MC1106A1 - D-homostéroides et procédé pour leur préparation - Google Patents

Description

1

L'invention concerne de nouveaux acides stéroldo-carboxyliques de la série D-homo et leurs dérivés de formule générale tfor20

- -r

17a

10

15

20

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore, ou un groupe

9

méthyle; R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ; R^ repré-

Q

sente un groupe oxo ou (a-H, 0 -OH) quand R =

H; ou un groupe oxo, (a-H,0-OH) , (a-H ,0-f luor)

a ou (a-H,0-chlore) quand R = F, Cl ou Br; à

condition que dans les composés 9,11-dihalogéno,

le nombre atomique de l'atome d'hydrogène en position 11 ne soit pas supérieur à celui de

17

l'atome d'halogène en position 9 ; R a représente un groupe hydroxy ou acyloxy et R^ un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, halogéno-alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, acyloxy-alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur,et la liaison 1,2 en pointillés représente une liaison C-C facultative.

Un groupe acyloxy peut être dérivé d'un acide car-boxylique aliphatique saturé ou non saturé, d'un acide car-25 boxylique cycloaliphatique, araliphatique ou aromatique contenant de préférence jusqu'à 15 atomes de carbone. Comme exemple de tels acides, on peut citer les acides formique, acétique, pivalique, propionique, butyrique, capronique, oenanthique , undécylénique, oléique, cyclopentylpropionique,

2

cyclohexylpropionique, phénylacétique et benzo'ique. Les groupes alcanoyloxy sont particulièrement préférés.

Les groupes alcoyle inférieurs peuvent être linéaires ou ramifiés et contenir 16 atomes de carbone. Les groupes 5 alcoyle inférieurs contenant de 1 à 4 atomes de carbone sont particulièrement préférés, notamment méthyle et éthyle. Les dénominations halogéno-alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, acyloxy-alcoyle inférieur et alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur doivent être 10 comprises de la même manière. Le terme halogéno couvre,

pour autant qu'il ne soit pas défini de manière plus restric tive, les atomes de fluor, chlore, brome et iode. Comme exemples de radicaux halogéno-alcoyle inférieurs, on peut citer les groupes fluorométhyle, chlorométhyle, bromométhyle 15 0-fluoroéthyle, 0-chloroéthyle et 0-bromoéthyle. Comme exemples de groupes hydroxy-(et acyloxy-)-alcoyle inférieur, on peut citer les groupes 0-hydroxyéthyle et 0-acétoxyéthyle. Comme radical alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur, on peut par exemple citer méthoxycarbonyl 20 méthyle.

Dans le cas de composés 9,11-dihalogénés de formule générale I, l'atome d'halogène en position 11,doit, comme il est mentionné, avoir un nombre atomique inférieur ou

égal à celui l'atome d'halogène en position 9. Dans le

25 cas de composés de formule générale I/dans laquelle 9 11

R = H, R ne doit par contre représenter qu'un groupe oxo ou (ot-H,0-OH) .

Les composés de formule générale I,dans laquelle R^ = (a-H,0-OH)t forment un groupe de composés préféré .

9

30 De plus, les composés dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore sont préférés. Les composés de formule générale I possédant une double liaison 1,2 forment un autre sous-groupe préféré.

Comme exemples de composés de l'invention, on peut

35 citer :

3

acide 110,17act-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-êne-17a0-carboxylique,

acide 110,17aa-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-l,4-diène-17a0-carboxylique,

5 acide 9a-fluoro-110,17aa-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-ène-17a0-carboxylique,

acide 9a-fluoro-110,17aa-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diène-17a0-carboxylique,

acide 6ct, 9 a-dif luoro-110,17aa-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-10 4-ène-17a0-carboxylique,

acide 6°,9a-difluoro-110,17aa-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diène-17a3-carboxylique,

acide 6a-chloro-110,17aa-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-ène-17a0-carboxylique,

15 acide 6a-chloro-9a-fluoro-110,17aa-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-ène-17 a0-carboxylique,

acide 6a-chloro-9a-fluoro-110,17aa-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diène-17a0-carboxylique,

acide 110,17aa-dihydroxy-6a-méthyl-3-oxo-D-homoandrost-20 4-ène-17a0-carboxylique,

acide 9a,ll0-dichloro-17aa-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-ène-17a0-carboxylique,

acide 9a,ll0-dichloro-17aa-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diène-17a3-carboxylique,

25 acide ~ 6a,9a-dichloro-ll0-fluoro-17aa-hydroxy-3-oxo-

D-homoandrost-4-ène-17a0-carboxylique,

acide 6a,9a-dichloro-110-fluoro-17aa-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diène-17a0-carboxylique,

les esters méthyliques, éthyliques, propyliques et butyliques 30 de ces composés, et les 17aa~acétates, -propionates et

•butyrates, par exemple 17aa-acétoxy-9a~fluoro-110-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diène-17a0-carboxylate de méthyle.

Les D-homostéroides de formule générale I peuvent être préparés selon l'invention par un procédé caractérisé en 35 ce qu'on

4

a) déshydrate en position 1,2 un D-homostéroide de for mule générale I saturé en position 1,2,

ou b) dans un D-homostéroîde de formule générale

,20

II

5 convertit par oxydation le groupement 3-hydroxy- A en

4

groupement 3-céto-A ,

ou c) fluoré ou chlore un D-homostéroide de formule gé-

né"le :00R20

»17a

III

10 en position 6 et, le cas échéant, isomérise un 6 0-isomère obtenu en 6 c*-isomère,

ou d) méthyle un D-homostéroide de formule générale

ÇOOR20 ...R17a

IV

s

5

en position 6,

ou e) soumet un D-homostéroide de formule générale

5 ou f) fixe à la double liaison 9,11 d'un D-homostéroide de formule générale un atome de chlore, ou C1F, BrF, BrCl ou un acide hypochloré ou hypobromé,

10 ou g) traite un D-homostérolde de formule générale

VII

6

avec du fluorure, chlorure ou bromure d'hydrogène,

ou h) hydroxyle en position 11 un D-homostérolde de formule générale

;oor20

.Ri 7a

VIII

5 au moyen de micro-organismes ou d'enzymes obtenus de ceux-ci,

ou i) convertit par réduction le groupe 11-céto d'un D-homostérolde de formule générale coori

«r»*

IX

10 en groupe 110-hydroxy,

ou j) oxyde le groupe 11-hydroxy d'un D-homostérolde de formule générale

S

1

7

COOR20

pour obtenir un groupe cëto,

ou k) acyle le groupe 17a-hydroxy d'un D-homostérolde de formule générale

COOR20

20

ou 1) modifie fonctionnellement le groupe -COOR d'un D-homostéroïde de formule générale

COOR20

r-R17®

XII

8

ou m) dégrade la chaîne latérale 17aJ3- d'un D-homostéroïde de formule générale Ch^OH

c=0

xiri pour obtenir le groupe 17a/3-carboxyle,

5 ou n) hydrogêne la double liaison 1,2 d'un D-homostéroïde de formule générale

XIV

10

R6, R9, R11,

_17a _20 , ,■ .

R et R ainsi que la liaison

1,2 pointillée ayant la même signification que ci-dessus, R^ représente un groupe hydroxy ou un atome de fluor, chlore ou brome, R^ représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; et 6 2

R représente un atome de fluor ou de chlore, ou un groupe méthyle.

