CH621352A5 - Process for the preparation of enol derivatives. - Google Patents

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7ß-Amino-3-cephem-3-ol-4-carbonsäure-verbindungen der Formel

(IA),

0-r.

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55

60

0=c-r,

worin R f Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe R f darstellt, R Ï für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R f und R i zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe dar-

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oc-r,

worin R f, R J, R2 und R3 die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

In 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB mit der Doppelbindung in 2,3-SteIlung weist die gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2 vorzugsweise die a-Konfiguration auf.

Eine Aminoschutzgruppe R f ist eine durch Wasserstoff ersetzbare Gruppe, in erster Linie eine Acylgruppe Ac, ferner eine Triarylmethyl-, insbesondere die Tritylgruppe, sowie eine organische Silyl-, oder eine organische Stannylgruppe. Eine Gruppe Ac, die auch für einen Rest R Ï stehen kann, stellt in erster Linie den Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Acylrest einer gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Carbonsäure (inkl. Ameisensäure), sowie den Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates dar.

Eine durch die Reste R f und R ï zusammen gebildete bivalente Aminoschutzgruppe ist insbesondere der bivalente Acylrest einer organischen Dicarbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, in erster Linie der Diacylrest einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure, ferner der Acylrest einer, in a-Stellung vorzugsweise substituierten, z.B. einen aromatischen oder heterocyclischen Rest enthaltenden, a-Aminoessigsäure, worin die Aminogruppe über einen, vorzugsweise substituierten, z.B. zwei Niederalkyl-, wie Methylgruppen enthaltenden Methylenrest mit dem Stickstoffatom verbunden ist. Die Reste R f und R ï können zusammen auch einen organischen, wie einen aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Ylidenrest, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.

Eine geschützte Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R 2 ist in erster Linie eine veresterte Carboxylgruppe, kann aber auch eine, üblicherweise gemischte Anhydridgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbo-nylgruppe darstellen.

Die Gruppe R 2 kann deshalb eine, durch einen organischen Rest verätherte Hydroxygruppe sein, worin der organische Rest vorzugsweise bis zu 18 Kohlenstoffatome enthält, die zusammen mit der -C(=0)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet. Solche organischen Reste sind z.B. aliphatische cycloali-phatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder arali-phatische Reste, insbesondere gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste dieser Art, sowie heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste.

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Die Gruppe R 2 kann auch für einen organischen Silyloxy-rest, sowie einen durch einen organometallischen Rest ver-ätherte Hydroxygruppe, wie eine entsprechende organische Stannyloxygruppe, insbesondere eine durch 1 bis 3 gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis 5 zu 18 Kohlenstoffatomen, wie aliphatische Kohlenwasserstoff -reste, und gegebenenfalls durch Halogen, wie Chlorsubstituierten Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, stehen.

Ein mit einer -C(=0)-Gruppierung eine, in erster Linie gemischte, Anhydridgruppe bildender Rest R 2 ist beispiels- i0 weise Halogen, wie Chlor oder ein Acyloxyrest, worin Acyl den entsprechenden Rest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie einer aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure oder eines Kohlensäurehalb- 15 derivats, wie eines Kohlensäurehalbesters darstellt.

Ein mit einer -C(=0)-Gruppierung eine Carbamoylgruppe bildender Rest R * ist eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, worin Substituenten gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise 20 mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, wie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente aliphatische, cycloaliphati-sche, cycloaphatisch-aliphatisclie, aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoff reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-ali- 25 phatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoff atomen und/oder funktionelle Gruppen, wie gegebenenfalls funktionell abgewandeltes, insbesondere freies Hydroxy, ferner veräthertes oder verestertes Hydroxy, worin die veräthernden bzw. veresternden Reste z.B. die oben gegebenen Bedeutungen haben und vor- 30 zugsweise bis zu 18 Kohlenstoff atome enthalten, sowie Acylre-ste, in erster Linie von organischen Carbonsäuren und von Kohlensäurehalbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, darstellen.

In einer substituierten Hydrazinocarbonylgruppe der For- 35 mel-C{—0)-R 2 kann eines der beiden Stickstoffatome substituiert sein, wobei als Substituenten in erster Linie gegebenenfalls substituierte monovalente oder bivalente Kohlenwasserstoffreste, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoff atomen wie gegebenenfalls substituierte, monovalente oder bivalente ali- 40 phatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische, aromatische oder aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, ferner entsprechende heterocyclische oder heterocyclisch-aliphatische Reste mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, und/oder funktionelle Gruppen, wie Acylreste, in 45 erster Linie von organischen Carbonsäuren oder von Kohlen-säurelialbderivaten, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffato-nicn, in Frage kommen.

Die in der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung verwendeten Allgemeinbegriffe haben z.B. folgende Bedeu- 50 Jungen:

Ein aliphatischer Rest, inklusive der aliphatische Rest einer entsprechenden organischen Carbonsäure, sowie ein entsprechender Ylidenrest, ist ein gegebenenfalls substituierter einwertiger oder zweiwertiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, ins- 55 besondere Niederalkyl, sowie Niederalkenyl oder Niederalki-nyl, ferner Niederalkyliden, das z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Solche Reste können gegebenenfalls durch funktionelle Gruppen, z.B. durch freie, verätherte oder veresterte Hydroxy- oder Mercaptogruppen, so wie Niederalkoxy, Niederalkenyloxy, Niederalkylendioxy, gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy oder Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio oder gegebenenfalls substituiertes Phenylthio, Phenylniederalkylthio, Heterocyclylthio oder Heterocyclylnie-deralkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbo- w nyloxy oder Niederalkanoyloxy, oder Halogen, ferner durch Oxo, Nitro, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B. Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino,

Oxanierderalkylenamino oder Azaniederalkylenamino, sowie Acylamino, wie Niederalkanoylamino, Niederalkoxy-carbonyl-amino, Halogenniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, Ureidocarbonylamino oder Guanidinocarbonylamino, ferner gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetallsalzform vorliegendes Sulfoamino, Azido,

Acyl, wie Niederalkanoyl, oder Benzoyl, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxyl, wie in Salzform vorliegendes Carboxyl, verestertes Carboxyl, wie Niederalkoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, wie N-Niederallcyl-oder N,N-Diniederalkylcarbamoyl, ferner gegebenenfalls substituiertes Ureidocarbonyl oder Guanidinocarbonyl, oder Cyan, gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Sulfo, wie Sulfamoyl oder in Salzform vorliegendes Sulfo, oder gegebenenfalls O-Mono- oder Q,Q-disubstituiertes Phosphono, worin Substituenten z.B. gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, Phenyl oder Phenylniederalkyl darstellen, wobei O-unsubstituiertes oder O-monosubstituiertes Phosphono auch in Salz- wie Alkalimetallsalzform vorliegen kann, mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Ein bivalenter aliphatischer Rest, inkl. der entsprechende Rest einer bivalenten aliphatischen Carbonsäure ist z.B. Nieder-allcylen oder Niederalkenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie ein oben angegebener aliphatischer Rest, mono-, di- oder polysubstituiert und/oder durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein kann.

Ein cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Rest, inklusive der cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-ali-phatische Rest in einer entsprechenden organischen Carbonsäure oder ein entsprechender cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Ylidenrest ist ein gegebenenfalls substituierter, mono- oder bivalenter cycloaliphatischer oder cycloaliphatisch-aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. mono-, bi-oder polycyclisches Cycloalkyl oder Cycloakenyl, ferner Cyclo-alkyliden, bzw. Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-niederallcyl oder -niederalkenyl, ferner Cycloallcyl-niederalkyliden oder Cycloalkenylniederalkyliden, worin Cycloakyl und Cycloalkyli-den z.B. bis zu 12, wie 3-8, vorzugsweise 3-6 Ringkohlenstoffatome enthält, während Cycloalkenyl, z.B. bis zu 12, wie 3-8, z.B. 5—8, vorzugsweise 5 oder 6 Ringkohlenstoffatome, sowie 1 bis 2 Doppelbindungen aufweist und der aliphatische Teil eines cycloaliphatisch-aliphatischen Restes z.B. bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann. Die obigen cycloaliphatischen oder cycloalphatisch-aliphatischen Reste können, wenn erwünscht, z.B. durch gegebenenfalls substituierte aliphatische ICohlenwasserstoffreste, wie dürch die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Niederallcylgruppen, oder dann z.B. wie die obgenannten aliphatischen Kohlenwasserstoffreste, durch funktionelle Gruppen mono-, di- oder polysubstituiert sein.

Ein aromatischer Rest, inklusive der aromatische Rest einer entsprechenden Carbonsäure, ist ein gegebenenfalls substituierter aromatischer Kohlenwasserstoffrest, z.B. ein mono-, bi-oder polycyclischer aromatischer Kohlenwasserstoffrest, insbesondere Phenyl, sowie Biphenylyl oder Naphthyl, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Ein bivalenter aromatischer Rest, z.B. einer aromatischen Carbonsäure, ist in erster Linie 1,2-Arylen-, insbesondere 1,2-Phenylen, das gegebenenfalls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste, mono-, di- oder polysubstituiert sein kann.

