CH620455A5 - Process for the preparation of D-homosteroids - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
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Description
**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der Formel
EMI1.1
in der R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl; R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R11 Oxo oder (a-H,(3-OH) bedeutet, wenn R9 =Wasserstoff ist, oder Oxo, (a-H,ss-OH), (α
;-H,ss-Fluor) oder (a-H,ss-Chlor) bedeutet, wenn R9= F, Cl oder Br ist, wobei für die Ordnungszahlen der Substituenten R9 und R11 von 9,11-Dihalogenverbindungen R11 # R9 gilt, Rl7a Hydroxy oder Acyloxy und R20 Niederalkyl, Halo-niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Acyloxy-niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl bedeuten, wobei die C-C-Bindung in 1,2 Stellung gesättigt oder ungesättigt sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe -COOH in einem D-Homosteroid der Formel
EMI1.2
worin R6, R9, R11 und R17a und die punktierte 1,2-Bindung die bereits angegebene Bedeutung haben, mit einem die Gruppe R20 abgebenden Mittel behandelt.
2.Verfahren zur Herstellung eines A4-D-Homosternids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein A1,4-D-Homo- steroid der Formel II als Ausgangsmaterial verwendet und die 1 ,2-Doppelbindung in dem nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen A"4-D-Homosteroid der Formel I hydriert.
3. Verfahren zur Herstellung eines #1,4-D-Homosteroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1,2-gesättigtes D-Homosteroid der Formel II als Ausgangsmaterial verwendet und das nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltene 1,2-gesättigte D-Homosteroid der Formel I in 1,2-Stellung dehydriert.
4. Verfahren zur Herstellung eines D-Homosteroids der Formel I, worin R6 Fluor oder Chlor ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R6 Wasserstoff ist, mit einem die Gruppe R20 abgebenden Mittel verestert und das erhaltene 6-unsubstituierte D-Homosteroid der Formel I mit einem Fluorierungs- oder Chlorierungsmittel behandelt.
5. Verfahren zur Herstellung eines D-Homosteroids der Formel I, worin R6 Fluor oder Chlor ist, d.g., dass man eine Verbindung der Formel II, worin R6 Wasserstoff ist, mit einem die Gruppe R20 abgebenden Mittel verestert, das erhaltene 6unsubstituierte D-Homosteroid der Formel I mit einem Fluorierungs- oder Chlorierungsmittel behandelt und das zunächst erhaltene 6ss-Chlor- bzw. 6ss-Fluor-Isomere durch Behandlung mit einer Säure zum 6a-Isomeren isomerisiert.
6. Verfahren zur Herstellung eines 1 1ss-Hydroxy-D-homo- steroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 11-Oxo-D-homosteroid der Formel II als Ausgangsmaterial verwendet und die 11-Ketogruppe des nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen D-Homosteroids der Formel I zur 1 1ss-Hydroxygruppe reduziert.
7. Verfahren zur Herstellung eines 11 -Oxo-D-homosteroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 11 Hydroxy-D-homosteroid der Formel II als Ausgangsmaterial verwendet und die 11-Hydroxygruppe des nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen D-Homosteroeds der Formel I zur Ketogruppe oxydiert.
8. Verfahren zur Herstellung eines 17a-acylierten D-Homosteroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 17a-Hydroxy-D-homosteroid der Formel II als Ausgangsmaterial verwendet und die 17a-Hydroxygruppe in dem nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen D-Homosteroid der Formel 1 acyliert.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man D-Homosteroide der Formel I herstellt, in denen R11 (a-H,ss-OH) darstellt.
10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man D-Homosteroide der Formel I herstellt, in denen R9 Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellt.
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2-ungesättigte D-Homosteroide der Formel I herstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 1, 9, 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man 17aa-Acetoxy-9fluor-1 1(3- hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta- 1 ,4-dien-17a(3-carbonsäure- methylester herstellt.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidcarbonsäurederivaten der D-Homo-Reihe der Formel
EMI1.3
in der R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl; R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R11 Oxo oder (a-H,(3-OH)
bedeutet, wenn R9 Wasserstoff ist, oder Oxo, (a-H,ss-OH), (α H,ss-Fluor) oder (a-H,ss-Chlor) bedeutet, wenn R9=F, Cl oder Br ist, wobei für die Ordnungszahlen der Substituenten R9 und Rl l von 9,11 -Dihalogenverbindungen Rl l ' R9 gilt; Rl7a Hydroxy oder Acyloxy und R20 Niederalkyl, Halo-niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Acyloxy-niederlakyl oder Niederalkoxy carbonyl-niederalkyl bedeuten, wobei die C-C-Bindung in 1,2 Stellung gesättigt oder ungesättigt sein kann.
Eine Acyloxygruppe kann sich von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure, einer cycloaliphatischen, araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mi vorzugsweise bis zu 15 C-Atomen ableiten. Beispiele solcher Säuren sind, Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, Önanthsäure, Undecylensäure, Ölsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylpropionsäure, Phenylessigsäure und Benzoesäure.
