DE2819210A1 - 4-aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidin und dessen derivate - Google Patents

4-aminomethyl-1-(3,3,3-triarylpropyl)-4-arylpiperidin und dessen derivate

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DE2819210A1
DE2819210A1 DE19782819210 DE2819210A DE2819210A1 DE 2819210 A1 DE2819210 A1 DE 2819210A1 DE 19782819210 DE19782819210 DE 19782819210 DE 2819210 A DE2819210 A DE 2819210A DE 2819210 A1 DE2819210 A1 DE 2819210A1
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Description

Unsere .Nr. 21 956 2. Mai 1978
G.D. Searle & Co. Skokie, 111., V.St.A.
4-Aminomethy1-1-(3, 3,3-triarylpropy1)-4-arylpiperidin und dessen Derivate
Die Erfindung betrifft 4-Aminomethyl-l-(333a3-'triarylpropyl)-4-arylpiperidin und dessen Derivate der Formel
■ Ar' ■ CH7NRIl1
Ar"—C-CH^CH.,—N
I v_y\
Ar"' Ar
und deren nichttoxische pharmakologisch verträgliche Säure additionssalze, worin Ar, Ar1 und Ar" jeweils Phenyl, Halogenphenyl oder Alkylphenyl, worin Alkyl I bis 4 C-Atome enthält; Ar"' Phenyl, Halogenphenyl, Alkylphenyl, worin das Alkyl I bis C-Atome bedeutet oder Pyridyl; R Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen oder Alkanoyl mit 2 bis 6 C-Atomen und R Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten.
Die Alkyle mit 1 bis 6 C-Atomen, die durch obige Formel umfaßt werden, sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und deren verzwexgtkettige Isomeren.
809886/0598
Die Alkanoyle mit 2 bis 6 C-Atomen, die durch vorstehende Formel umfaßt werden, sind Acetyl, Propionyl, Butyryl, Pentanoyl, Hexanoyl und deren verzweigtkettige Isomeren.
Die Alkyle mit 1 bis 4 C-Atomen, die durch den Alkylphenylrest in obiger Formel umfaßt werden, sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl und deren verzweigtkettigen Isomeren. Die Alkylphenylreste umfassen sowohl o-, m- als auch p-Monoalkylphenyle wie o-Tolyl, m-Tolyl, p-Tolyl, m-Ethylphenyl und p-Butylphenyl sowie 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und 3,5-Dialkylphenyle wie 2,3-Dimethylphenyl, 2-Methyl-4-ethylphenyl, 2,5-Diethylphenyl, 2-Methyl-6-propylphenyl, 3,4-Dimethylphenyl und 3-Methyl-5~ethylphenyl.
Die Halogene, die durch den Halogenphenylrest der obigen Formel umfaßt werden, sind Chlor, Brom, Fluor und Iod. Der Halogenphenylrest umfaßt sowohl o-, m- und p-Monohalogenphenyle wie o-Chlorphenyl, m-Bromphenyl und p-Fluorphenyl sowie 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- und 335-Dihalogenphenyle wie 2,3-Difluorphenyl, 2,4-Dichiorphenyl, 2-Chlor-5-bromphenyl, 2-Fluor-6-bromphenyl, 3,4-Dibromphenyl und 3~Chlor-5-fluorphenyl.
Der Pyridylrest, der von vorstehender Formel umfaßt wird, kann 2-, 3- und 4-Pyridyl sein.
Die Erfindung betrifft außerdem optisch aktive Verbindungen, die durch Trennen der vorstehenden Verbindungen,die a .symetrische Zentren aufweisen, erhalten werden.
Ausführungsformen der Erfindung der Formel
809886/0598
und deren nichttoxische pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, worin Ar, Ar1, Ar" und Ar*?1 vorstehende Be-
werden bevor.zugt,
deμtung haben,/wobei von diesen Ausführungsformen Verbindungen der Formel
C-CH2CH2—N '
und deren nichttoxische pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze, worin Ar"' vorstehende Bedeutung hat, weiter bevorzugt sind.
Andere bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Verbindungen der Formel
Ar1
Ar1J-C-CH2CH2-N
ΓΛ/
CH2NHCOR1
Ar
Il I
Ar
und deren nichttoxische pharmakologisch verträgliche Säureadditionsaalze, worin Ar, Ar', Ar" und Ar"' vorstehende Be-
deutung haben und worin R ein Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen bedeutet, wobei von diesen Ausführungsformen Verbindungen der Formel
809886/0598
C-CH2CH2-N
CH2NHCOR''
Ar*
und deren nichttoxische pharmakologisch verträgliche Säure-
2
additionssalze, worin Ar"1 und R vorstehende Bedeutung haben, weiter bevorzugt werden.
Besonders bevorzugte Ausfiihrungsformen sind ^-Aminomethyl-^lphenyl-l-(3,3,j5-triphenylpropyl)piperidin und N- }f/i-Phenyl-l-(3,3,3-triphenylpropyl)piperidin-4-yl7methyl^ -acetamid.
Die nichttoxischen pharmakologisch verträglichen Salze der vorstehend genannten Verbindungen können von einer Vielzahl an organischen und anorganischen Säuren stammen, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, SuIfaminsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Glueonsäure, Ascorbinsäure und verwandte Säuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach Verfahren, wie sie in Schema I dargestellt werden, hergestellt:
809886/0598
Ar1
/C02H
Arn-C-CH2CH2-N Ar"1
SCHEMA I Ar1
Arn-C-CH-COOH
CH2NH2
Ar
Acy 1 ch lar id-r;
■ oder S äure anhy dr i d
. Ar1
Ar"-C-CH2CH2—N
CH2NHCO-R
LiAlH;
Ar
11 I
Ar
Ar1
Ar1^C-CH2CH2-N Ar1"
Alkyl
• CH2N.
--Acylclilor'id".
oder
Säxiiieanhydrid --
Alky]
. LiAlH4 Ar
809886/0598
CH-N-COI
ρ
worin Ar, Ar', Ar", ArIft und R vorstehende Bedeutung haben und die Alkyle 1 bis 6 C-Atome enthalten.
Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen wird in Schema II dargelegt.
809886/0598
SCHEMA II
CN CN
1) gthylenpxjd
2) SOCl-
Cl-CH2CH2-
Ar -
Ar·
Arw-C-H . Ar"»
n-BuH
Et2O
Ar1
Ar"-C-CH2CH2-N^ ^
' Ar1!1 ' .Ar
Acylchlorid
oder Säure_anhydrid Ar1
IAlH4
Ar"-C-CH-CH0-N Y
ι. v_A
Ar11» . . Ar
Ar»
^-C-CH2CH2-, Ar"f
CH2
LiAlH,
Ar
" Ar1 ·
Ar"-C-CH2CH2-N "
Ar"f . 1^
Acylchlorid. ■ : oder
Alkyl
-NH
,Alkyl Ar»
•Säure anKydr id--='-'■■ Alkyl
.CH2N-COR
Ar ' Ar" ■
809888/0598 Ar
jf^AjJJ ' ; ?"" ' '" S " p' (if.-s.-n^
2-81921 Q
worin Ar, Ar1, Ar", Ar"1, R2 und Alkyl vorstehende Bedeutung haben.
So werden erfindungsgemäße Verbindungen zweckmäßigerweise dadurch hergestellt, daß man eine Verbindung der Formel
r t
It t
-C-N
CN
Ar
oder-
Ar'
Ar"-C-CH2CH2-N Ar
It I
worin Ar, Ar', Ar" und Ar"1 vorstehende Bedeutung haben, mit einem geeigneten Reduktionsmittel in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels reduziert, wobei man eine Verbindung der Formel I erhält, worin R und R^ jeweils Wasserstoff bedeuten, ansehliessend die dabei erhaltene Verbindung mit einem geeigneten Acylchlorid oder Säureanhydrid acyliert, wenn eine Verbindung der Formel I, worin R einen Alkanoylrest und R^ Wasserstoff ist, gewünscht wird, und anschließend nacheinander die zuletzt erhaltene Verbindung einer reduzierenden Acylierung und Reduzierung unterwirft, wobei man Verbindungen der Formel I erhält, worin je nach Wunsch R Wasserstoff und R* einen Alkylrest, R einen Alkanoylrest und R^ einen Alkylrest und R und R1 jeweils einen Alkylrest bedeuten.
Erfindungsgemäß geeignete Reduktionsmittel sind Hydride wie Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid oder Natriumbis(2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid. Ein besonders bevorzugtes Reduktionsmittel ist Lithiumaluminiumhydrid. Organische Lösungsmittel, die erfindungs ge maß geeignet sind,- sind Tetrahydrofuran, Ethylether, 1,2-Dimethoxyethan, Diglym (der Dimethylether von
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Diethylenglykol), Benzol, Toluol, Methylenchlorid und Dioxan. Tetrahydrofuran ist ein bevorzugtes Lösungsmittel.
Geeignete Techniken und Zwischenprodukte werden von S.Patai und Dayogi, Journal of Chemical Society 716 (1962), D.Hartenson und E.Nilsson, Acta Chem. Scand. 19 (3) 711 (1965) CA 63-6968h beschrieben. Eine Vielzahl von Triphenylcarbxnolen werden durch folgende Reaktion hergestellt:
Ar1 Ar1
I t
C = O + Ar11MgX } Ar" - C - OH
\ I
Ar»" Ar"»
N-(3 s3 >3-Triphenylpropy1)morpholin und N-(393»3-Triphenylpropyl)-piperidin (Martensson und Nilsson, Acta Chem. Scand. 19 (1965)» 711-722) und l-(3,3,3-Triphenylpropyl)-1l-hydroxymethyl-1J-phenylpiperidin und l-/3,3-Diphenyl-3-(3-pyridyl)-propyl7-1l-hydroxymethyl-4-phenylpiperidin (US-PS 3 998 832) sind bekannte Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich insbesondere von den beiden ersten der vorstehend genannten Verbindungen durch · p
-CH2N
und Ar-Substituenten in der 4-Stellung des Piperidinrings und von den anderen beiden Verbindungen durch den
R
-CH5N^ -Substituenten in 4-Position
des Piperidinrings.
8O9886/OS08
2-8 1921Q
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind wegen ihrer pharmakologischen Eigenschaften brauchbar. Insbesondere besitzen sie Antidiarrhö-Wirksamkeit mit geringer wenn überhaupt Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern kombiniert werden, um neue pharmazeutische Präparate bereitzustellen. Die Konzentration des Wirkstoffes in diesen Präparaten ist nicht kritisch, beträgt jedoch vorzugsweise 1 bis 80 %. Diese Präparate können oral verabreicht werden, wobei geeignete Formen für solche Verabreichung Tabletten, Pastillen, Kapseln, Dragees, Pillen, Pulver, Lösungen, Suspensionen und Sirups umfassen» Akzeptable pharmazeutische Träger sind z.B. Gelatinekapseln, Zucker, wie Lactose oder Saccharose, Stärken, wie Maisstärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate, wie Natriumcarboxymethy1-cellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose oder Celluloseacetatphthalat, Gelatine, Talk, Calciumphosphate, wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Akaziengummi, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalimetallstearate, wie Magnesiumstearat, Öle, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, Tfosobromaöl, Wasser, Agar, Alginsäure und Benzylalkohol sowie andere nicht toxische verträgliche Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können verwendet werden, um einen anti-diarrhealen Effekt bei Säugetieren durch Verabreichung erfindungsgemäßer Präparate, die eine pharmazeu= tisch wirksame Menge des Wirkstoffes enthalten, zu erzielen. Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge", wird als die Menge Wirkstoff definiert, die einen antidiarrhealen Effekt liefert, d.h. welche Diarrhöe heilt, inhibiert oder verhindert. Für einen einzelnen Patienten wird die Menge an Wirkstoff, die zu verwenden ist, mit dem Patienten, der Strenge der Diarrhöe und dem besonderen verwendeten Wirkstoff variieren. Die therapeutisch wirksame Menge eines einzelnen
1 ο
- Iu -
2-81921Q
Wirkstoffes wird bestimmt, indem seine Wirksamkeit mit der einer bekannten Standardverbindung, wie Diphenoxylat-HCl (Cutting's Handbook of Pharmacology, 4. Aufl., Appleton-Century Crafts, New York, S. 642) beschrieben wird. Typischerweise beträgt eine wirksame anti-diarrheale Menge einer gegebenen Verbindung 0,1 bis 25 mg/kg.
