CH620214A5 - - Google Patents

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CH620214A5
CH620214A5 CH1646974A CH1646974A CH620214A5 CH 620214 A5 CH620214 A5 CH 620214A5 CH 1646974 A CH1646974 A CH 1646974A CH 1646974 A CH1646974 A CH 1646974A CH 620214 A5 CH620214 A5 CH 620214A5
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CH
Switzerland
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compound
carbon atoms
piperidine
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CH1646974A
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Victor John Bauer
Raymond Walter Kosley Jr
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Hoechst Ag
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten l,3-Dihydro-spiro[isobenzofuranen], die sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere eine antidepressive Wirkung auf das zentrale Nervensystem sowie analgetische Wirksamkeit, auszeichnen. Spiro[phthalan-piperidine] der Formel
R"
R1'
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in welcher R' Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl; R" Wasserstoff oder Benzyl; und Z-CH2- oder-CO- darstellen, sind von W. J. Houlihan et al. in der US-PS 3 686 186 beschrieben worden. Das gleiche gilt für die Naturprodukte der Formel
0
die von Y. Inubushi et al. [Chem. and Pharm. Bull. (Japan) 12 (1964) 749] beschrieben wurden.
Gegenstand der Erfindung ist nunmehr ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1,3-Dihydro-spiro-[isobenzofuranen] der Formel I
P
(R)
worin
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Trifluoromethylgruppe, ein Halogenatom, die Hydroxygruppe oder die Methylendioxy-gruppe;
Ri Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Phenylalkylgruppe der Formel CH2-(CH2)n-PhR, worin Ph Phenyl darstellt, eine Diphenylalkylgruppe der Formel (CH2)n-CH(PhR)2, eine Diphenylmethoxyalkylgruppe der Formel -(CH2)n-OCHPh2, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkanoylgruppe der Formel-CO(CH2)n-PhR, eine Benzoylgruppe der Formel-COPhR, eine Benzoylalkylgruppe der Formel -(CH2)n-COPhR,eine Phenylhydroxyalkylgruppe der Formel-(CH2)nCHOHPhR, oder eine Cycloalkyl-carbonylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen; Y >CO oder—CH2—;
m 1 oder 2; und n und n' ganze Zahlen von 1 bis 3
bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen
Säureadditionssalzen.
Im folgenden werden diejenigen Verbindungen der Formel I, worin Y >CO bedeutet, als Verbindungen der Formel Ia und diejenigen, worin Y -CH2- bedeutet, als Verbindungen der Formel Ib bezeichnet.
Die Verbindungen der Formel Ia werden hergestellt, indem man ein o-Halogenbenzoylchlorid mit einem alkylierten oder unsubstituierten l-Amino-2-äthanol zum entsprechenden o-Halogeno-N-(l-hydroxy-2-äthyl)-benzamid der Formel II
p *
c.
worin hai Halogen; und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, umsetzt; die erhaltene Verbindung der Formel II durch Behandeln mit einem Dehydratisierungsmittel zum entsprechenden o-Halogenophenyl-oxazolin der Formel III
(III)
hai
R)
cyclisiert, die Verbindung der Formel III durch Umsetzung mit Magnesium in das entsprechende Grignardreagens überführt; dieses durch Umsetzung mit einem Cycloalkazanon der Formel IV
Ri
O
in das entsprechende Hydroxy-a-oxazolinyl-phenyl-cyclo-
azalkan der Formel V
'GH
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überführt und dieses Azalkan durch Behandeln mit einer Säure in eine Verbindung der Formel Ia überführt und dieses gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib geht man in gleicher Weise wie oben beschrieben vor, reduziert anschliessend das erhaltene l,3-Dihydro-spiro-(isobenzofuran-cycloazalkan-3-on) der Formel VI, entsprechend Formel Ia, zum o-Hydroxymethyl-phenyl-cycloazalkanol der Formel VIII
(CH
'.U
(R)
H „OH
und cyclisiert dieses zur Verbindung der Formel Ib.
Die Verfahrensprodukte können anschliessend in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, z. B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Oxalate, Fumarate und Maleate, übergeführt werden.
Erhaltene Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib, worin Ri die Benzylgruppe bedeutet, können anschliessend debenzyliert werden.
Erhaltene Verbindungen der Formel Ia bzw. Ib, worin Ri Wasserstoff bedeutet, können nach den Methoden der N-Alkylierung bzw. N-Acylierung in die entsprechenden Verbindungen, worin Ri die jeweilige, von Wasserstoff verschiedene, Bedeutung hat, übergeführt werden.
Für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens empfehlen sich die nachstehend als Methode A und B bezeichneten Arbeitsweisen:
Methode A
Eine (R)m-substituierte o-Halogenbenzoesäure wird durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel, wie z. B. Thio-nylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Oxalylchlorid bei einer Temperatur von 0 bis 120 °C während 0,25 bis 24 Stunden in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Katalysators, wie z. B. Dimethylformamid, mit oder ohne Zusatz eines inerten Lösungsmittels, wie z. B. Äther, Toluol oder Dichlormethan, in das entsprechende Benzoylchlorid umgewandelt. Das Ben-zoylchlorid wird dann mit 2-Aminomethanol, welches durch niedere Alkylgruppen in der 2-Stellung substituiert sein kann, bei einer Temperatur von - 20 bis 35 ° C mit oder ohne einem säureneutralisierenden Mittel, wie z. B. Natriumbicarbonat, in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Dichlormethan oder Benzol, umgesetzt, um ein o-Halogeno-N-(l-hydroxy-2-methyl-2-propyl)-benzamid der Formel II zu erhalten. Jeder Fachmann auf diesem Gebiet wird wissen, dass die Zeit und die Temperatur, die zur Durchführung der Reaktion in diesem und folgenden Schritten notwendig sind, gegenseitig voneinander abhängen, und dass sie ebenso von der Struktur sowie der Zusammensetzung der Reaktionspartner und des Lösungsmittels abhängen.