15 La 1,2-déshydrogénation d'un D-homostéroïde de formule générale I [variante a) du procédé] peut être mise en oeuvre de manière connue, par exemple par des moyens microbiologiques, ou au moyen d'agents de déshydrogénation tels

\

9

que le pentoxyde d'iode, l'acide périodique ou le dioxyde de sélénium, la 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone, le chloranile ou le triacétate de plomb. Comme micro-organismes appropriés à la 1,2-déshydrogénation, on peut par exemple 5 citer les schizomycètes, notamment ceux du genre Arthro-bacter, par exemple A. simplex ATCC 6946 ; Bacillus, par exemple B. lentus ATCC 13805 et B. sphaericus ATCC 7055; Pseudomonas, par exemple P. aeruginosa IFO 3505; Flavobac-terium, par exemple F. flavenscens IFO 3058 ; Lactobacillus, 10 par exemple L. brevis IFO 3345 et Nocardia, par exemple N. opaca ATCC 4276.

méthode d'Oppenauer, par exemple au moyen d'isopropylate 15 d'aluminium, ou avec des agents oxydants tels que le trioxyde de chrome (par exemple réactif de Jone^, ou selon la méthode de Pfitzner-Moffatt,au moyen de diméthyl-

sulfoxyde dans des fractions dicyclohexyl-cairbodiimide 5

(la A -3-cétone obtenue d'abord devant être ensuite con-

4

20 vertie par isomérisation en A -3-cétone); ou au moyen de pyridine/SO^.

en position 6 [variante d du procédé] peut être mise en oeuvre de manière connue. Un D-homostérolde de formule 25 générale IV saturé en position 6,7 peut être halogéné par réaction avec un agent d'halogénation, tel qu'un N-chloramide ou -imide (par exemple N-chlorosuccinimide) ou avec du chlore élémentaire ^jvoir J. Am. Chem. 7_2, 4534 (1950)J . L'halogénation en position 6 est mise en 30 oeuvre avantageusement par conversion d'un D-homostéroide de formule générale III saturé en position 6,7 en un ester ou éther 3-énolique, par exemple l'acétate 3-ênolique, puis réaction avec du chlore \_voir J.Am. Chem. Soc. 82, 1230 (1960) ] ; avec un N-chlorimide \voir J.Am. Chem. Soc. 82, 35 1230 (1960) ; 77, 3827 (1955)"] ou du fluorure de perchlo-rile ^voir J. Am. Chem. Soc. j[l , 5259 (1959) : Chem. and

L'oxydation d'un composé de formule générale II [variante b) du procédé] peut être mise en oeuvre selon la

L'halogénation d'un stéroi'de de formule générale III

10

Ind. 1959, 1317] . Comme agents de fluoration, on peut en outre citer 1'hypofluorite de trifluorométhyle.

Si, dans les halogénations ci-dessus, il se forme des mélanges isomères, c'est-à-dire des mélanges de 6&- et

5 60-halogénostéroides,ceux-ci peuvent être résolus en l'isomère pur selon des méthodes connues telles que la chromatographie.

L'isomérisation d'un 63-halogéno-D-homostéroide obtenu, notamment d'un composé 66-fluoro ou -chloro peut 10 être mise en oeuvre par traitement avec un acide, notamment un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, ou l'acide bromhydrique, dans un solvant, par exemple le dioxane ou l'acide acétique glacial.

15 par exemple être mise en oeuvre par conversion du composé de départ de formule générale IV en un éther 3-énolique (par exemple par traitement avec un ester orthoformique, par exemple 11orthoformiate d'éthyle, en présence d'un acide tel que l'acide p-toluènesulfonique, le cas échéant 20 sous addition de l'alcool correspondant ; ou par traitement du composé de départ IV avec un dialcoxypropane, par exemple le 2,2-diméthoxypropane, dans le mélange méthanol/diméthyl-formamide en présence d'acide p-toluènesulfonique) et par réaction de 1'éther énolique avec un tétrahalogénométhane,

25 par exemple CBr^, CC^B^ ou CCl^Br, pour donner la

4 4

trihalogénométhyl-A -3-cétone. La trihalogénométhyl-A -3-

cétone peut être déshydrohalogénée avec des bases telles

4

que la collidine pour donner la dihalogénométhylène-A -3-cétone, qui, à son tour, peut être convertie par hydrogénation 30 catalytique dans des conditions douces, par exemple avec le

4

catalyseur Pd/SrCO^ en 6a-méthyl-A -3-cétone.

Une autre méthode de méthylation avantageuse consiste à convertir un D-homostéroïde de formule générale IV 1,2-saturé, comme décrit ci-dessus, en un éther 3-énolique,

La méthylation selon la variante d) du procédé peut

11

à convertir celui-ci de manière connue en un dérivé 3-formylé correspondant, à convertir le groupe formyle par réduction avec du borohydrure de sodium en le groupe hydroxyméthyle et, finalement, à déshydrater le produit réactionnel avec scission de 1'éther énoliqué, produisant ainsi un D-homostéroide de formule générale

COOR20

.-'R

17a

XV

dans laquelle R^"*^ et R^a ont la même signification que ci-dessus.

Ces produits intermédiaires 6-méthyléniques peuvent aussi être préparés par conversion de composés IV en une 3-énamine, par exemple la 3-pyrrolidinium-énamine, par hydroxy-méthylation au moyen de formaldéhyde et séparation d'eau au moyen d'acide tel que l'acide p-toluènesulfonique. Les 6-méthylène-D-homostéroides de formule générale XV obtenus peuvent être hydrogénés de manière connue en les composés 6-méthylés correspondants' au moyen des catalyseurs d'hydrogénation connus.

5

Une scission de HR d'un composé de formule générale 20 V (variante c) du procédé), c'est-à-dire une déshydratation ou une déshydrohalogénation, peut se faire de manière connue. La déshydratation peut être effectuée par traitement avec un acide, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydriaue, ou une base. La déshydrohalogénation peut 25 être mise en oeuvre au moyen de bases, par exemple de bases organiques telles que la pyridine.

10

15

12

Pour la mise en oeuvre des variantes f) et g) du procédé, on dissout la substance de départ VI ou VII avantageusement dans un solvant approprié, par exemple un éther, tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxane, un 5 hydrocarbure chloré, tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme, ou une cétone,telle que l'acétone et laisse le réactif agir. L'acide hypobromé ou hypochloré se forme seul avantageusement dans le mélange réactionnel, par exemple à partir de N-bromo- ou N-chloroamides ou imides, 10 tels que le N-chlorosuccinimide ou le N-bromoacétamide,

et d'un acide fort, de préférence l'acide perchlorique. La variante g) est enployée avantageusement pour la préparation de 9-fluoro-ll-hydroxy-D-homostéro'ides de formule générale I.

15 L"hydroxylation d'un composé de formule générale VIII

selon la variante h) du procédé peut être mise en oeuvre au moyen de méthodes connues pour l'introduction microbiologique d'un groupe 11-hydroxy dans des stéro'ides.

Pour cette hydroxylation entrent en ligne de compte les 20 microorganismes de l'unité taxonomique Fungi et Schizomycêtes, notamment des sous-unités Ascomycètes, Phycomycètes, Basidiomycètes et Actinomycêtales. On peut également employer des mutants préparés chimiquement, par exemple par traitement avec du nitrite, ou physiquement, par exemple par 25 rayonnement, ainsi que des préparations d'enzymes exemptes de cellules obtenues à partir de micro-organismes. Les micro-organismes appropriés à cette 110-hydroxylation sont notamment ceux des genres Curvularia, par exemple C. lunata NRRL 2380 et NRRL 2178 ; ATCC 13633, 13432,

30 14678 ; IMI 77007, IFO 2811; Absidia, par exemple A. coerula IFO 4435; Colletotrichum, par exemple C. pisi ATCC 12520; Pellicolaria, par exemple P- filamentosa IFO 6675 ; Strep-tomyces, par exemple S. fradiae ATCC 10745; Cunninghamella, par exemple C. bainieri ATCC 9244, C. verticellata ATCC 35 8983, C. elegans NRRL 1392 et ATCC 9245, C. blakesleeana ATCC 8688, 8688a, 8688b, 8983 et C. echinulata ATCC 8984; Pycnosporium, par exemple sp. ATCC 12231; Verticillium,

13

par exemple V. theobromae CBS 39858; Aspergillus, par exemple A. quadrilieatus JAM 2763 ; Trichothecium, par exemple T. roseum ATCC 12519 ; et Phoma, par exemple sp. ATCC 13145.