Besonders bevorzug1 sind C1-7-Alkanoyloxygruppen. Nieder-alkylgruppen können gerad- oder verzweigtkettig sein und 1 bis 6 C-Atome enthalten
Besonders bevorzugt sind Nieder-alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl und Methyl. In gleiche Weise sind die Bezeichnungen Halo-niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Acyloxy-niederalkyl und Niederlakoxy-carbonyl-nie- deralkyl zu verstehen. Der Ausdruck Halo umfasst, sofern er nicht ausdrücklich enger definiert ist, Fluor, Chlor, Brom und Jod. Beispiele von Halo-nieder-alkylresten sind Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, ss-Fluoräthyl, ss-Chloräthyl und ss Bromäthyl.
Beispiele für Hydroxy-(und Acyloxy-)niederlakyl sind ss-Hydroxyäthyl und ss-Acetoxy-äthyl. Ein Niederalkoxy carbonyl-niederalkylrest ist beispielsweise Methoxycarbonylmethyl.
Bei 9,11-Dihalogenverbindungen der Formel I soll, wie erwähnt, das Halogenatom in 11-Stellung eine kleinere oder höchstens gleich grosse Ordnungszahl wie das 9-ständige Halogenatom besitzen. Bei Verbindungen der Formel I mit R9=H soll dagegen Rll nur Oxo oder (a-H,ss-OH) sein.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind die, in denen R11 (a-H,ss-OH) darstellt. Weiterhin sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R9 Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellt. Eine andere, bevorzugte Untergruppe stellen die Verbindungen der Formel I mit einer 1,2-Doppelbindung dar.
Beispiele von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylester der folgenden Säuren: 11ss,17aα-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17ass- carbonsäure, 11 ss,17aa-Dihydroxy-3 -oxo-D -homoandrosta- 1,4-dien- 17ass-carbonsäure, 9α-Fluor-11ss,17aαdihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4- en-17ass-carbonsäure, 9α-Fluor-11ss,17aαdihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta- 1,4-dien-17ass-carbonsäure, 6α9α-Difluor-11ss,17aα-dihydroxy-3-oxo-D-homoan- drost-4-en-17ass-carbonsäure, 6α9α-11ss,17aα-dihydroxy-3-oxo-D-homoan- drosta-1,4-dien-17ass-carbonsäure, 6α-Chlor-11ss,17aα
;-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4en-17ass-carbonsäure,
6a-Chlor-9a-fluor- 1P,17aa-dihydroxy-3-oxo-D-homoan- drost-4-en-17ass-carbonsäure, 6α-Chlor-9α-fluor-11ss,17aα-dihydroxy-3-oxo-D-homoan- drosta-1,4-dien-17ass-carbonsäure 11ss,17aα-Dihydroxy-6α-methyl-3-oxo-D-homoandrost-4- en-17ass-carbonsäure, 9α11ss-Dichlor-17aα-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4en-17ass-carbonsäure, 9a,11 ss-Dichlor- 17aa-hydroxy-3 -oxo-D -homoandrosta- 1,4-dien-17ass-carbonsäure, 6α9α-Dichlor-11ssfluor-17aα-hydroxy-3-oxo-D-homoan- drost-4-en-17ass-carbonsäure,
6α9α-Dichlor-11ss-fluor-17aα
;-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta- 1,4-dien- 17ass-carbonsäure, sowie die 17aa-Acetate, -Propionate und -Butyrate, z. B.17aa- Acetoxy-9a-fluor- 11 ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4- dien-17ass-carbonsäuremethylester.
Die D-Homosteroide der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man die Gruppe -COOH in einem D-Homosteroid der Formel
EMI2.1
worin R6, R9, R11 und Rl7a und die punktierte 1,2-Bindung die bereits angegebene Bedeutung haben, mit einem die Gruppe R20 abgebenden Mittel behandelt. Ferner kann man a) die 1,2-Doppelbindung in einem erhaltenen Al-D-homo- steroid der Formel I hydrieren.
b) ein erhaltenes 1,2-gesättigtes D-Homosteroid der Formel I in 1,2-Stellung dehydrieren, c) ein erhaltenes 6-unsubstituiertes D-Homosteroid der Formel I in 6-Stellung fluoriert oder chloriert und ein erhaltenes 6ss-Isomer gewünschtenfalls zum 6a-Isomer isomerisieren, d) die 11 -Ketogruppe eines erhaltenen D-Homosteroids der Formel I zur llss-Hydroxygruppe reduzieren, e) die 11 -Hydroxygruppe eines erhaltenen D-Homosteroids der Formel I zur Ketogruppe oxydieren, f) die 17a-Hydroxygruppe in einem erhaltenen D-Homosteroid der Formel I acylieren.
Die 1,2-Dehydrierung eines D-Homosteroids der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. auf mikrobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln wie Jodpentoxyd, Perjodsäure oder Selendioxyd,2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon, Chloranil oder Bleitetraacetat vorgenommen werden.
