CH620689A5 - - Google Patents

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CH620689A5
CH620689A5 CH1239176A CH1239176A CH620689A5 CH 620689 A5 CH620689 A5 CH 620689A5 CH 1239176 A CH1239176 A CH 1239176A CH 1239176 A CH1239176 A CH 1239176A CH 620689 A5 CH620689 A5 CH 620689A5
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CH
Switzerland
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pamoate
crystalline
dipilocarpinium
ketone
pilocarpine
Prior art date
Application number
CH1239176A
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English (en)
Inventor
Robert Lawrence Smith
Ta-Jyh Lee
Original Assignee
Merck & Co Inc
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

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Description

620689
PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von kristallinem, optisch reinem Dipilocarpiniumpamoat, dadurch gekennzeichnet,
dass man den Ketonanteil eines Dipilocarpiniumpamoat-Ketonsolvats, wobei das Keton die nachstehende Formel besitzt
O
II
Ri-C-Ri worin Ri je Alkyl mit 1—3 C-Atomen bedeutet, und wobei das Molverhältnis des Ketons zum Dipilocarpiniumpamoat 1:1 beträgt, abtrennt.
2. Nach dem Verfahren nach Anspruch 1 hergestelltes kristallines, optisch reines Dipilocarpiniumpamoat mit einem Schmelzpunkt von mehr als 111 ° C und Röntgenmaxima entsprechend den beiden Thêta (fr) gleich 7,4,9,0,11,9 und 19,7°.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass das Keton Aceton ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet,
dass man das Aceton im Vakuum abtrennt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
dass man ein Teilvakuum von 133-0,006 mbar und eine Temperatur von 20-60°C, vorzugsweise 55-60°C, anwendet.
Pilocarpin, seine Polyuronsäuresalze, das Nitrat sowie andere Salze eignen sich bekanntlich für die Behandlung von Glaukomen, einem symptomatischen Zustand, dessen Kennzeichen häufig ein gesteigerter intraokularer Druck ist. In der USA-Patentanmeldung 553 399 ist amorphes Dipilocarpiniumpamoat beschrieben. Obwohl sich dieses amorphe Salz gut für die Glaukomtherapie eignet und beispielsweise im Vergleich zu den vorgenannten Pilocarpinsalzen eine länger anhaltende augendrucksenkende Wirkung besitzt, ist es aufgrund seiner amorphen Natur mit dem Nachteil behaftet, dass es nicht rasch und leicht handhabbar, nur schwierig zu einem geeigneten Augenpräparat formulierbar sowie schwierig stöchio-metrisch synthetisierbar ist. Es wurde nunmehr gefunden,
dass sich die im Falle der amorphen Verbindung auftretenden Probleme leicht mit Hilfe von kristallinem Dipilocarpiniumpamoat lösen lassen.
Das in der vorgenannten USA-Patentanmeldung beschriebene amorphe Dipilocarpiniumpamoat wird nach einer herkömmlichen Salzherstellungsmethode erzeugt. Man suspendiert beispielsweise Pilocarpin und Pamoasäure (Embon-säure) in einem wässrigen Medium und isoliert das dabei gebildete Salz durch Wasserabtrennung. Diese Methode ergibt jedoch eine ölige Substanz, welche zur Umwandlung in festes Dipilocarpiniumpamoat im Ofen erwärmt werden muss. Das dabei erhaltene Salz ist jedoch nicht kristallin, sondern amorph; ausserdem ist nicht gewährleistet, dass das Pilocarpin/Pamoasäure-Verhältnis 2:1 beträgt.
Es wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung von kristallinem Dipilocarpiniumpamoat entwickelt, welches aufgrund der Anwendung spezieller Bedingungen im wesentlichen reines Dipilocarpiniumpamoat mit einem Pilocarpin/ Pamoasäure-Verhältnis von 2:1 liefert.
Die allgemeinen Methoden zur Herstellung von Dipilocarpiniumpamoat (wie sie zur Synthese eines Salzes aus der entsprechenden Säure und Base angewendet werden würden) liefern ein Solvat der Verbindung. Das Solvat entstammt dem bei der Salzerzeugung verwendeten Lösungsmittel, z. B. Wasser. Die Desolvatisierung der solvatisierten Verbindung ergibt im allgemeinen ein amorphes Salz. Wenn beispielsweise Isopropanol oder Chloroform anstelle von Wasser das Solvat mit dem Salz bildet, führt die Desolvatisierung ebenfalls zu einem amorphen Material. Ferner bilden andere, bei der Salzherstellung als Lösungsmittel verwendbare Substanzen, wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexa-methylphosphortriamid, ein ziemlich schwer auftrennbares Solvat des Salzes.