Pour la mise en oeuvre de la variante i) du procédé,

5 on protège d'abord le groupe céto en position 3 du composé

20

IX et le groupe -COOR . Le groupe 3-céto peut être protégé par cétalisation ou , dans le cas ou une double liaison 1,2 est présente, par formation d'une énamine. Un groupe 20-carboxyle peut être protégé par réaction avec de 10 11éthanolamine ou de la 2,2-diméthylaziridine [Tetrah.

Letters ^0, 3031 (1972)] comme oxazoline. Ces groupes protecteurs peuvent être à nouveau éliminés par hydrolyse acide. Une A '^-3-cétone peut être convertie en une A^'^'^-3-

énamine au moyen d'une aminé secondaire en présence de TiCl .

4

15 La réduction du groupe 11-céto du composé protégé peut avoir lieu avec des hydrures de métaux complexes tels que l'hydrure de lithium-aluminium, le borohydrure de sodium ou l'hydrure de diisobutyl-aluminium.

Pour l'oxydation selon la variante j) du procédé,

/

20 entrent en ligne de compte des agents d'oxydation tels que l'acide chromique par exemple le mélange Cr03/acide sulfurique dans de l'acétone ou le mélange CrOg/pyridine.

L'acylation d'un groupe 17a-hydroxy (variante k) du procédé ) peut avoir lieu de manière connue, par exemple 25 par traitement avec un agent d'acylation tel qu'un chlorure ou anhydride d'acyle, en présence d'un agent liant l'acide, par exemple la pyridine ou la triéthylamine, ou en présence d'un catalyseur d'acide fort, par exemple l'acide p-toluènesulfonique. Comme solvants pour l'acylation, entrent en ligne 30 de compte des solvants organiques ne contenant pas de groupe hydroxy, par exemple des hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène ou des hydrocarbures tels que le benzène. Il est également possible de convertir d'abord un D-homostérolde d'acide 17aa-hydroxy-17ai3-carboxylique de formule 35 générale XI en un anhydride mixte d'acide stéroldo-carboxylique

14

au moyen d'un anhydride carboxylique correspondant et de traiter cet anhydride mixte avec un acide ou une base (par exemple avec de l'acide acétique aqueux ou de la pyridine aqueuse), pour obtenir le dérivé de 17aa-5 acyloxy désiré du composé de départ XI.

20

La modification fonctionnelle du groupe -COOR (variante 1) du procédé) peut par exemple consister en une éthérification d'un groupe 20-carboxy, en une transestérif ication d'un groupe 20-carboxy estérifié ou en une

10 estérification d'un groupe hydroxy contenu dans le radical 20

R . Toutes ces réactions peuvent être effectuées, selon des méthodes connues. L'estérification peut par exemple se faire par traitement de l'acide libre avec un diazo-alcane, par exemple du diazométhane dans de 1'éther ; ou 15 avec un N,N'-dicyclohexylisourée d'0-alcoyle dans un solvant aprotique ; ou par réaction d'un sel de l'acide, par exemple d'un sel d'alcali avec un halogénure ou un sulfate d'alcoyle, par exemple de l'iodure d'éthyle ou de méthyle ou du sulfate de diméthyle ou de diéthyle.

20 L'acylation d'un groupe hydroxy contenu dans le radical

20

R peut être effectuée de manière analogue à l'acylation d'un groupe 17aa-hydroxy décrite ci-dessus.La transestérification d'un groupe carboxy estéré, par exemple l'échange d'un groupe alcoyle représenté par R^ contre un autre groupe

25 alcoyle peut être effectuée par réaction avec l'alcool correspondant en présence d'un catalyseur acide tel que l'acide perchlorique. On peut par exemple préparer des

20

composés, dans lesquels R représente un groupe alcoyle substitué par un groupe halogéno ou hydroxy, en faisant par exemple 30 réagir un sel d'un acide D-homostéroîdo-carboxylique de formule générale XII avec un halogénure de sulfonyloxy-alcoyle pour obtenir un ester sulfonyloxy-alcoylique et en hydrolysant ce dernier pour obtenir un substituant hydroxy-alcalin R^®, ou en traitant avec un halogénure de 35 métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple du chlorure de lithium dans du diméthylformamide, pour obtenir un

15

20

substituant d1halogéno-alcoyle R . On peut également obtenir des esters halogéno-alcoyliques en faisant réagir l'acide D-homostéroldo-carboxylique avec un aldéhyde correspondant en présence d'acide chlorhydrique, avantageusement en pré-5 sence d'un catalyseur tel que le chlorure de zinc.

La décomposition de la chaîne latérale en position 17a0- d'un D-homostérolde de formule générale XIII [variante m) du procédé] peut par exemple être effectuée au moyen d'acide périodique dans un solvant tel que le méthanol^ou 10 au moyen de bismutate de sodium.

L'hydrogénation d'une double liaison 1,2 d'un D-homostéroide de formule générale XIV [variante n) du procédé) peut être effectuée catalytiquement, par exemple avec du plomb ou du chlorure de tris-(triphénylphosphine)-15 rhodium.

Dans la mesure ou elles ne sont ni connues ni décrites dans ce qui suit, les substances de départ peuvent être préparées de manière analogue aux méthodes connues ou décrites dans les exemples.

20 Les D-homostéroïdes de formule générale I ont une action endocrinienne, notamment anti-inflammatoire. Ils opposent une bonne action anti-inflammatoire aux effets de nature minéralo- ou gluco-corticoidales. Le tableau suivant contient les résultats obtenus avec les trois 25 composés de formule générale I lors de tests standards démontrant l'activité de cette classe de composés. Les tests effectués peuvent être décrits de la manière suivante:

1. Test de vasoconstriction

On prouve l'action anti-inflammatoire à l'aide de peau 30 hyperémisée expérimentalement [Brit. J. Derm. 6^9, 11, (1957)]. Le degré de vasoconstriction est estimé visuellement après 4 et 8 heures. La s couleur de la peau non

S

16

hyperémisée non traitée est affectée du coefficient 0, et celle de la peau non hyperémisée, du coefficient 100. Les composés sont employés à une concentration de 0,1%

2. Test de l'oreille de souris

5 On applique la substance d'essai dissoute dans de l'huile crotonique pendant 15 secondes avec une pression de 600 g^sur l'oreille droite de souriceaux (25 à 30 g). L'oreille gauche sert de contrôle. 4 heures plus tard, les animaux sont sacrifiés et au même endroit de l'oreille 10 traitée et de l'oreille non traitée,on prélève un morceau d'oreille avec un poinçon et les pèse. On détermine la CE^q, c'est-à-dire la concentration à laquelle il se produit une inhibition de l'oedème de 50% par rapport au groupe de contrôle.

15 3. Test de la boulette de feutre.

On implante 2 boulettes de feutre sous la peau (région scapulaire) de 2 rattes femelles (90-110 g) nar-cosées à 1'éther. Les substances d'essais sont administrées oralement pendant 4 jours consécutifs, à partir du jour de l'implantation. Le 5ème jour, les animaux sont sacrifiés, le granulome formé est enlevé, séché et pesé. On détermine la c'est-à-dire la dose à laquelle il se produit une inhibition de 40% du poids du granulome. On détermine en outre le poids vif du thymus et des glandes surrénales ainsi que les changements de poids.