Das so erhaltene o-Halogeno-N-(l-hydroxy-2-methyl-2-propyl)-benzamid der Formel II wird dann durch Behandlung mit einem Dehydratationsmittel, wie z. B. Thionylchlorid, Phosgen oder Phosphoroxychlorid, bei einer Temperatur von
— 20 bis 40° C, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie z. B. Toluol, Pyridin oder Chloroform, während eines Zeitraumes von 0,5 bis 24 Stunden zu einem o-Halogeno-phenyloxazolin der Formel III cyclisiert. Das so erhaltene o-Halogenophenyloxazolin der Formel III wird dann mit Magnesium unter üblichen Bedingungen in ein Grignard-Reagens übergeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur von 25 bis 100°C in einem Lösungsmittel, wie z. B. Äther oder Tetrahydrofuran, während eines Zeitraumes von vorzugsweise 0,25 bis 24 Stunden, mit oder ohne Hilfe eines Reaktionsauslösers, wie Jod oder 1,2-Dibrommethan. Die Reaktion des Grignard-Reagens mit einem Cycloazalkanon der Formel IV bei einer Temperatur von — 60 bis 100 ° C während 0,25 bis 24 Stunden ergibt dann ein Oxazolinyl-phenyl-cyclo-azalkanol der Formel V.
Das Oxazolinyl-phenyl-cycloazalkanol der Formel V wird dann mit einer Säure behandelt, wie wässrige Salzsäure oder Schwefelsäure, bei einer Temperatur von 25 bis 125°C während einer Zeitdauer von 10 Minuten bis 24 Stunden, mit oder ohne einem Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, Äthanol oder Essigsäure, und ergibt dann ein l,3-Dihydrospiro[iso-benzofuran-cycloazalkan]-3-on der Formel VI, d. h. die Verbindung der Formel Ia.
Methode B
Bei dieser Arbeitsweise wird zunächst das 1,3-Dihydrospiro-[isobenzofuran-cycloazalkan]-3-on der Formel VI wie vorstehend beschrieben hergestellt, dieses wird dann mittels eines Reduktionsmittels, wie Lithium-Aluminium-Hydrid oder Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid bei einer Temperatur von 0 bis 110°C in einem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Äther oder Tetrahydrofuran, während eines Zeitraumes von 10 Minuten bis 24 Stunden in das o-Hydroxy-methylphenyl-cycloazalkanol der Formel VII umgewandelt.
Das o-Hydroxymethylphenylcycloazalkanol der Formel VII wird mit einer Säure, wie z. B. Salzsäure oder o-Toluol-sulfonsäure, in einem Lösungsmittel, wie z. B. Toluol oder Essigsäure, bei einer Temperatur von 25 bis 150° C, vorzugsweise 25 bis 110°C, während eines Zeitraumes von 5 Minuten bis 24 Stunden, vorzugsweise 5 Minuten bis 3 Stunden, behandelt und ergibt dann ein l,3-Dihydrospiro[isobenzo-furan-cycloazalkan] der Formel VIII, d. h. die Verbindung der Formel Ib.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird ausserdem durch die in den Figuren dargestellten Formelschemata veranschaulicht.
Aufgrund ihrer antidepressiven Wirkung auf das zentrale Nervensystem von Säugetieren können die Verbindungen der Erfindung weiterhin als Tranquilizer verwendet werden. Diese Wirksamkeit wurde im Mäusebeobachtungsverfahren festgestellt, einem Normtest für Antidepressiva, vgl. Psychopharma-cologia 9 (1966) 259. So liegt z. B. die minimal effektive Dosis (MED), bei der 1,3-Dihydro-l '-[3-(4-fluorobenzoyl)-propyl]-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on eine signifikante Wirkung auf das Verhalten und die Reflexdepression zusammen mit einer Muskelentspannung zeigt, bei 10 mg/kg. Die MED's anderer Verbindungen sind:
MED,
mg/kg
1,3-Dihydro-1 '-methylspiro[isobenzofuran-1,4 '-piperidin]-3-on 37,5
l,3-Dihydro-l'-(2-phenäthyl)-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on 18,75
1,3-Dihydro-l'-[4,4-di(4-fluorophenyl)-butyl]-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on 50
1.3-Dihydro-l '-methylspiro[isobenzofuran-
1.4-piperidin] 50
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Aufgrund ihrer Fähigkeit, Schmerzen bei solchen Tieren zu lindern, können die Verbindungen der Erfindung ebenfalls als Analgetika verwendet werden. Die analgetische Eigenschaft der Verbindungen der Erfindung wurde im 2-Phenyl-l,4-chinon-induzierten writhing-Test an Mäusen, einem Standard-Test auf analgetische Wirksamkeit, geprüft [Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95,729 (1957)]. So wird z. B. eine ungefähr 50%ige Verhinderung des Phenyl-chinon-writhing mit Dosen von 22,11,5 bzw. 11 mg/kg von l,3-Dihydro-l'-methylspiro-[isobenzofuran-1,4' -piperidin]-3-on, 1,3-Dihydro-l ' -[4,4-di-(4-fluorophenyl)butyl]spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on und l,3-Dihydro-l'-[3-(4-fluorobenzoyl)-propyl]spiro-[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on erreicht. In gleicherweise bewirken Dosen von 50 mg/kg von l'-Butyl-l,3-dihydrospiro-[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on, l,3-Dihydro-5-methoxy-1 '-methylspirofisobenzofuran-1,4 '-piperidin]-3-on und 1,3-Dihydro-5-methoxy-1 '-methylspirofisobenzofuran-1,4 piperidin]- eine 37%ige, 47%ige bzw. 68%ige Verhinderung des Phenyl-chinon-writhing. Zum Vergleich dazu zeigen Aspirin und Propoxyphenhydrochlorid, die bekannte Analgetika sind, nur eine Inhibition von 34 bzw. 50% bei Dosen von 60 mg/kg und 28 mg/kg. Diese Werte zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen für die Linderung von Schmerzen bei Säugetieren verwendet werden können, wenn sie in Dosen von 1 bis ca. 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können den Patienten auf jede beliebige Art verabreicht werden, wie z. B. oral, intramuskulär, intravenös, subkutan oder intraperitoneal. Die orale Verabreichungsform wird bevorzugt, z. B. mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem essbaren Trägerstoff oder in Gelatine-Kapseln oder Tabletten.