Ein araliphatischer Rest, inklusive der araliphatische Rest in einer entsprechenden Carbonsäure, ferner ein araliphatischer Ylidenrest, ist z.B. ein gegebenenfalls substituierter araliphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie ein gegebenenfalls substituierter, z.B. bis zu drei, gegebenenfalls substituierte mono-, bi-

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oder polycyclische, aromatische Kohlenwasserstoffreste aufwei- Heteroatome unterbrochenes Niederalkylen ist z.B. Oxanieder-

sender aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und stellt in erster alkylen, wie 3-Oxa-l,5-pentylen, Tianiederalkylen, wie 3-Thia-

Linie Phenyl-nieder-alkyl oder Phenyl-niederalkenyl, sowie 1,5-pentylen, oder Azaniederalkylen, wie 3-Niederalkyl-3-aza-

Phenyl-niederalkinyl, ferner Phenylniederalkyliden dar, wobei 1,5-pentylen, z.B. 3-Methyl-3-aza-l,5-pentylen.

solche Reste z.B. 1-3 Phenylgruppen enthalten und gegebenen- 5 Cycloalkyl ist z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl,

falls, z.B. wie die obgenannten aliphatischen und cycloaliphati- Cyclohexyl oder Cycloheptyl, sowie Adamantyl, Cycloalkenyl sehen Reste, im aromatischen und/oder aliphatischen Teil z.B. Cyclopropenyl, 1-, 2- oder 3-Cyclopentenyl, 1-, 2- oder 3

mono-, di- oder polysubstituiert sein können. Cyclohexenyl, 3-Cycloheptenyl oder 1,4-Cyclohexadienyl, und

Heterocyclische Gruppen, eingeschlossen solche in hetero- Cycloalkyliden z.B. Cyclopentyliden oder Cyclohexyliden.

cyclisch-aliphatisehen Resten, inklusive heterocyclische oder U1 Cycloalkyl-niederalkyl oder -niederalkenyl ist z.B. Cyclopro-

heterocyclisch-aliphatische Gruppen in entsprechenden Car- pyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylmethyl, -1,1-

bonsäuren, sind insbesondere monocyclische, sowie bi- oder oder -1,2-äthyl, -1,1-, -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl,

polycyclische aza-, thia-, oxa-, thiaza-, thiadiaza-, oxaza-, während Cycloalkenylniederalkyl oder -niederalkenyl z.B. 1-,

diaza-, triaza- oder tetrazacyclische Reste aromatischen Cha- 2- oder 3-Cyclopentenyl-, 1-, 2- oder 3-Cyclohexenyl- oder 1-,

rakters, ferner entsprechende partiell oder ganz gesättigte hete- 15 2- oder 3-Cycloheptenylmethyl, -1,1- oder -1,2-äthyl, -1,1-,

rocyclische Reste dieser Art, wobei solche Reste gegebenen- -1,2- oder -1,3-propyl, -vinyl oder -allyl darstellt. Cycloalkyl-falls, z.B. wie die obgenannten cycloaliphatischen Reste, mono-, niederalkyliden ist z.B. 3-Cyclohexenylmethylen.

di- oder polysubstituiert sein können. Der aliphatische Teil in Napthyl ist 1- oder 2-Naphthyl, während Biphenylyl z.B. 4-

heterocyclisch-aliphatischen Resten hat z.B. die für die entspre- Biphenylyl darstellt.

chenden cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen 2o Phenyl-niederalkyl oder Phenyl-niederalkenyl ist z.B.

Reste gegebene Bedeutung. Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 1-, 2- oder 3-Phenylpropyl,

Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivates ist Vorzugs- Diphenylmethyl, Trityl, Styryl oder Cinnamyl, Naphthyl-nie-

weise der Acylrest eines entsprechenden Halbesters, worin der deralkyl z.B. 1- oder 2-Naphthylmethyl, und Phenylnieder-

organische Rest der Estergruppe einen gegebenenfalls substitu- alkyliden z.B. Benzyliden.

ierten aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder ara- 25 Heterocyclische Reste sind in erster Linie gegebenenfalls liphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen heterocyclisch- substituierte heterocyclische Reste aromatischen Charakters,

aliphatischen Rest darstellt, in erster Linie der Acylrest eines z.B. entsprechende monocyclische, monoaza-, monothia- oder gegebenenfalls, z.B. in a- oder ß-Stellung, substituierten monooxacyclische Reste, wie Pyrryl, z.B. 2-Pyrryl oder 3-Pyr-Niederalkylhalbesters der Kohlensäure, sowie eines gegebenen- ryl, Pyridyl, z.B. 2-, 3 oder 4-Pyridyl, ferner Pyridinium, Thie-

falls im organischen Rest substituierten Niederalkenyl-, Cyclo- 30 nyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, oder Furyl, z.B. 2-Furyl, bicyclisches alkyl-, Phenyl- oder Phenyl-niederalkyl-halbesters der Kohlen- monoaza-, monooxa- oder monothia-cyclische Reste, wie Indo-

säure. Acylreste eines Kohlensäurehalbesters sind ferner ent- lyl, z.B. 2- oder 3-Indolyl, Chinolinyl, z.B. 2- oder 4-Chinolinyl,

sprechende Reste von Niederalkylhalbestern der Kohlensäure, Isochinolinyl, z.B. 1-Isochinolinyl, Benzofuranyl, z.B. 2- oder 3-in welchen der Niederalkylteil eine heterocyclische Gruppe, z.B. Benzofuranyl, oder Benzothienyl, z.B. 2- oder 3-Benzothienyl,

eine der obgenannten heterocyclischen Gruppen aromatischen 35 monocyclische diaza-, triaza-, tetraza-, oxaza-, thiaza- oder

Charakters, enthält, wobei sowohl der Niederalkylrest, als auch thiadiaza-cyclische Reste, wie Imidazolyl, z.B. 2-Imidazolyl,

die heterocyclische Gruppe gegebenenfalls substituiert sein Pyrimidinyl, z.B. 2- oder 4-Pyrimidinyl, Triazolyl, z.B. 1,2,4-können. Der Acylrest eines Kohlensäurehalbderivats kann auch Triazol-3-yl, Tetrazolyl, z.B. 1- oder 5-Tetrazolyl, Oxazolyl,

eine gegebenenfalls N-substituierte Carbamoylgruppe, wie eine z.B. 2-Oxazolyl, Isoxazolyl, z.B. 3- oder 4-Isoxazolyl, Thiazolyl,

gegebenenfalls halogenierte N-Niederalkylcarbamoylgruppe 40 z.B. 2-Thiazolyl, Isothiazolyl, z.B. 3- oder 4-Isothiazolyl oder sein. 1,2,4- oder 1,3,4-Thiadiazolyl, z.B. l,2,4-Thiadiazol-3-yl oder

Eine verätherte Hydroxygruppe ist in erster Linie gegebe- l,3,4-Thiadiazol-2-yl, oder bicyclische diaza-, oxaza- oder thia-

nenfalls substituiertes Niederalkoxy, worin Substituenten in zacyclische Reste, wie Benzimidazolyl, z.B. 2-Benzimidazolyl,

erster Linie freie oder funktionell abgewandelte, wie verätherte Benzoxazolyl, z.B. 2-Benzoxazolyl, oder Benzthiazolyl, z.B. 2-

oder veresterte Hydroxygruppen, insbesondere Niederalkoxy 45 Benzthiazolyl. Entsprechende partiell oder ganz gesättigte oder Halogen darstellen, ferner Niederalkenyloxy, Cycloalkyl- Reste sind z.B. Tetrahydrothienyl, wie 2-Teîrahydrothienyl,

oxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyloxy, sowie Hete- Tetrahydrofuryl, wie 2-Tetrahydrofuryl, oder Piperidyl, z.B. 2-

rocydyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, insbesondere auch oder 4-Piperidyl. Heterocyclisch-aliphatische Reste sind hetero-

gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxy. cyclische Gruppen, insbesondere die obgenannten, enthaltendes

Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe ist z.B. 50 Niederalkyl oder Niederalkenyl. Die obgenannten Heterocy-

Amino, Niederalkylamino, Diniederalky'amino, Niederalkylen- clylreste können z.B. durch gegebenenfalls substituierte alipha-

amino, Oxaniederalkylenamino, Thianiederalkylenamino, Aza- tische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere niederalkylenarnino, Hydroxyamino, Niederalkoxyamino, Nie- Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Halo-

deralkanoyloxyamino, Niederalkoxycarbonylamino oder gen, wie Chlor, substituiertes Phenyl, z.B. Phenyl oder 4-Chlor-

Niederalkanoylamino. 55 phenyl, oder, z.B. wie die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste,

Eine gegebenenfalls substituierte Hydrazinogruppe ist. z.B. durch funktionelle Gruppen substituiert sein.