4. Test de thymolyse

On se sert des rattes employées lors du test de la boulette de feutre. On détermine la DEcr., c'est-à-dire dU

la dose provoquant une réduction de 50% du poids du thymus.

20

25

17

5. Adjuvant-oedème de la patte

Les essais sont fait sur des rattes Lewis femelles (130-150 g). La formation de l'oedème est déclenchée par injection sous -plantaire de Mycobacterium butyricum dans 5 la patte arrière droite (0,5 mg M. butyricum /0,1 ml de paraffine liquide). Les substances d'essai (en suspension dans 0,5% de Tranganthe/0,9% de chlorure de sodium) sont administrés 24 heures avant la formation de l'oedème et 24 heures après. Le diamètre de la patte est mesuré 48 10 heures avant et après la formation de l'oedème. La DE,-q, c'est-à-dire la dose provoquant une inhibition de 50% de l'oedème, est déterminée graphiquement. '

test

(1)

(2)

(3)

(4)

(5)

composé

vasoconstriction 4 h./8 h.

oreille de souris :>E50 (mg/kg)

boulette de feutre DE4q (mg/kg)

thymolyse DE 5Q (mg/kg)

adjuvant-oedème DE5q (mg/kg)

17aa-acétoxy-9a-fluoro-ll0-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diène-170-carboxylate de méthyle

63/77

1

9

0,9

1,3

17aa-acétoxy-ll0-hydroxy-3-oxo-D-homo-androsta-1,4-diène-170-carboxylate de méthyle

70/77

0,5

3

0,65

3,5

17aa-acétoxy-ll0-hydroxy-3-oxo-D-homo-androst-4-ène-170-carboxylate de méthyle

72/70

^ -,

19

Les produits de l'invention peuvent être employés comme médicaments sous forme de préparations pharmaceutiques avec libération directe ou retardée de la substance active# en mélange avec un véhicule pharmaceutique qui peut 5 être organique ou inorganique, adapté à l'administration percutanée, antérale ou parentérale, par exemple l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline etc. Ces préparations 10 peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules; sous forme semi-solide, par exemple de pommades; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être stérilisées 15 et/ou contenir des adjuvants, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés-tampons.

En général, la teneur en composé de formule générale 20 I dans les préparations topiques peut être comprise entre environ 0,01 et 1%. Lors de préparations systémiques, on peut administrer environ 0,1 à 10 mg de substance active par application.

On peut préparer les médicaments de manière connue, 25 en mélangeant les composés de formule générale I avec des véhicules liquides ou solides, non toxiques, usuels dans de telles préparations, appropriés à l'administration thérapeutique, par exemple ceux nommés ci-dessus et en les mettant le cas échéant sous la forme désirée.

20

Exemple 1

950 mg de D-homohydrocortisone dans 47 ml de méthanol sont traités avec 1,42 g d'acide périodique dans 9,5 ml d'eau et agités sous argon pendant 4 heures à la 5 température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite jusqu'à formation d'un précipité,

puis précipite complètement avec environ 200 ml d'eau,

sépare par succion et sèche. On obtient de l'acide 11(3,17a^.-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-ène-17a0-carboxy-10 lique ; point de fusion 274-275° (dans le mélange alcool/ éther); UV '■ ë 242 = 15300 ; L<0 = +92° (c = 0,103%

dans le dioxane).

De manière analogue, on obtient :

à partir de 9-f luoro-ll(3,17a<, 21-trihydroxy-D-homoprëgna-15 1,4-diène-3 , 20-dione, l'acide 9-fluoro-llft,17aa-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-l, 4-diène-17a(3-carboxylique fondant à 273-274° ; UV : £ 23g =14900 ; \*] = +32° (c = 0,1%

dans le dioxane);

à partir de lip, 17acÇ, 25-trihydroxy-D-homoprégna-l, 4-diène-20 3, 20-dione, l'acide 11(3,17act-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diène-17af3-carboxylique fondant à 237-238° : UV: £243 = 14600 ;

à partir de 60^-f luoro-lip, 17a, 21-trihydroxy-D-homoprégna-1, 4-diène-3 , 20-dione, l'acide 6c^-f luoro-lip>, 17aoC-dihydroxy-25 3-oxo-D-homoandrosta-l, 4-diène-17aP'-carboxylique ; UV : £ 243 - 14900.

Exemple 2

Une solution de 120 mg d'acide 11^, 17ao<c-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-ène-17af*-carboxylique et 0,13 ml de 30 triéthylamine dans 3,1 ml de CI^C^ est traitée goutte à

21

goutte à 0° avec 0,88 ml de chlorure d'acétyle et agitée pendant 40 minutes. Le mélange réactionnel est dilué avec du chlorure de méthylène et lavé successivement avec une solution à 3% de carbonate neutre de sodium, de l'acide 5 chlorhydrique IN et de l'eau, séché et concentré. Le résidu est dissous dans 3,1 ml d'acétone et traité avec 0,1 ml de diéthylamine. Le mélange est concentré sous vide, le précipité qui se forme est séparé par succion, dissous dans de l'eau, acidifié au moyen d'acide chlorhydrique 2N 10 et extrait à l'acétate d'éthyle. Après séchage et évapora-tion du solvant, on obtient l'acide 17a^k-acétoxy-ll(V-hydroxy-3-oxo-D-homoandr os t-4-ène-17o(ji-carboxy lique fondant à 167-170° (dans le mélange acétone/hexane); UV : £ 24^ = 13900 = +39° (c = 0,1% dans le dioxane).

15 De manière analogue, on prépare :

à partir du llç>, 17a^-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-ène-17ap^carboxylate de méthyle, le ^ao^-acétoxy-llft-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-ène-17a^-carboxylate de méthyle,

point de fusion 235-237° (dans l'éther );

20 UV :e 242 = 15750 ;

= +49° (c = 0,1% dans le dioxane);

à partir de l'acide 9-fluoro-111^, 17a\\-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1, 4-diène-17 afi-carboxy lique, l'acide 17a<^-acétoxy-9-fluoro-ll^-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-l,4-25 diène-17afs-carboxylique ,

point de fusion 232-234° ;

UV : É. 24Q = 15200 ;

M D = +6° ( c = 0,108% dans le dioxane);

à partir de l'acide 11(3,17aoC-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-

30 1,4-diène-17ap-carboxylique, l'acide 17aU(-acétoxy-lip>-

hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-l,4-diène-17a^-carboxylique fondant à 251° (décomposition);

UV : ^ = 14500 ;

243

[fO n = +25° ( c = 0,1% dans le, méthanol) ;

22

à partir de l'acide 6 a-f luoro-11/3,17aa-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diène-17a0-carboxylique, l'acide 17sa-acétoxy-6 a-fluoro-ll0-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-l,4-diène-17a0-carboxylique fondant à 208° (dans le mélange 5 acétone/hexane),

UV :£ 243 = 14650

c?o D = +21° (c = 0,1% dans le méthanol).

Exemple 3

50 mg d'acide llf^, 17ac^-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-10 4-ène-17aP~carboxylique sont dissous dans 3 ml de méthanol et traités à 0° avec 2,6 ml d'une solution éthérée de diazométhane 0,06N. Après 5 minutes, on ajoute quelques gouttes d'acide acétique et évapore le mélange. Par filtra-tion sur 1 g d'oxyde d'aluminium, on obtient du lip,17a<ft-15 dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-ène-17af^-carboxylate de méthyle fondant à 186-188° (dans l'éther). UV : £ 243 = 1^750, = +95° (c = 0,1% dans le dioxane).