Zur oralen Verabreichung in der Therapie können die Wirkstoffe der Erfindung mit Hilfsstoffen vermischt werden und dann in der Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummi oder ähnlichen Präparaten verwendet werden. Diese Präparate sollten zumindest 0,5 % an Wirksubstanz enthalten, aber diese Menge kann je nach der besonderen Form verändert werden und liegt meistens zwischen 7% bis 70% des Gewichts der Dosierungseinheit. Die Menge an Wirkstoff in diesen Präparaten ist jedoch so zu bemessen, dass eine geeignete Dosierung erreicht wird. Die bevorzugten Zusammensetzungen und Präparate der Erfindung sind so formuliert, dass eine orale Dosierungseinheit zwischen 10 und 200 mg Wirksubstanz enthält.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch noch folgende Stoffe enthalten: ein Bindemittel, wie Traganth oder Gelatine; eine Trägersubstanz, wie Stärke oder Lactose, ein Desintegrationsmittel, wie z. B. Alginsäure, Kartoffelstärke usw.; ein Gleitmittel, wie z. B. Magnesiumstearat und ein Süssmittel, wie Sucrose oder Saccharin oder weiterhin ein Geschmacksmittel, wie z. B. Pfefferminz, Methylsalicylat oder ein Geschmacksmittel mit Orangengeschmack. Falls die Dosierungseinheit die Form einer Kapsel aufweist, kann sie zusätzlich zu den Substanzen der oben beschriebenen Art ein flüssiges Trägermittel enthalten, wie z. B. Fettöl. Andere Dosierungsformen können solche Stoffe enthalten, die die physikalische Form der Dosierungseinheit beeinflussen, z. B. Hüllsubstanzen. So können z. B. Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder mit beiden umhüllt werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu der Wirksubstanz Sucrose als Süssmittel enthalten und weitere Konservierungsmittel, Farbstoffe und Geschmacksstoffe. Diese Substanzen, die zur Herstellung dieser verschiedenen Präparate verwendet werden, müssen pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen ungiftig sein.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die Temperaturen in ° C angegeben sind.
Beispiel 1
l,3-Dihydro-l'-methylspiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on a) Ein Gemisch aus 400 g o-Bromobenzoesäure, 230 g 5 Thionylchlorid und 1 ml Dimethylformamid wird langsam auf Rückflusstemperatur gebracht und dann 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Der Überschuss an Thionylchorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 1 Liter Dichlormethan gelöst. Die entstandene Lösung io wird unter Rühren zu einer auf 0 ° C abgekühlten Lösung aus 520 g 2-Amino-2-methylpropanol in 1 Liter Dichlormethan getropft und das Gemisch 2 Stunden lang bei 0°C gerührt und filtriert. Der feste Rückstand wird an der Luft getrocknet, eine Stunde lang in 2 Liter warmem Wasser gerührt, nochmals is filtriert, gut mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält eine beinahe weisse Substanz, die 2-Bromo-N-(l-hydroxy-2-methyl-2-propyl)-benzamid darstellt; Fp. 142-145 °C.
20 b) Man gibt 254 g 2-Bromo-N-(l-hydroxy-2-methyl-2-propyl)-benzamid zu 200 ml kaltem (0°C) gerührtem Thionylchlorid innerhalb von 15 Minuten. Die Lösung wird 1h Stunde lang bei 0°C gerührt, dann 12 Stunden lang bei Raumtemperatur und wird dann in 1,5 Liter Äther eingegossen. Der sich 25 abtrennende Niederschlag sird isoliert, mit Äther gewaschen, getrocknet und dann bei 0°C zu 1 Liter 20%iger wässriger Natriumhydroxydlösung hinzugegeben. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung über Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Durch Umkristalli-30 sation aus Hexan erhält man farblose Kristalle von
2-(2-Bromophenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin; Fp. 39-40°C.
c) Durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 34,4 g 2-(2-Bromophenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin und 400 ml
35 Tetrahydrofuran zu einem unter Rückfluss gerührten Gemisch von 4,0 g Magnesiumspänen und 100 ml Tetrahydrofuran wird ein Grignard-Reagens hergestellt. Eine Reaktionsauslösung mit Hilfe von Jodkristallen ist manchmal erforderlich. Nach der Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden lang unter 40 Rückfluss erhitzt. Dann werden 15,8 g l-Methyl-4-piperidon innerhalb von 15 Minuten zugetropft, die Lösung wird eine halbe Stunde lang unter Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Man versetzt tropfenweise mit 12,5 ml gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid, das Ge-45 misch wird filtriert und das Filtrat mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält farblose Kristalle von 4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-phenyl]-4-hydroxy-l-methylpiperidin mit einem Schmelz-50 punktvon 162-163°C.
d) Man erhitzt eine Lösung von 6,0 g 4-[2-(4,4-Dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-phenyl]-4-hydroxy-l-methylpiperidin und 70 ml 3N-Salzsäure 3 Stunden lang unter Rückfluss, kühlt ss auf 0°C ab und stellt mit Natriumhydroxyd basisch. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, die Chloroformlösung über Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt. Durch Umkristallisation aus Benzol erhält man farblose Kristalle von l,3-Dihydro-l'-methylspiro-«o [isobenzofuran-1,4'-piperidin]-3-on.
Schmelzpunkt 147—148° C.
