CH621114A5 - Process for the preparation of 10,11-dihydro-3-carboxy- cyproheptadine and its N-oxide - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 10,1 l-Dihydro-3-carboxycyproheptadin [ l-Methyl-4-(3-carb-oxy-10,11 -dihydro-5H-dibenzo- [a,d] -cyclohepten-5-yliden)--piperidin], das appetitanregend und als antihistaminisches Mittel wirksam ist. Diese Verbindung kann in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt werden. Ebenfalls wird die Herstellung des N-Oxidderivates beschrieben.

Im U.S. Patent Nr. 3 014 911 werden Cyproheptadin sowie Dihydrocyproheptadin als Mittel mit antihistaminartiger Wirkung beschrieben. Im französischen Patent BSM 3558 ist eine grosse Gruppe von Verbindungen mit ähnlicher Wirkung genannt; theoretisch fällt das erfindungsgemäss herstellbare 10,1 l-Dihydro-3-carboxycyproheptadin unter diese Gruppe, die Verbindung ist aber nicht wörtlich angeführt. Im U.S. Patent Nr. 3 981 877 wird 3-Carboxycyproheptadin als Verbindung mit Antihistaminwirkung und Appetitregler genannt, aber im Gegensatz zu der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindung ist 3-Carboxycyproheptadin nur halb so wirksam.

Die erfindungsgemäss herstellbare Verbindung, nämlich 10,ll-Dihydro-3-carboxycyproheptadin weist die folgende Formel auf:

hydrolysiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.

45 Zur Herstellung der im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsverbindungen der Formel V kann fol-gendermassen vorgegangen werden: Aus 3-Brom-10,ll-dihy-dro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on (siehe beispielsweise US-Patente 3 306 934 und 3 014 911) stellt man durch Umso Setzung mit l-Methyl-4-piperidylmagnesiumhalogenid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran und dergleichen, bei 0°C bis Raumtemperatur l-Methyl-4-(3-brom--10,11 -dihydro-5 -hydroxy-5H-dibenzo- [a,d] -cyclohepten-5--yl)-piperidin her, welches dann dehydratisiert wird durch Be-55 handeln mit einem geeigneten Dehydratisierungsmittel, wie einer Mineralsäure, Carboxylsäure, -chlorid oder anhydrid und dergleichen entweder allein oder in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Eisessig unter Ausbildung von l-Methyl-4--(3-brom-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yli-60 den)-piperidin, welches dann in das 3-Cyanoderivate durch Behandeln mit Kupfer(I)-Cyanamid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Hexamethylenphosphoramid bei 50 bis 200°C in einem Zeitraum von 2 bis 12 Stunden überführt wird. Dann findet erfindungsgemäss die Hydrolyse statt, 65 vorzugsweise mit einer starken Mineralsäure unter Rückflusstemperatur, wobei man gewöhnlich in 1 bis 24 Stunden das gewünschte l-Methyl-4-(3-carboxy-10,l l-dihydro-5H-di-benzora.dl-cyelohepten-5-yliden)-piperidin (10,1 l-Dihydro-3-

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-carboxycyproheptadin) erhält. Alternativ kann man anschliessend an die Grignard-Reaktion die Umsetzung mit Kupfer(I)cyanid mit dem Keton anschliessen, wobei durch die dann folgende Behandlung mit Mineralsäure nicht nur eine Dehydratisierung stattfindet, sondern auch die Überführung der 3-Cyanogruppe in die gewünschte 3-Carboxyl-Funktion.

Ein weiteres erfindungsgemässes Verfahren bezieht sich auf die Oxidation des erhaltenen 10,ll-Dihydro-3-carboxy-cyproheptadins zu dem gewünschten N-Oxid. Vorzugsweise wird jedoch die Oxidation an einem geeigneten Niedrigalkyl-ester der als Zwischenprodukt gebildeten freien Säure, der in

üblicher Weise hergestellt werden kann, vorgenommen. Beispielsweise kann man den Äthylester einfach herstellen durch Umsetzung der freien Säure in Äthanol in Gegenwart von . BF3(CH3CH2)20. Wasserstoffperoxid ist ein geeignetes Oxi-5 dationsmittel und die Umsetzung kann in jedem geeigneten inerten protischen Lösungsmittel vorgenommen werden, wie wässrigem Methanol, wässrigem Äthanol und dergleichen, insbesondere bei Temperaturen im Bereich von 0°C bis zur Rückflusstemperatur während eines Zeitraumes von 1 bis 72 Stun-10 den.

