy-4H-pyran-4-on kann 20 5-Hydroxy-4H-pyran-4-on-2-ylmethylchlorid oder dessen Sulfonsäureester in das Azid übergeführt werden, welches anschliessend erfindungsgemäss zum gewünschten Amin reduziert wird, ohne dass das 5-geschützte Zwischenprodukt benötigt wird. Die vorstehend generell beschriebenen Synthesen 25 werden durch das folgende Reaktionsschema erläutert:

(I)

Ausser dem freien Amin, d.h. 2-Aminomethyl-5-hydroxy-60 -4H-pyran-4-on (I), werden erfindungsgemäss die Herstellung von dem entsprechenden Amid-Derivat bevorzugt. Die am meisten bevorzugten Amid-Derivate sind jene, welche sich von a-Aminosäuren, wie Glycin oder Alanin, ableiten, wie z.B. 2-Amino-N-[(5-hydroxy-4H-pyran-4-on-2-yl)-methyl]-65 -acetamid bzw. 2-Amino-N-[(5-hydroxy-4H-pyran-4-on-2-yl)--methyl] -propionamid. Solche Amide werden in der Regel nach herkömmlichen Peptidsynthesemethoden durch Umsetzung von 2-Aminomethyl-5-aralkyloxy-4H-pyran-4-on mit in

0

ho ch2oh

Alkylhalogenid RX Base

Tosylchlorid Pyridin

NaN-

HO

Dimethylformamid ch2N3

HBr/Essigsäure

è

ho brombindende Substanz (Phenol)'

ch2nh2

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4

geeigneter Weise an der Aminogruppe geschützten Aminosäure-Zwischenprodukten und anschliessende Abspaltung der Schutzgruppen hergestellt. So erhält man beispielsweise durch Umsetzung von 2-Aminomethyl-5-benzyloxy-4H-pyran-4-on mit N-Benzyloxycarbonyl-glycin-p-nitrophenylester in Iso-propanol unter Rückflussbedingungen 2-Benzyloxycarbonyl-amino-N-[(5-benzyloxy-4H-pyran-4-on-2-yl)-methyl]-acet-amid, das sich mit Hilfe von Bromwasser,stoffsäure/Essig-säure leicht zu 2-Amino-N-[(5-hydroxy-4H-pyran-4-on-2-yl)--methyl]-acetamid hydrolysieren lässt.

Ebenfalls können die pharmakologisch verträglichen Salze der Pyranone der allgemeinen Formeln I und I A hergestellt werden. Diese pharmakologisch verträglichen Derivate werden z.B. in herkömmlicher Weise hergestellt. Beispiele für Salze (mit der Aminogruppe) sind die Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Citrate, Tartrate und Succinate. Von den Salzen mit der sauren Hydroxylfunktion werden die Alkali- und Erdalkalisalze, wie die Natrium- und Kaliumsalze, bevorzugt. Die pharmakologisch verträglichen Salze, Ester und Amid-Derivate der Verbindungen der Formeln I und IA sind dem freien Amin (I) oder dessen bevorzugten Amiden wirkungsmässig im allgemeinen ebenbürtig, wenn man die angewendeten stöchiometrischen Anteile berücksichtigt.

Hinsichtlich der Arzneimittel ist festzustellen, dass die genaue Verabreichungseinheit und Dosierung von der Anamnese des jeweiligen Patienten abhängen und daher dem Ermessen des Therapeuten überlassen bleiben. Jedoch erreicht man die angestrebte Skelettmuskelrelaxation im allgemeinen bei Verabreichung der neuen Verbindungen in Dosen von etwa 0,1 bis etwa 30 mg/kg Körpergewicht/Tag. Man kann beliebige übliche Arzneiformen anwenden, beispielsweise Tabletten, Elixiere oder wässrige Suspensionen, welche etwa 0,1 bis etwa 30 mg der genannten Verbindungen pro kg Körpergewicht (bei täglicher Verabfolgung) enthalten. Geeignet sind beispielsweise zwei- bis viermal täglich verabreichte Tabletten, welche etwa 0,5 bis etwa 75 mg der erfindungsgemäs-sen Verbindungen enthalten: bevorzugt wird bei Tabletten jedoch ein Anteil der aktiven Verbindungen von etwa 2 bis etwa 40 mg. Zur Verabreichung geeignet sind ferner sterile Injektionslösungen, welche in der zwei- bis viermal täglich angewendeten Dosis etwa 1 bis etwa 30 mg der erfindungs-gemässen Verbindungen enthalten.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass eine Einschränkung hinsichtlich der Verbindungen oder Arzneimittel beabsichtigt ist.

Beispiel 1

Herstellung von 2-Aminomethyl-5-hydroxy-4H-pyran-4-on

Ein Gemisch von 143 g des nach dem in 9 J. Chem. and Eng. Data 228 (1964) beschriebenen Verfahren hergestellten 2-AzidomethyI-5-hydroxy-4H-pyran-4-ons und 72 g Phenol wird in 700 ml Essigsäure gelöst. Man kühlt die Lösung mit Hilfe eines Eisbades und sättigt sie mit Bromwasserstoffgas. Nach 30 Minuten bildet sich ein Niederschlag, welcher 3 Stunden gerührt wird. Anschliessend wird das Gemisch eisgekühlt und filtriert. Man wäscht den Filterrückstand zuerst mit Essigsäure, dann frei mit Tetrahydrofuran und schliesslich mit Äther. Nach Trocknung erhält man 287 g des Dihydro-bromids von 2-Aminomethyl-5-hydroxy-4H-pyran-4-on vom Fp. 206 bis 207°C.