Geeignete Mikroorganismen für die 1,2-Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera Arthrobacter, z.B. A. simplex ATCC 6946; Bacillus, z.B. B.
Ientus ATCC 13805 und B. sphaericus ATCC 7055; Pseudomonas, z.B. P. aeruginosa IFO 3505; Flavobacterium, z.B. F.
flavenscens IFO 3058; Lactobacillus, z.B. L. brevis IFO 3345 und Nocardia, z.B. N. opaca ATCC 4276.
Die Halogenierung eines Steroids der Formel I in 6-Stellung kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Ein 6,7gesättigtes D-Homosteroid der Formel I kann durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wie einem N-Chloramid oder -imid (z.B. N-Chlorsuccinimid) oder mit elementarem Chlor halogeniert werden [Vgl. J. Am. Chem.72,4534 (1950)]. Die Halogenierung in 6-Stellung wird vorzugsweise dadurch vorgenommen, dass man ein 6,7-gesättigtes D-Homosteroid der Formel I in einen 3-Enolester oder 3-Enoläther, z.B. das 3-Enolacetat, überführt und danach mit Chlor [vgl.J.Am. Chem. Soc.
82, 1230 (1960)j; mit einem N-Chlorimid [vgl. J. Am. Chem.
Soc. 82, 1230 (1960)1; 77, 3827 (1955)1 oder Perchlorylfluorid (vgl. J. Am. Chem. Soc. 81 5259 (1959); Chem. and In. 19591 1317] umsetzt. Als Fluorierungsmittel kommt weiterhin Tri fluormethylhypofluorit in Betracht.
Sofern bei den vorstehend beschriebenen Halogenierungen Isomerengemische, d.h. Gemische von 6a- und 6ss-Halogenste- roiden gebildet werden, können diese nach bekannten Methoden, wie Chromatographie, in die reinen Isomeren getrennt werden.
Die Isomerisierung eines erhaltenen 6ss-Halogen-D-Homo- steroids, d.h. einer 6(3-Fluor- oder Chlorverbindung kann durch Behandlung mit einer Säure, insbesondere einer Mineralsäure, wie Salzsäure, oder Bromwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel, z.B. Dioxan oder Eisessig vorgenommen werden.
Zur Durchführung der Oxydation der 1 1-Ketogruppe werden zunächst die Ketogruppe der Verbindung I in 3-Stellung und die Gruppe -COOR20 geschützt. Die 3-Ketogruppe kann durch Ketalisierung oder, falls eine 1,2-Doppelbindung anwesend ist, auch durch Bildung eines Enamins geschützt werden.
Eine 20-Carboxylgruppe kann durch Umsetzung mit Äthanolamin oder 2,2-Dimethylaziridin [Tetrah. Letters 30,3031 (1972)1 als Oxazolin geschützt werden. Diese Schutzgruppen können durch saure Hydrolyse wieder entfernt werden. Ein AI 4-3-Keton kann mit einem sek. Amin in Gegenwart von TiCI4 in ein Als35-3-Enamin überführt werden. Die Reduktion der 11-Ketogruppe der so geschützten Verbindung kann mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid erfolgen.
Für die Oxydation einer 11-Hydroxygruppe kommen Oxydationsmittel wie Chromsäure, z.B. CrO3/Schwefelsäure in Aceton oder CrO3/Pyridin in Betracht.
Die Acylierung einer 17a-Hydroxygruppe kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandlung mit einem Acylierungsmittel wie einem Acylchlorid oder -anhydrid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Pyridin oder Triäthylamin oder in Gegenwart eines starken Säurekatalysators, z.B. p Toluolsulfonsäure durchgeführt werden. Als Lösungsmittel für die Acylierung kommen nicht-hydroxylgruppenhaltige organische Lösungsmittel, z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, in Betracht. Es ist auch möglich, ein 17aa-Hydroxy-17ass-carbon- säure-D-homosteroid der Formel I mit einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid zunächst in ein gemischtes Anhydrid der Steroidcarbonsäure zu überführen und dieses gemischte Anhydrid sauer oder basisch (z.B. mit wässriger Essigsäure bzw.
wässrigem Pyridin) zu behandeln, wodurch man das gewünschte 17aa-Acyloxyderivat der Ausgangsverbindung I erhält.
Die funktionelle Abwandlung der Gruppe -COOH in einer Ausgangsverbindung II kann z. B. in einer Veresterung einer 20-Carboxylgruppe, einer Umesterung einer veresterten 20 Carboxylgruppe oder einer Veresterung einer im Rest R20 enthaltenen Hydroxygruppe bestehen. Alle diese Reaktionen können nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.
Die Veresterung kann z.B. durch Behandlung der freien Säure mit einem Diazoalkan, z.B. Diazomethan in Äther; oder mit einem O-Alkyl-N,N'-dicyclohexylisoharnstoff in einem aprotischen Lösungsmittel, oder durch Umsetzung eines Salzes der Säure, z.B. eines Alkalisalzes, mit einem Alkylhalogenid oder -sulfat, z.B. Methyl- oder äthyljodid bzw. Dimethyl- oder Di äthylsulfat, erreicht werden.