Hydrazino, 2-Niederalkylhydrazino, 2,2-Diniederalkylhydra- Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Iso-zino, 2-Niederalkoxycarbonylhydrazino oder 2-Niederalkanoyl- propyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyl-

hydrazino. oxy, n-Pentyloxy oder tert.-Pentyloxy. Diese Gruppen können

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n- &o substituiert sein, z.B. wie in Halogen-niederalkoxy, insbeson-

Butvl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, sowie n-Pentyl, dere 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichlor-, 2-Chlor-, 2-

Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl, während Niederal- Brom- oder 2-Jodäthoxy. Niederalkenyloxy ist z.B. Vinyloxy kenyl z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-oder 3-Methallyl oder oder Aliyloxy, Niederalkylendioxy z.B. Methylendioxy, Äthyl-

3-Butenyl, Niederalkinyl z.B. Propargyl- oder 2-Butinyl, und endioxy oder Isopropylidendioxy, Cycloalkoxy, z.B. Cyclopen-

Niederalkyliden z.B. Isopropyliden oder Isobutyliden sein kann. tyloxy, Cyclohexyloxy oder Adamantyloxy, Phenyl-niederal-

Niederalkylen ist z.B. 1,2-Äthylen, 1,2- oder 1,3-Propylen, koxy, z.B. Benzyloxy, 1- oder 2-Phenyläthoxy, Diphenylmeth-

1,4-Butylen, 1,5-Pentylen oder 1,6-Hexylen, während Nieder- oxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, oder Heterocy-

alkenylen z.B. 1,2-Äthenylen oder 2-Buten-l,4-ylen ist. Durch clyloxy oder Heterocyclylniederalkoxy, z.B. Pyridylniederalk-

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oxy, wie 2-Pyridylmethoxy, Furyl-niederalkoxy, wie Furfuryl-oxy, oder Thienyl-niederalkoxy, wie 2-Thenyloxy.

Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Äthylthio oder n-Bu-tylthio, Niederalkenylthio z.B. Allylthio, und Phenyl-nieder-alkylthio z.B. Benzylthio, während durch Heterocyclylreste 5 oder heterocyclylaliphatische Reste verätherte Mercaptogrup-pen insbesondere Pyridylthio, z.B. 4-Phyridylthio, Imidazolyl-thio, Thiazolylthio, z.B. 2-Thiazolylthio, 1,2,4- oder 1,3,4-Thia-diazolylthio, z.B. l,2,4-Thiadiazol-3-ylthio oder 1,3,4-Thiadia-zol-2-yIthio, oder Tetrazolylthio, z.B. 1-Methyl-5-tetrazolylthio i0 sind.

Veresterte Hydroxygruppen sind in erster Linie Halogen, z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Jod, sowie Niederalkoxy-carbony-loxy, z.B. Methoxycarbonyloxy, Äthoxycarbonyloxy oder tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2-Halogen-niederalkoxycarbonyloxy, 15 z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Bromäthoxycarbonyl-oxy oder 2-Jodäthoxycarbonyloxy, oder Arylcarbonylmethoxy-carbonyloxy, z.B. Phenacyloxycarbonyloxy.

Niederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxycarbonyl, Aethoxy-carbonyl, n-Propyloxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, tert.- 20 Butyloxycarbonyl oder tert.-Pentyloxycarbonyl.

N-Niederalkyl- oder N,N-Diniederalkyl-carbamoyl ist z.B. N-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, N,N-Dimethylcarb-amoyl, oder N,N-Diäthylcarbamoyl, während N-Niederalkyl-sulfamoyl z.B. N-Methylsulfamoyl oder N,N-Dimethylsulf- 25 amoyl darstellt.

Ein in Alkalimetallsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo ist z.B. ein in Natrium- oder Kaliumsalzform vorliegendes Carboxyl oder Sulfo.

Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino ist z.B. Me- 30 thylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino z.B. Pyrrolidino oder Piperidino, Oxanie-deraikylenamino z.B. Morpholino, Thianiederalkylenamino z.B. Thiomorpho'ino, und Azaniederalkylenamino z.B. Pipera-zino oder 4-Methylpiperazino. Acylamino steht insbesondere 35 für Carbamoylamino, Niederalkylcarbamoylamino-, wie Metnylcarbamoylamino, Ureidocarbonylamino, Guanidinocar-bonylamino, Niederalkoxycarbonylamino, z.B. Methoxycarbo-nylamino, Äthoxycarbonylamino oder tert.-Butyloxycarbonyl-amino, Ilalogenniederalkoxycarbonylamino, wie 2,2,2-Trichlor-4o äthoxycarbonylamino, Phenylniederalkoxycarbonylamino, wie 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino, Niederalkanoylamino, wie Acetylamino oder Propionylamino, ferner für Phthalimido, oder gegebenenfalls in Salz-, wie Alkalimetall- z.B. Natrium-, oder Ammoniumsalzform, vorliegendes Sulfoamino.

Niederalkanoyl ist z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl oder Pi-valoyl.

O-Niederalkyl-phosphono ist z.B. O-Methyl- oder O-Äthyl-phosphono, 0,0'-Diniederalkyl-phosphono, z.B. 0,0-Dimethyl-phosphono oder 0,0'-Diäthylphosphono, Q-Phenyl-niederalkyl-phosphono, z.B. O-Benzyl-phosphono, und O-Nie-deralkyl-O'-phenyl-niederalkyl-phosphono, z.B. O-Benzyl-O'-methyl-phosphono.

Niederalkenyloxycarbonyl ist z.B. Vinyloxycarbonyl, wäh- 55 rend Cycloalkoxycarbonyl und Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxy-benzyl-oxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl oder a-4-Biphenyl-a-methyl-äthoxycarbonyl darstellt. Niederalkoxycarbonyl, worin Niederalkyl z.B. eine monocyclische, monoaza-, 60 monooxa- oder monothiacyclische Gruppe enthält, ist z.B. Furylniederalkoxycarbonyl, wie Furfuryloxycarbonyl, oder Thienylniederalkoxycarbonyl, wie 2-Thenyloxycarbonyl.

2-Niederalkyl- und 2,2-Diniederalkylhydrazino ist z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, 2-Niederalk- 65 oxycarbonylhydrazino z.B. 2-Methoxycarbonylhydrazino, 2-Äthoxycarbonylhydrazino oder 2-tert.-Butyloxycarbonylhydra-zino, und Niederalkanoylhydrazino z.B. 2-Acetylhydrazino.

Eine Acylgruppe Ac steht insbesondere für einen in einem natürlich vorkommenden oder \i einem bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, vorzugsweise pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure-oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenden Acylrest einer organischen Carbonsäure, vorzugsweise mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen, oder einen leicht abspaltbaren Acylrest, insbesondere eines Kohlensäurehalbderivats.

Ein in einem pharmakologisch wirksamen N-Acylderivat einer 6-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltener Acylrest Ac ist in erster Linie eine Gruppe der Formel

Rn O I II Ri_(C)n~C-

(A),

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Rm worin n für O steht und R1 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Rest, vorzugsweise aromatischen Charakters, eine funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercapto- oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogurppe bedeutet, oder worin n für 1 steht, R1 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder hete-rocyclisch-aliphatischen Rest, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter und/oder ein quaternäres Stickstoffatom aufweist, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxy-oder Mercaptogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, eine Acylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Azidogruppe darstellt, und jeder der Reste R11 und Rm Wasserstoff bedeutet, oder worin n für 1 steht, R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest bedeutet, worin der heterocyclische Rest vorzugsweise aromatischen Charakter aufweist, R11 eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte, z.B. veresterte oder verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe, wie ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxyl- oder Sulfo-gruppe, eine gegebenenfalls O-mono- oder Q,Q'-disubstituierte Phosphonogruppe, oder eine Azidogruppe bedeutet, und Rm für Wasserstoff steht, oder worin n für 1 steht, jeder der Reste R1 und Rn eine funktionell abgewandelte, vorzugsweise verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, und Rm Wasserstoff darstellt, oder worin n für 1 steht, R1 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoff rest bedeutet und Rn und Rm zusammen einen gegebenenfalls substituierten, durch eine Doppelbindung mit dem Kohlenstoffatom verbundenen aliphatischen, cycloaliphatischen cycloaliphatisch-aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest darstellen, oder worin n für 1 steht, und R1 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen oder heterocyclisch-aliphatischen Rest, worin heterocyclische Reste vorzugsweise aromatischen Charakter aufweisen, R11 einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen,

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cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest und Rm Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeuten.