Es wurde nunmehr gefunden, dass bestimmte Nieder-alkylketonsolvate des Dipilocarpiniumsalzes nicht nur leicht abtrennbar sind, sondern auch überraschenderweise ein neues, kristallines Material liefern. Die im erfindungsgemäs-sen Verfahren als Solvatbildner geeigneten Ketone entsprechen der Formel
O
Ri-C-Ri (I)
in der die Reste Ri jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten. Spezielle Beispiele für geeignete Ketone sind somit Aceton und Methyläthylketon; Aceton wird bevorzugt. Die Keton-Solvate stellen neue Verbindungen dar. Zweckmässig wird das Dipilocarpiniumpamoat-Keton-Solvat mit oder ohne Wärmeeinwirkung so lange Unterdruck ausgesetzt, bis das Keton im wesentlichen abgetrennt worden ist. Das erhaltene Produkt ist praktisch ketonfrei und weist eine kristalline Form auf. Die Einmaligkeit der Erfindung beruht darauf, dass lediglich die genannten Keton-Solvate dazu befähigt sind, durch Desolvatisierung kristallines Dipilocarpiniumpamoat zu liefern. Dies ist überraschend, da, wie erwähnt, bei Verwendung anderer Lösungsmittel anlässlich der versuchsweisen Synthese der kristallinen Substanz entweder bei der Desolvatisierung amorphes Dipilocarpiniumpamoat entsteht oder die Lösungsmittel nicht abgetrennt werden können, sondern als Solvate zurückbleiben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das kristalline Dipilocarpiniumpamoat-Keton-Solvat zur Abtrennung des Ketons einem Teilvakuum von 133-0,006 mbar bei 20 bis 60°C, vorzugsweise von 0,15 bis 0,005 mm Hg bei 55 bis 60°C, unterworfen. Das Keton-Solvat kann nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Man erzeugt zu diesem Zweck beispielsweise eine Lösung von Pilocarpin und Pamoasäure, indem man die beiden Komponenten in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid, Dimethylformamid, einem Keton (I) oder einem Gemisch aus einem Keton (I) und Wasser, verrührt. Obwohl die Umsetzung durch Verrühren stöchiometrischer Anteile von Pilocarpin und Pamoasäure (2:1) durchgeführt werden kann, setzt man vorzugsweise einen mindestens 10%igen (insbesondere einen 40- bis 100%igen) Pilocarpinüberschuss ein, um sicherzustellen, dass praktisch ausschliesslich Dipilocarpiniumpamoat und nicht auch ein gewisser Anteil von Monopilocarpiniumpamoat entsteht. Das auf diese Weise erhaltene Dipilocarpiniumpamoat kann in Form des Solvats (abhängig vom jeweiligen Lösungsmittel) isoliert werden,
indem man entweder bis zur beginnenden Trübung ein nichtpolares Lösungsmittel zusetzt oder einen Teil des polaren Lösungsmittels bis zur beginnenden Trübung abtrennt und den Ansatz danach abkühlt, um die Ausfällung des Dipilo-carpiniumpamoat-Solvats zu begünstigen. Zur Ausfällung des Salzes können beliebige nicht-reaktive, nicht-polare Lösungsmittel, wie Chloroform, Aceton, Diäthyläther oder Hexan, verwendet werden. Das ausgefallene, solvatisierte Dipilocarpiniumpamoat kann abfiltriert und danach wiederum in einem Keton (I) gelöst werden. Bei der anschliessenden, mit oder ohne Unterdruck erfolgenden Lösungsmittelabdampfung erhält man einen Feststoff. Dieser Prozess des Auflösens und Wiederausfällens wird zweckmässig so oft wiederholt, bis der Rückstand vom polaren Lösungsmittel frei ist. Der zuletzt erhaltene Rückstand kann wiederum im Keton gelöst
2
s io
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
620 689