Die Acylierung einer im Rest R20 enthaltenen Hydroxygruppe kann in Analogie zu der oben beschriebenen Acylierung einer 17aa-Hydroxygruppe bewerkstelligt werden. Die Umesterung einer veresterten Carboxylgruppe, z.B. der Austausch einer durch R20 dargestellten Alkylgruppe gegen eine andere Alkylgruppe kann durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Perchlorsäure, durchgeführt werden. Verbindungen, in denen R20 eine Halogen- oder Hydroxy-substituierte Alkylgruppe darstellt, können z. B. dadurch hergestellt werden, dass man ein Salz einer D-Homosteroidcarbonsäure der Formel I mit einem Sulfonyloxyalkylhalogenid zu einem Sulfonyloxyalkylester umsetzt und letzteren hydrolysiert, um einen Hydroxyalkylsubstituenten R20 zu erhalten; oder mit einem Alkali- oder Erdalkalihalogenid, z.B.
Lithiumchlorid in Dimethylformamid, behandelt, um einen Halogenalkylsubstituenten R20 zu erhalten.
Halogenalkylester können auch dadurch erhalten werden, dass man die D-Homosteroid-carbonsäure der Formel II mit einem entsprechenden Aldehyd in Gegenwart von Halogenwasserstoff, zweckmässig in Gegenwart eines Katalysators, wie ZnCl2, umsetzt.
Die Hydrierung einer 1,2-Doppelbindung in einem D Homosteroid der Formel I kann katalytisch, z.B. mit Pd oder Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid vorgenommen werden.
Die Ausgangsstoffe können, soweit sie nicht bekannt oder nachstehend beschrieben sind, in Analogie zu bekannten oder in den Beispielen beschriebenen Methoden dargestellt werden.
Die D-Homosteroide der Formel I sind endokrin wirksam.
Sie haben insbesondere corticoidähnliche Wirksamkeit. So sind sie z.B. antiinflammatorisch wirksam. Dabei weisen sie ein gutes Verhältnis der antiinflammatorischen Wirkung zu Effekten mineralo- oder glucocorticoider Natur auf. In der folgenden Tabelle sind für drei Verbindungen die Ergebnisse von Standard-Tests zusammengefasst, die die Wirkungen der Verbindungsklasse belegen. Die durchgeführten Tests lassen sich folgendermassen beschreiben: 1. Vasokonstriktionstest
Es wird die antiinflammatorische Wirkung an der experimentell hyperämisierten Haut nachgewiesen (Brit. J. Derm. 69, 11 (1957)). Dabei wird der Grad der Vasokonstriktion in Abhängigkeit von der Zeit (nach 4 und 8 Stunden) visuell beurteilt. Der Farbwert der hyperämisierten, nicht behandelten Haut wird mit 0, der der nicht hyperämisierten Haut mit 100 bewertet.
Die Verbindungen wurden in einer Konzentration von 0,1% verwendet.
2. Mausohr-Test
Männlichen Mäusen (25-30 g) wurden die Prüfsubstanzen, gelöst in Crotonöl, mit einem Druck von 600 g 15 Sekunden auf das rechte Ohr aufgetragen. Das linke Ohr diente als Kontrolle.
4 Stunden später wurden die Tiere getötet, und vom behandelten und unbehandelten Ohr an gleicher Stelle mit einer Stanze Gewebe entnommen und gewogen. Ermittelt wurde die ECso, d. h. diejenige Konzentration, bei der eine, verglichen mit einer Kontrollgruppe, 50 %ige Ödemhemmung auftrat.
3. Filzpellet-Test
Weiblichen Ratten (90-100 g) wurden in Äthernarkose 2 Filzpellets unter die Haut (Scapularegion) implantiert. Die Prüfsubstanzen wurden an 4 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend am Tage der Implantation, oral verabreicht. Am 5.
Tage wurden die Tiere getötet, das gebildete Granulom abgetragen, getrocknet und gewogen. Ermittelt wurde die ED40, d.h.
diejenige Dosis, bei der eine 40%ige Hemmung des Granulationsgewichtes auftrat. Ferner wurden Thymus- und Nebennierenfrischgewicht sowie die Gewichtsänderungen bestimmt.
4. Thymolyse-Test
Es wurden die im Filzpellet-Test eingesetzten Ratten verwendet. Ermittelt wurde die ED50, d.h. diejenige Dosis, die eine 50%ige Reduktion des Thymusgewichts bewirkte.
5. Adjuvans-Pfotenödem
Die Versuche wurden an weiblichen Lewis-Ratten (130-150 g) durchgeführt. Das Ödem wurde durch subplantare Injektion von Mycobacterium butyricum in die rechte Hinterpfote ausgelöst (0,5 mg M.butyricum/0,1 ml dickflüssiges Paraf fin). Die Prüfsubstanzen (suspendiert in 0,5 % Traganth/0,9 % NaCl) wurden unmittelbar vor und 24 Stunden nach der Ödemsetzung verabreicht. Der Pfotendurchmesser wurde vor und 48 Stunden nach der Ödemsetzung gemessen. Die ED50, d. h. die Dosis, bei der eine 50%ige Ödemhemmung auftritt, wurde graphisch ermittelt.