In den obgenannten Acylgruppen der Formel A stehen z.B. n für O und R1 für Wasserstoff oder eine gegebenenfalls, vorzugsweise in 1-Stellung durch gegebenenfalls geschütztes Amino, Acylamino, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylniederalkoxycar-bonylrest steht, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende Sulfoaminogruppe, substituierte Cycloalkylgruppe mit 5-7 Ringkohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Hydroxy, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Acyloxy, worin Acyl in erster Linie für den Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen Niederalkoxycarbonyl-, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl- oder Phenylniederalkoxycar-bonylrest steht, und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Naphthyl- oder Tetrahydronaphthylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, z.B. Methyl, und/oder Phenyl, das seinerseits Substituenten, wie Halogen, z.B. Chlor, tragen kann, substituierte heterocyclische Gruppe, wie eine 4-Isoxazolylgruppe, oder eine vorzugsweise, z.B. durch einen gegebenenfalls substituierten, wie Halogen, z.B. Chlor, enthaltenden Niederalkylrest N-substituierte Aminogruppe, oder n für 1, R' für eine gegebenenfalls, vorzugsweise durch Halogen, wie Chlor, durch gegebenenfalls substituiertes, wie Hydroxy, Acyloxy, worin Acyl die oben gegebene Bedeutung hat, und/ oder Halogen, z.B. Chlor, enthaltendes Phenyloxy, oder durch gegebenenfalls geschütztes Amino und/oder Carboxy substituierte Niederalkylgruppe, z.B. für einen 3-Amino-3-carboxypro-pylrest mit gegebenenfalls geschützter Amino- und/oder Carboxygruppe, z.B. silylierte, wie triniederalkylsilylierter, z.B. tri-methylsilylierter, Amino- oder Acylamino, wie Niederalkanoyl-amino-, Halogenniederalkanoylamino- oder Phthaloylamino-gruppe, und/oder silylierter, wie triniederalkylsilylierter, z.B. trimethylsilylierter, oder veresterter, wie durch Niederalkyl, 2-Halogenniederalkyl oder Phenylniederalkyl, z.B. Diphenylme-thyl, veresterter Carboxygruppe, für eine Niederalkenylgruppe, für eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, ferner gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Aminoniederalkyl, wie Aminomethyl, oder gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, aufweisendes Phenyloxy enthaltende Phenylgruppe, eine gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben acyliertes, Amino oder Aminomethyl substituiertes Pyridyl-, z.B. 4-Pyridyl-, Pyridinium-, z.B. 4-Pyridi-nium, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, Furyl, z.B. 2-Furyl, Imidazolyl, z.B. 1-Imidazolyl-, oder Tetrazolyl, z.B. 1-Tetrazolylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-gruppe, eine gegebenenfalls substituierte, wie gegebenenfalls geschütztes, z.B. wie oben angegeben acyliertes, Hydroxy und/ oder Halogen, wie Chlor, enthaltende Phenyloxygruppe, eine Niederalkylthio- z.B. n-Butylthio-, oder Niederalkenyl-thio-, z.B. Allylthiogruppe, eine gegebenenfalls, z.B durch Niederalkyl, wie Methyl, substituierte Phenylthio-, Pyridylthio-, z.B. 4-Pyridylthio-, 2-Imidazolylthio-, l,2,4-Triazol-3-ylthio-,l,3,4-Triazol-2-ylthio-, l,2,4-Thiadiazol-3-ylthio-, wie 5-Methyl-l,2,4-thiadiazol-3-ylthio-, l,3,4-Thiadiazol-2-ylthio-, wie Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-ylthio-, oder 5-Tetrazolylthio-, wie 2-Methyl-5-tetrazolylthiogruppe, ein Halogen-, insbesondere Chlor- oder Bromatom, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie Niederakoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonyl, Cyan oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Phenyl, N-

substituiertes Carbamoyl, eine gegebenenfalls substituierte Nie-deralkanoyl-, z.B. Acetyl- oder Propionyl-, oder Benzoyl-gruppe, oder eine Azidogruppe, und Rn und Rnl für Wasserstoff, oder n für 1, R1 für Niederalkyl oder eine gegebenenfalls, 5 wie durch gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituierte Phenyl-, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl, z.B. 4-Isothiazolylgruppe, ferner für eine 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R11 für gegebenenfalls geschütztes oder io substituiertes Amino, z.B. Amino, Acylamino, wie Niederalk-oxycarbonylamino, 2-HalogenniederaIkoxycarbonylamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. tert.-Butyloxycarbonylamino, 2,2,2-Trichloräthoxycarbo-15 nylamino, 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino oder Diphenyl-methyloxycarbonylamino, Arylsulfonylamino, z.B. 4-Methyl-phenylsulfonylamino. Tritylamino, Arylthioamino, wie Nitro-phenylthioamino, z.B. 2-Nitrophenylthioamino, oder Trityl-thioamino oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalk-:o oxycarbonyl, z.B. Äthoxycarbonyl, oder Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, enthaltendes 2-Propylidenamino, wie 1-Äthoxy-carbo-nyl-2-propylidenamino, oder gegebenenfalls substituiertes Carbamoylamino, wie Guanidinocarbonylamino, oder eine, gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform vorliegende 25 Sulfoaminogruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls in Salz-, z.B. Alkalimetallsalzform oder in geschützter, wie veresterter Form, z.B. als Niederalkoxycarbonyl-, z.B. Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonyl-, oder als Phenyloxycarbonyl-, z.B. Diphenylmethoxycarbonylgruppe vorliegende Carboxyl-3o gruppe, eine Cyangruppe, eine Sulfogruppe, eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Hydroxygruppe, wobei funktionell abgewandeltes Hydroxy insbesondere Acyloxy, Formyloxy, sowie Niederalkoxycarbonyloxy, 2-Halogenniederalkoxycarbo-nyloxy oder gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, 35 z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxy-carbonyloxy,z.B. tert.-Butyloxycarbonyloxy, 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyloxy, 4-Methoxybenzyloxycarbonyloxy oder Diphenylmethoxycarbonyloxy, oder gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Phenyloxy darstellt, 40 eine O-Niederalkyl- oder 0,0'-Diniederalkyl- phosphono-gruppe, z.B. O-Methyl-phosphono oder 0,0'-Dimethylphos » phono, oder ein Halogenatom, z.B. Chlor oder Brom, und R111 für Wasserstoff, oder n für 1, R' und R11 je für Halogen, z.B. Brom oder Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxycarbonyl, und 45 Rm für Wasserstoff, oder n für 1, R1 für eine gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls, z.B.wie oben angegeben, acyliertes Hydroxy und/oder Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Phenyl, Furyl-, z.B. 2-Furyl-, oder Thienyl-, z.B. 2- oder 3-Thienyl-, oder Isothiazolyl-, z.B. 4-Isothiazolylgruppe, ferner für eine so 1,4-Cyclohexadienylgruppe, R11 für gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, geschütztes Aminomethyl, und Rln für Wasserstoff, oder n für 1 und jede der Gruppe R1, R11 und Rln für Niederalkyl, z.B. Methyl stehen.

55 Solche Acylreste Ac sind z.B. Forrnyl, Cyclopentylcarbonyl, a-Aminocyclopentylcarbonyl oder ct-Amino-cyclohexyl-carbo-nyl (mit gegebenenfalls substituierter Aminogruppe, z.B. gegebenenfalls in Salzform vorliegender Sulfoaminogruppe, oder einer, durch einen, vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln f,o mit einem sauren Mittel, wie Trifluoressigsäure, reduktiv, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder katalyti-schem Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen, in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen (,5 geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbester, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, 2-Halogen-niederal-kylcarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Bromätho-xycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, Arylcarbonylmethoxy-

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carbonyl, z.B. Phenacyloxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltendes Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxy-benzyloxycarbo-nyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Kohlensäure-halbamids, wie Carbamoyl oder N-substituiertes, wie N-Nieder-alkyl-, z.B. N-Methylcarbamoyl, sowie durch Trityl, ferner durch Arylthio, z.B. 2-Nitrophenylthio, Arylsulfonyl, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl oder 1 -Niederalkoxycarbonyl -2-propyli-den, z.B. l-Äthoxycarbonyl-2-propyliden, substituierten Aminogruppe), 2,6-Dimethoxybenzoyl, 5,6,7,8-Te trahydro-naph-thoyl, 2-Methoxy-1 -naphthoyl, 2-Äthoxy- 1-naphthoyl, Benzyl-oxycarbonyl, Hexahydrobenzyloxycarbonyl)-5-Methyl-3-phe-nyì-4-isoxazolylcarbonyl, 3-(2-Chlorphenyl)-5-methyl-4-isoxa-zolylcarbonyl-, 3-(2,6-Dichlorphenyl)-5-methyl-4-isoxazolyl-carbonyl, 2-Chlorätliylaminocarbonyl, Acetyl, Propionyl, Buty-ryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Octanoyl, Acrylyl, Crotonoyl, 3-Bute-noyl, 2-Pentenoyl, Methoxyacetyl, Butylthioacetyl, Allylthio-acetyl, Methylthioacetyl, Chloracetyl, Bromacetyl, Dibromace-tyl, 3-Chlorpropionyl, 3-Brompropionyi, Aminoacetyl oder 5-Amino-5-carboxy-valeryl (mit gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, wie durch einen Monoacyl- oder Diacylrest, z. B. einen gegebenenfalls halogenierten Niederalkanoylrest, wie Acetyl oder Dichloracetyl, oder Phthaloyl, substituierter Aminogruppe und/oder gegebenenfalls funktionell abgewandelter, z.B. in Salz-, wie Natriumsalz-, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, z.B.