io und danach entweder ein Teil des Ketonlösungsmittels abgetrennt oder ein nichtpolares Lösungsmittel, wie Hexan,
Benzol oder Diäthyläther, bis zur beginnenden Trübung zugesetzt werden. Danach kann das Gemisch so lange gekühlt werden, bis praktisch das gesamte Keton-Solvat des Dipilo-carpiniumpamoats ausgefallen ist. Wahlweise kann man zur Salzherstellung des Pilocarpin und die Pamoasäure in einem Keton (I) allein oder in einem Lösungsmittelgemisch, z.B. aus einem Keton (I) und Wasser, lösen. Bei dieser Alternativmethode bildet sich das Keton-Solvat direkt. Dieses Solvat weist ein Keton/Dipilocarpiniumpamoat-Molverhältnis von 1:1 auf. Es stellt eine neue Verbindung und einen weiteren erfindungsgemässen Aspekt dar. Der Niederschlag kann isoliert und das Keton durch Trocknung in der vorstehend beschriebenen Weise abgetrennt werden. Das erhaltene, optisch 15 reine, stöchiometrische Dipilocarpiniumpamoat fällt in kristalliner Form an und weist einen Schmelzpunkt von > 111 ° C sowie ein charakteristisches Röntgenbeugungsdiagramm auf, dessen Maxima den beiden -fl- von 7,4 bis 25,9° (mit speziellen Hauptpeaks bei 7,4,9,0,11,9 und 19,7°) entsprechen. Das Salz soll einen amorphen Anteil von < 5 Gew.-% aufweisen und vorzugsweise frei von jeglichem amorphen Material (Anteil weniger als 1 Gew.-%) sein. Ferner soll die Desolvatisierung praktisch vollständig ablaufen (anschliessend sollen weniger als 0,1 Gew.-% als Solvat vorliegen). Ein weiteres Kennzeichen des kristallinen Dipilocarpiniumpamoats ist sein Schmelzpunkt von > 111 ° C. Dieser Schmelzpunkt entspricht einem Anteil an amorphem Dipilocarpiniumpamoat von etwa 5 Gew.-%.
Man stellt beispielsweise die folgenden Gemische aus kristallinem und amorphem Dipilocarpiniumpamoat her und bestimmt ihre Schmelzpunkte in Kapillarröhrchen, welche in ein vorkalibriertes Ölbad eingetaucht werden (Thomas-Hoover-Kapillarschmelzpunktapparat). Die gewichtsmässigen Zusammensetzungen der Gemische sind:
20
Anteil des kristallinen
Salzes, %
Anteil des amorphen Salzes, %
Fp.* (korrigiert), °C
1Ó0
0
114
95
5
111
90
10
108
75
25
104
50
50
91
0
100
73
* Der «Schmelzpunkt» ist hier als die Temperatur definiert, bei welcher die Probe zu schrumpfen beginnt.
Pilocarpin, die attraktive Komponente der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung, ist ein bekannter Arzneistoff, welcher erhöhten intraokularen Druck senkt und bei von Glaukomen befallenen Augen höherer Primaten (unter Ein-schluss des Menschen) Miose hervorruft. Bei Versuchstieren (wie Kaninchen) erregt Pilocarpin jedoch lediglich Miose. Da die intraokulare hypotonische Aktivität, welche bei unter Glaukomen leidenden Patienten durch Pilocarpin hervorgerufen wird, gewöhnlich doppelt so lange anhält, wie die Miose bei Kaninchen, dient die Bestimmung der miotischen Wirkung bei Kaninchen als biologischer Test für die gewünschte Antiglaukomwirksamkeit. Bei mit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung behandelten Kaninchen wurde eine länger andauernde Miose beobachtet. Es wurde folgendes Testverfahren angewendet:
Als Versuchstiere dienten nach zufälligen Gesichtspunkten ausgewählte Gruppen von jeweils sechs männlichen und weiblichen, ungefähr vier bis fünf Monate alten und 3 bis