Analyse für C13H15NO2:
65 C H N
Berechnet: 71,87% 6,96% 6,45%
Gefunden: 71,96% 7,03% 6,54%
7
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Beispiel 2
l'-Butyl-l,3-dihydrospiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on a) Die Reaktion von l-Butyl-4-piperidon und 2-(2-Brom-phenyl)-4,4-dimthyl-2-oxazolin nach dem Verfahren des Beispiels 1 c ergibt gelbe Kristalle von l-Butyl-4-[2-(4,4-dimthyl-2-oxazolin-2-yl)-phenyl]-4-hydroxypiperidin. Schmelzpunkt 80-82° C.
b) Die Behandlung von l-Butyl-4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-phenyl]-4-hydroxypiperidin mit Salzsäure nach dem Verfahren des Beispiels 1 d ergibt farblose Kristalle von l'-Butyl-l,3-dihydrospiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on. Schmelzpunkt 60-62 °C.
Analyse für C16H21NO2:
C H N
Berechnet: 74,10 8,16 5,40 Gefunden: 73,85 8,28 5,53
Beispiel 3 1,3-Dihydro-1 '-(2-phenyläthyl)spiro-[isobenzofuran- l,4'-piperidin]-3-on a) Die Reaktion von l-(2-phenyläthyl)-4-piperidon mit 2-(2-Bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin nach dem Verfahren von Beispiel 1 c ergibt farblose Kristalle von 4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-phenyl]-4-hydroxy-l-(2-phenyl-äthyl)-piperidin.
b) Die Behandlung von 4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-phenyl]-4-hydroxy-l-(2-phenyläthyl)-piperidin mit Salzsäure nach dem Verfahren von Beispiel 1 d ergibt farblose Kristalle von 1,3-Dihydro-1 '-(2-phenyläthyl)-spiro[iso-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-on. Schmelzpunkt 101-104°C.
Analyse für C20H21NO2:
C H N
Berechnet: 78,14 6,89 4,55 Gefunden: 78,22 6,97 4,53
Beispiel 4
l,3-Dihydro-5-methoxy-l'-methylspiro-[isobenzof uran- l,4'-piperidin]-3-on a) Die Herstellung von 2-Bromo-5-methoxybenzoylchlorid und dessen Reaktion mit 2-Amino-2-methylpropanol nach dem Verfahren des Beispiels 1 a ergibt farblose Kristalle von 2-Bromo-N-(l-hydroxy-2-methyl-2-propyl)-5-methoxybenz-amid. Schmelzpunkt 132-134°C.
b) Die Reaktion von 2-Bromo-N-(l-hydroxy-2-methyl-2-propyl)-5-methoxybenzamid und Thionylchlorid nach dem Verfahren von Beispiel 1 b ergibt farblose Kristalle von 2-(2-Bromo-5-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazoIin. Schmelzpunkt 57-59°C.
c) Die Reaktion von l-Methyl-4-piperidon mit 2-(2-Bromo-5-methoxyphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin nach dem Verfahren des Beispiels 1 c ergibt gelbe Kristalle von 4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-5-methoxyphenyl]-4-hydroxy-l-methylpiperidin vom Schmelzpunkt 154—156°C.
d) Die Behandlung von 4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-5-methoxyphenyl]-4-hydroxy-l-methylpiperidinmit Salzsäure nach dem Verfahren von Beispiel 1 d ergibt farblose
Kristalle von l,3-Dihydro-5-methoxy-l'-methylspiro[iso-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-on. Schmelzpunkt 123-125°C.
Analyse für C14H17NO3:
s
C H N
Berechnet: 68,00 6,93 5,66 Gefunden: 68,13 6,98 5,58
10
Beispiel 5
1,3-Dihydro-l'-[4,4-di(4-fluorophenyl)-butyl]-spiro-[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on is a) Die Reaktion von l-Benzyl-4-piperidon mit 2-(2-Bromo-phenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin nach dem Verfahren von Beispiel 1 c ergibt schwach gelbe Kristalle von l-Benzyl-4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)phenyl]-4-hydroxypiperidin. Schmelzpunkt 109-112°C.
20
b) Die Behandlung des l-Benzyl-4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)phenyl]-4-hydroxypiperidins mit Salzsäure nach dem Verfahren des Beispiels 1 d ergibt farblose Kristalle von r-Benzyl-l,3-dihydrospiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-
25 3-on. Schmelzpunkt 105-106°C.
c) Ein Gemisch aus 29 g l'-Benzyl-l,3-dihydrospiro[iso-benzofuran-l,4'-piperidin]-3-on, 200 ml Äthanol, 10 ml konzentrierter Salzsäure und 4,5 g 10%igem Palladiumschwarz
30 wird bei 50 p.s.l. Druck und 50°C hydriert und dann filtriert. Das Filtrat wird zu einem festen Rückstand eingeengt, der in Chloroform gelöst wird. Die Chloroformlösung wird mit wässrigem Natriumhydroxyd gewaschen, über Kaliumkarbonat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt. Die 35 Umkristallisation aus 2-Propanol ergibt farblose Kristalle von l,3-Dihydrospiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on. Schmelzpunkt 129-131°C.
d) Ein Gemisch aus 4,0 g l,3-Dihydrospiro[isobenzo-
40 furan-1,4'-piperidin]-3-on, 6,4 g 4-Chloro-l,l-di(4-fluoro-phenyl)-butan, 10 g Kaliumkarbonat und 25 ml 1-Butanol wird 38 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird über Kaliumkarbonat getrocknet und 45 zu einem Öl eingeengt, welches l,3-Dihydro-l'-[4,4-di(4-fluorophenyl)-butyl]-spiro-[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on darstellt. Das öl wird in das kristalline Hydrochlorid umgewandelt. Schmelzpunkt 182-183°C (aus Benzol).
50 Analyse für C28H27NÖ2-HCl:
C H N
Berechnet: 69,52 5,78 2,89 Gefunden: 69,74 5,93 2,81
Beispiel 6
l,3-Dihydro-l'-[3-(4-fluorobenzoyl)-propyl]-60 spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on
Ein Gemisch aus 4,0 g l,3-dihydrospiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin], 6,04 g a-chloro-p-fluorobutyrophenon-äthylen-ketal, 10 g Kaliumkarbonat und 50 ml 1-Butanol wird 65 Stunden lang unter Rühren und Rückfluss erhitzt, abgekühlt 6s und filtriert. Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt, welches in 50 ml Äthanol und 50 ml 3N Salzsäure gelöst wird. Nach 2 Stunden wird die Lösung basisch gestellt und mit Benzol extrahiert. Durch Einengung der Benzollösung erhält man
620 214
1,3-Dihydro-r-[3-(4-fluorobenzoyl)propyl]spiro[isobenzo-furan-l,4-piperidin]-3-on in der Form eines Öls; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 183-184°C.