Methyl oder Äthyl-, oder Arylniederalkyl-, z.B. Diphenylme-tliylesierform,vorliegenderCarboxylgruppe),Azidoacetyl,Carb-oxyacetyl, Methoxycarbonylacetyl, Äthoxycarbonylacetyl, Bis-methoxy-carbonylacetyl, N-Phenyl-carbamoylacetyl, Cyanace-tyl, G-Cyanpropionyl, 2-Cyan-3,3-dimethyl-acrylyl, Phenylace-tv'l, (»Broniphenylacetyl, a-Azidophenylacetyl, 3-Chlorphenyl-acetyl, 2- oder 4-Aminomethyl-phenyl-acetyl (mit gegebenenfalls. z.B. wie angegeben, substituierter Aminogruppe), Phena-cylcarbony!, Phenyloxyacetyl, 4-T rif luormethylphenyloxyace-tyl, Benzylozyacetyl, Phenylthioacetyl, Bromphenylthioacetyl, 2-Phenyloxypropionyl, a-Phenyloxyphenylacetyl, a-Methoxy-phenylacetyl, a-Äthoxy-phenylacetyl, a-Methoxy-3,4-dichlor-pheavlacetyl, a-Cyan-phenylacetyl, insbesondere Phenylglycyl, 4-Hydroxypiienylglycyl, 3-Chlor-4-hydroxy-phenylglycyl, 3,5-Diciîlor-4-liydroxy-phenylglycyl,a-Amino-a-(l,4-cyclohexa-dienyl)-aceiyl, a-Amino-a-( 1 -CyclohexenyI)-acetyl, a-Amino-methyl-a-phenylacetyl oder a-Hydroxyphenylacetyl, wobei in diesen Resten eine vorhandene Aminogruppe gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, substituiert sein kann und/ oder eine vorhandene, aliphatische und/oder phenolisch gebundene Hydroxygruppe gegebenenfalls, analog der Aminogruppe, z.B. durch einen geeigneten Acylrest, insbesondere durch For-myl oder einen Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, geschützt sein kann), oder a-G-Methyl-phosphono-phenylacetyl oder a-0,0-.Dimetiiyl-phosphono-phenylacetyl, ferner Benzylthioace-tyl. Benzylthiopropionyl, a-Carboxyphenylacetyl (mit gegebenenfalls, z.B. wie oben angegeben, funktionell abgewandelter : Carboxygruppe), 3-Phenylpropiony 1, 3-(3-Cyanphenyl)-pro-pionyl, 4-(3-Methoxyphenyl)-fautyryl, 2-PyridyIacetyl, 4-Amino-pyridiniumacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), 2-Thienylacetyl, 3-Thienylacetyl, 2-Tetrahydrothienylacetyl, 2-Furylacetyl, 1-Imi-dazolylacetyl, 1 -Tetrazolylacetyl, a-Carboxy-2-thienylacetyl oder a-Carboxy-3-thienylacetyl (gegebenenfalls mit funktionell, z.B. wie oben angegeben, abgewandelter Carboxylgruppe), a-Cyan-2-thienylacetyl, a-Amino-a-(2-thienyl)-acetyl, a-Amino-a-(2-furyl)-acetyl oder a-Amino-a-(4-isothiazolyl)-acetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), a-Sulfophenylacetyl (gegebenenfalls mit, z.B. wie die Carboxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfo-gruppe) 3-Methyl-2-imidazolyl-thioacetyl, l,2,4-Triazol-3-ylthioacetyl, l,3,4-Triazol-2-ylthioacetyl, 5-Methyl-1,2,4-thia-

diazol-3-ylthioacetyl, 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthioacetyl oder 1 -Methyl-5-tetrazolylthioacetyl.

Ein leicht abspaltbarer Acylrest Ac, insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, ist in erster Linie ein durch Reduktion, z.B. beim Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, oder durch Säurebehandlung, z.B. mit Trifluoressigsäure, abspaltbarer Acylrest eines Halbesters der Kohlensäure, wie eine, vorzugsweise am Kohlenstoffatom in a-Stellung zur Oxy-gruppe mehrfach verzweigte und/oder aromatisch substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe oder eine durch Arylcarbonyl-, insbesondere Benzoylreste substituierte Methoxycarbonyl-gruppe, oder in ß-Stellung durch Halogenatome substituierter Niederalkoxycarbonylrest, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Pentyloxycarbonyl, Phenacyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorätho-xycarbonyl oder 2-Iodäthoxycarbonyl oder ein in letzteren überführbarer Rest, wie 2-Chlor- oder 2-Bromäthoxycarbonyl, ferner, vorzugsweise polycyclisches, Cycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycarbohyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Phenylniederalkoxycar-bonyl, worin die a-Stellung vorzugsweise mehrfach substituiert ist, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl oder a-4- Biphenylyl-a-methyl-äthyloxy-carbonyl, oder Furylniederalkoxycarbonyl, in erster Linie a-Furylniederalkoxycarbonyl, z.B. Furfuryloxycar-bonyl.

Eine durch die beiden Reste R f und R j gebildete bivalente Acylgruppe ist z.B. der Acylrest einer Niederalkan- oder Niederallcendicarbonsäure, wie Succinyl, oder einer o-Arylendi-carbonsäure, wie Phthaloyl.

Ein weiterer durch die Gruppen R f und R * gebildeter bivalenter Rest ist z.B. ein, insbesondere in 2-Stellung, substituierter, z.B. gegebenenfalls substituiertes Phenyl oder Thienyl, enthaltender, und in 4-Stellung gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, mono- oder disubstituierter l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest, z.B. 4,4-Dimethyl-2-phenyl-1 -oxo-3-aza-1,4-bu-tylen.

Eine verätherte Hydroxygruppe R $ bildet zusammen mit der Carbonylgruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltbare oder leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe. Eine solche Gruppe R 2 ist z.B. Niederalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy oder Isopropyloxy, das zusammen mit der Carbonylgruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildet, die insbesondere in 2-Cephemverbindung leicht in eine freie Carboxylgruppe oder in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe übergeführt werden kann.

Eine verätherte Hydroxygruppe Rf, welche zusammen mit einer —C(=0)-Gruppierung eine besonders leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet, steht z.B. für 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen vorzugsweise ein Atomgewicht von über 19 hat. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der —C( = 0)-Gruppierung eine, beim Behandeln mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder eine, in eine solche leicht überführbare veresterte Carboxylgruppe und ist z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner 2-Chlor-äthoxy oder 2-Bromäthoxy, das sich leicht in letzteres überführen lässt.

Eine verätherte Hydroxygruppe R £, die zusammen mit der -C( = 0)Gruppierung eine ebenfalls beim Behandlen mit chemischen Reduktionsmitteln unter neutralen oder schwach-sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, ferner beim Behandeln mit einem geeigneten nucleophilen Reagens, z.B. Natriumthiophenolat, leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt, ist eine Arylcarbonylmethoxygruppe, worin Aryl insbesondere für eine

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gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe steht, und vorzugsweise Phenacyloxy.

Die Gruppe R 2 kann auch für eine Arylmethoxygruppe stehen, worin Aryl insbesondere einen monocyclischen, vorzugsweise substituierten aromatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet. Ein solcher Rest bildet zusammen mit der -C( = O)-Gruppierung eine beim Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, unter neutralen oder sauren Bedingungen leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe. Ein Arylrest in einer solchen Arylmethoxygruppe ist insbesondere Niederalkoxyphe-nyl, z.B. Methoxyphenyl (wobei Methoxy in erster Linier in 3-, 4- und/oder 5-Stellung steht), und/oder vor allem Nitrophenyl (wobei Nitro vorzugsweise in 2-Stellung steht). Solche Reste sind besonders Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-, und/oder Nitro-benzyloxy, in erster Linie 3- oder 4-Methoxybenzyloxy, 3,5-Dimethoxybenzyloxy, 2-Nitrobenzyloxy oder 4,5-Dimethoxy-2-nitro-benzyloxy.

Eine verätherte Hydroxygruppe R ^ kann auch einen Rest darstellen, der zusammen mit der -C( = 0)-Gruppierung eine unter sauren Bedingungen, z.B. beim Behandeln mit Trifluores-sigsäure oder Ameisensäure, leicht spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist in erster Linie eine Meth-oxygruppe, in welcher Methyl durch gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffreste, insbesondere aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl, z.B. Methyl und/oder Phenyl, polysubstituiert oder durch eine, Elektronen-abgebende, Substituenten aufweisende carbocycli-sche Arylgruppe oder eine, Sauerstoff oder Schwefel als Ringglied aufweisende heterocyclische Gruppe aromatischen Charakters monosubstituiert ist, oder dann in einem polycycloali-phatischen Kohlenwasserstoffrest ein Ringglied oder in einem oxa- oder thiacycloaliphatischen Rest das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellenden Ringglied bedeutet.

Bevorzugte polysubstituierte Methoxygruppen dieser Art sind tert.-Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyl-oxy. gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxy, z.B. Diphenylmethoxy, oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner 2-(4-ßiphenyiyl)-2-propyIoxy, während ein die obgenannte substituierte Arylgruppe oder die heterocyclische Gruppe enthaltende Methoxygruppe z.B. a-Niederalkoxy-phenylniederal-koxy, wie 4-Methoxybenzyloxy oder 3,4-Dimethoxybenzyloxy, bzw. Furfurvloxy, wie 2-Fufuryloxy ist. Ein polycycloaliphati -scher Kohlenwasserstoffrest, in welchem Methyl der Methoxygruppe ein, vorzugsweise dreifach, verzweigtes Ringglied darstellt. ist z.B. Adamantyl, wie 1-Adamantyl, und ein obgenann-ter oxa- oder thiacycloaliphatischer Rest, worin Methyl der Methoxygruppe das die a-Stellung zum Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellende Ringglied ist, bedeutet z.B. 2-Oxa- oder 2-Thia-niederalkylen oder -niederalkenylen mit 5-7 Ringatomen, wie 2-Tetrahydrofuryl, 2-Tetrahydropyranyl oder 2,3-Dihydro-2-pyranyl oder entsprechende Schwefelanaloge.