De manière analogue, on prépare :

à partir de l'acide 17a<-acétoxy-ll(*-hydroxy-3-oxo-D-20 homoandrost-4-ène-17a(^-carboxylique, le 17afc-acétoxy-

ll(V-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-ène-17aP-carboxylate de méthyle ; point de fusion 235-237° (dans l'éther). UV : 15750, = +49° (c = 0,1% dans le dioxane);

à partir de l'acide 17aot-acétoxy-9-fluoro-llfî-hydroxy-3-25 oxo-D-homoandrosta-1, 4-diène-17aP-carboxylique , le 17at^-acétoxy-9-fluoro-ll^-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-l,4-diène-17af)-carboxylate de méthyle ; point de fusion 244-245°, UV :ê240 ~ 15100, t°0 = +14° (c = 0,1% dans le dioxane);

à partir de l'acide 17a<-acétoxy-ll0-hydroxy-3-oxo-D-30 homoandrosta-1,4-diène-17a^-carboxylique, l'e 17a»\-acétoxy-llÇ>-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-l, 4-diène-17a^-carboxylate

23

de méthyle fondant à 235-237°,

UV :£ 242 = 15100, £*1 D = +13° (c = 0,1% dans le dioxane);

à partir de l'acide 17a^-acétoxy-6«t-fluoro-ll£-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-l, 4-diëne-17a(^-carboxy lique, le 17a<-5 acétoxy-6o^-f luoro-ll(^-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-l, 4-diène-17a^-carboxylate de méthyle fondant à 238-239° ; UV : £ 242 = 15550,

C°V3 D = +31° (c = 0,1% dans le méthanol) ;

à partir de l'acide 11{V-hydroxy-3-oxo-17ae^-propionyloxy-10 D-homoandrost-4-ène-17a(*-carboxylique, le llfV-hydroxy-3-oxo-17a<*.-propionyloxy-D-homoandrost-4-ène-17a^-carboxylate de méthyle,

UV : £ 241 = 14900, = +48° (c = 0,102% dans le dioxane).

Exemple 4

15 Une solution de 3,2 g d'acide lip, 17aot-dihydroxy-3-

oxo-D-homoandrost-4-ène-17a(^-carboxylique et 4,2 ml de triéthylamine dans 86 ml de chlorure de méthylène est traitée goutte à goutte à 0° sous argon avec 29 ml de chlorure de propionyle et agitée pendant 45 minutes. Le 20 mélange est versé sur de l'acide chlorhydrique dilué glacé et extrait 3 fois au moyen de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium, séchée et concentrée. Les résidus d'acide pro-pionique sont éliminés par évaporation répétée avec du 25 toluène. L'acide llP-hydroxy-3-oxo-17a<£-propionyloxy-D-homoandrost-4-ène-17aP~carboxylique est obtenu sous forme de mousse non cristallisée. UV :^ 241 = 15000,fcO D = +37° (c = 0,1% dans le dioxane).

De manière analogue, on peut préparer :

30 à partir de l'acide 9-fluoro-llf3,17a6s,-dihydroxy-3-oxo-D-

homoandrosta-l,4-diène-17a(^-carboxylique, l'acide 9-fluoro-

h

24

ll(i-hydroxy-3-oxo-17a<fc-propionyloxy-D-homoandrosta-l, 4-

diène-17a^-carboxylique ; point de fusion 221°,

UV :£ 240 = 14500 = +11° (c = °'1% dans le dioxane).

Exemple 5

5 420 mg d'acide llp-hydroxy-3-oxo-17adc-propionyloxy-

D-homoandrost-4-ène-17a^-carboxylique, 0,5 ml de triéthylamine et 0,5 ml d'iodure de n-butyle sont chauffés à reflux dans 10 ml d'acétone pendant 4 8 heures. Le mélange réactionnel est versé sur de l'acide chlorhydrique dilué glacé et 10 extrait au chlorure de méthylène. La solution organique est lavée avec une solution de chlorure de sodium, séchée et concentrée. On obtient ainsi le llp-hydroxy-3-oxo-17adL-propionyloxy-D-homoandrost-4-ëne-17afs-carboxylate de butyle fondant à 150-151° (dans le mélange acétone/hexane). UV : 15 € 24^ = 16150, = +41° (c = 0,104% dans le dioxane) .

De manière analogue, on peut préparer :

à partir d'acide 17a«*.-acétoxy-llp>-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diène-17aP~carboxylique et d'iodure de méthyle,le 17a<-acétoxy-ll^-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-l,4-diène-17aP~ 20 carboxylate de méthyle (identique au composé obtenu à 1'exemple 3).

Exemple 6

250 mg de llÇ-hydroxy-3-oxo-17act-propionyloxy-D-homoandrost-4-ène-17a^-carboxylate de butyle sont dissous 25 dans 130 ml d'éther et traités avec 25 ml d'eau. On ajoute 2,5 ml de réactif de Jones et continue d'agiter pendant 10 minutes. Le mélange est versé sur une solution diluée de bicarbonate de sodium et extrait à l'éther. Les solutions éthérées sont lavées avec de l'eau, séchées et évaporées.

25

Après filtration sur du gel de silice, on obtient du 3,ll-dioxo-17a£-propionyloxy-D-homoandrost-4-ène-17aP-carboxylate de butyle fondant à 154-156° (dans le mélange acétone/hexane).

5 UV :£ 238 = 16250,M = +77° (c = 0,103% dans le dioxane).

Exemple 7

500 mg de 17a<\-acétoxy-3-oxo-D-homoandrosta-4 ,9 ( 11) -diène-17c\a-carboxylate de méthyle dans 6,5 ml de chloroforme sont traités à 0° avec 1,26 ml de tétrachlorure de carbone 10 saturé de chlore et agités sous argon. Après 2 heures, on ajoute encore 0,6 ml de chloroforme et agite pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est évaporé et le résidu chromatographié sur du gel de silice au moyen du mélange hexane/acétone. On obtient ainsi du 17ao(-acétoxy-9<*, 11^-15 dichloro-3-oxo-D-homoandrost-4-ène-17a(J-carboxylate de méthyle ; point de fusion 241°. UV = 17100, t°0D =

+89° (c = 0,102% dans le méthanol).

La substance de départ est préparée comme suit :

780 mg de 17ao^-acétoxy-ll(i-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-20 4-ène-17a^-carboxylate de méthyle dans 7,5 ml de diméthyl-formamide et 3,7 ml de pyridine sont traités à 0° avec 0,84 ml d'une solution de S02 à 5% dans du diméthylformamide, puis goutte à goutte avec 0,17 ml de chlorure de méthane-suif onyle. Après 2 heures d'agitation à la température 25 ambiante, on ajoute 6 ml d'eau et continue d'agiter pendant 10 minutes. On verse ensuite sur une solution diluée de chlorure de sodium, extrait deux fois au moyen de chlorure de méthylène, lave deux fois avec une solution diluée de chlorure de sodium, sèche et évapore. Le diméthylformamide 30 encore présent est éliminé par évaporation répétée avec du toluène. Par chromatographié sur du gel de silice, on obtient du 17ac<-acétoxy-3-oxo-D-homoandrosta-4 ,9 ( 11*) -diène-17a(i-carboxylate de méthyle fondant à 196-203°.