з,5 kg schweren neuseeländischen Albinokaninchen. Die Tiere wurden in Zwangsbehältern gehalten, die sich in einem konstant mit Licht geringer Intensität beleuchteten Raum befanden. Die unbefangenen Tiere wurden einmal vor dem Test an die Versuchsbedingungen (Labor, Zwangsbehälter
и. dgl.) gewöhnt. Dieselben Kaninchen wurden dann neuer-25 lieh für Tests herangezogen, wobei man zwischen zwei Tests jeweils eine mindestens 14-tägige Ruhepause verstreichen liess; nach fünfmaliger Verwendung wurden die Tiere schliesslich eliminiert. Die Kaninchen wurden 1 h lang an die Umgebung gewöhnt, und nach anfänglichen Messungen wurden 30 die zu testenden Verbindungen in Form von Lösungen, Stäben bzw. Strängen, Scheiben, Salben u. a. in den Bindehautsack des einen Auges verabreicht. Das andere, unbehandelte Auge diente zum Vergleich. 5,30,90,210 bzw. 360 Minuten nach der Behandlung wurden an den Pupillen Messungen vorge-35 nommen. Es wurden die mittleren Pupillendurchmesser und die Zufallsfehlergrenzen für P <0,05 bei jeder Testgruppe (6 Kaninchen) bestimmt. Der Pupillendurchmesser wurde mit einem LUNEAU & COFFIGNON-Pupillometer gemessen, dessen Funktionsprinzip auf der Verlagerung des virtuellen Bildes eines Rotlichtbündels mit variablem Durchmesser in die Irisebene beruht. Mit Hilfe eines einstellbaren Diaphragmas wird der Durchmesser des Rotlichtbündels so eingeregelt, dass er mit dem Pupillendurchmesser zusammenfällt. Der Durchmesser des Diaphragmas wird 45 unmittelbar in mm aufgezeichnet. Die Testergebnisse sind aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich.
40
Tabelle
Repräsentative Testergebnisse für verschiedene Dipilocarpiniumpamoat-Präparate
(anfangs kristallin)
«Klucel»- Dauer der Typ Miosemessung,
h
Fläche unter der
Miosekurve,
cma
I. Einlagepräparate (Insertpräparate) A) Formgepresst, rechtwinklige Form
(12,5 X 1,8 X 0,6 mm), 33,3 % Pamoat (Salz)/ 66,7% «Klucel»; jede Einlage enthält etwa 2 mg freie Pilocarpinbase
HF
GF
32(10)
32 (10)
B) Spritzgegossen, Stabform HF 11 (1,25 mm Durchmesser X10 mm Länge),
33,3 % Pamoat/66,7 % «Klucel» ; jede Einlage enthält etwa 2 mg freie Pilocarpinbase HF 11
C) Stranggepresst, Stabform HF 11 (1,25 mm Durchmesser X10 mm Länge),
33,3 % Pamoat/66,7 % «Klucel» ; jede Einlage enthält etwa 2 mg freie Pilocarbinbase
38(10)
40 (10) 40 (10)
620689
Tabelle
Repräsentative Testergebnisse für verschiedene Dipilocarpiniumpamoat-Präparate
(anfangs kristallin)
«Klucel»-
Typ
Dauer der
Mios«mesi.unç,
h
Räche unter der
Miosenurve.
cm2
D) Formgepresst, Linsenform:
Gehalt an freier Pilocarpinbase in mg/14 mg des gesamten Einlagegewichts
2.0 GF 0,5 GF
2.1 HG
6 6 6
29(6) 24(6) 31(6)
Tabelle (Fortsetzung)
Dauer der Miose-messung, h
Fläche unter der Miosekurve, cm2
II. Salbenpräparate
10 mm Band von kristallinem Pamoat in Petrolatummedium (= bis etwa 1 mg freie Pilocarpinbase);
16,4 Gew.-% kristallines Pamoat/83,6 Gew.-% Petrolatum Dto, jedoch mit amorphem Pamoat
6 6
16(6) 11(6)
III. Lösungspräparate
3,864 mg des Pamoats werden in etwa 50 ^1 eines Lösungsmittelgemisches aus 4,9 ml 10%igem wässrigem Polyvinylpyrrolidon und 0,1 ml «Tween» 80 gelöst; man erhält eine klare Lösung für eine einzige lokale Einträufelung (Dosis = 2 mg freie Pilocarpinbase)
4
(kristallin) 4
(amorph)
18(6) 21 (6)
Anmerkungen:
1) Lediglich in den Salbenpräparaten werden die Dipilocarpiniumpamoate (Salze) in ihren ursprünglichen physikalischen Formen (kristallin gegenüber amorph) eingesetzt.