Analyse für C23H26FNO2 • HCl:
C H N
Berechnet: 65,41 5,74 3,74 Gefunden: 65,30 5,86 3,31
Beispiel 7 1 ' -(2-Benzoyläthyl)-1,3-dihydrospiro-[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on Ein Gemisch aus 0,8 g l,3-Dihydrospiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on, 5 ml Dimethylformamid, 0,85 g trockenem Natriumkarbonat und 1,28 g ß-Dimethylaminopropio-phenon wird 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt, welches erstarrt. Durch Umkristallisation aus Benzol/Hexan erhält man farblose Kristalle von l'-(2-Benzoyläthyl)-l,3-dihydrospiro[isobenzofuran-l,4'-piperi-din]-3-on. Schmelzpunkt 108—110° C.
Analyse für C21H21NO3:
C
H
N
Berechnet:
75,19
6,32
4,18
Gefunden:
75,30
6,32
4,18
Beispiel 8 1,3-Dihydro-6-fluoro-1 '-methylspiro-[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on a) Die Herstellung von 2-Chloro-4-fluorobenzoylchlorid und dessen Reaktion mit 2-Amino-2-methylpropanol nach dem Verfahren des Beispiels 1 a ergibt farblose Kristalle von 2-Chloro-4-fluoro-N-( 1 -hydroxy-2-methyl-2-propyl)-benz-amid. Schmelzpunkt 61-63 °C.
b) Die Reaktion von 2-Chloro-4-fluoro-N-(l-hydroxy-2-methyl-2-propyl)-benzamid und Thionylchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 1 b ergibt 2-(2-chloro-4-fluoro-phenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin in der Form einer Flüssigkeit; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 138-139°C.
c) Die Reaktion von l-Methyl-4-piperidon und 2-(2-Chloro-4-fluorophenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin nach dem Verfahren des Beispiels 1 c ergibt 4-[2-(2,2-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-
5 -fluorophenyl] -4-hydroxy-1 -methylpiperidin.
d) Durch Behandlung des 4-[2-(2,2-dimethyl-2-oxazolin-
2-yl)-5-fluorophenyl]-4-hydroxy-l-methylpiperidins mit Salzsäure nach dem Verfahren von Beispiel 1 d erhält man 1,3-di-hydro-6-fluoro-l'-methylspiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-
3-on.
Beispiel 9
l,3-Dihydro-5,6-dimethoxy-l'-[3-(4-fluorobenzoyl)-propyl]-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on a) Die Herstellung von 2-Bromo-4,5-dimethoxybenzoyl-chlorid und dessen Reaktion mit 2-Amino-2-methylpropanol gemäss dem Verfahren von Beispiel 1 a ergibt farblose Kristalle von 2-Bromo-4,5-dimethoxy-N-(l-hydroxy-2-methyl-2-propyl)-benzamid.
b) Die Reaktion von 2-Bromo-4,5-dimethoxy-N-(l-hy-droxy-2-methyl-2-propyl)-benzamid mit Thionylchlorid ergibt 2-(2-Bromo-4,5-dimethoxyphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin in der Form von farblosen Kristallen. Schmelzpunkt 49 bis 510 C.
c) Die Reaktion von l-Benzyl-4-piperidon mit 2-(2-Bromo-4,5-dimethoxyphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin nach dem Verfahren des Beispiels lc ergibt l-Benzyl-4-[4,5-dimethoxy-2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-phenyl]-4-hydroxypiperidin in der Form eines Öls.
d) Durch Behandlung von l-Benzyl-4-[4,5-dimethoxy-2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-phenyl]-4-hydroxypiperidin mit Salzsäure nach dem Verfahren des Beispiels 1 d erhält man farblose Kristalle von l'-Benzyl-l,3-dihydro-5,6-dimethoxy-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on. Schmelzpunkt
143 bis 144 °C.
e) Durch Hydrieren von l'-Benzyl-l,3-dihydro-5,6-dimethoxy-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on nach dem Verfahren des Beispiels 5 c erhält man l,3-Dihydro-5,6-dimethoxyspiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on.
f) Durch Reaktion von l,3-Dihydro-5,6-dimethoxy-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on mit a-Chloro-p-fluorobutyrophenon-äthylen-ketal nach dem Beispiel 6 erhält man l,3-Dihydro-5,6-dimethoxy-l '-[3-(4-fluorobenzoyl)-propyl]spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on.
Beispiel 10
1,3-Dihydro-l'-methyI-5,6-methylendioxyspiro-[isobenzofuran-1,4 '-piperidin]-3-on a) Die Herstellung von 2-Bromo-4,5-methylendioxy-benzoylchlorid und dessen Reaktion mit 2-Amino-2-methyl-propanol nach dem Verfahren von Beispiel 1 a ergibt farblose Kristalle von 2-Bromo-N-(l-hydroxy-2-methyl-2-propyl)-4,5-methylendioxybenzamid.
b) Die Reaktion von 2-Bromo-N-(l-hydroxy-2-methyI-2-propyl)-4,5-methylendioxybenzamid und Thionylchlorid nach dem Verfahren des Beispiels 1 b ergibt farblose Kristalle von 2-(2-Bromo-4,5-methylendioxyphenyl)-4,4-dime-thyl-2-oxazolin. Schmelzpunkt 58,5-60°C.
c) Die Reaktion von 2-(2-Bromo-4,5-methylendioxy-phenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin und l-Methyl-4-piperidon nach dem Verfahren des Beispiels 1 c ergibt 4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-4,5-methylen-dioxyphenyl]-4-hydroxy-l-methylpiperidin.
d) Durch Behandlung von 4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-4,5-methylendioxyphenyl]-4-hydroxy-l-methylpiperidin mit Salzsäure nach dem Beispiel 1 d erhält man 1,3-Dihydro-l'-methyI-5,6-methylendioxy-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on.