Die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen als Antidiarrhoikum wird durch ihre Fähigkeit, gastrointestinale Propulsion zu inhibieren,gezeigt, wie aus den nachfolgenden Tests ersichtlich.
Durch Rizinusöl induzierte Diarrhöe bei Ratten:
Erwachsene männliche Charles River Ratten wurden in Gemeinschaftskäfigen 24 Stunden vor dem Test unter freiem Zugang zu Wasser nüchtern gehalten. Anschließend wurde die Testverbindung 1 Stunde vor der intragastrischen Verabreichung einer Dosis von 1,0 ml Rizinusöl pro Ratte intragastrisch (suspendiert in 0,5 % Hethy!cellulose) verabreicht. Anschließend wurden die Ratten in stündlichen Intervallen bis zu 8 Stunden nach der Verabreichung von Rizinusöl hinsichtlich des Vorliegens oder der Abwesenheit von Diarrhöe beobachtet. Unter Verwendung des Verfahrens von Berkson (1953) wurde die mittlere effektive Dosis für die Testverbindung bei jedem Stundenintervall berechnet. Wurde in dem vorstehend beschriebenen Test 4-Aminomethyl-l-(3,3»3~triphenylpropyl)-4-phenylpiperidinhydrochlorid untersucht, so wurde gefunden, daß diese Verbindung die gastrointestinale Motilität inhibiert. Zum Beispiel:
Vergleich der oralen antidiarrhealen Wirksamkeit und Dauer von 4-Aminomethyl-l-(3 3 3»3-triphenylpropy1)-4-phenylpiperidin-hydrochlorid (Verbindung A) gegenüber Diphenoxylat-
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281921Q
hydrochloric! im Test auf durch Rizinusöl induzierte Diarrhöe bei Ratten.
Tabelle
Behandlung
Diphenoxylat
Potenz
Verbindung A
Potenz
Kohletest:
ED™+ S.E. in mg/kg in stündlichen Inter-5U—
vallen nach Rizinusöl
2 3 4 5 6 7.8
0,22 0,36 0,71 1,21 1,62 1,85 1,93
0,04 0,11 0,14 0,20 0,28 0,28 0,32
1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
3,53 4,24 5,40 5,58 5,79 7,48 7,48
0,44 0,51 0,66 0,75 0,87 2,22 2,22
0,06 0,11 0,16 0,24 0,29 0,25 0,26
Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 24 g, die man zuvor 24 Stunden lang fasten ließ,wurden jeweils oral 0,2 ml einer Suspension mit einem Gehalt von 10 % Tierkohle und 1 % Methylcellulose verabreicht. Die Testverbindungen wurden 1 Stunde vor der Tierkohle intragastrisch verabreicht. 3,5 Stunden nach der Verabreichung der Tierkohle wurden die Tiere durch Umdrehen des Halses getötet, und das Cäcum wurde auf Abwesenheit oder Gegenwart von Tierkohle auf Basis alles oder nichts untersucht. Jede Verbindung wurde in 3 Dosierungen (typischerweise 30, 10 und 3 mg/kg)an Gruppen von 6 Mäusen pro Dosierung getestet. Gleichzeitig mit jeder Testgruppe wurden Kontrollversuche durchgeführt, bei denen Kontrollgruppen von Mäusen nur Vehikel verabreicht wurde.
8Q988S/0598
Die Abschätzung der analgetischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im Schwanz-Klemm-Test durchgeführt.
Schwanz-Klemm-Test:
Eine spezielle Klammer wird auf die Schwanzwurzel der Maus (ausgewachsene männliche Maus mit einem Gewicht von 18 bis 25 g) angewendet, und man mißt die Zeit, die vergeht, bis sich das Tier umdreht und nach der Klammer beißt. Die Empfindlichkeit jeder Maus wird eine halbe Stunde vor Verabreichung der TestVerbindung bestimmt. Nur solche Mäuse, die versuchen, die Klammer zu beißen, werden in den Versuch einbezogen. Die Testverbindung wird dann intragastrisch verabreicht und die Reaktion auf die Anbringung der Klammer wird nach 30, 60, 90 und 120 Minuten nach der Behandlung bestimmt. Eine Reaktion wird als positiv angesehen, wenn das Tier zu jedem der Versuchszeitpunkiß eine längere als die zweifache Zeit wie vor der Verabreichung der Testverbindung benötigt, bis es die Klammer beißt. Eine Testverbindung wird als wirksam angesehen, wenn 50 % oder mehr der Tiere, die untersucht wurden, eine positive Reaktion zeigen. Bei der Untersuchung nach diesem Verfahren, zeigte 4-Aminomethyl-l-(3,33 3~ triphenylpropyl)-4-phenyl-piperidin-hydrochlorid schwachen analgetischen Effekt bei 100 mpk.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung. In den Beispielen sind die Temperaturen in 0C und die relativen Mengen in Gewichtsteilen angegeben, wenn nicht Volumenteile angegeben sind. Die Beziehung zwi-~ sehen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist die gleiche, wie sie zwischen g und ml existiert.
809886/0598
2-81921 Q
Beispiel 1
3 Teile 3,3,3-Tripheny!propionsäure wurden etwa 2 Stunden mit einem Volumenteil Thionylchlorid in 25 Volumenteilen Benzol unter Rückfluß erhitzt. Dag Reaktionsgemisch wurde anschließend gekühlt und in ein Gemisch aus 2,2 Teilen H-Phenylisonipecotonitril-hydrochlorid, 4,1 Teilen Kaliumcarbonat in 20 Volumenteilen Wasser und 20 Volumenteilen Benzol gegossen. Dieses Reaktionsgemisch wurde, während es in einem Eisbad gekühlt wurde, unter Stickstoff gerührt, anschließend wurden dem Reaktionsgemisch Methylenchlorid und Wasser zugesetzt und das 2-Phasensystem wurde von dem gebildeten Peststoff abfiltriert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und mit gesättigter Natriumsulfatlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der aus Ether kristallisiert wurde, wobei 4-Phenyl-l-(3,3,3-triphenylpropionyD-isonipecotonitril mit einem Schmelzpunkt bei etwa 188,5 bis 19O,5°C erhalten wurde. Dieses kristalline Produkt ist mit dem vorstehend genannten Feststoff identisch.