Zahlen in der Spalte unter der Überschrift «Fläche unter der Miosekurve» :
Die nicht eingeklammerten Zahlen geben die Fläche unter der Kurve an, die eingeklammerten Werte die Anzahl der zur Bestimmung der Flächenwerte herangezogenen Kaninchen. «Klucel»-HydroxypropylcelIuIose.
2)
3)
Bei den Versuchstieren wurde nach Verabreichung der Arzneipräparate, welche in der hier beschriebenen Weise hergestellt wurden und einen Wirkstoffgehaltvon 1 bis 10 Gew.-% aufwiesen, eine längere Dauer der Miose festgestellt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Substanzen werden in das Auge lokal in Form von ophtal-mischen Lösungen, ophtalmischen Salben, in fester Form oder im Gemisch mit einer festen Einlage verabreicht. Die Wirkstoffanteile der hier beschriebenen Präparate werden in Prozent Gewicht pro Volumen ausgedrückt. Im allgemeinen liegen die zur Senkung des erhöhten intraokularen Drucks erforderlichen Dosen im Bereich von 1 bis 7 %. Man kann auch höhere Dosen (beispielsweise bis zu etwa 10%) oder geringere Dosen anwenden, vorausgesetzt, dass die jeweilige Dosis eine wirksame Herabsetzung des intraokularen Drucks hervorruft und keinen Reizeffekt ergibt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden sterilen ophtalmischen Medien einverleibt. Solche Medien sind bekannt und in Standardwerken, wie «Remington's Pharmaceutical Sciences», Martin and Cook, Mack Publishing Co., Easton, 13. Auflage (1965), ausführlich beschrieben.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher -erläutern.
Beispiel 1
Herstellung von kristallinem Dipilocarpiniumpamoat Stufe A
Herstellung von kristallinem Dipilocarpiniumpamoat Acetonsolvat 388 mg (1 mMol) Pamoasäure werden bei 20°C in eine
40 frisch zubereitete Lösung von 416 mg (2 mMol) Pilocarpin in 0,4 ml wasserfreiem Dimethylformamid eingetragen. Man rührt die erhaltene Suspension 25 min. lang bei 20°C, wobei sich eine klare Lösung ergibt, die man langsam mit 4 ml Aceton bis zur beginnenden Trübung verdünnt und danach 45 72 h lang bei 5 bis 10°C stehen lässt. Der ausgefallene Feststoff wird danach abfiltriert und man stellt fest, dass er sowohl mit Aceton (Protonenresonanz- bzw. pmr-Singulett bei Ô 2,05) als auch mit Dimethylformamid (pmr-Singulette bei Ô 2,65,2,8 und 7,93) solvatisiert ist. Man suspendiert den so Feststoff während 5 min. bei 20°C in 25 ml Aceton. Die erhaltene feine Suspension wird bei 70 °C im Vakuum zu einem festen Rückstand eingedampft. Dieser Prozess (Suspendieren in Aceton, Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum) wird dreimal wiederholt. Der zuletzt erhaltene kristalline Rück-55 stand wird gesammelt und 1 h lang bei 20 °C getrocknet. Auf diese Weise erhält man die gewünschte Verbindung in Form hellgelber Kristalle (723 mg; 85%) vom Fp. 84°C (Zersetzung); [a]g* +51,6° (C = 1,4, CH3OH); pmr (de-DMSO) Ò 2,05 (6H, s) sowie die für die Verbindung «« der nachfolgenden Stufe B bestimmten Maxima. Die Kristalli-nität wird durch Pulver-Röntgenbeugungsanalyse nachgewiesen.
Bei Verwendung von Dimethylsulfoxid anstelle von Dimethylformamid wird ein entsprechendes Resultat erzielt.
