DK148179B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminomethyl-5-hydroxy-4h-pyran-4-on-forbindelser - Google Patents

Description

1481 79

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af den hidtil ukendte forbindelse 2-aminomethyl-5-hydroxy-4H-pyran-4-on eller farmaceutisk acceptable salte deraf, som udviser muskelafslappende egenskaber. 2-Arainomethyl-5-hydroxy-4H-pyran-4-on har den i kravet angivne formel I. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Det har uventet vist sig, at den ovenfor beskrevne forbindelse er velegnet som muskelafslappende middel og kan anvendes til be- 2 148179 handling af muskelkrampe og andre lignende muskellidelser, som er forbundet med eller forårsaget af beskadigelser, eller som opstår spontant uden kendt årsag. Muskelkramper, spasticitet og beslægtede kliniske lidelser, der omfatter muskel-hyperaktivitet eller forøgede muskel-svingninger, påvirker store dele af befolkningen. Kliniske lidelser af denne art omfatter spasticitet af cerebral oprindelse, som kan opstå af hjerneskader eller -tumor. En anden beslægtet lidelse er cerebral lammelse. Andre kliniske lidelser, der er ledsaget af muskel·-hyperaktivitet, er Parkinson’s syge, muskelstivhed og muskelkramper af traumatisk oprindelse, herunder syndromer knyttet til rygraden eller den nederste del af denne, mange orthopædiske deformiteter, arthritiske tilstande, myositis, ”piskesnert"-beskadigelser, brud, dislocationer, kramper, sciatica og beskadigelser af rygmarven. Det er kendt at anvende forskellige medikamenter i forsøg på at afhjælpe eller korrigere de kliniske lidelser, omfattende muskel-hyperaktivitet, herunder muskelkrampe og spasticitet og hermed forbundne lidelser. Indgift af sådanne forskellige stoffer er dog uheldigvis ledsaget af samtidige sidevirkninger og giftighed og/eller mangel på specificitet, som begrænser deres anvendelse. Der er et utilfredsstillet behov for medikamenter med en høj specifik effekt på muskel-hyperaktivitet, der er knyttet til· forskellige kliniske lidelser, ved indgift enten oralt eller parenteralt, hvilke midler samtidig skal have minimale bivirkninger eller kontraindikationer.

Det er således et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en forbindelse, der er velegnet som muskelafslapningsmiddel, og som er fri for ovennævnte bivirkninger, giftighed og/eller mangel på specificitet.

Den omhandlede 2-aminomethyl-5-hydroxy-4H-pyran-4-on kan fremstilles ud fra 2-azidomethyl-5-hydroxy-4H-pyran-4-on, der er let tilgængelig, idet den kan fremstilles ud fra den kendte kojinsyre [5-hydroxy-2-hydroxymethyl-4H-pyran-4-on], der eventuelt kan vare beskyttet i 5-hydroxygruppen. En sådan blokering kan udføres ved omsætning af kojinsyre med alkyl- eller aralkylhalo- 148179 3 genid, såsom benzylhalogenid (bromid eller chlorid) i nærværelse af en stærk base, såsom natriummethoxid, til dannelse af en alkyl-ether eller aralkylether, der fungerer som en let fraspaltelig blokerende gruppe. En sådan blokering af 5-hydroxy-gruppen er dog ikke nødvendig. En blokerende ethergruppe kan indføres ved anvendelse af de af A.F. Thomas og A. Marxer, 43 Helv. Chim. Acta 469 (1960) angivne betingelser for fremstilling af sådanne ether-derivater. Dernæst omdannes det 5-beskyttede mellemprodukt eller den frie kojinsyre til tosylatet (eller et andet alkyl- eller aryl-sulfonat) ved omsætning med tosylchlorid (eller et andet alkyl-eller arylsulfonylchlorid) i nærværelse af en base, såsom pyridin. Sådanne sulfoneringsreaktioner er velkendte og kræver ikke overholdelse af særlige foranstaltninger; f.eks. har en procedure af A.F. Thomas, J. Chem. Soc. 439 (1969) vist sig egnet. Omdannelsen af den således dannede 5-beskyttede sulfonatester til aminogruppen opnås ved dannelse af et azid ved omsætning af sulfonatet med na-triumazid i et opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid. Det således dannede azid reduceres let til aminen ved behandling med et reduktionsmiddel, f.eks. hydrobromidsyre i eddikesyre i nærværelse af et bromid-fældningsreagens, såsom acetone eller phenol, eller i stedet ved katalytisk hydrogenolyse. Den tilstedeværende 5-blokerende gruppe fjernes let ved sur hydrolyse og bliver ved hy-drobromidsyre/eddikesyre-proceduren fjernet samtidig med reduktion af azidet. Ved en mere direkte rute kan 5-hydroxy-4H-pyran-4-on-2-ylmethylchlorid eller en sulfonatester deraf omdannes til azidet, som derefter reduceres til den ønskede amin uden deltagelse af det 5-beskyttede mellemprodukt. Følgende skematiske diagram illustrerer den ovenfor beskrevne proces: 148179 4 hcsÅ r,° >Å I || Alkylhalogenid R'X || ||