Durch Einsatz der entsprechenden 3>3>3-Triarylpropionsäure und des entsprechenden 4-Arylisonipecotonitrils in dem vorstehend beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
1-/T3-(o-Chlorphenyl)-3,3-dipheny Ipropiony l7-4-phenylisonipecotonitril;
1-/3-(m-Brompheny1)-3,3-diphenyIpropiony17-4-phenylisonipecotonitril;
I-Z3-(p-Fluorphenyl)-3,3-diphenyIpropiony!/-^-phenylisonipecotonitril;
l-£3-(p-Chlorphenyl)-3,3-dipheny Ipropiony 1.7-U-phenylisonipecotonitril;
l-£3,3-Bis-(p-chlorphenyl)-3-pheny Ipropiony lj-il-phenylisonipecotonitril;
l-Z3,3-Bis-(p-fluorphenyl)-3-phenyIpropiony lJ-4-phenyliso-
nipecotonitril; «0.9886/0 69 8
28 1921 Q
1-/3 j 3 » 3-Tris- (p-chlorphenyl) -propionylj^-^-phenylisonipecotonitril;
l-£3,3-Bis-(p-bromphenyl)-3-(p-chlorphenyl)-propionyl7-4-phenylisonipecotonitril;
1-/3-(p-Chlorphenyl)-3,3-bis-(p-fluorphenyl)-propiony17-4-phenylisonipecotonitril;
l-/3a3-Diphenyl-3-(p-tolyl)-propionyi7-it-piienylisonipecotonitril;
l-/3-(p-tert.-Buty !phenyl)-3,3-cliphenylpropIonyl7-i*-phenylisonipecotonitril;
l-/3-Phenyl-3,3-bis-(p-tolylJ-propionylZ-A-phenylisonipecotonitril;
4-Phenyl-l-/3,3,3-tris-(p-tolyl)-propionyl7-isonipecotonItrxlj 1-(3 >3,3-Triphenylpropionyl)-H-(p-tolyl)-isonipecotonitril; l-Z3-(p-Chlorphenyl)-3-pheny1-3-(p-tolyl)-propiony 17-4-(ptolyl)-isonipecotonitrilj
4-(m-Pluorphenyl)-1-(3,3,3-triphenylpropionyl)-isonipecotonitril;
l-/3-(p-Chlorphenyl)-3j3 -diphenylpropionyl7-4-(p-chlorphenyl)-isonipecotonitril;
1-/J5- (3s 4-Dichlorphenyl )-3,3-diphenylpropionyi7-4-phenylisonipecotonitril;
l-/3-(2,3-Dimethylphenyl)-3,3-diphenylpropionyl7-4-phenylisonipecotonitril.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus 8,0 Teilen 4-Phenylisonipecotonitril, 4l,8 Teilen 4-Methyl-2-pentanon, 4,3 Teilen Ethylenoxid und 79,2 Teilen Ethanol wurde 7 Tage bei etwa 60°C in einem geschlossenen Gefäß (citric bottle) erhitzt. Die resultierende
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2-81921 Q
Lösung wurde gekühlt, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und das verbleibende Material wurde zwischen verdünntem Natriumhydroxid und Ether verteilt. Die Etherschicht wurde anschließend abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die saure Schicht wurde anschließend mit wässrigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht und das resultierende Gemisch wurde mit Ether extrahiert. Die Etherschicht wurde über Natriumsulfat und Kaliumcarbonat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch aus Ether und n-Pentan kristallisiert, wobei l-(2-Hydroxyethyl)-4-phenylisonipecotonitril erhalten wurde.
Aus 5,9 Teilen des im vorstehenden Absatz erhaltenen Nitrils und 134 Teilen Methylenchlorid wurde eine Lösung hergestellt. Diese Lösung wurde mit Chlorwasserstoffgas bei unter 10°C gesättigt und 5,1 Teile Thionylchlorid wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und anschließend gekühlt. Das flüchtige Material wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 88 Teilen Benzol gelöst und die Lösung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Anschließend ttfurde der Rückstand aus einem Gemisch aus Ethanol und Ether kristallisiert, wobei l-(2-ChlorethylJ-^-phenylisonipecotonitril-hydrochlorid erhalten wurde.
Eine Lösung von k ,1J Teilen 2-Pyridyldipheny!methan in 50 Teilen Cylohexan wurde unter Stickstoff mit 8,8 Volumenteilen 2,17 molarer Lösung von Butyllithium in Hexan versetzt. Diese Lösung wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend wurde eine Lösung von l-(2-Chlorethyl)-4-phenylisonipecotonitril, das aus 5S1 Teilen des entsprechenden Hydrochloridsalzes erhalten wurde, in 27 Teilen Cyclohexan
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zugesetzt und das Gemisch wurde 4 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, mit 71 Teilen Ether verdünnt und anschließend mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde anschließend mit verdünnter HCl extrahiert, wobei ein Gummi ausgefällt wurde. Die wässrige Schicht wurde von dem Gummi abgetrennt und die organische Schicht, die mit Ether gewaschen wurde, wurde mit wässrigem Natriumhydroxid unter Freisetzen eines braunroten Öles stark alkalisch gemacht und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein braunroter Gummi erhalten wurde. Dieser Gummi wurde wieder in Ether gelöst, mit Aktivkohle behandelt, filtriert, konzentriert und mit n-Pentan zur Kristallisation verdünnt. Es wurde 1-/3,3-Diphenyl-3-(2-pyridyl)-propylJ7-il-phenylisonipecotonitril erhalten.