Verbindung Test (1) (2) (3) (4) (5)
Vasokonstriktion Mausohr Filzpellet Thymolyse Adjuvansödem
4 Std./8 Std. ED50 (mg/kg) ED40 (mg/kg) EDso (mg/kg) ED50(mg/kg) 17aα-Acetoxy-9α-fluor-11ss- hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta1,4-dien-17ass-carbonsäuremethylester 63/77 1 9 0,9 1,3 17aα-Acetoxy-11ss-hydroxy- 3-oxo-D-homoandrosta- 1,4dien-17ass-carbonsäuremethylester 70/77 0,5 3 0,65 3,5 17aα-Acetoxy-11ss-hydroxy- 3-oxo-D-homoandrost-4-en17ass-carbonsäuremethylester 72/70
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffs in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten organischer oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B.
Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Taik, pflanzliche Öle, Polyalkylenglyole, Vaseline, usw.
verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Forrn, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln: in halbfester Form, z.B. als Salben; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drukkes oder Puffersubstanzen.
Als Richtlinie für die Zusammensetzung topischer Präparate kann etwa 0,01-1 NO Gehalt an einer Verbindung der Formel I gelten. Bei systemischen Präparaten können etwa 0,1-10 mg Wirkstoff pro Applikation vorgesehen werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiell
A) Herstellung der Ausgangsstoffe
950 mg D-Homohydrocortison wurden in 47 ml Methanol mit 1,42 g Perjodsäure in 9,5 ml Wasser versetzt und unter Argon 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck bis zur Bildung eines Niederschlages eingeengt; dann wurde mit ca. 200 ml Wasser vollständig gefällt, abgenutscht und getrocknet. Man erhielt 11 7aa-Dihydroxy-3 -oxo-D-homoandrost-4-en- 17a(3-car- bonsäure; Smp. 274-275 C (aus Alkohol/Äther); UV: e242= 15 300; [ctiD= +920 (c=0,103% in Dioxan).
In analoger Weise erhielt man aus 9α-Fluor-11ss,17aα21-trihydroxy-D-homopregna-1,4- dien-3,20-dion die 9a-Fluor-11P,1 7aa-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta- 1,4-dien-17ass-carbonsäure vom Smp. 273-274 C;UV: #239=14 900;[α]D=+32 (c=0,1% in Dioxan); aus 11ss,17aα21-Trihydroxy-D-homopregna-1,4-dien- 3,20-dion die 11 ss,17aa-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta- 1,4-dlen- 17ass-carbonsäure vom Smp.237-238 C; UV:#243=14 600; aus 6α-Fluor-11ss,17aα,21-trihydroxy-D-homopregna-1,4- dien-3,20-dion die 6a-Fluor-l 1B,17aa-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta- 1,4-dien-17ass-carbonsäure; UV:#243=14 900.
Eine Lösung von 120 mg 1 1ss,17aα-Dihydroxy-3-oxo-D- homoandrost-4-en-17ass-carbonsäure und 0,13 ml Triäthylamin in 3,1 ml CH2Cl2 wurde bei 0 C tropfenweise mit 0,88 ml Acetylchlorid versetzt und 40 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Methylenchloiid verdünnt und nacheinander mit 3% Natriumhydrogencarbonatlösung, 1N Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 3,1 ml Aceton gelöst und mit 0,1 ml Diäthylamin versetzt. Das Gemisch wurde im Vakuum konzentriert, der dabei ausgefallene Niederschlag abgenutscht, in Wasser gelöst, mit 2N Salzsäure angesäuert und mit Essigester extrahiert.
Nach Trocknen und Eindampfen des Lösungsmittels wurde 17aa Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17ass-carbonsäure vom Smp. 167-170 C (aus Aceton/Hexan) erhalten; UV: #241 = 13 900; [a]D = + 39 (c=0,1% in Dioxan).
In analoger Weise wurde hergestellt: aus 9α-Fluor-11ss,17aα-dihydroxy-3-oxo-D-homoan- drosta-1,4-dien-17ass-carbonsäure die 17aα-Acetoxy-9α-fluor-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homo- androsta-1,4-dien-17ap-carbonsäure, Smp. 232-234 C;
UV: #240=15 200;[α]D=+6 (c=0,108% in Dioxan); aus 11ss, 17aα-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4- dien-17ass-carbonsäure die-17ass-Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta1,4-dien-17ass-carbonsäure vom Smp. 251 C(Zers.), UV: e243 = 14 500; [α]D= +25 (c=0,1 % in Methanol); aus 6α-Fluor-11ss,17aα-dihydroxy-3-oxo-D-homoan- drosta-1,4-dien-17ass-carbonsäure die 17aα-Acetoxy-6α-fluor-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homo- androsta-1,4-dien-17ap-carbonsäure vom Smp. 208 C (aus Aceton/Hexan), UV:#243=14 650;[α]D=+21 (c=0,1% in Methanol).