\d//KvCH2OH base Nr^CH.jOH

„i

tosyl chlorid (TsCl) || jJ

“ ^ Xr'NzH-.OTs pyndm 2

P

NaN3 R'°sA

—-> TL

DMF V^ch2n3 o

HBr/eddike syre HO

-> Y1

fældningsmiddel (phenol) Nr^CH NH

2 2

Sidste trin illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

Opfindelsen omfatter som nævnt også fremstillingen af farmaceutisk acceptable salte af den omhandlede pyranon med syrer eller baser, hvilke salte fremstilles på i og for sig kendt måde. Eksempler på særligt foretrukne salte i forhold til aminonitrogenet er hydrochlorid, sulfat, phosphat, citrat, tartrat og succinat, og eksempler på salte baseret på den sure hydroxyfunktion er salte 148179 5 > afledt af alkali- og jordalkalimetaller, såsom natrium og kalium.

Disse farmaceutisk acceptable salte har sædvanligvis samme aktivitet som den frie aminoforbindelse I, når der tages hensyn til de støkiometriske mængdeforhold.

Den anvendte dosisstørrelse foreskrives af lægen i afhængighed af patienternes tilstand og øvrige betingelser. Sædvanligvis benyttes dog de aktive forbindelser som muskelafslappende midler i mængder fra 0,1 til 30 mg/kg legemsvægt pr. dag. Enhver af de sædvanlige farmaceutiske former kan anvendes, såsom tabletter, eliksirer og vandige suspensioner, indeholdende 0,1 til 30,0 mg af en eller flere af de omhandlede forbindelser pr. kg legemsvægt pr. dag. Således kan man indgive tabletter 2-4 gange pr. dag omfattende 0,5 til 75,0 mg af de omhandlede forbindelser. Den foretrukne dosisstørrelse er 2,0 til 40,0 mg aktiv forbindelse. Sterile opløsninger til injektion omfatter fra 1 til 30,0 mg pr. dosis af forbindelserne, indgivet 2-4 gange daglig.

Aktiviteten af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er undersøgt ved dyreforsøg ved nogle prøver, der er beskrevet nærmere i det efterfølgende.

Farmakologi

Af slapninqsaktivitet for skeletmuskler

Kojinsyreamin I reducerer effektivt bøjningsspasmer ved kroniske spinal-præparater på rotter og katte. På rotter viste sig 70% reduktion af bøjningsspasmer efter en kumulativ dosis (ed7q) på 8 mg/kg intravenøst af kojinsyreamin. Med muscimol blev der først iagttaget reduktion af bøjningsspasmer efter kumulative doser på 16 mg/kg intravenøst, hvilket til sidst var letalt. På katte var ED70 for reduktion af bøjningsspasmer med kojinsyreamin 2,2 mg/kg intravenøst, medens doser op til 7,5 mg/kg intravenøst af muscimol var ineffektive. En ED7q på 4 mg/kg peroralt opnået for kojinsyreamin var tegn på god oral absorption for dette præparat.