Man löst 287 g des Dihydrobromids in 1,5 Liter Methanol und versetzt die Lösung mit 1 Liter Tetrahydrofuran. Die dabei erhaltene Lösung wird im Vakuum bis auf 500 ml eingeengt und hierauf neuerlich mit 1 Liter Tetrahydrofuran versetzt. Der entstehende Feststoff wird abfiltriert. Man erhält 154 g des Monohydrobromids von 2-Aminomethyl-5-hy-droxy-4H-pyran-4-on vom Fp. 220 bis 222°C.

Berechnet: C 32,43 H 3,60 N 6,36 Br 36,03

Gefunden: C 32,40 H 3,76 N 6,58 Br 36,01

5

Beispiel 2

Herstellung von 2-Amino-N-[(5-hydroxy-4H-pyran-4-on--2-yl)-methylJ-acetamid io Ein Gemisch von 5 g 2-Aminomethyl-5-benzyloxy-4H--pyran-4-on und 7,5 g N-Benzyloxycarbonylglycin-p-nitro-phenylester (Handelsprodukt) in 120 ml Isopropanol wird 20 Minuten unter Rückfluss gekocht. Aus der anfänglich klaren Lösung kristallisiert später das Endprodukt aus. Der 15 Feststoff wird im heissen Zustand abfiltriert; man erhält 7 g des Zwischenprodukts 2-Benzyloxycarbonylamino-N-[(5--benzyloxy-4H-pyran-4-on-2-yl)-methyI] -acetamid vom Fp. 179 bis 180°C.

Man löst 5 g des Zwischenprodukts in 70 ml Essigsäure, 20 sättigt die Lösung mit HBr und kocht sie 30 Minuten unter Rückfluss. Während das Material zunächst in Lösung geht, scheidet sich das gewünschte Produkt (4 g) in Form des Hy-drochlorids anschliessend ab. Das Dihydrobromid wird aus Methanol umkristallisiert. Dabei erhält man 2,08 g Mono-25 hydrobromid von 2-Amino-N-[(5-hydroxy-4H-pyran-4-on-2--yl)-methyl] -acetamid vom Fp. 216 bis 218°C.

Berechnet: C 34,40 H 3,99 N 10,00 Br 28,65

Gefunden: C 34,68 H 4,02 N 10,40 Br 29,08

30 Beispiel 3

Herstellung von 3-Amino-N-[(5-hydroxy-4H-pyran-4-on--2-yl)-methylJ-propionamid

Ein auf —5°C abgekühltes Gemisch von 4,46 g N-Ben-35 zyloxycarbonyl-ß-alanin [hergestellt nach bekannten Methoden; vgl. Ber. 65 B, 1192 bis 1201 (1932)], 60 ml Methylen-dichlorid und 4,5 ml Triäthylamin wird mit 2,8 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und anschliessend 5 Minuten gerührt. In die entstehende Lösung wird ein Gemisch aus 40 5,8 g 2-Aminomethyl-5-benzyloxy-4H-pyran-4-on, 12 ml Triäthylamin und 60 ml Methylendichlorid eingetragen. Hierauf rührt man das Gemisch 15 Minuten bei —5°C und danach 3 Stunden bei 25°C und extrahiert anschliessend mit verdünnter Salzsäure, Bicarbonatlösung und schliesslich Was-45 ser. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und danach zur Trockene eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit Äther und filtriert. Dabei erhält man 6,8 g des Zwischenprodukts 3-Benzyloxycarbonylamino-N--[(5-benzyloxy-4H-4-on-2-yl)-methyl]-propionamid vom Fp. so 132 bis 135°C.

Man löst 6 g des Zwischenprodukts in 120 ml Essigsäure. Die Lösung wird mit Bromwasserstoff gesättigt, 25 Minuten auf 90°C erhitzt und zur Trockene eingedampft. Man versetzt den Rückstand mit 50 ml Essigsäure und dampft 55 neuerlich zur Trockene ein. Man reibt den dabei erhaltenen Rückstand mit Äther an und dekantiert den Überstand. Dann fügt man Wasser hinzu und filtriert. Die erhaltenen 900 mg 2-Aminomethyl-5-benzyloxy-4H-pyran-4-on werden verworfen. Das Filtrat wird nach Neutralisation mit NaOH durch 60 ein 50W X8-Harz hindurchlaufen gelassen. Man dampft das Eluat zur Trockene ein, versetzt den Rückstand mit Methanol und filtriert. Dabei erhält man 1,55 g eines Feststoffs, den man mit 20 ml heissem Dimethylsulfoxid versetzt. Bei der Filtration erhält man 960 mg 3-Amino-N-[(5-hydroxy 65 -4H-pyran-4-on-2-yl)-methyl]-propionamid vom Fp. 220°C (Zersetzung).

v

Claims

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2. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der Formel ho-

in der R einen von einer Carbonsäure abgeleiteten Acylrest bedeutet und der entsprechenden Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese anschliessend zur Einführung des Restes R W-acyliert und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel ho.

und der entsprechenden Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel e'°1ML

in der R' eine intermediäre säure- oder hydrogenolyseemp-findliche Schutzgruppe bedeutet, mit einem Reduktionsmittel zur Umsetzung bringt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass sich der Acylrest von einer a-Aminosäure ableitet.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-N-[(5-hydroxy-4H-pyran-4-on-2-yl)-me-thyl]-acetamid herstellt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-N-[(5-hydroxy-4H-pyran-4-on-2-yl)-me-thyl]-propionamid herstellt.