Beispiel 11
l,3-Dihydro-l'-[3-(4-fluorobenzoyl)-propyl]-spiro[isobenzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on a) Die Reaktion von l-Benzyl-3-pyrrolidon mit 2-(2-Bromophenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin nach dem Verfahren von Beispiel 1 c ergibt l-Benzyl-3-[2-(4,4-dimethyl-2-oxa-zolin-2-yl)-phenyl]-hydroxypyrrolidin in der Form eines Öls.
b) Durch Behandeln von l-Benzyl-3-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)phenyl]-3-hydroxypyrrolidin mit Salzsäure erhält man nach dem Verfahren von Beispiel 1 d farblose Kristalle von l'-Benzyl-l,3-dihydrospiro[isobenzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on. Schmelzpunkt 101-102°C.
8
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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9
620 214
c) Durch Hydrieren von l'-Benzyl-l,3-dihydrospiro-[isobenzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on nach dem Verfahren von Beispiel 5c erhält man l,3-dihydrospiro[isobenzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on.
d) Die Reaktion von l,3-dihydrospiro[isobenzofuran-l,3'-pyrrolidin]-3-on mit a-Chloro-p-fluorobutyrophenon ergibt l,3-dihydro-l'-[3-(4-fluorobenzoyl)-propyl]-spiro-[isobenzo-furan-l,3'-pyrrolidin]-3-on.
Beispiel 12
1,3-Dihydro-l '-[3-(4-fluorobenzoyl)-propyl]-spiro[isobenzofuran-l,3'-piperidin]-3-on a) Die Reaktion von l-Benzyl-3-piperidon mit 2-(2-bromo-phenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin nach dem Verfahren von Beispiel 1 c ergibt beinahe weisse Kristalle von l-Benzyl-3-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)phenyl]-3-hydroxypiperidin.
b) Durch Behandeln von l-Benzyl-3-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)-phenyl]-3-hydroxypiperidin mit Salzsäure nach dem Verfahren von Beispiel 1 d erhält man farblose Kristalle von l'-Benzyl-l,3-dihydrospiro[isobenzofuran-l,3'-piperidin]--3-on. Schmelzpunkt 71—73°C.
c) Durch Hydrieren von l'-Benzyl-l,3-dihydrospiro[iso-benzofuran-l,3'-piperidin]-3-on nach dem Verfahren von Beispiel 5 c erhält man l,3-Dihydrospiro[isobenzofuran-l,3'-piperidin]-3-on.
d) Die Reaktion von l,3-Dihydrospiro[isobenzofuran-l,3'-piperidin]-3-on mit a-Chloro-p-fluorobutyrophenon-äthylen-ketal nach dem Verfahren von Beispiel 6 ergibt
1,3-Dihydro-l ' -[3-(4-fluorobenzoyl)propyl]spiro[isobenzo-furan-l,3'-piperidin]-3-on.
Beispiel 13 l'-Methyl-l,2',3,3',4',5',6',7'-octahydro-spiro [isobenzofuran-1,4 ' -azepin] -3 -on a) Die Reaktion von 2,3,4,5,6,7-hexahydro-l-methyl-azepin-4-on mit 2-(2-bromphenyl)-4,4-dimethyl-2-oxazolin nach dem Verfahren von Beispiel 1 c ergibt 4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-2-yl)pheenyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydro-4-hydroxy-
1-methylazepin.
b) Durch Behandeln von 4-[2-(4,4-dimethyl-2-oxazolin-
2-yl)phenyl]-2,3,4,5,6,7-hexahydro-4-hydroxy-l-methylazepin mit Salzsäure nach dem Verfahren des Beispiels 1 d erhält man l'-Methyl-l,2',3,3',4',5',6',7'-octahydro-spiro[isobenzofuran-1,4' -azepin] -3 -on.
Beispiel 14 l'-Cyclopropylmethyl-l,3-dihydrospiro-[isobenzofuran-1,4' -piperidin]
a) Eine kalte gerührte Lösung von 2,03 g 1,3-Dihydrospiro-[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on und 1,2 g Triäthylamin in 25 ml Chloroform wird mit einer Lösung von 1,2 g Cyclo-propylcarbonylchlorid in 5 ml Chloroform tropfenweise versetzt. Nach 3 Stunden wird die Lösung mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt. Durch Umkristallisation aus 2-Propanol erhält man farblose Kristalle von l'-Cyclopropylcarbonyl-l,3-dihydrospiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on. Schmelzpunkt 174 bis 175°C.
b) Durch Reduktion von l'-Cyclopropylcarbonyl-l,3-dihydrospiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on mit Lithium-Aluminium-Hydrid erhält man farblose Kristalle von 1-Cyclo-propylmethyl-4-hydroxy-4-(a-hydroxy-2-tolyl)-piperidin.
c) Durch Behandeln von l-Cyclopropylmethyl-4-hydroxy-4-(a-hydroxy-2-tolyl)-piperidin mit Salzsäure erhält man l'-Cyclopropylmethyl-l,3-dihydrospiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin] in der Form eines Öls (Hydrochlorid: Schmelzpunkt 222 bis 224° C).
Analyse für CieHaiNO • HCl:
C H N
Berechnet: 68,68 7,93 5,01 Gefunden: 68,51 7,92 4,90
Beispiel 15
1,3-Dihydro-l'-[3-(4-fluorobenzoyl)propyl]-spiro[isobenzofuran-1,4 '-piperidin]
a) Durch Reduktion von l'-Benzyl-l,3-dihydrospiro-[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on mit Lithium-Aluminium-Hydrid erhält man farblose Kristalle von l-Benzyl-4-hydroxy-4-(a-hydroxy-2-tolyl)-piperidin. Schmelzpunkt 128 bis 129°C.
b) Durch Behandlung von l-Benzyl-4-hydroxy-4-(a-hydroxy-2-tolyl)-piperidin mit Säure erhält man 1 '-Benzyl-l,3-dihydrospiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin] in der Form von farblosen Kristallen mit einem Schmelzpunkt von
67 bis 68,5 °C.