B) Das Verfahren
50 mg 11ss,17aα-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en- 17a(3-carbonsäure wurden in 3 ml Methanol gelöst und bei 0 mit 2,6 ml 0,06N ätherischer Diazomethanlösung versetzt. Nach
5 Minuten wurden einige Tropfen Essigsäure zugegeben und das Gemisch eingedampft. Filtration an 1 g Aluminiumoxid gab 11ss,17aα-Dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17ass-car- bonsäuremethylester vom Smp. 186-188 C (aus Äther), UV: e243= 15 750, [a]D = +95 (c=0,1 % in Dioxan).
In analoger Weise wurde hergestellt: aus 17aα-Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4- en-17ass-carbonsäure der 17aα-Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4- en-17ass-carbonsäuremethylester, Smp. 235-237 C (aus Äther), UV: 15 750,[α]D=+49 (c=0,1% in Dioxan); aus 17aα-Acetoxy-9-fluor-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoan- drosta-1,4-dien-17ass-carbonsäure der 17aα-Acetoxy-9-fluor-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoan- drosta-1,4-dien-17ass-carbonsäuremethylester, Smp.
244-245 C, UV: #240=15 100, [a]D = + 14 (c=0,1% in Dioxan); aus 17aα-Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-
1,4-dien-17ass-carbonsäure der 17aα-Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-
1,4-dien-17ass-carbonsäuremethylester vom Smp. 235-237 C, UV:e242=15 100,[a]D=+13 (c=0,1%inDioxan); aus 17aα-Acetoxy-6α-fluor-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homo- androsta-1,4-dien-17ass-carbonsäure der 17aα-Acetoxy-6α-fluor-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homo- androsta-1,4-dien-17ass-carbonsäuremethylester vom Smp.
238239 C, UV: e242 = 15 550, [a]D = + 31 (c= 0,1 % in Methanol); aus 11ss-Hydroxy-3-oxo-17aα-propionyloxy-D-homoan- drost-4-en-17ass-carbonsäure der 11ss-Hydroxy-3-oxo-17aα-propionyloxy-D-homoan- drost-4-en-17ass-carbonsäuremethylester, UV: #241=14 900, [a]D=+48 (c=0,102%inDioxan).
Beispiel 2
A) Herstellung derAusgangsstoffe
Eine Lösung von 3,2 g 11ss,17aα-Dihydroxy-3-oxo-D- homoandrost-4-en-17ass-carbonsäure und 4,2 ml Triäthylamin in 86 ml CH2Cl2 wurde bei 0 unter Argon tropfenweise mit 29 ml Propionylchlorid versetzt und 45 Minuten gerührt. Das Gemisch wurde auf eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Noch vorhandene Reste von Propionsäure wurden durch wiederholtes Abdampfen mit Toluol entfernt.
Die 1 lss- Hydroxy-3-oxo-17aa-propionyloxy-D-homoandrost-4-en- 17ass-carbonsäure wurde als nicht-kristalliner Schaum erhalten.
UV: #241 = 15 000, [a]D= +37 (c=0,1 % in Dioxan).
B) Das Verfahren
420 mg 11ss-Hydroxy-3-oxo-17aα-propionyloxy-D-homo- androst-4-en-17ass-carbonsäure, 0,5, ml Triäthylamin und 0,5 ml n-Butyljodid wurden in 10 ml Aceton 48 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde auf eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen und mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Lösung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 11ss-Hydroxy-3-oxo-17aα- propionyloxy-D-homonandrost-4-en-17ass-carbonsäurebutylester vom Smp. 150151 C (aus Aceton/Hexan) erhalten wurde. UV: #241=16 150, [a]D= +41 (c=0,104% in Dioxan).
In analoger Weise wurde aus 17 aa-Acetoxy- 11 ss-hydroxy-3 -oxo -D-homoandrosta- 1,4-dien-17ass-carbonsäure und Methyljodid der 17aα-Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta- 1,4-dien-17ass-carbonsäuremethylester (identisch mit der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung) hergestellt.
Beispiel 3
250 mg 11ss-Hydroxy-3-oxo-17aα-propionyloxy-D-homo- androst-4-en-17ass-carbonsäurebutylester wurden in 130 ml Äther gelöst und mit 25 ml Wasser unterschichtet. Man gab
2,5 ml Jones-Reagenz zu und rührte noch 10 Minuten weiter.
Das Gemisch wurde auf verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösungen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Fil- tration an Kieselgel erhielt man 3,11-Dioxo- 17aa-propionyl- oxy-D-homoandrost-4-en-17ass-carbonsäurebutylester vom Smp.154-156 C (aus Aceton/Hexan). UV: #238=16 25O, [a]D= +77 (c= 0,1û3% % in Dioxan3.