Der Rest R ^ kann auch eine Gruppe darstellen, die zusammen mit der -C( = 0)-Gruppierung eine hydrolytisch, z.B. unter schwach-basischen oder -sauren Bedingungen, spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildet. Ein solcher Rest ist vorzugsweise eine mit der -C( = 0)-Gruppierung eine aktivierte Estergruppe bildende verätherte Hydroxygruppe, wie Nitrophenyloxy, z.B. 4-Nitrophenyloxy oder 2,4-Dinitrophenylo'xy, Nitrophenylnie-deralkoxy, z.B. 4-Nitrobenzyloxy, Hydroxy-niederalkyl-benzyl-oxy, z.B. 4-Hydroxy- 3,5-tert.-butyl-benzyloxy, Polyhalogen-phenyloxy, z.B. 2,4,6-Trichlorphenyloxy oder 2,3,4,5,6-Pen-tachlorphenyloxy, ferner Cyanmethoxy, sowie Acylamino-methoxy, z.B. Phthaliminomethoxy oder Succinyliminometh-oxy.

Die Gruppe R £ kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung der Formel -C(=0)- eine unter hydrogenolyti-schen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe darstellen, und ist z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy oder Nitro, substituiertes a-Phenylniederalkoxy, wie Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyloxy oder 4-Nitrobenzyloxy.

Die Gruppe R f kann auch eine, zusammen mit der Carbonylgruppierung -C( = O)- eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende verätherte Hydroxygruppe sein, in erster Linie eine Acyloxymeth-oxygruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Nieder-alkancarbonsäure bedeutet, oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet. So verätherte Hydroxygruppen sind Niederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxymethyloxy oder Pivaloyloxymethoxy, Amino-niederalkanoyloxymethoxy, insbesondere a-Amino-niederalkanoyloxymethoxy, z.B. Glycyl-oxymethoxy, L-Valyloxymethoxy, L-Leucyloxymethoxy, ferner Phthalidyloxy.

Eine Silyloxy- oder Stannyloxygruppe R £ enthält als Substituenten vorzugsweise gegebenenfalls substituierte aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Niederalkyl-, Halogen-niederalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkylgruppen, oder gegebenenfalls abgewandelte funktionelle Gruppen, wie verätherte Hydroxy-, z.B. Niederalkoxygruppen, oder Halogen- z.B. Chloratome, und stellt in erster Linie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, Halogen-niederalkoxy-niederalkylsilyl, z.B. Chlor-methoxy-methyl-silyl, oder Trinieralkylstannyloxy, z.B. Tri-n-butylstannyloxy, dar.

Ein zusammen mit einer -C( - Öl-Gruppierung eine, vorzugsweise hydrolytisch, spaltbare gemischte Anhydridgruppe bildender Acyloxyrest R 2 enthält z.B. den Acylrest einer der obgenannten organischen Carbonsäuren oder Kohlensäurehalbderivate, und ist z.B. gegebenenfalls, wie durch Halogen, z.B. Fluor oder Chlor, vorzugsweise in a-Stellung substituiertes Nie-deralkanoyloxy, z.B. Acetyloxy, Pivalyloxy oder Trichloracetyl-oxy, oder Niederalkoxycarbonyloxy, z.B. Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy.

Ein, zusammen mit einer-C(=0)-Gruppierung eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl- oder Hydrazinocarbonyl-gruppe bildender Rest R f ist z.B. Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino, wie Methylamino, Äthylamino, Dimethylamino oder Diäthylamino, Niederalkylenamino, z.B. Pyrrolidiono oder Piperidino, Oxaniederalkylenamino, z.B. Morpholino, Hydroxyamino, Hydrazino, 2-Niederalkylhydra-zino oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino.

Eine Niederalkylgruppe R3 hat bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist bevorzugt Methyl, oder auch Äthyl, n-Propyl, Hexyl oder Heptyl.

R3 als a-Phenyl-niederalkyl ist insbesondere Benzyl und Diphenylmethyl, wobei als Substituenten der Phenylkerne z.B. verestertes oder veräthertes Hydroxy, wie Halogen z.B. Fluor, Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, in Frage kommen.

Salze sind insbesondere diejenigen von Verbindungen der Formeln IA und IB mit einer sauren Gruppierung, wie einer Carboxy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe, in erster Linie Metalloder Ammoniumsalz, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und araliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Nieder-alkylamine, z.B. Triäthylamin, Hydroxy-niederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tris-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. diäthylamino-äthylester, Niederalkylenamine, z.B.

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1-Äthyl-piperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin, Verbindungen der Formeln IA und IB, die eine basische Gruppe aufweisen, können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. T rifluoressigsäure oder p-T oluolsulfonsäure bilden. Verbindungen der Formeln IA und IB mit einer sauren und einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen. 1-Oxyde von Verbindungen der Formel IA mit salzbildenden Gruppen können ebenfalls Salze, wie oben beschrieben, bilden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen verwendet werden. Verbindungen der Formel IA, worin z.B. R f für einen in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Amono-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amono-3-cephem-4-carbon-säureverbindungen vorkommenden Acylrest Ac und R \ für Wasserstoff stehen, oder worin R f und R j zusammen einen in

2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-SteIlung vorzugsweise, z.B. durch 2-Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest darstellen, R, Hydroxy oder eine zusammen mit der Carbonylgruppe eine unter physiologischen Bedingungen leicht spaltbare veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe

R '} bedeutet, und R3 Niederalkyl bedeutet, wobei in einem Acylrest R f gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen, wie Amino, Carboxy, Hydroxy und/oder Sulfo, üblicherweise in freier Form vorliegen, oder Salz von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sind bei parenteraler und/oder oraler Verabreichung gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Stahphylccoccus aureus, Streptococcus pyoge-nes und Diplococeus pneumoniae (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg s.c. oder p.o.), und gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella fiexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,15 g/lcg s.c. oder p.o.), insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten, zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden.

Verbindungen der Formel IB, worin R ?, R i, R2 und R3 die im Zusammenhang mit der Formel IA gegebenen Bedeutungen haben, oder Verbindungen der Formel IA, worin R3 die oben gegebene Bedeutung hat, die Reste R f und R \ für Wasserstoff stehen, oder R , eine, von einem in pharmakologisch wirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure-oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen vorkommenden Acylrest verschiedene Aminoschutzgruppe und R J1 Wasserstoff bedeuten, oder R f und R j zusammen eine, von einem in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch 2 Niederalkyl, wie Methyl, substituierten 1-Oxo-3-aza-1,4-butylenrest verschiedene bivalente Amino-Schutzgruppen darstellen, und R2 für Hydroxy steht, oder R f und R i die oben gegebenen Bedeutungen haben, R2 für einen zusammen mit der —C( = Q)-Gruppierung eine, vorzugsweise leicht spaltpare, geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R -2 darstellt, wobei eine so geschützte Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren Carboxylgruppe verschieden ist, und Rj die oben gegebenen Bedeutungen hat, sind wertvolle Zwischenprodukte, die in einfacher Weise, z.B. wie unten beschrieten beschrieben wird, in die obgenannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen übergeführt werden können.

Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von 3-Cephem-verbindungen der Formel IA, worin R f Wasserstoff oder vorzugsweise einen, in einem fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder bio-, halb- oder totalsynthetisch herstellbaren, insbesondere pharmakologisch aktiven, wie hochaktiven N-Acylderivat einer 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7 ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäureverbindung enthaltenen Acylrest, wie einer der obgenannten Acylreste der Formel A bedeutet, wobei in dieser R1, Rn, R111 und n in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, R J für Wasserstoff steht, oder worin R f und R \ zusammen einen in 2-Stellung vorzugsweise, z.B. durch einen aromatischen oder heterocyclischen Rest, wie Phenyl, und in 4-Stellung vorzugsweise, z.B. durch zwei Niederalkyl, wie Methyl, substituierten l-Oxo-3-aza-l,4-butylenrest darstellen, R2 für Hydroxy, für gegebenenfalls, vorzugsweise in a-Stellung z.B. durch gegebenenfalls substituiertes Aryloxy, wie Niederalkoxyphenyloxy, z.B. 4-MethoxyphenyI-oxy, Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, a-Aminoniederalkanoyloxy, z.B. Glycyloxy, L-Valyloxy oder L-Leucyloxy, Arylcarbonyl, z.B. Benzoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie Phenyl, Niederalkoxyphenyl, z.B. 4-Methoxyphenyl, Mitrophenyl, z.B. 4-Nitrophenyl, oder Biphenylyl, z.B. 4-Biphenylyl, oder in ß-Stellung durch Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, mono- oder polysubstituiertes Niederalkoxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, tert.-Butyloxy oder tert.-Pentyloxy, gegebenenfalls durch Niederalkoxy substituiertes Bis-phenyl-oxy-methoxy, z.B. Bis-4-methoxyphenyloxy-methoxy, Nieder-alkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxymethoxy oder Pivaloyl-oxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Glycyl-oxymethoxy, Phenacyloxy, gegebenenfalls substituiertes Phe-nylniederalkoxy, insbesondere 1-Phenylniederalkoxy, wie Phe-nylmethoxy, wobei solche Reste 1—3 gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Nitro oder Phenyl, substituierte Phenylreste enthalten können, z.B. Benzyloxy, 4-Methoxybenzyloxy, 2-Biphenylyl-2-propyloxy, 4-Nitro-benzyloxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenyl-methoxy oder Tri-tyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Chloräthoxy, 2-Bromäthoxy oder 2-Jodäthoxy, ferner für 2-Phthalidyloxy, sowie für Acyloxy, wie Niederalkoxycarbonyl-oxy, z.B. Methoxycarbonyloxy oder Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyloxy, z.B. Acetyloxy oder Pivaloyloxy, für Trinie-derallcylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, oder für gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, oder Hydroxy substituiertes Amino oder Hydrazino, z.B. Amino, Niederalkyl- oder Diniederalkylamino, wie Methylamino oder Dimethylamino, Hydrazino, 2-Niederalkyl- oder 2,2-Diniederalkylhydrazino, z.B. 2-Methylhydrazino oder 2,2-Dimethylhydrazino, oder Hydroxyamino steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Halogen oder Niederalkoxy, substituiertes Benzyl oder Diphenylmethyl darstellt, sowie die entsprechenden 2-Cephem-verbindungen der Formel IB, oder Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.