Zb

UV :£239 = 16800•

Exemple 8

900 mg d'acide llf-hydroxy-17a'^.-propionyloxy-3-oxo-D-homoandrost-4-ène-17a^>-carboxylique dans 3 ml de 5 diméthylformamide sont traités avec 0,5 ml de triéthylamine et 1 ml de chloroiodométhane et agités à la température ambiante. Après 24 et 48 heures, on ajoute encore 0,5 ml de triéthylamine et 1 ml de chloroiodométhane. Après un total de 72 heures, on verse sur une solution d'acide •10 chlorhydrique dilué glacé, extrait avec du chlorure de méthylène, lave avec une solution diluée de chlorure de sodium, sèche et concentre. Après chromatographié sur du gel de silice, on obtient du ll^-hydroxy-17ao*v,-propionyloxy-3-oxo-D-homoandrost-4-ène-17aÇ^*-carboxylate de chlorométhyle 15 fondant à 180-181° ; UV : ^ 242 = 17350,t<]D = +82° ( c = 0,104% dans le dioxane).

Exemple 9

500 mg de la substance obtenue au paragraphe précédent dans 65 ml d'acétonitrile sont traités avec 1 g de fluorure 20 d'argent et agités. Après 3 jours, on ajoute de nouveau

0,5 g de fluorure d'argent. Après encore 3 jours, le mélange réactionnel est dilué avec de l'acétate d'éthyle et filtré à travers du gel de silice. L'éluat est lavé avec de l'eau,

séché et concentré. Par chromatographié sur du gel de silice, 25 on obtient du llÇ>-hydroxy-17adL-propionyloxy-3-oxo-D-homoandrost-4-ène-17a(î>-carboxylate de fluorométhyle fondant à 171° ; UV :£ 24Q = 23700, [°cj = +59° (c = 0,101%.dans le dioxane).

S

27

Exemple 10

360 mg de 17dI_-acétoxy-llv>-hydroxy-3-oxo-D-homo-androst-4-ène-17a£.-carboxylate de méthyle et 250 mg de dioxyde de sélénium sont chauffés à reflux dans 20 ml de 5 t.-butanol et 0,2 ml d'acide acétique glacial sous argon pendant 20 heures. Le mélange est filtré et concentré. L'huile obtenue est dissoute dans de l'acétate d'éthyle et lavée successivement avec une solution de carbonate neutre de sodium, de l'eau, une solution de sulfure 10 d'ammonium glacée, de l'ammoniaque dilué, de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau. La solution éthé-rée est séchëe sur du sulfate de sodium et concentrée. Par chromatographié sur du gel de silice, on obtient du 17aot-acétoxy-lip-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-l, 4-diène-15 17a(i-carboxylate de méthyle fondant à 235-237° (identique au composé préparé à l'exemple 3).

Exemple 11

Un bouillon de culture composé de 0,15% de liqueur de macération de ma'is, 0,5% de peptone et 0,5% de glucose 20 dans de l'eau distillée, de pH 7,3, est ensemencé avec Arthrobacter simplex ATCC 6946. On laisse la culture se développer pendant 24 heures à 28°, puis ajoute une solution de 25 mg d'acide 110,17aa-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-ène-17a0-carboxylique dans 1 ml de méthanol aqueux. Après 25 une durée d'incubation de 48 à 72 heures, le mycélium est séparé du substrat et lavé avec de l'eau. Les eaux de lavage combinées au substrat sont extraites avec du chlorure de méthylène. Par élaboration de l'extrait, on obtient de 1 ' acide 11^>, 17aœ-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-l, 4-diène-30 17a(*>- carboxy lique (identique au produit obtenu à l'exemple 1) .

28

Exemple 12

505 mg de 17ac^-acétoxy-3-oxo-D-homoandrosta-l, 4 ,9 ( 11) -

trièrie-17ap-carboxylate de méthyle (point de fusion 228-

229°, préparé à partir de 17adL-acétoxy-llp-hydroxy-3-oxo-

5 D-homoandrosta-1, 4-diène-17af^-carboxylate de méthyle selon l'exemple 7, paragraphe 2), et 445 mg de n-chlorosuccinimide sont traités avec 5,1 ml d'une solution urée-HF (1 mole d'urée : 4 moles HF) et agités pendant 30 minutes à la température ambiante. Le mélange réactionnel est versé sur

10 de l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont lavés avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium, séchés et évaporés. Le produit brut est chromatographié sur du gel de silice au moyen du mélange

15 éther/hexane. Après cristallisation dans le mélange acétone/

hexane, on obtient du 17ac*.-acétoxy-9-chloro-llÇ!l-fluoro-

3-oxo-D-homoandrosta-l,4-diène-17a^-carboxylate de méthyle pur fondant à 215-216° ; UV : £ = 15400, = +46°

2Jo D

(c = 0,1% dans le dioxane). 20 Exemple 13

2,5 g de 17a<K-acétoxy-3-oxo-D-homoandrosta-l, 4 ,9 ( 11)-triène-17ap»-carboxylate de méthyle dans 100 ml de dioxane et 10 ml d'eau sont traités avec 1,73 g de n-bromoacétamide et 11,1 ml d'acide perchlorique à 10% et agités pendant 10 25 minutes à la température ambiante. On ajoute ensuite 9 g de sulfite de sodium dans 90 ml d'eau. Après une courte agitation, le chlorure de méthylène est extrait, lavé avec de l'eau, séché et concentré. Le 17aoL-acétoxy-9-bromo-ll(i-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-l,4-diène-17ap-carboxylate de 30 méthyle brut et 1,5 g d'acétate de potassium sec sont chauffés à reflux dans 150 ml d'alcool pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est concentré, versé sur de l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. La solution organique est lavée, séchée et concentrée. Le 17a(£-acétoxy-9 P, ll/^-époxy-

29

3-oxo-D-homoandrosta-l, 4-diène-17ap1-carboxylate de méthyle brut obtenu est agité pendant 20 minutes à la température ambiante dans 30 ml d'une solution composée de 1,25 parties de fluorure d'hydrogène et de 1 partie d'urée. Le mélange 5 réactionnel est versé sur de l'eau glacée et extrait au chlorure de méthylène. L'extrait organique est lavé avec une solution diluée de chlorure de sodium, séchée et concentrée. Par chromatographié sur du gel de silice, on obtient du 17aoL-acétoxy-9-f luoro-ll^-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-10 1,4-diène-17ap>-carboxylate de méthyle (identique à la substance obtenue à l'exemple 3).

Exemple 14

1,05 g de ll^-hydroxy-3-oxo-17aX-propionyloxy-D-homoandrost-4-ène-17a^-carboxylate de méthyle dans 10 ml 15 d'orthoformiate de méthyle et 10 ml de méthanol sont traités avec 10 ml d'acide p-toluènesulfonique dans un peu de méthanol et agité pendant 10 minutes à la température ambiante. Après addition de 2 gouttes de pyridine, le mélange est versé sur une solution de carbonate neutre 20 de sodium dilué et extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont lavés avec une solution de chlorure de sodium diluée, séchés et concentrés. Le ll^-hydroxy-3-oxo-17aOC-propionyloxy-D-homoandrosta-3,5-diène-17a^-carboxylate de méthyle brut 35 ml de

25 diméthylformamide et 3,5 ml d'eau est inondé de fluorure de perchloryle à 0° pendant 20 minutes. Le mélange est versé sur de l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits sont lavés avec une solution diluée de chlorure de sodium, séchés et concentrés, le résidu est dissous 30 dans 40 ml d'acide acétique glacial, traité avec 0,4 ml de bromure d'hydrogène à 30% et laissé au repos pendant 1 heure à la température ambiante. On verse ensuite sur de l'eau glacée et extrait avec du chlorure de méthylène, et une solution diluée de carbonate neutre de sodium, puis lavé 35 à neutralité avec une solution diluée de chlorure de sodium,

30

séché et concentré. Par chromatographié sur du gel de silice, on obtient du &X-fluoro-llp>-hydroxy-3-oxo-17aQC-propionyloxy-D-homoprégn-4-ène-17aip>-carboxylate de méthyle; UV : £ 234 = 15900.