Beispiel 4
900 mg 1 7aa-propionyloxy-3 -oxo-D-homo- androst-4-en-17ass-carbonsäure wurden in 3 ml DMF mit 0,5 ml Triäthylamin und 1 ml Chlorjodmethan versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Nach 24 und 48 Stunden wurden nochmals 0,5 ml Triäthylamin und 1 ml Chlorjodmethan zugegeben. Nach insgesamt 72 Stunden wurde auf eiskalte verdünnte Salzsäure gegossen, mit CH2Cl2 extrahiert, mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Nach Chromatographie an Kieselgel erhielt man 1 lss-Hydroxy- 17aα-propionyloxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17ass-carbon- säurechlormethylester vom Smp.180-181 C, UV: e242=17 350, [a]D=+82 (c=0,104%inDioxan).
Beispiel 5
360 mg 17aα-Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoan- drost-4-en-17ass-carbonsäuremethylester und 250 mg Selendioxid wurden in 20 ml t-Butanol und 0,2 ml Eisessig unter Argon 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wurde fil triert und eingedampft. Das erhaltene Ol wurde in Essigester gelöst und nacheinander mit Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser, eiskalter Ammoniumsulfidlösung, verdünntem Ammoniak, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Die Essigesterlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel gab 17aa-Acetoxy11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17ass-carbon säuremethylester vom Smp.235-237 C (identisch mit der nach Beispiel 3 hergestellten Verbindung).
Beispiel 6
500 mg 3,11-Dioxo-17aα-propionyloxy-D-homoandrost-4- en-17ass-carbonsäuremethylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 70 ml Benzol und 5 ml Äthylenglykol 5 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Nach dem Erkalten wurde die Benzollösung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der rohe 3,3-Äthylendioxy-11-oxo-17aα-propionyl- oxy-D-homoandrost-5-en-17ass-carbonsäuremethylester wurde in 25 ml Tetrahydrofuran und 12,5 ml Methanol gelöst, mit 600 mg Natriumborhydrid in 3 ml Wasser versetzt und 8 Stunden bei 20 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridextrakte wurden mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der rohe 3,3 Äthylendioxy-11ss-hydroxy-17aα-propionyloxy-D-homoan- drost-S-en-17ass-carbonsäuremethylester und 50 mg p-Toluolsulfonsäure wurden in 15 ml Aceton 16 Stunden bei 20 C gerührt. Das Gemisch wurde auf verdünnte Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie des erhaltenen Rückstandes an Kieselgel lieferte 11,- Hydroxy-3-oxo-17aα-propionyloxy-D-homoandrost-4-en-
17ass-carbonsäuremethylester, Smp. 150-151 C(Aceton/ Hexan);UV:E24l=16150;[a]D=+41 (c=0,1%inDioxan).
Beispiel 7
200 ml 17aα-Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandro- sta-1,4-dien-17ass-carbonsäuremethylester und 200 mg Tris (triphenylphosphin)-rhodium(I)-chlorid wurden unter Wasserstoff in 4 ml Benzol und 4 ml Alkohol gelöst und über Nacht bei 20 C hydriert. Chromatographie in Kieselgel lieferte 17aa Acetoxy - 11 (3-hydroxy-3 -oxo-D-homoandrost-4-en- 17ass-car- bonsäuremethylester, Smp.235-237 C (Äther); UV: e242=15 750; [a]D = =+490 (c=0,1%inDioxan).
Beispiel 8
A) Herstellung der A usgangsstoffe
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde aus 6a,9-Difluor-11 1ss,17aα,21 -trihydroxy-D -homopre- gna-1,4-dien-3,20-dien die 6α,9-Difluor-11ss,17aα-dihydroxy- 3 -oxo-D -homoandrosta- 1,4-dien- 17ass-carbonsäure herge- stellt; UV: E238= 16 450, und aus 6a,9-Difluor-1 1ss,17aα-di- hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17ass-carbonsäure die 17aα-Acetoxy 6a,9-difluor-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17ass-carbonsäure, UV: #238=16 300.
B) Das Verfahren
In Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde aus 17aα-Acetoxy-6α,9-difluor-11ss-hydroxy-3-oxo-D- homoandrosta-1,4-dien-17ass-carbonsäure der 17aα-Acetoxy- 6α,9-difluor-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien- 17ass-carbonsäuremethylester hergestellt; Smp. 291-292 ; UV: E238 = 16 600; [a]D = + 130 (c=0,1% in Dioxan).