6 148170

Antikonvulsent aktivitet på mus

Intraperitoneal injektion af 3~mercaptopropionsyre hår viåt sig at medføre en hurtig og dramatisk formindskelse af koncentrationen af GABA i hjernen umiddelbart forud for sammentrækning af musklen tonic-extensor. Orale doser, som kræves for at forhindre induktion af sammentrækning af tonic-extensor på 50% af mus (ED^q) var 15 mg/kg for kojinsyreamin· og kun 1,34 mg/kg for muscimol.

For mus viste kojinsyreamin sig dog mindre giftig, idet alle dyr overlevede akutte orale doser på 128 mg/kg, medens 8 mg/kg muscimol var dødelig for alle mus.

Den afslappende aktivitet af skeletmuskler blev bestemt på hunrotter af arten Sprague Dawley med en vægt på 250 til 300 g eller bastard-katte af begge køn med en vægt på 2,5 til 3,5 kg. Under bedøvelse med ether eller pentobarbital blev der foretaget spinalsektion midt på thorax (T^q). Mindst en uge efter blev dyrene hængt op i en løkke, og det frit hængende bagben blev fastgjort ved hjælp af en fjeder til en kraftmålingstransducer af typen Grass FT.03, tilsluttet en Beckmann dynograph af typen R. Bøj-ningsreflexen blev aktiveret ved hjælp af platinelektroder (Grass E-2) anbragt subcutant i det samme bagben umiddelbart bag ved achiliessenen. Rektangulære pulser på 2 millisekunders varighed med en frekvens på 100 Hz blev påtrykt to sekunder med 5 minutters mellemrum med en tilstrækkelig strømstyrke til at fremkalde en maximal tetanisk ipsilateral flexor-reflex. Prøvestofferne blev opløst i normal saltopløsning og indgivet intravenøst eller oralt i kumulative doser med intervaller på 15 minutter. Den kumulative dosis, som reducerede flexor-reflex-re-sponset med 70% eller mere (ED?0) i forhold til kontrol uden lægemiddel, blev bestemt.

På 90 til 100% af schweiziske hunmus af typen Robidoux med en vægt på 18 til 22 gav intraperetoneal injektion på 25 mg/kg af 3-mercaptopropionsyre sammentrækninger af musklen tonic-extensor i løbet af 3 til 7 minutter. Prøveforbindelserne blev opløst i saltopløsning og indgivet oralt 30 minutter forud for injektion 148179 7 af krampemidlet. Den nødvendige dosis til at forhindre sammentrækning af tonic extensor på 50% af dyrene (ED^q) blev beregnet under anvendelse af regressionsanalyse og baseret på mindst 3 doser med 10 mus/niveau.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere ved hjælp af følgende eksempel.

EKSEMPEL

2-Aminomethy1-5-hydroxy-4H-pyran-4-on

En blanding af 143 g 2-azidomethyl-5-hydroxy-4H-pyran-4-on, fremstillet ved proceduren ifølge J. Chem. and Eng. Data 228 (1964), og 72 g phenol opløses i 700 ml eddikesyre. Opløsningen afkøles på isbad og mættes med hydrogenbromid i gasform. Efter en halv times forløb fremkommer et bundfald, som omrøres i 3 timer. Blandingen afkøles med is og filtreres. Det faste stof vaskes først med eddikesyre, derefter med tetrahydrofuran og til slut med ether. Efter tørring opnås 287 g af dihydrobromidet af 2-aminomethyl-5-hydroxy-4H-pyran-4-on, smp.: 206-207°C.

Det dannede dihydrobromid (287 g) opløses i 1,5 liter methanol, og 1 liter tetrahydrofuran tilsættes. Opløsningen inddampes til et lille rumfang (500 ml) ved inddampning i vakuum, og 1 liter tetrahydrofuran tilsættes. Det faste stof filtreres, hvorved fås 154 g monohydrobromid af 2-aminomethyl-5-hydroxy-4H-pyran-4-on, smp.: 220-222°C.

Analyse beregnet: C, 32,43; H, 3,60; N, 6,36; Br, 36,03,

Analyse fundet: C, 32,40; H, 3,76; N, 6,58; Br, 36,01.