65
Stufe B
Herstellung von kristallinem Dipilocarpiniumpamoat Man gibt 723 mg (0,85 mMol) kristallines Dipilocarpinium-
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pamoat-Acetonsolvat in eine Trockenpistole, welche anschliessend 22 h lang bei 55 bis 60 °C und einem Teilvakuum von 0,19-0,006 mbar gehalten wird. Dabei erhält man die gewünschte Verbindung in Form hellgelber Kristalle (684 mg; 100%) vom Fp. 114 bis 116°C (Zersetzung); [a]^4 +55,6° (C = 1,0, CHsOH); pmr (ds-DMSO) ô 1,13 (6H, t), 1,73 (4H, breites Quintett), 2,4-3,3 (8H + DMSO, m), 3,8 (6H, s), 3,95-4,55 (4H, m), 4,9 (2H, s), 7,1-7,5 (6H, m), 7,9 (2H, d), 8,3 (2H, d), 8,4 (2H, s), 8,8 (2H, s) und 11,5 (4H, breites s). Die Kristallinität wird durch Pulver-Röntgenbeugungsanalyse nachgewiesen; die gaschromatographische Analyse ergibt eine mehr als 95 %ige optische Reinheit (Pilocarpingehalt). DMSO = Dimethylsulfoxid.
Beispiel 2
Herstellung von kristallinem Dipilocarpiniumpamoat Stufe A
Herstellung von kristallinem Dipilo-carpiniumpamoat-2-Butanonsolvat Die Verbindung wird analog Beispiel 1, Stufe A unter Verwendung folgender Reagentien hergestellt:
Pamoasäure Pilocarpin Dimethylformamid 2-Butanon
388 mg (1,0 mMol) 416 mg (2,0 mMol) 0,4 ml 104,0 ml
Man erhält die gewünschte Verbindung in Form hellgelber Kristalle (702 mg; 80%), welche bei 114°C unter langsamer Zersetzung schmelzen; [a]24 +58,9° (C = 0,4, CH3OH); pmr (de-DMSO) ô 0,9 (3H, t), 2,05 (3H, s), 2,3 (2H, Quartett) sowie die für die Verbindung von Beispiel 1, Stufe B bestimmten Maxima. Die Kristallinität wird durch Pulver-Röntgen-beugungsanalyse nachgewiesen.
Stufe B
Herstellung von kristallinem Dipilocarpiniumpamoat Die Verbindung wird analog Beispiel 1, Stufe B, aus 702 mg (0,8 mMol) kristallinem DipiIocarpiniumpamoat-2-Butanon-solvat hergestellt.
Die gewünschte Verbindung fällt in Form hellgelber Kristalle (644 mg; 100%) an und ist aufgrund des Schmelzpunkts, [et]24, der Protonenresonanz (pmr), der Pulver-Röntgenbeugungsanalysenwerte und des optischen Reinheitsgrades mit einer gemäss Beispiel 1, Stufe B, erzeugten authentischen Probe identisch.
Beispiel 3
Herstellung von kristallinem Dipilocarpiniumpamoat Stufe A
Herstellung von kristallinem Dipilocarpiniumpamoat-Acetonsolvat 388 mg (1 mMol) Pamoasäure werden bei 20°C in eine frisch zubereitete Lösung von 416 mg (2 mMol) Pilocarpin in 0,4 ml wasserfreiem Dimethylformamid eingetragen. Man rührt die erhaltene Suspension 25 min. lang bei 20 °C. Die sich dabei ergebende klare Lösung wird in einem Rotationsverdampfer bei 70°C im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird während 5 min. bei 20 °C in 25 ml Aceton suspendiert, wobei man eine feine Suspension erhält, welche bei 70°C im Vakuum zu einem festen Rückstand eingedampft wird. Dieser Prozess (Suspendieren in Aceton, Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum) wird dreimal wiederholt. Schliesslich erhält man die gewünschte Verbindung in Form hellgelber Kristalle (706 mg; 83%), welche aufgrund des Schmelzpunkts, [ajj*4, der Protonenresonanz (pmr) und der Pulver-Röntgenbeugungsanalysenwerte mit einer gemäss
Beispiel 1, Stufe A hergestellten authentischen Probe identisch sind.
Stufe B
s Herstellung von kristallinem Dipilocarpiniumpamoat Man gibt 723 mg (0,85 mMol) kristallines Dipilocarpiniumpamoat-Acetonsolvat in eine Trockenpistole, welche anschliessend 22 h lang bei 55 bis 60 °C und einem Teilvakuum von 0,19-0,006 mbar gehalten wird. Dabei erhält man die 10 gewünschte Verbindung in Form hellgelber Kristalle (684 mg; 100%) vom Fp. 114 bis 116°C (Zersetzung); [a]^4 +55,6° (C = 1,0, CH3OH); pmr (de-DMSO) ô 1,13 (6H, t), 1,73 (4H, breites Quintett), 2,4-3,3 (8H + DMSO, m), 3,8 (6H, s), 3,95-4,55 (4H, m), 4,9 (2H, s), 7,1-7,5 (6H, m), 7,9 (2H, d), is 8,3 (2H, d), 8,4 (2H, s), 8,8 (2H, s) und 11,5 (4H, breites s). Die Kristallinität wird durch Pulver-Röntgenbeugungsanalyse nachgewiesen; die gaschromatographische Analyse ergibt eine mehr als 95 %ige optische Reinheit (Pilocarpingehalt).