Durch Einsatz des entsprechenden Pyridyldiarylmethans und des entsprechenden Ί-Arylisonipecotonitrils in das vorstehend detailliert beschriebene Verfahren wurden die folgenden Verbindungen erhalten.
1-/3,3-B is-(ρ-fluorphenyl)-3-(3~pyridyl)-propyl7-4-pheny1-isonipecotonitril;
4-(p-Chlorpheny1)-1-Z3-(p-chlorphenyl)-3~phenyl-3-(3-pyridyl) ■ propylZ-isonipecotonitril;
l-/3i3-Bis-(p-tolyl)-3-(3-pyridyl)-propyl7-li-(p-tolyl)-isonipecotonitril;
1-/3,3-Bis-(p-chlorphenyl)-3-(3-pyridyl)-propy Γ/-Η-(p-tolyl)-isonipecotonitrilj
1-/3,3-Bis-(4-methyl-3-chlorphenyl)-3-(3-pyridyl)-propy 3j-hphenylisonipecotonitril;
1-/3,3-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-3-(3-pyridyl)-propy17-4-phenylisonipecotonitril.
809886/0598
2-81921Q
Beispiel 3
Ein Gemisch von 3 Teilen 4-Phenyl-l-(3,3,3-triphenylpropionyl)-isonipecotonitril und 3 Teilen Lithiumaluminiumhydrid in 150 Volumenteilen Tetrahydrofuran wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt ,und anschließend wurde das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zersetzt, indem man nacheinander 1 Volumenteil Wasser, 1 Volumenteil 15#iges Natriumhydroxid und 3 Volumenteile Wasser zusetzte. Das Gemisch wurde anschließend filtriert,und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei das 4-Aminomethyl-4-phenyl-l-(3,3,3-triphenylpropyl)-piperidin in Form eines Öls erhalten wurde.
1,9 Teile der vorstehend erhaltenen Verbindung wurden in Ether gelöst und mit einem Überschuß an Chlorwasserstoff in 2-Propanol behandelt. Der sich bildende Feststoff wurde durch Filtration abgetrennt, mit Ether gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei das 4-Aminomethyl-1i-phenyl-l-(3,3,3-triphenylpropyl)-piperidindihydrochlorid mit einem Schmelzbereich von etwa 155 bis 235°C erhalten wurde.
Durch Einsatz des geeigneten 4-Aryl-l-(3,3,3-"triarylpropionyl)-isonipecotonitrils oder 4-Aryl-l-(3,3a3-triarylpropyl)-isonipecotonitrils in der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
4-Aminomethyl-l-/3-(o-ehlorphenyl)-3,3-diphenylpropyl7-4-phenylpiperidin;
4-Aminomethy1-1-^3-(m-bromphenyl)-3,3-diphenylpropyl7-4-phenylpiperidin;
4-Aminomethyl-l-/3-(p-fltiorphenyl)-3,3-diphenylpropyl7-1lphenylpiperidin;
4-Aminomethyl-l-/J-(p-chlorphenyl)-3,3-diphenylpropyl7-4-phenylpiperidin;
809886/0598
28 1921 Q.
4-Aminomethyl-l-^3a3-bis-(p-chlorphenyl)-3-phenylpropyl/-4-phenylpiperidin; 4-Arainomethyl-l-/^3"j3-bis-(p-fluorphenyl)-3"Phenylpropy 1.7-4-phenylpiperidin; 4-Aminomethyl-l-/3", 3j3~tris-(p-chlorphenyl)-propyl7-4-phenylpiperidin; 4-Aminomethyl-l-/J,3-bis-(p-bromphenyl)-3-(p-chlorphenyl)-propy37"-4-phenylpiperidin; 4-Aminomethyl-l-/J-(p-chlorphenyl)-3a3-bis-(p-fluorphenyl)-propyl7-4-phenylpiperidin; 4-Aminomethyl-l-/^3~,3-diphenyl-3-(p-tolyl)-propyl7-1i-phenylpiperidin; 4-Aminomethyl-l-j/3-(p-tert. -butylphenyl)-3,3-diphenylpropyl7-4-phenylpiperidin; 4-Aminomethyl-l-/^3-phenyl-3,3-bis-(p-tolyl)-propyl7-4-phenylpiperidin; 4-Aminomet]iyl-4-phenyl-l-/3J3J3-tris(p-tolyl)-propy^7-piperidin; 4-Aminomethyl-l-(3,3J3-triphenylpropyl)-4-(p-tolyl)-piperidin; 4-Aminomethyl-l-/_3~-(p-chlorphenyl)-3-ph.enyl-3-(p-tolyl)-propyl7-4-(p-tolyl)-piperidin; 4-Aminomethy1-4-(m-fluorphenyl)-1-(3 > 3,3-triphenylpropy1)-piperidin; 4-Aminomethyl-l-/3-(p-chlorphenyl)-3,3-diphenylpropyl7-4-(pchlorpheny1)-piperidin; 4rAminomethyl-l-/J-(3,4-dichlorphenyl)-3,3-diphenylpropyl7-4-phenylpiperidin; 4-Aminomethyl-l-/^5"-(2,3-dimethylphenyl) -3,3-diphenylpropyl7-4-phenylpiperidin; 4-Aminomethyl-l-/_3~J3-bis-(p-f luorphenyl) -3- C 3-pyridyl)-propyl7-4-phenylpiperidin; 4-Aminomethyl-l-/3,3-diphenyl-3-(2-pyridyl)-propyl7-4-phenylpiperidin;
809886/0598
2-81921Q
4-Aminomethyl-4-(p-chlorphenyl)-l-/3-(p-chlorphenyl)-3-phenyl-3-(3-pyridyl) -propy !/"-piperidin;
4-Aminomethy1-1-/J,3-bis-(p-toly1)-3-(3-pyridy1)-propyl7-4-(p-tolyl)-piperidin;
4-Aminomethyl-l-/3,3-bis-(p-chlorphenyl)-3-(3-pyridyl)-propyl7-4-(p-toly1)-piperidin;
4-AminomethyI-I-/3,3-bis-(4-methyl-3-chlorphenyl)-3-(3-pyridyl)-propyl7-4-phenylpiperidin;
4-AminomethyI-I-/3j 3-bis-(2,4-dichlorphenyl)-3-(3-pyridy1)-propyl7-4-phenylpiperidin.