Beispiel 9
In zu den obigen Beispielen analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden: der 17aα-Acetoxy-11ss-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4- en-17ass-carbonsäuremethylester, Smp. 235-237 C, #242=15 750,[α]D=49 (c=0,1% in Dioxan); der 17aα-Acetoxy-9α,11ss-dichlor-3-oxo-D-homoandrost- 4-en-17ass-carbonsäuremethylester, Smp. 241 C, #240=17 100, [α]D=+89 (c=0,102% in Methanol); der 11ss-Hydroxy-17aα-propionyloxy-3-oxo-D-homoan- drost-4-en-17ass-carbonsäurefluormethylester, Smp. 171 C, e240=23 700, [a]D= +59 (c=0,101 in Dioxan);
der 17ass-Acetoxy-9-chlor-11ss-fluor-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-dien-17ass-carbonsäuremethylester, Smp. 215-216 C, #236=15 400,[α]D=+46 (c=0,1% in Dioxan); der 6a-Fluor- 11 ss-hydroxy-3 -oxo- 17ass-propionyloxy-D- homoandrost-4-en-17ass-carbonsäuremethylester, E234= 15 900; der 17ass-Acetoxy-l lss-hydroxy-6a-methyl-3-oxo-D- homoandrost-4-en-17ass-carbonsäuremethylester, E242=15 000; der 17ass-Acetoxy-3,11-dioxo-D-homoandrost-4-en-17asscarbonsäuremethylester #240=16 000.
Claims (12)
- PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der Formel EMI1.1 in der R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl; R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R11 Oxo oder (a-H,(3-OH) bedeutet, wenn R9 =Wasserstoff ist, oder Oxo, (a-H,ss-OH), (α;-H,ss-Fluor) oder (a-H,ss-Chlor) bedeutet, wenn R9= F, Cl oder Br ist, wobei für die Ordnungszahlen der Substituenten R9 und R11 von 9,11-Dihalogenverbindungen R11 # R9 gilt, Rl7a Hydroxy oder Acyloxy und R20 Niederalkyl, Halo-niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Acyloxy-niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl bedeuten, wobei die C-C-Bindung in 1,2 Stellung gesättigt oder ungesättigt sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe -COOH in einem D-Homosteroid der Formel EMI1.2 worin R6, R9, R11 und R17a und die punktierte 1,2-Bindung die bereits angegebene Bedeutung haben, mit einem die Gruppe R20 abgebenden Mittel behandelt.
- 2.Verfahren zur Herstellung eines A4-D-Homosternids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein A1,4-D-Homo- steroid der Formel II als Ausgangsmaterial verwendet und die 1 ,2-Doppelbindung in dem nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen A"4-D-Homosteroid der Formel I hydriert.
- 3. Verfahren zur Herstellung eines #1,4-D-Homosteroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1,2-gesättigtes D-Homosteroid der Formel II als Ausgangsmaterial verwendet und das nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltene 1,2-gesättigte D-Homosteroid der Formel I in 1,2-Stellung dehydriert.
- 4. Verfahren zur Herstellung eines D-Homosteroids der Formel I, worin R6 Fluor oder Chlor ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R6 Wasserstoff ist, mit einem die Gruppe R20 abgebenden Mittel verestert und das erhaltene 6-unsubstituierte D-Homosteroid der Formel I mit einem Fluorierungs- oder Chlorierungsmittel behandelt.
- 5. Verfahren zur Herstellung eines D-Homosteroids der Formel I, worin R6 Fluor oder Chlor ist, d.g., dass man eine Verbindung der Formel II, worin R6 Wasserstoff ist, mit einem die Gruppe R20 abgebenden Mittel verestert, das erhaltene 6unsubstituierte D-Homosteroid der Formel I mit einem Fluorierungs- oder Chlorierungsmittel behandelt und das zunächst erhaltene 6ss-Chlor- bzw. 6ss-Fluor-Isomere durch Behandlung mit einer Säure zum 6a-Isomeren isomerisiert.
- 6. Verfahren zur Herstellung eines 1 1ss-Hydroxy-D-homo- steroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 11-Oxo-D-homosteroid der Formel II als Ausgangsmaterial verwendet und die 11-Ketogruppe des nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen D-Homosteroids der Formel I zur 1 1ss-Hydroxygruppe reduziert.
- 7. Verfahren zur Herstellung eines 11 -Oxo-D-homosteroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 11 Hydroxy-D-homosteroid der Formel II als Ausgangsmaterial verwendet und die 11-Hydroxygruppe des nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen D-Homosteroeds der Formel I zur Ketogruppe oxydiert.
- 8. Verfahren zur Herstellung eines 17a-acylierten D-Homosteroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 17a-Hydroxy-D-homosteroid der Formel II als Ausgangsmaterial verwendet und die 17a-Hydroxygruppe in dem nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltenen D-Homosteroid der Formel 1 acyliert.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man D-Homosteroide der Formel I herstellt, in denen R11 (a-H,ss-OH) darstellt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass man D-Homosteroide der Formel I herstellt, in denen R9 Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellt.
- 11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2-ungesättigte D-Homosteroide der Formel I herstellt.
- 12. Verfahren nach Anspruch 1, 9, 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man 17aa-Acetoxy-9fluor-1 1(3- hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta- 1 ,4-dien-17a(3-carbonsäure- methylester herstellt.Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Steroidcarbonsäurederivaten der D-Homo-Reihe der Formel EMI1.3 in der R6 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl; R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R11 Oxo oder (a-H,(3-OH) **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
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