20 Beispiel 4
Kristallines Dipilocarpiniumpamoat Man löst 388 g (1,86 Mol) Pilocarpin in 9599 ml Aceton und erwärmt die Lösung auf 550 C. Anschliessend fügt man 274 g (0,693 Mol) Pamoasäure hinzu und hält das Gemisch 25 30 min. lang bei 50 bis 55 °C. Die leicht trübe Lösung wird hierauf heiss durch mit Aceton ausgewaschenes «Super-Cel» filtriert; anschliessend wäscht man mit 1773 ml heissem Aceton nach.
Das Filtrat wird hierauf mit Kristallen des Salz-Aceton-30 solvats (2:1) beimpft und 30 min. lang unter Rühren im Eisbad gekühlt. Danach fügt man 2206 ml Hexan hinzu, filtriert das Gemisch und wäscht mit 1791 ml Äther in drei Teilmengen nach. Durch Vakuumtrocknung des Filterkuchens bei 55 bis 60 °C erhält man die gewünschte Verbindung 35 (506,19 g; 90,7%, bezogen auf reine Pamoasäure).
Einlagepräparat 2 mg Pilocarpinsäure äquivalente Menge von Dipilocarpiniumpamoat; Hydroxypropylcellulose q.S. ad 12 mg.
40
Formpressen
Man stellt ophtalmische Einlagen aus Pressfolien her, welche aus dem Pulvergemisch an einer Carver-Presse durch 1 bis 4 45 min. lange Einwirkung einer Presskraft (Überdruck) von 5443 kg bei 148,9 °C erzeugt wurden. Man kühlt die Folie unter Druck ab, indem man im Presstisch kaltes Wasser zirkulieren lässt. Mit Hilfe einer ovalen Stanze werden dann ophthalmische Einlagen einzeln aus der Folie ausgestanzt, so Die Einlagen werden jeweils in Ampullen eingebracht, welche man für 2 bis 4 Tage in eine Feuchtigkeitskammer (88 %
relative Feuchte bei 30 °C) gibt. Nach der Entnahme aus der Feuchtigkeitskammer werden die Ampullen zugestöpselt und mit einer Abschlusskappe versehen. Die die hydratisierten 55 Einlagen enthaltenden Ampullen werden dann 30 min. lang bei 121,1 °C im Autoklaven behandelt.
Suspensionspräparat von Dipilocarpiniumpamoat
60 Dipilocarpiniumpamoat 4 mg
«Cellosize» QP100 ML 1,5 mg
Benzalkoniumchlorid 0,2 mg «Tween» 80 (Polyoxyäthylen-
sorbitanmonooleat) 1,0 mg
65 Benzylalkohol 1,0 mg
Phenyläthanol 1,0 mg
Natriumchlorid q.s. bis zur Isotonie
Wasser für Injektionszwecke q.s. at 1,0 ml
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Herstellungsvorschrift Man löst das «Cellosize» QP100 ML in einem Teil des für Injektionszwecke geeigneten Wassers. Die erhaltene Lösung wird durch ein grobes Filter laufengelassen und danach im Autoklaven sterilisiert. Das Pilocarpinsalz und das Natriumchlorid werden in eine zur Lösung des Natriumchlorids ausreichenden Wassermenge eingetragen. Die Lösung wird im Autoklaven sterilisiert. Die dritte Teilmenge des Wassers für Injektionszwecke wird mit dem Benzal-koniumchlorid, «Tween» 80, Benzylalkohol und Phenyl-äthanol versetzt. Die dabei erhaltene Lösung wird durch einen Sterilisations-Filterkörper (0,22 u) laufengelassen, s Anschliessend werden die beiden sterilen Lösungen unter aseptischen Bedingungen mit der sterilen Suspension vereinigt.
B
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