In dem nachfolgenden Reaktionsschema sind die erfin-dungsgemässen Verfahren sowie die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel V dargestellt.

Schema l

MgBr

Oxidation

) I -N-oxid

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Geeignete pharmakologische Salze des 10,ll-Dihydro-3--carboxycyproheptadins und des N-Oxids können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Die Salzformen sind besonders bevorzugt und schliessen ein (wobei sich diese Salze in bezug auf das Stickstoffatom der Piperidylgruppe bilden): Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Citrate, Tartrate, Succi-nate und dergleichen. Soweit Salze hinsichtlich der Carboxy-funktion in Betracht kommen, werden Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen, wie Natrium und Kalium, bevorzugt. Diese Salze sind im allgemeinen ebenso wirksam wie die freien Säuren, wenn man die jeweils verwendeten stöchiometrischen Mengen berücksichtigt.

Die für eine Therapie benötigten Mengen und auch die Mengen, die man zur Herstellung von Arzneimitteln benötigt, hängen von der Art des jeweils zu behandelnden Falles ab. Im allgemeinen bewirken die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen den gewünschten Effekt der Appetitanregung, wenn sie in Mengen von 0,01 bis etwa 10,0 mg pro kg Körpergewicht pro Tag eingenommen werden. Die bevorzugte Applikationsform der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen als Appetitanreger für Haustiere besteht in Form von Lösungen im Trinkwasser oder in vorbereiteten Futtermitteln. Für die Behandlung von Menschen und von Tieren kann jede der üblichen pharmakologischen Applikations-formen für eine orale Einnahme verwendet werden, das heisst Tabletten, Elexiere oder wässrige Suspensionen, die 0,01 bis 10,0 mg der genannten Verbindungen pro kg Körpergewicht pro Tag zur Verfügung stellen. Beispielsweise können für die Behandlung von Menschen Tabletten hergestellt werden, die zwei- bis viermal täglich eingenommen werden und die etwa 0,5 bis etwa 50 mg der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen enthalten. Sterile Lösungen, wie sie typischerweise für die Behandlung von Menschen verwendet werden, zum Injizieren enthalten gewöhnlich etwa 0,1 bis etwa 10 mg der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen und können zwei- bis viermal täglich verabreicht werden. Die Antihista-mimvirkung kommt gleichfalls in den vorgenannten Dosierungsmengen zum Ausdruck.

Beispiel

Herstellung von l-Methyl-4-(3-carboxy-10,ll-dihydro-5H--dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin

Stufe A: l-Methyl-4-(3-brom-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidin

Zu einer eisgekühlten Lösung von 15,0 g (0,0523 Mol) von 3-Brom-10,l l-dihydro-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran werden in einem Zeitraum von 0,5 Stunden tropfenweise 100 ml 0,53 m l-Methyl-4--piperidylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde gerührt und dann wird Tetrahydrofuran mittels eines Drehverdampfers entfernt. Der rote, ölige Rückstand wird in Benzol aufgelöst und tropfenweise wird Wasser dazugegeben bis eine klare, benzolische Schicht und eine gelatinöse wässrige Phase erhalten wird. Das Benzol wird dekantiert und die gelatinöse, wässrige Phase wird mit zwei 100-ml-Anteilen heissem Benzol extrahiert. Die vereinten Benzolphasen werden mit sechs 200-ml-Anteilen Wasser gewaschen und dann wird die Benzolphase auf einem Drehverdampfer abgedampft. Der Rückstand wird mit Acetonitril trituriert. Das erhaltene kristalline Produkt wird durch Filtrieren gewonnen, mit zusätzlichem Acetonitril gewaschen, gesammelt und dann bei 60°C getrocknet. Man erhält als Produkt l-Methyl-4-(3-brom-10,ll-dihydro-5-hydroxy-5H-di-' benzo-[a,d]-cyclohepten-5-yl)-piperidin in einer Menge von 5 9,66 g (65 %), das bei 203 bis 207°C schmilzt.

Eine Mischung aus 9,66 g l-Methyl-4-(3-brom-10,ll-di-hydro-5-hydroxy-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yl)-piperi-din und 130 ml 6n Chlorwasserstoffsäure wird gerührt und 0,5 Stunden unter Rückfluss behandelt. Die Hauptmenge der io Chlorwasserstoffsäure wird auf einem Drehverdampfer entfernt und der Rückstand wird aufgenommen in 5 %iger wäss-riger Natronlauge und Äther. Die Ätherphase wird entfernt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und der Äther wird entfernt, wobei man 9,17 g 1-Me-is thyl-4-(3-brom-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo- [a,d] -cyclohepten--5-yliden)-piperidin erhält.