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 1 Teil 4-Aminomethyl-4-phenyl-l-(3,3,3-triphenylpropyD-piperidin-dihydrochlorid, 1 Volumenteil Essigsäureanhydrid, 1 Teil Kaliumcarbonat, 10 Volumenteilen Wasser und 10 Volumenteilen Methylenchlorid wurde etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die organische Schicht von der wäßrigen Schicht abgetrennt, die wäßrige Schicht mit Methylenchlorid gewaschen und die Methylenchloridfraktion mit der organischen Schicht vereinigt. Die vereinigte organische Fraktion wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der zurückbleibende farblose amorphe Feststoff wurde aus einem Gemisch aus η-Hexan und Ether auskristallisiert, wobei das N- £/4~-Phenyl-l-(3,3,3-triphenylpropyl)-piperidin-4-yl7-methyl^ -acetamid mit einem Schmelzbereich von etwa 154 bis 1670C erhalten wurde.
Unter Verwendung äquivalenter Mengen des geeigneten 4-Aminomethyl-4-aryl-l-(3,3,3-triarylpropyl)-piperidins und des geeigneten Carbonsäureanhydrids in der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
809886/0598
N-#T-Pheny1-1-(3,3,3-triphenylpropy1)-piperidin-4-y 1/-methyl J valeramid;
U-{/_l-/ß- ( o-Chlorphenyl) -3,3-diphenylpropy l7-4-phenylpiperidin-4-yl7-methylJ-acetaniid; N-//T-/3-(m-Bromphenyl)-3j3-diphenylpropyl7-4-phenylpiperidin-4-yl7-methy1J-propionamid; N-T^T-/3-(p-Pluorphenyl)-3,3-diphenylpropyl7-4-phenylpiperidin-4-yl7"-niethylJ -acetamid; N-j^l-:/3,3-Bis-(p-chlorphenyl)-3-phenylpropyl.7-4-phenylpiperidin- ^-ylZ-methylj-butyramid; N-^V Ϊ-/3,3j3-Tris-(p-chlorphenyl)-propyl.7-ii-phenylpiperidin-Ö-yl7-methylj-acetamid; N- ^VT-ZJ93-Bis-(p-bromphenyl)-3-(p-chlorphenyl)-propy^T« ^-phenylpiperidin-^-ylZ-methyl^-acetamid; N-{/T-/Ja3-Diphenyl-3-(p-tolyl)-propyl7-1l-phenylpiperidin-4-yl7-methyl^-acetamid,
N-f/T-/^3-Phenyl-3,3-bis-(p-tolyl)-propyl7-1*-phenylpiperidin-4-yl7-methy1^-propionamid; N-{7?-Phenyl-l-/3,3,3-tris- (p-tolyl) -propyl7-piperidin-4-y_l7-methylj-propionamid;
K-{/J-t3,3,3-Triphenylpropyl)-H-(p-tolyl)-piperidin-^-yl/-methylj-butyramid;
N-^/T-(3-(p-Chlorphenyl)-3-phenyI-3-(p-tolyl)-propylV-M-(p-tolyl)-piperidin-4-y3.7-methyl3-acetamid; N-i/?-(m-Pluorphenyl)-l-(3,3,3-triphenylpropyl)-piperidin-4-yl7-methyl^-acetamid;
N-£7T-/3-(p-Chlorpheny1)-3,3-diphenylpropyl7-4-(p-chlorphenyl)-piperidin-JJ-ylV-methylJ-acetamid; Ν-|Γ/ϊ-/^3- (3,4-Dichlorphenyl) -3,3-diphenylpropyl7-4-phenylpiperidin-4-yl7-methyI^-acetamid;
«09886/0598
N-£^l-£3-(2,3-Diniethylphenyl)-3»3-diphenylpropyl/-4-phenylpiperidin-4~yl7-methyl}-acetamid;
N-^VT-ZJ,3-Bis-(p-fluorphenyl) -3~ (3-pyridy1)-propyl/-4-pheny1-p iperidin-^-ylT-methyljf-acetamid;
N-£/T-/J,3-Diphenyl-3-(2-pyridyl)propyl7-4-phenylpiperidin-4-y lArinethyl}—propionamid;
N-£/IT-(p-Chlorphenyl)-l-/3-(p-chlorphenyl)-3-phenyl-3-(3-pyridyl)-propylT-piperidin-^-ylJ-methylj-acetaniid; N-5^T-/3,3-Bis-(p-tolyl)-3-(3-pyridyl)-propyl7-n-(p-tolyl)-piperidin-4-yl7-raethylj-acetamid;
N-^7T-/I,3-Bi5-(p-chlorphenyl)-3-(3-pyi>idyl)-propyl7-4-(p-tolyl)-piperidin-4-yl7-methyli}-acetamid;
N-jf/T-/3i 3-Bis-(ii-me thy 1-3-chlorphenyl)-3~ (3-pyridyl)-propy 1.7-4-phenylpiperidin-^-ylT-methylj-acetamid; N-£/J-/J,3-Bis-(2,4-dichlorphenyl)-3~(3-pyridy1)-propy 17-4-phenylpiperidin-4-yl.7-methyl3-acetamid.