Beispiel 16
Die Reaktion von 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] und a-Chloro-p-fluorobutyrophenon-äthylenketal nach dem Verfahren von Beispiel 6 ergibt 1,3-Dihydro-l'-[3-(4-fluorobenzoyl)-propyl]spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin] in Form einer festen Substanz; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 215 bis 217°C.
Analyse für C21H24FNO2 • HCl:
C H N
Berechnet: 67,77 6,47 3,59 Gefunden: 68,15 6,40 3,46
Beispiel 17
1,3-Dihydro-l'-[4,4-di(4-fluorophenyl)butyl]spiro-[isobenzofuran-1,4 '-piperidin]-hydrochlorid Die Reaktion von 1,3-Dihydrospiro[isobenzofuran-1,4'-piperidin] und 4-Chloro-l,l-di(4-fluorophenyl)-butan nach dem Verfahren von Beispiel 5 d ergibt farblose Kristalle von 1,3 -Dihydro-1 ' - [4,4-di(4-fluorophenyl)butyl]-spirofisobenzofuran-1,4 '-piperidin]-hydrochlorid.
Analyse für C28H29F2NO • HCl:
C H N
Berechnet: 71,55 6,43 2,98 Gefunden: 71,35 6,32 2,89
Beispiel 18
1,3-Dihydro-l '-acetylspiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin] a) Durch Reduktion von l'-Acetyl-l,3-dihydrospiro-[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on mit Lithium-Aluminium-Hydrid erhält man farblose Kristalle von l-Äthyl-4-hydroxy-4-(a-hydroxy-2-tolyl)-piperidin. Schmelzpunkt 116 bis 117°C.
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b) Durch Behandlung von l-Äthyl-4-hydroxy-4-(a-hydroxy-2-tolyl)-piperidin mit Ameisensäure erhält man 1,3-Dihydro-1 '-äthylspiro[isobenzof uran-1,4 '-piperidin] in der Form eines Öls.
Beispiel 19 1,3-Dihydro-l '-methyl-6-trifluoromethyl-spiro [isobenzof uran-1,4 '-piperidin]
Durch Behandlung von 4-Hydroxy-4-(a-hydroxy-4-tri-fluoromethyl-2-tolyl)-l-methylpiperidin mit Salzsäure erhält man 1,3-Dihydro-1 '-methyl-6-trifluoromethylspiro[isobenzo-furan-1,4 '-piperidin].
Beispiel 20
1,3-Dihydro-l',5-dimethylspiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin] Durch Behandlung von 4-Hydroxy-4-(a-hydroxy-5-methyl-2-tolyl)-l-methylpiperidin mit Salzsäure erhält man 1,3-Dihydro- 1 ',5-dimethylspiro[isobenzofuran-1,4 '-piperidin].
Beispiel 21 6-Chloro-l,3-dihydro-l'-methylspiro-[isobenzofuran-1,4-piperidin]
Durch Behandlung von 4-(4-Chloro-a-hydroxy-2-tolyl)-4-hydroxy-l-methylpiperidin mit Salzsäure erhält man 6-Chloro-l,3-dihydro-l'-methylspiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin].
Beispiel 22 1,3 -Dihydro-5 -fluoro-1 ' -methylspiro-[isobenzofuran-1,4 ' -piperidin]
Durch Behandlung von 4-(5-Fluoro-a-hydroxy-2-tolyl)-4-hydroxy-l-methylpiperidin mit Salzsäure erhält man 1,3-Dihy-dro-5-fluoro-l'-methylspiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin].
Beispiel 23
l,3-Dihydro-r-methylspiro[isobenzofuran-l,3'-pyrrolidin] Durch Behandlung von 3-Hydroxy-3-(a-hydroxy-2-tolyl)-l-methylpyrrolidon mit Salzsäure erhält man 1,3-Dihydro-l'-methyl-spiro[isöbenzofuran-l,3'-pyrrolidin].
Beispiel 24 l,3-Dihydro-5-hydroxy-l'-methylspiro-[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on Durch Behandlung von l,3-Dihydro-5-methoxy-l'-methyl-s spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on mit48%igerBromwasserstoffsäure erhält man l,3-Dihydro-5-hydroxy-l'-methyl-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on.
Beispiel 25
io l,3-Dihydro-l'-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-
spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on Eine Lösung von 2,5 g 1 '-(2-Benzoyläthyl)-l,3-dihydro-spiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on, 30 ml Methanol, 10 ml Tetrahydrofuran und 0,35 g Natrium-Borhydrid wird ls 4 Stunden lang gerührt, mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingeengt. Durch Umkristallisation aus Benzol erhält man farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 146 ° C.
20
Analyse für C21H23NO3:
C H N
25 Berechnet: 74,74 6,88 4,15 Gefunden: 74,84 7,09 4,26
Beispiel 26
l'-(2-Benzhydryloxyäthyl)-l,3-dihydrospiro-30 [isobenzof uran-1,4 '-piperidin] - 3 -on
Die Reaktion von l,3-Dihydrospiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on mit 2-Benzhydryloxy-l-chloräthan nach dem Verfahren von Beispiel 5 d ergibt l'-(2-Benzhydryloxyäthyl)-l,3-dihydrospiro[isobenzofuran-l,4'-piperidin]-3-on in der 35 Form farbloser Kristalle. Schmelzpunkt 99 bis 100°C.