Stufe B: l-Methyl-4-(3-cyano-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden )-piperidin

20 Eine Mischung aus 9,17 g (0,0249 Mol) l-Methyl-4-(3--brom-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo- [a,d] -cyclohepten-5-yliden)--piperidin, 4,58 g (0,0498 Mol) Kupfer(I)cyanid und 30 ml trockenes Dimethylformamid wird-6,5 Stunden unter Rückfluss gerührt und erhitzt. Zu der abgekühlten Lösung (25°C) 2s werden 54 ml Wasser, 27 ml einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumcyanid und 75 ml Benzol zugegeben. Die Mischung wird gerührt bis man ein Zwei-Phasen-System erhält. Die Benzolphase wird entfernt und die wässrige Phase wird mit zwei 75-ml-Anteilen Benzol extrahiert. Die verein-30 ten Benzolphasen werden mit 100 ml wässrigem 0,1m Natriumcyanid und dann mit drei 100-ml-Anteilen Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und dem Abdampfen des Benzols erhält man 7,40 g eines kristallinen Rückstandes. Dieses Material wird in einem 35 kleinen Volumen Chloroform gelöst und über eine Aluminiumoxidsäule (38 cm x 2,5 cm), die in Chloroform gepackt ist, gegeben. Die Säule wird mit Chloroform eluiert. Beim Abdampfen des Chloroforms erhält man ein kristallines Produkt, das beim Umkristallisieren aus Isopropylalkohol reines 40 l-Methyl-4-(3-cyano-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclo-hepten-5-yliden)-piperidin, Schmelzpunkt 152 bis 154°C, ergibt.

Analyse für: C22H22N2

berechnet: C 84,04 H 7,05 N 8,91 45 gefunden: C 83,87 H 7,41 N 8,73

Stufe C: l-Methyl-4-(3-carboxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)-piperidinhydrochlorid

Eine Mischung aus 1,0 g (0,00318 Mol) l-Methyl-4-(3-50 -cyano-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]-cyclohepten-5-yliden)--piperidin und 20 ml 6n Chlorwasserstoffsäure wird 18 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wird die Mischung filtriert und die gesammelten Rückstände werden mit 6n Chlorwasserstoffsäure und dann mit Äthanol 55 gewaschen. Das getrocknete Material wiegt 1,03 g (87%). Beim Umkristallisieren aus absolutem Äthanol erhält man reines l-Methyl-4-(3-carboxy-10,ll-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]--cyclohepten-5-yliden)-piperidin-hydrochlorid, das bei 304 bis 307°C schmilzt.

60 Analyse für: C22H23NO». HCl berechnet: C 71,43 H 6,54 N 3,79 Cl 9,59 gefunden: C 71,01 H 6,87 N 3,73 Cl 9,44

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Claims (2)

1. 621114

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 10,ll-Dihydro-3-carb-oxycyproheptadin der Formel

   COOH

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   CD

   bzw. der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   (V)

   hydrolysiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.
2. 2. Verfahren zur Herstellung des N-Oxids von 10,11-Di-hydro-3-carboxycyproheptadin bzw. der pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren Anspruch 1 10,ll-Dihydro-3-carboxy-cyproheptadin herstellt und dieses zum N-Oxid oxidiert und das erhaltene N-Oxid gegebenenfalls in die entsprechenden pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.

   COOH

   ff)

   Überraschenderweise wurde gefunden, dass das 10,11-Dihy-ls dro-3-carboxycyproheptadin sowie seine Salze und das N-Oxid als Appetitstimulatien und Antihistaminika wirksam sind und dabei nicht die anderen pharmakologischen Effekte, wie eine anticholinergische Aktivität, aufweisen, welche charakteristisch für Verbindungen ist, die strukturell verwandt 20 mit Cyproheptadin, einschliesslich den Dihydroderivaten davon, sind. Es ist daher die Aufgabe der Erfindung Verfahren zur Herstellung von 10,ll-Dihydro-3-carboxycyproheptadin und dessen pharmakologisch annehmbaren Salzen sowie N-Oxidderivaten zur Verfügung zu stellen, die als Appetit-25 stimulantien und Antihistaminika verwendet werden können.

   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung zur Verbindung der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   30

   35

   40

   (V)