Beispiel 5
Die Arbeitsweise von Beispiel 3 wurde praktisch wiederholt, wobei anstelle des dort eingesetzten 4-Phenyl-l-(3,3,3-triphenylpropionyl)-isonipecotonitrils eine äquivalente Menge des geeigneten N-f/T-(3»3,3-Triarylpropy1)-4-arylpiperidin-ä-yl7-methylj-carbonsäureamids eingesetzt wurde. Dabei wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
4-(Ethylaminomethyl)-4-phenyl-l-(3,3» 3-triphenylpropy1)-piperidin;
4-(Pentylaminomethy1)-4-phenyl-l-(3,3,3-triphenylpropy1)-piperidin;
4-(Ethylaminomethy1)-1-/5-(o-chlorphenyl)-3,3-diphenylpropyl7-4-pheny!piperidin;
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2-81921Q
4-(Butylaminomethyl)-l-/^,3-bis-(p-chlorphenyl)-3-phenylpropyl7-4-phenylpiperidin;
4- (Ethy laminomethy 1) -1-/3*, 3,3-tris - (p-chlorphenyl) -propy.17-4-phenylpiperidin;
l-/J-Phenyl-3,3-bis-(p-tolyl)-propy_l7-4-phenyl-4-(propylaininom ethyl)-piperidin;
4-Phenyl-4-(propylaminomethyl)-1-/3,3,3~tris-(p-tolyl)-propyl7-piperidin;
l-/3-(p-Chlorphenyl)-3-phenyl-3-(p-tolyl)-propyl7-iJ-(ethylaminomethyl)-4-(p-toly1)-piperidin;
4-(Ethylaminomethyl}-4-(m-fluorphenyl)-l-(3,3,3-triphenylpropyl)■ piperidin;
4-(Ethylaminomethyl)-1-/J- (3,4-dichlorphenyl)-3,3-dipheny1-propy1/-4-phenylpiperidin;
4-(Ethylaminomethyl)-l-/3-(2,3-dimethylphenyl)-3,3-diphenylpropy^Z-4-phenylpiperidin;
1-/3,3-Diphenyl-3-(2-pyridyl)-propyl7-4-phenyl-4-(propylaminome thyl)-piperidin;
4-(p-Chlorphenyl)-J-/J- (p-chlorphenyl)-3~phenyl-3-(3-pyridyl)-propyl7-4-(ethylaminomethyl)-piperidin; 4-(Ethylaminomethyl)-I-/3,3-bis-(p-tolyl)-3-(3-pyridyl)-propyl7-4-(p-toly1)-piperidin;
1-/3,3-Bis- (p-chlorphenyl) -3- (3-pyridyl) -propyl.7-4- (ethy laminomethyl)-4-(p-tolyl)-piperidin;
Wj, 3-Bis - (2,4-dichlorphenyl) -3- (3-pyridy 1) -propy l7-4- (e thylaminomethyl)-4-phenylpiperidin.
Beispiel 6
Eine Lösung von 5>5 Teilen 4-Aminomethyl-4-phenyl-l-(3,3,3-triphenylpropyl)-piperidin in 30 Teilen 90£iger Ameisensäure
809886/0598
wurde mit 16,2 Teilen Formalin versetzt. Nachdem die Entwicklung von Kohlendioxid nachgelassen hatte, wurde das Gemisch etwa 8 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Anschließend wurde das überschüssige Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in Ether aufgenommen und die etherische Lösung zweimal mit Wasser gewaschen. Dann wurde die Etherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit gasförmigem Chlorwasserstoff angesäuert, wobei das 4-(Dimethylaminomethyl)-4-phenyl-l-(3,3s3-triphenylpropyl)-piperidin-dihydrochlorid erhalten wurde.
Beispiel 7
Durch Umsetzung des geeigneten 4-(Alkylaminomethyl)-l-(3,3»3"* triarylpropyl)-4-arylpiperidins mit dem geeigneten Carbonsäureanhydrid nach der Arbeitsweise von Beispiel 4 und anschließender Behandlung des so erhaltenen Produktes mit Lithiumaluminiumhydrid nach der Arbeitsweise von Beispiel 3 wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
4- (Diethylaminome thy 1) -4-pheny 1-1- (3 , 3,3-triphenylpropy 1) piperidin;
M-(Ethylpentylaminomethyl)-4-pheny1-1-(3,3,3-triphenylpropy1)-piperidin;
4-(Diethylaminomethyl)-l-/3-(o-chlorphenyl)-3,3-diphenylpropyl7-4-phenylpiperidin;
4-(Dibutylaminomethy1)-1-/3,3-bis-(p-chlorphenyl)-3-phenylpropyl7-4-phenylpiperidin;
4-(Ethylpropy laminomethy 1)-1-^5,3,3-tris-(p-chlorphenyl)propy}.7-4-phenylpiperidin;
l-/3-Pheny1-3,3-bis-(p-tolyl)-propyl/-4-pheny1-4-(dipropy1-aminomethyl)-piperidin;
4-Phenyl-4-(dipropylaminomethy1)-1-/3,3,3-tris-(p-tolyl)-propyl/-piperidin;
809 8 B 6 ; 05 9
1-/^3-(p-Chlorphenyl)-3-pheny 1-3-(p-tolyD-propyl.7-4-(diethylaminomethyl)-^-(p-tolyl)-piperidin;
4-(Diethylaminomethyl)-4-(m-fluorphenyl)-l-(3,3s3-triphenylpropy1)-piperidin;
4-(Diethylaminomethyl)-1-/J-(3j^-dichlorphenyl)-3,3~dipheny1-propyl7-4-phenylpiperidin;
4- (Diethylaminomethyl)-1-/3-(2,3-dimethy!phenyl) -3,3-diphenylpropyl7-4-phenylpiperidin;
1-/3,3-Dipheny I-3- (2-pyridyl)-propy l7-ii-phenyl-4-( dipropylaminomethy1)-piperidin;
4-(p-Chlorphenyl)-I-/3-(p-chlorpheny1)-3-phenyl-3-(3-pyridyl)-propy 3.7-4-(diethylaminomethyl) -piperidin; 4-(Diethylaminomethyl)-l-/3s3-bis-(p-tolyl)-3-(3-pyridyl)-propyl7-4-(p-tolyl)-piperidin;
l-j3,3-Bis-(p-chlorphenyl)-3-(3-pyridyl)-propyl.7-4-(diethylaminomethyl)-4-(p-tolyl)-piperidin; und 1-/3*3-Bis-(2,4-dichlorpheny1)-3-(3-pyridyl)-propyl7-4-(diethylaminomethyl)-4-pheny!piperidin.
Für: G.D. Searle & Co.
Skokie, 111., V.St.A.
Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt
809886/0598

Claims (13)

  1. Patentansprüche:
    und die nicht-toxischen pharmakologisch brauchbaren Säureanlagerungssalze derselben, worin Ar, Ar1 und Ar" jeweils Phenyl-, Halogenphenyl- oder Alkylphenylgruppen, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält; Ar"1 die Phenyl- oder Pyridylgruppe, eine Halogenphenyl- oder Alkylphenylgruppe, worin Alkyl I bis 4 Kohlenstoffatome enthält; R ein Wasserstoffatom,eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoy!gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel 2
    Ar ^^
    Ar«—C—N
    CH2NH2
    Ar"
    809886/0598
    und deren nicht-toxische pharmakologisch brauchbaren Säureanlagerungssalze, worin Ar, Ar' und Ar" Phenyl-, Halogenphenyl- oder Alkylphenylgruppen, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, und Ar"1 die Phenyl- oder Pyridylgruppe oder eine Halogenphenyl- oder Alkylphenylgruppe bedeuten, worin Alkyl I bis 4 Kohlenstoff atome enthält.
  3. 3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    C-CH2CH2—N
    Arr
    und deren nicht-toxische pharmakologisch brauchbare Säureanlagerungssalze, worin Ar"1 die Phenyl- oder Pyridylgruppe oder eine Halogenphenyl- oder Alkylphenylgruppe bedeutet, worin Alkyl I bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
    Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel Ar1 CH-NHCOE.2 -
    ι —
    Ar n C CH2CH2
    Ar
    und die nicht-toxischen pharmakologisch brauchbaren Säureanlagerungssalze derselben, worin Ar, Ar1 und Ar" Phenyl-, Halogenphenyl- oder Alkylphenylgruppen, worin Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält; Ar"1 die Phenyl-
    803886/0598
    oder Pyridylgruppe, eine Halogenphenyl- oder Alkylphenylgruppe, worin Alkyl 1 bis 1I Kohlenstoff atome enthält;
    und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen
    bedeuten.
    5. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel
    CH2NHCOR2
    und die nicht-toxischen pharmakologisch brauchbaren Säureanlagerungssalze derselben, worin Ar"' die Phenyl- oder Pyridylgruppe oder eine Halogenphenyl- oder Alkylphenylgruppe, worin Alkyl I bis
  4. 4 Kohlenstoffatome enthält; und R2 ei
    bedeuten.
    und R eine Alkylgruppe mit 1 bis
  5. 5 Kohlenstoffatomen
  6. 6. 4-Aminomethy1-4-phenyl-l-(3,3»3-triphenylpropyl)-piperidin.
  7. 7. N- IA-Phenyl-1-(3,3,3-triphenylpropyl)-piperidin-4-yl7-methyl}-acetamid.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel i oder 2
    -C-N Y . Ar-C
    >—:—' -\ A
    Ar"' Ar
    Ar-C-CH2CH2-H
    worin Ar, Ar1, Ar" und Ar1" die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, mit einem geeigneten Reduktionsmittel in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels reduziert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der R und R1 Wasserstoffatome bedeuten, und sodann die so erhaltene Verbindung mit einem geeigneten Acylchlorid oder Säureanhydrid acyliert, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten wird, in der R ein Alkanoylrest und R1 ein Wasserstoffatom bedeutet; und, falls eine Verbindung der allgemeinen Formel I erwünscht ist, worin R ein Wasserstoffatom und Rf eine Alkylgruppe, R eine Alkanoylgruppe und R1 eine Alky!gruppe, oder R und R1 jeweils eine Alkylgruppe bedeuten, die zuletzt erhaltene Verbindung nacheinander reduziert, acyliert und reduziert, und daß man die so hergestellte Verbindung als solche oder in Form eines nicht-toxischen pharmakologisch brauchbaren Säureanlagerungssalzes derselben isoliert.
  9. 9. Verfahren gemäß Anspruch 8 zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formeln 1 oder 2
    Ar1 O CN
    O CN V)Ar . V /
    C— N Y °r Är"-C-CH2CH2-^ ^. 2^ * L- · Ä
    Arwt^
    worin Ar, Ar1, Ar" und Ar"' die in Anspruch 2 genannten Bedeutungen besitzen,mit einem geeigneten Reduktionsmittel in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels reduziert und die hierbei erhaltene Verbindung entweder
    ■δ098δθ/0598
    ORlGfMAL
    als solche oder in Form eines nicht-toxischen, pharmakologisch brauchbaren Säureanlagerungssalzes derselben isoliert.
  10. 10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formeln 1 oder 2 ·
    worin Ar, Ar1, Ar" und Ar"1 die in Anspruch 4 genannten Bedeutungen besitzen, mit einem geeigneten Reduktionsmittel in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels reduziert und die hierbei erhaltene Verbindung sodann mit einem geeigneten Acylchlorid oder Säureanhydrid acyliert und die hierbei gebildete Verbindung entweder als solche oder in Form eines nicht-toxischen, pharmakologisch brauchbaren Säureanlagerungssalzes derselben isoliert.
  11. 11. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von 4-Aminomethyl-4-phenyl-l-(3,3,3-triphenylpropyl)-piperidin, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Phenyl-l-(3>3»3-triphenylpropionyl)-isonipecotonitril mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von Tetrahydrofuran reduziert und die so erhaltene Verbindung entweder als solche oder in Form eines nicht-toxischen, pharmakologisch brauchbaren Säureanlagerungssalzes derselben isoliert.
  12. 12. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von N- {/"4-Phenyl-1-(3,3,3-triphenylpropyl)-piperidin-4-y17-methyl}-acetamid, dadurch gekennzeichnet, daß man 4-Phenyl-l-(3»3>3-triphenyl-
    809SS6/0538
    propionyl)-isonipecotonitril rait Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von Tetrahydrofuran reduziert und sodann das hierbei gebildete 4-Aminomethyl-4-phenyl-l-(3a3,3-triphenylpropyl)-piperidin mit Essigsäureanhydrxd in Gegenwart von Kaliumcarbonat und Methylenchlorid acyliert und die so erhaltene Verbindung entweder als solche oder in Form eines nicht-toxischen pharmakologisch brauchbaren Säureanlagerungssalzes derselben isoliert.
  13. 13. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Human- oder Veterinärmedizin, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 7 als Wirkstoff.
    8098S6/Ö598
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