5 Exemple 15

500 mg de 3,ll-dioxo-17aX-propionyloxy-D-homoandrost-4-ène-17af-carboxylate de méthyle et 50 mg d'acide p-toluènesulfonique dans 70 ml de benzène et 5 ml d'éthylèneglycol sont chauffés à ébullition pendant 5 heures dans un sépara-10 teur d'eau. Après refroidissement, la solution benzénique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium diluée et une solution de chlorure de sodium dilué, séchée et concentrée. Le 3 , 3-éthylènedioxy-ll-oxo-17aOL-propionyloxy-D-homoandrost-5-ène-17aP-carboxylate de méthyle brut est 15 dissous dans 25 ml de tétrahydrofuranne et 12,5 ml de méthanol, traité avec 600 mg de borohydrure de sodium dans 3 ml d'eau et agité pendant 8 heures à 20°. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau et extrait 3 fois avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de 20 méthylène sont lavés avec une solution de chlorure de sodium diluée, séchés et concentrés. Le 3,3-éthylènedioxy-llf1-hydroxy-17 aûC-propionyloxy-D-homoandrost-5-ène-17af>- carboxylate de méthyle brut et 50 mg d'acide p-toluènesulfonique sont agités dans 15 ml d'acétone pendant 16 heures à 20°. 25 Le mélange est versé sur une solution de bicarbonate de sodium diluée et extrait avec du chlorure de méthylène. Les extraits de chlorure de méthylène sont lavés avec une solution de chlorure de sodium diluée, séchés et concentrés. Par chromatographié du résidu obtenu, sur du gel de silice, 30 on obtient du ll(^-hydroxy-3-oxo-17aoL-propionyloxy-D-homo-androst-4-ène-17af>-carboxylate de méthyle ; point de fusion 150-151° (mélange acétone/hexane); UV :b 241 = 16150 :£<! Q = +41° (c = 0,1% dans le dioxane).

31

Exemple 16

200 ml de 17aîX-acétoxy-ll^-hydroxy-3-oxo-D-homoan-drosta-1,4-diène-17afs-carboxylate de méthyle et 200 mg de chlorure de tris-(triphénylphosphine)-rhodium(I) sont 5 dissous sous hydrogène dans 4 ml de benzène et 4 ml d'alcool et hydrogénés pendant la nuit à 20°. Par chromatographié sur du gel de silice, on obtient du 17acl^-acétoxy-11 ^-hydroxy-3-oxo-D-homoandros t-4-ène-17 a jî-car-boxylate de méthyle ; point de fusion 235-237° (éther);

10 UV :£ 242 = 15750 ; 15* 1D = +49° (c = 0,1% dans le dioxane).

Exemple 17

230 mg de 17aPf-acétoxy-llf'>-hydroxy-6-méthylène-3-oxo-D-homoandrost-4-ène-17a(5-carboxylate de méthyle et 80 mg de 1,4-diazobicyclo[2,2,2]octane sont dissous dans 17 ml

15 de méthoxyéthanol, traités avec 30 mg de charbon palladié

à 5% et agités sous hydrogène jusqu'à la fin de l'absorption d'hydrogène. Le catalyseur est séparé par filtration sous argon et le filtrat traité avec 1,3 ml d'acide chlorhydrique à 25%. Après 1 heure, on verse sur de l'eau, extrait avec 20 du chlorure de méthylène, lave à neutralité avec une solution de carbonate neutre de sodium et une solution de chlorure de sodium, sèche et concentre. Par chromatographié sur du gel de silice, on obtient du 17a<X-acétoxy-lip-hydroxy-60C-méthy 1-3-oxo-D-homoandros t-4-ène-17 a ^-carboxylate de 25 méthyle. UV :£ 242 = 15000.

La substance de départ est préparée comme suit :

2 g de 17acL-acétoxy-ll^-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-ène-17aÇ>-carboxylate de méthyle sont dissous dans 20 ml de méthanol et chauffés à reflux sous azote pendant 10 30 minutes après addition de 1,5 ml de pyrrolidine. La solution obtenue est maintenue pendant la nuit à -10°. Le précipité

32

cristallisé est séparé par filtration et séché à la température ambiante sous pression réduite. On obtient ainsi 2 g de 17ao(-acétoxy-llv>-hydroxy-3-pyrrolidino-D-homoandrosta-3,5-diène-17a^>-carboxylate de méthyle ; UV ^278 = ^500.

5 2 g du produit obtenu au paragraphe précédent sont agités pendant 45 minutes à la température ambiante avec un mélange de 11 ml de benzène, 50 ml de méthanol et 4 ml d'une solution de formaldéhyde à 35%. Le produit brut obtenu par élaboration habituelle est chromatographié sur du gel 10 de silice au moyen du mélange chlorure de méthylène/acétone (9:1) pour donner 1,1 g de 17acfc-acétoxy-ll(b-hydroxy-6{3-hydroxyméthyl-3-oxo-D-homoandrost-4-ène-17aÇ-carboxylate de méthyle pur. 1,0 g de cette substance est dissout dans 50 ml de dioxane et agité à la température ambiante pendant 15 2 heures.avec 1 ml d'eau et 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après élaboration usuelle et chromatographié du produit brut, on obtient du 17aoC- acétoxy-ll(3-hydroxy-6-méthylén-3-oxo-D-homoandrost-4-êne-17a^-carboxylate de méthyle pur. UV :£ = 11200.

20 Exemple 18

Une solution de 1,0 g de 17a00-acétoxy-3p,llfi-dihydroxy-D-homoandrost-5-ène-17ap-carboxylate de méthyle dans 50 ml d'acétone est refroidie à 0° et traitée en 5 minutes sous refroidissement et agitation avec 1,8 ml de 25 réactif de Jones. Le mélange est encore agité pendant 10 minutes à 0°, puis traité avec 1 ml d'isopropanol, agité de nouveau pendant 15 minutes à 0°, traité avec 5 ml d'acide chlorhydrique 4N, encore agité pendant 30 minutes, puis élaboré de manière habituelle. Le produit brut est chroma-30 tographié sur du gel de silice pour donner 0,5 g de 17adLr acétoxy-3, ll-dioxo-D-homoandrost-4-ène-17a (^-carboxylate de méthyle pur ; UV : G 240 = 16000.

Les exemples suivants illustrent la préparation de

33

pommades au moyen d'un stéro'ide de l'invention comme substance active:

Exemple 19

Substance active Parafine liquide Parafine blanche, molle pour compléter à

0,1 % en poids 10,0 % en poids

100 parties en poids

Le stéroide est moulu avec un peu de parafine liquide dans un broyeur jusqu'à obtention d'une taille de

10 particules inférieure à 5 microns. La pâte est diluée et le broyeur rincé avec la cire de parafine liquide résiduelle. La suspension est ajoutée à 50° à la parafine incolore molle fondue, et agitée jusqu'à ce que la masse refroidisse pour donner une pommade homogène.

15

Exemple 20

Substance active Stéarate d'aluminium Parafine liquide pour compléter à

0,25% en poids 3,2 % en poids

100 parties en poids

20 Le stéarate d'aluminium est mis en suspension dans de la parafine liquide par. ~ On continue d'agiter la suspension pour faire monter la température à raison de 2° par minute, jusqu'à une température de 90°. On maintient la température entre 90 et 95° pendant 25 30 minutes jusqu'à formation d'un gel. Ensuite, on refroidit rapidement. La substance active est broyée à une taille de particules inférieure à 5 microns, triturée avec une petite partie du gel et finalement incorporée au reste du gel, ce qui donne un mélange homogène.