Analyse für C27H27NO3:
C
H
N
Berechnet:
78,42
6,58
3,39
Gefunden:
78,34
6,60
3,37
B
2 Blatt Zeichnungen

Claims (14)

620 214
1
'N>
( CH_ )
2. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten l,3-Dihydro-spiro[isobenzofuranen] der Formel Ib
(R)
m
"ONH-C-CH-OH
I 2
R~
worin hai Halogen; und R2 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, umsetzt; die erhaltene Verbindung der Formel II durch Behandeln mit einem Dehydratisierungsmittel zum entsprechenden o-Halogenophenyl-oxazolin der Formel III
(-CVn'
(Ib),
2 n ^Vn'
45
50
überführt und dieses Azalkan durch Behandeln mit einer Säure in eine Verbindung der Formel Ia überführt und diese gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten l,3-Dihydro-spiro[isobenzofuranen] der Formel Ia
(CH2>n'
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel Ia, worin Ri eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkanoylgruppe der Formel -CO(CTh)n-PhR oder eine Benzoylgruppe der Formel-COPhR bedeutet, zum entsprechenden Alkyl- bzw. Phenylalkylderivat reduziert.
3
620 214
worin
R, Ri, m, n und n' dieselbe Bedeutung wie in Formel Ia haben; und
Y-CH2-
bedeutet, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel Ia herstellt, diese zum entsprechenden o-Hydroxy-methylphenyl-cycloazalkanol der Formel VII
(H)
CH-OH
reduziert und das so erhaltene Alkanol zur Verbindung der Formel Ib cyclisiert und diese gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel Ia, worin Ri eine Benzoylalkylgruppe der Formel -(CHi)n-COPhR bedeutet, zu einer Verbindung der Formel Ia, worin Ri eine Phenylhydroxyalkylgruppe der Formel-(CHz)n-CHOHPhR bedeutet, reduziert.
5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel Ia, worin R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Ätherspaltung in die entsprechende Verbindung, worin R eine Hydroxygruppe bedeutet, überführt.
6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer erhaltenen Verbindung der Formel Ia, worin Ri eine Benzylgruppe bedeutet, die letztere durch Hydrierung abspaltet.
7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel Ia, worin Ri Wasserstoff bedeutet, nach den Methoden der Alkylierung in eine Verbindung der Formel Ia, worin Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo-alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe der Formel-CH2-(CH2)n-PhR,
eine Diphenylalkylgruppe der Formel -(CH2)n-CH(PhR)2, eine Diphenylmethoxyalkylgruppe der Formel -(CH2)n-OCHPh2, eine Benzoylalkylgruppe der Formel -(CH2)n-COPhR oder eine Phenylhydroxyalkylgruppe der Formel -(CH2)n-CHOHPhR bedeutet, überführt.
8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel Ia, worin Ri Wasserstoff bedeutet, nach den Methoden der Acylierung in eine Verbindung der Formel Ia, worin Ri eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkanoylgruppe der Formel-CO(CH2)n-PhR, eine Benzoylgruppe der Formel -COPhR oder eine Cycloalkylcarbonyl-gruppe bedeutet, überführt.
9. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel Ib, worin Ri eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkanoylgruppe der Formel-CO(CH2)n-PhR oder eine Benzoylgruppe der Formel -COPhR bedeutet, zum entsprechenden Alkyl- bzw. Phenylalkylderivat reduziert.
10. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel Ib, worin Ri eine Benzoylalkylgruppe der Formel -(CH2)n-COPhR bedeutet, zu einer Verbindung der Formel Ib, worin Ri eine Phenylhydroxyalkylgruppe der Formel -(CH2)n-CHOHPhR bedeutet, reduziert.
10
cyclisiert, die Verbindung der Formel III durch Umsetzung mit Magnesium in das entsprechende Grignardreagens überführt;
is dieses durch Umsetzung mit einem Cycloalkazanon der Formel IV
Ri
(Ia),
worin
R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die Trifluoromethylgruppe, ein Halogenatom, die Hydroxygruppe oder die Methylendioxy-gruppe;
Ri Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Phenylalkylgruppe der Formel CH2-(CH2)n-PhR, worin Ph Phenyl darstellt,
eine Diphenylalkylgruppe der Formel (CH2)n-CH(PhR)2,
eine Diphenylmethoxyalkylgruppe der Formel -(CH2)n-OCHPh2, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkanoylgruppe der Formel —CO(CH2)rr-PhR, eine Benzoylgruppe der Formel —COPhR, eine Benzoylalkylgruppe der Formel -(CH2)n-COPhR, eine Phenylhydroxyalkylgruppe der Formel-(CH2)nCHOHPhR, oder eine Cycloalkylcarbonyl-gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen;
Y >C=0;
m 1 oder 2; und n und n' ganze Zahlen von 1 bis 3
bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein o-Halo-genbenzoylchlorid mit einem alkylierten oder unsubstituierten l-Amino-2-äthanol zum entsprechenden o-Halogeno-N-(l-hydroxy-2-äthyl)-benzamid der Formel II
25
(CH2)n
(CH2)n'
(IV)
in das entsprechende Hydroxy-a-oxazolinyl-phenyl-cycloazalkan der Formel V
R
11. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel Ib, worin R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch Ätherspaltung in die entsprechende Verbindung, worin R eine Hydroxygruppe bedeutet, überführt.
12. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer erhaltenen Verbindung der Formel Ib, worin Ri eine Benzylgruppe bedeutet, die letztere durch Hydrierung abspaltet.
13. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel Ib, worin Ri Wasserstoff bedeutet, nach den Methoden der Alkylierung in eine Verbindung der Formel Ib, worin Ri eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cyclo-alkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkylgruppe der Formel-CH2-(CH2)n-PhR,
eine Diphenylalkylgruppe der Formel -(CH2)n-CH(PhR)2, eine Diphenylmethoxyalkylgruppe der Formel -(CH2)n-OCHPh2, eine Benzoylalkylgruppe der Formel -(CH2)n-COPhR oder eine Phenylhydroxyalkylgruppe der Formel-(CH2)n-CHOHPhR bedeutet, überführt.
14. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel Ib, worin Ri Wasserstoff bedeutet, nach den Methoden der Acylierung in eine Verbindung der Formel Ib, worin Ri eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylalkanoylgruppe der Formel-CO(CH2)n-PhR, eine Benzoylgruppe der Formel -COPhR oder eine Cycloalkyl-carbonylgruppe bedeutet, überführt.
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