33a

Exemple 21

De manière analogue à celle de l'exemple 1, on obtient à partir de 6a,9-difluoro-ll0-17aa,21-trihydroxy-D-homo-prégna-1,4-diène-3,20-dione, l'acide 6a,9-difluoro-110-17aa,21-trihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-l,4-diène-17a0-carboxylique ; UV :e238 = 164^0.

Exemple 22

De manière analogue à celle de l'exemple 2, on obtient à partir de l'acide 6a,9-difluoro-110,17aa-dihydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diène-17a0-carboxylique, 1'acide 17aa-acétoxy-6a,9-difluoro-110-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diène-17a0-carboxylique ; UVrt^g = 16300.

Exemple 23

De manière analogue à celle de l'exemple 3, on obtient à partir de l'acide 17aa-acétoxy-6a,9-difluoro-110-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-l,4-diène-17a0-carboxylique, le 17aa-acétoxy-6a,9-difluoro-1l0-hydroxy-3-oxo-homoandrosta-1,4-diène-17a0-carboxylate de méthyle ; point de fusion 291-292° ; UV :e 23g = 16600, [a]D = +13° (c = 0,1% dans le dioxane).

34

Claims (16)

1. REVENDICATIONS

   D-homostéroïdes de formule générale dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène

   9

   de fluor ou de chlore, ou un groupe méthyle; R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome; R11 représente un groupe oxo

   9

   ou (a-H,0-OH) quand R = H, ou un groupe oxo, ( a-H, 0-OH) , ( a-H, 0-fluor) ou ( a-H , 0-chlore)

   9

   quand R = F, Cl ou Br/ à condition que dans les composés 9,11-dihalogéno, le nombre atomique de l'atome d'halogène en position 11 ne soit pas supérieur à celui de l'atome d'halogène en position 9 ; R1^3 représente un groupe hydroxy ou 20

   acyloxy et R un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, halogéno-alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, acyloxy-alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur,et la liaison 1,2 en pointillé représente une liaison C-C facultative.

   35
2. 2. D-homostéroïdes selon la revendication 1, caractérisés en ce que R11 représente le groupement (a-H,0-OH).
3. 3. D-homostéroïdes selon les revendications 1 et 2, irisés en ce que 5 de fluor ou de chlore,

   9

   caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène,
4. 4. D-homostéroïdes 1,2 non-saturés selon les revendications 1 à 3.
5. 5. 17aa-acétoxy-9a-fluoro-110-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-1,4-diène-17a0-carboxylate de méthyle.

   10
6. 6. Procédé pour la préparation de D-homostéroïdes de formule générale

   CÔOR20

   15

   20

   25

   dans laquelle R représente un atome d'hydrogène,

   9

   de fluor ou de chlore, ou un groupe méthyle; R représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome; R11 représente un groupe oxo

   9

   ou (a-H,0-OH), quand R = H, ou un groupe oxo, (a-H,0-OH), (a-H,0-fluor) ou (a-H,0-chlore),

   9

   quand R = F, Cl ou Br, à condition que dans les composés 9,11-dihalogéno, le nombre atomique de l'atome d'halogène en position 11 ne soit pas supérieur à celui de l'atome d'halogène en posi-17a tion 9 ; R représente un groupe hydroxy ou 20

   acyloxy et R un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur, halogéno-alcoyle

   36

   inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, acyloxy-alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur-carbonyl-alcoyle inférieur et la liaison 1,2 en pointillés représente une liaison C-C facultative,

   5 caractérisé en ce qu'on a) déshydrate en position 1,2 un D-homostéroide de formule générale I saturé en position 1,2,

   ou b) dans un D-homostéroide de formule générale

   COOR20

   10 convertit par oxydation le groupement 3-hydroxy-A5 en

   4

   groupement 3-céto-A ,

   ou c) fluoré ou chlore un D-homostéroide de formule générale m

   37

   en position 6 et, le cas échéant, isomérise un 60-isomëre obtenu en 6a-isomère,

   ou d) méthyle un D-homostéroide de formule générale

   COOR20

   en position 6,

   ou e) soumet un D-homostéroide de formule générale

   à une scission de HR5,

   ou f) fixe à la double liaison 9,11 d'un D-homostérolde de formule générale h

   38

   VI

   un atome de chlore, ou ClF, BrF, BrCl ou un acide hypo-chloré ou hypobromë,

   ou g) traite un D-homostéroide de formule générale avec du fluorure, chlorure ou bromure d'hydrogène,

   ou h) hydroxyle en position 11 un D-homostéroide de formule générale COOR20

   VIII

   39

   au moyen de micro-organismes ou d'enzymes obtenus de ceux-ci,

   ou i) convertit par réduction le groupe 11-céto d'un D-homostérolde de formule générale coor20

   en groupe 110-hydroxy,

   ou j) oxyde le groupe 11-hydroxy d'un D-homostérolde de formule générale coor20

   10 pour obtenir un groupe céto,

   ou k) acyle le groupe 17a-hydroxy d'un D-homostérolde de formule générale

   40

   XI

   20

   ou 1) modifie fonctionnellement le groupe -COOR d'un D-homostéroide de formule générale

   XII

   5 ou m) dégrade la chaîne latérale 17a0 d'un D-homostéroide de formule générale ch2oh

   XIII

   \

   41

   pour obtenir le groupe 17a0-carboxyle,

   ou n) hydrogène la double liaison 1,2 d'un D-homostérolde de formule générale

   XIV

   c _6 9 11 17a 20 -, i • •

   5 R , R , R , R et R ainsi que la liaison

   1,2 pointillée ayant la même signification que ci-dessus, R5 représente un groupe hydroxy, ou un atome de fluor, chlore ou brome, R61 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, 6 2

   10 et R représente un atome de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle.
7. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on prépare des D-homostéro'ides de formule générale I, dans laquelle R11 = (a-H,0-OH).

   15
8. 8. Procédé selon l'une des revendications 6 et 7,

   caractérisé en ce qu'on prépare des D-homostéroides de

   9

   formule générale I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore.
9. 9. Procédé selon l'une des revendications 6 à 8, 20 caractérisé en ce qu'on prépare des D-homostéroides 1,2-

   non saturés de formule générale I.
10. 10. Procédé selon l'une des revendications 6 à 9, caractérisé en ce qu'on prépare du 17aa-acétoxy-9a-fluoro-110-hydroxy-3-oxo-D-homoandrosta-l,4-diène-17a0-carboxylate

    S

    coor20

    42

    f de méthyle.
11. 11. Les produits obtenus selon le procédé des revendications 6 à 10.
12. 12. A titre de médicaments nouveaux, les composés 5 selon les revendications 1 à 5.
13. 13. Compositions ayant une action pharmaceutique, caractérisées en ce qu'elles comprennent un composé selon les revendications 1 à 5,ainsi qu'un véhicule ou support pharmaceutique.
14. 10 14. Compositions selon la revendication 13, carac térisées en ce qu'elles ^e^pi%s^H€ëB^ ^ousUJ&bTit® d©vhii^és de dosage telles que comprimés, capsules, cachets, suppositoires, ovules, ampoules, etc.
15. 15. Procédé pour la fabrication de préparations'ayant 15 une action pharmaceutique caractérisé en ce qu'un composé

    selon les revendications 1 à 5 est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou 20 des excipients.
16. 16. Utilisation de composés selon les revendications 1 à 5 comme agents pharmaceutiques.

    S