In erster Linie steht in einer 3-Cephem-verbindung der Formel IA, sowie in einer entsprechenden 2-Cephem-verbin-dung der Formel IB oder in einem Salz einer solchen Verbindung mit salzbildenden Gruppen R j1 für Wasserstoff oder einen in fermentativ (d.h. natürlich vorkommenden) oder biosynthetisch herstellbaren N-Acylderivaten von 6ß-Amino-penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbonsäure-verbin-dungen enthaltenen Acylrest, insbesondere der Formel A,

worin R1, Rn, Rnl und n in erster Linie die bevorzugten Bedeutungen haben, wie einen gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy, substituierten Phenylacetyl- oder Phenyloxyacetylrest, ferner einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkylthio, oder Nieder-allcenylthio, sowie gegebenenfalls substituiertes, wie acyliertes

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Amino und/oder funktionell abgewandeltes, wie verestertes z.B. Methyl- oder Äthyl-, oder Phenylniederalkyl-, z.B. Diphe-

Carboxyl, substituierten Niederalkanoyl- oder Niederalkenoyl- nylmethyl-esterform, vorliegender Carboxylgruppe), a-Sulfo-

rest, z.B. 4-Hydroxy-phenylacetyl, Hexanoyl, Octanoyl oder n- phenyl-acetyl (gegebenenfalls auch mit, z.B. wie die Carb-

Butyl-thioacetyl, und insbesndere 5-Amino-5-carboxy-valeryl, oxylgruppe, funktionell abgewandelter Sulfogruppe), a-Phos-

worin die Amino- und/oder die Carboxylgruppen gegebenen- 5 phono, a-O-Methylphosphono- oder a-0,0'-Dimethylphos-

falls geschützt sind und z.B. als Acylamino bzw. verestertes phono-phenylacetyl, oder a-Hydroxy-phenylacetyl (gegebenen-

Carboxyl vorliegen, Phenylacetyl oder Phenyloxyacetyl, oder falls mit funktionell abgewandelter Hydroxygruppe, insbeson-

einen in hochwirksamen N-Acylderivaten von 6ß-Amino- dere mit einer Acyloxygruppe, worin Acyl einen, vorzugsweise penam-3-carbonsäure- oder 7ß-Amino-3-cephem-4-carbon- leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren Mittel, wie Tri-

säureVerbindungen vorkommenden Acylrest, insbesondere der ,,, fluoressigsäure, oder mit einem chemischen Reduktionsmittel,

Formel A, worin R!, R", R"1 und n in erster Linie die bevorzug- wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, abspaltbaren ten Bedeutungen haben, wie Formyl, 2-Halogen-äthylcarb- oder einen in einen solchen überführbaren Acylrest, vorzugs-

amoyl, z.B. 2-Chloräthylcarbamoyl, Cyanacetyl, Phenylacetyl, weise einen geeigneten Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, Thienylacetyl, z.B. 2-TienylacetyI, oder Tetrazolylacetyl, z.B. 1- wie einen der obgenannten, z.B. gegebenenfalls durch Halogen Tetrazolylacetyl, besonders aber in a-Stellung durch einen cycli- oder Benzoyl substituierten Niederalkoxycarbonylrest, z.B.

sehen, wie einen cycloaliphatischen aromatischen oder hetero- 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Brom-

cyclischen. in erster Linie monocyclischen Rest und durch eine äthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl funktionelle Gruppe, in erster Linie Amino, Carboxy, Sulfo oder Phenacyloxycarbonyl, ferner Formyl bedeutet), sowie 1-

oder Hydroxygruppen substituiertes Acetyl, insbesondere Phe- Amino-cyclohexylcarbonyl, Aminomethylphenylacetyl, wie 2-

nylglycyl, worin Phenyl gegebenenfalls, z.B. durch gegebenen- 20 oder 4-Aminomethyl-phenylacetyl, oder Amino-pyridinium-

falls geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. gegebenenfalls acetyl, z.B. 4-Aminopyridiniumacetyl (gegebenenfalls auch mit,

Halogen-substituiertes Niederaîkoxycarbonyloxy oder Nieder- z.B. wie oben angegeben, substituierter Aminogruppe), oder alkanoyloxy, und/oder durch Halogen, z.B. Chlor, substituiertes Pyridylthioacetyl, z.B. 4-Pyridiylthioacetyl, und R Ç für Wasser-

Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3- oder 4-Hydroxy, 3-Chlor-4- stoff, oder R f und R j zusammen für einen, in 2-Stellung hydroxy- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl (gegebenenfalls ;s vorzugsweise, gegebenenfalls durch geschütztes Hydroxy, wie auch mit geschützter, wie aeylierter Hydroxygruppe) darstellt, Acyloxy, z.B. gegebenenfalls Halogen-substituiertes Niederal-

und worin die Aminogruppe gegebenenfalls auch substituiert koxy-carbonyloxy oder Niederalkanoyloxy, und/oder durch sein kann und z.B. eine gegebenenfalls in Salzform vorliegende Halogen, z.B. Chlor, sbustituiertes Phenyl, z.B. Phenyl, oder 3-

Sulfoaminogruppe oder eine Aminogruppe darstellt, die als oder 4-Hydroxy-, 3-Chlor-4-hydroxy oder 3,5-Dichlor-4-

Substituenten eine hydrolytisch abspaltbare Tritylgruppe oder 3« hydroxy-phenyl (gegebenenfalls auch mit geschützter, z.B. wie in erster Linie eine Acylgruppe, wie eine gegebenenfalls substi- oben angegeben, aeylierter Hydroxygruppe) substituierten 1-

tuierte Carbamoyl-, wie eine gegebenenfalls substituierte Urei- Oxo-3-aza-l-,4-butylenrest stehen, der in 4-Stellung gegebe-

docarbonyigruppe, z.B. Ureidocarbonyl oder N'-Trichlorme- nenfalls zwei Niederalkyl, wie Methyl enthält, und R2 stellt thylureidocarbonyl, oder eine gegebenenfalls substituierte Hydroxy, Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Guanidinocarbonylgruppe, z.B. Guanidinocarbonyl, oder einen, 35 Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, ferner Methoxy oder Äthoxy,

vorzugsweise leicht, z.B. beim Behandeln mit einem sauren 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2.2-Trichloräthoxy, 2-Jod-

Mittel, wie Trifluoressigsäure, ferner reduktiv, wie beim Behan- äthoxy oder das leicht in dieses überführbare 2-Chloräthoxy dein mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in oder 2-Bromäthoxy, Phenacyloxy, 1 -Phenylniederalkoxy mit

Gegenwart von wässriger Essigsäure, oder mit katalytischem 1-3, gegebenenfalls durch Niederalkoxy oder Nitro substitu-

Wasserstoff, oder hydrolytisch abspaltbaren oder einen in einen 40 ierten Phenylresten, z.B. 4-Methoxybenzyloxy, 4-Nitrobenzyl-

solchen überführbaren Acylrest, vorzugsweise einen geeigneten oxy, Diphenylmethoxy, 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy oder

Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie einen der obgenann- Trityloxy, Niederalkanoyloxy-methoxy, z.B. Acetyloxymethoxy ten, z.B. gegebe-nenfalls Halogen- oder Benzoyl-substituierten oder Pivaloyloxymethoxy, a-Aminoniederalkanoyloxymethoxy,

Niederalkyloxycarbonylreste, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, z.B. Glycyloxymethoxy, 2-Phthalidyloxymethoxy, Niederalk-

2,2,2-Trichloräthyloxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2- 45 oxyearbonyloxy, z.B. Äthoxycarbonyloxy, oder Niederalkanoyl-

Bromäthoxycarbonyl, 2-Jodäthoxycarbonyl, oder Phenacyloxy- oxy, z.B. Acetyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trime-carbonvl, gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes thylsilyloxy, dar, und R3 steht für Wasserstoff, Niederalkyl,

Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbo- insbesondere Methyl, oder gegebenenfalls z.B. durch Halogen,

nyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder eines Koh - wie Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, substi-

lensäurehalbamids, wie Carbamoyl oder N-Methylcarbamoyl, 50 tuiertes Benzyl oder Diphenylmethyl.

ferner einen mit einem nucleophilen Reagens, wie Cyan- Die Erfindung betrifft in erster Linie die Herstellung von 3-

wasserstoffsäure, schwefliger Säure oder Thioessigsäureamid, Cephem-verbindungen der Formel IA, worin R ? Wasserstoff abspaltbaren Arylthio- oder Arylniederalkylthiorest, z.B. 2- oder eine Acylgruppe der Formel

Nitrophenylthio oder Tritylthio, einen mittels elektrolytischer q

Reduktion abspaltbaren Arylsulfonylrest, z.B. 4-Meihylphenyl- 55 y sulfonyl, oder einen, mit einem sauren Mittel, wie Ameisen- ^ _ ç j.j _ ç _

säure oder wässriger Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder a m |

Phosphorsäure, abspaltbaren 1-Niederalkoxycarbonyl- oder 1- ^

Niederalkanoyl-2-propylidenrest, z.B. l-Äthoxycarbonyl-2- b propyliden, enthält, ferner a-(l,4-Cyclohexadienyl)glycyl, a-(l- 60 worin Ra Phenyl oder Hydroxyphenyl, z.B. 3- oder 4-Hydroxy-

Cyclohexenyl)-glycyl, a-Thienylglycyl, wie a-2- oder a-3-Thie- phenyl, ferner Hydroxy-chlorphenyl, z.B. 3-Chlor-4-hydroxy-

nylglycyl, a-Furylglycyl, wie a-2-Furylglycyl, a-Isothiazolylgly- phenyl- oder 3,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl, wobei in solchen cyl, wie a-4-Isothiazolyl-glycyl, wobei in solchen Resten die Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste, wie gegebenen-

Aminogruppe, z.B. wie für einen Phenylglyclyrest angegeben, falls halogenierte Niederalkoxycarbonylreste, z.B. tert.-Butyl-

substituiert oder geschützt sein kann, ferner a-Carboxy-phenyl- ss oxy-carbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, geschützt sein acetyl oder a-Carboxy-thienylacetyl, z.B. a-Carboxy-2-thienyl- können, sowie Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, ferner Pyridyl,

acetyl (gegebenenfalls mit funktionell abgewandelter, z.B. in z.B. 4-Pyridyl, Aminopyridinium, z.B. 4-Aminopyridinium,

Salz-, wie Natriumsalzform, oder in Ester-, wie Niederalkyl-, Furyl, z.B. 2-Furyl, Isothiazolyl, z.B. 4-Isothiazolyl, oder Tetra-

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zolyl, z.B. 1-TetrazolyI, oder auch 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl bedeutet, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m 0 für 0 oder 1 steht, und Rb für Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt, für Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.- 5 Butyloxycarbonylamino, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyl-amino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxy-carbonylamino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder nitrosubstituiertes Phenylnieder-alkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxycarbonylamino ]0 oder Diphenylmethoxycarkonylamino, oder 3-GuanyIureido, ferner Sulfoamino oderTritylamino, sowie Arylthioamino, z.B. 2-Nitrophenylthioamino, Arylsulfonylamino, z.B. 4-Methyl-phenyîsulfonylamino, oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propyli-denamino, z.B. l-Ätho>:y-carbonyl-2-propylidenamino, Carb- î5 oxy oder in Salz-, z.B. Alkalimetall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Carboxy, sowie geschütztes Carboxy, z.B. verestertes Carboxy, wie Phenyl-niederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, Sulfo oder in Salz-, z.B. Alkalime-tall-, wie Natriumsalzform vorliegendes Sulfo, sowie geschütztes 2o Sulfo. Kydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.-Butyl-ozycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycarbonyloxy oder 2-Bromäthoxycarbonyioxy, ferner Formyloxy, oder O- 25 Niederalkylphosphono oder 0,0'-Diniederalkylphosphono, z.B. O-Metfcyiphosphono oder 0,0'-Dimethylphosphono,

steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet,

worin die Amino- und/oder Carboxygruppen auch geschützt sei« können und z.B. als Acylamino z.B. Niederalkanoylamino, 30 wie Aeetylaniino, Halogenoiederalkanoylamino, wie Dichlor-aceîyiaaiino, Benzoyiamino oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Dipäenylmethonycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn R_ für Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxychlor- 35 phenyl oder Pyridyl steht, und m 0 bedeutet und Rb von Wasserstoff verschieden ist, wenn Ra Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydïoxy-chlorphenyl, Thienyl, Furyl, Isothiazolyl, 1,4-Cyclo-hs::adienyl oder 1-Cyclohexenyl darstellt, R 1 Wasserstoff bedeutet, R; in erster Linie für Hydroxy, ferner für Niederal- 40 fcozy. insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, 2-Haîogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Jodäthoxy oder 2-Bromäthoxy, oder gegebenenfalls, z.B.

dindi ì iiederalkoxy, z.B. Methoxy, substituiertes Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethosy ferner Tri- 45 niederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, steht, und R3 Wasserstoff, Niederalkyl, z.B. Methyl, Äthyl oder n-Butyl, sowie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, wie Methoxy, substituiertes Benzyl oder Diphe-nylmethyl, bedeutet sowie die entsprechenden 2-Cephem-Ver- 50 bindungen der Formel IB, oder Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie Alkalimetall-, z.B.

Natrium-, oder Erdalkalimetall, z.B. Calciumsalze, oder Ammoniumsalze, inkl. solche mit Aminen, von Verbindungen, 55 worin R2 für Hydroxy steht, und die im Acylrest der Formel B eine freie Aminogruppe enthalten.

In erster Linie steht in 3-Cephem-Verbindungen der Formel IA, ferner in entsprechenden 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB, sowie in Salzen, insbesondere in pharmazeutisch w) verwendbaren, nicht toxischen Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, wie in den im vorstehenden Abschnitt genannten Salzen R j' für Wasserstoff, für den Acylrest der Formel B, worin Ra Phenyl, sowie Hydroxyphenyl, z.B. 4-Hydroxy-phenyl, Thienyl, z.B. 2- oder 3-Thienyl, 4-Isothia-zolyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl, X Sauerstoff, m 0 oder 1, und R,, Wasserstoff oder, wenn m 0 darstellt,

Amino, sowie geschütztes Amino, wie Acylamino, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonylamino, wie tert.-Butyloxycar-bonylamino, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonylamino, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino, 2-Jodäthoxycarbonyl-amino oder 2-Bromäthoxycarbonylamino, oder gegebenenfalls Niederalkoxy- oder Nitrosubstituiertes Phenylniederalkoxycarbonylamino, z.B. 4-Methoxybenzyloxy-carbonylamino, oder Hydroxy, sowie geschütztes Hydroxy, wie Acyloxy, z.B. a-polyverzweigtes Niederalkoxycarbonyloxy, wie tert.Butyloxycarbonyloxy, oder 2-Halogenniederalkoxycarbo-nyloxy, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy, 2-Jodäthoxycar-bonyloxy, oder 2-Bromäthoxycarbonyloxy, ferner Formyloxy bedeuten, oder für einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest, worin die Amino- und Carboxygruppe auch geschützt sein können und z.B. als Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, wie Acetyl-amino, Halogenniederakanoylamino, wie Dichloracetylamino, Benzoyiamino, oder Phthaloylamino, bzw. als verestertes Carboxy, wie Phenylniederalkoxycarbonyl, z.B. Diphenylmethoxycarbonyl, vorliegen, wobei vorzugsweise m 1 bedeutet, wenn Ra Phenyl oder Hydroxyphenyl ist, R \ stellt Wasserstoff dar, R2 bedeutet in erster Linie Hydroxy, ferner gegebenenfalls in 2-Stellung Halogen-, z.B. Chlor-, Brom- oder Jod-substituiertes Niederalkoxy, insbesondere a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxy-, v/ie Methoxy-substituiertes Diphenylmethyl-oxy, z.B. Diphenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylme-thoxy, oder p-Nitro-benzyloxy, ferner Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy, und R3 bedeutet Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere Methyl, oder eine gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder Niederalkoxy, z.B. Methoxy, substituierte Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe.

Die Erfindung dient in erster Linie zur Herstellung von 7ß-(D-a-Amino-a-Ra-acetylamino)-3-niederalkoxy-3-cephem-4-carbonsäuren, worin Ra für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2-Thie-nyl, 1,4-Cyclohexadienyl oder 1-Cyclohexenyl steht, und Niederalkoxy bis zu 4 Kohlenstoff atome enthält und z.B. Äthoxy oder n-Butyloxy, in erster Linie aber Methoxy darstellt, und deren inneren Salzen, und vor allem von 3-Methoxy-7ß-(D-a-phenylglycylamino)-3-cephem-4-carbonsäure und deren inneren Salz bzw. zur Herstellung von 3-Hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung dieser 3-Niederallcoxy-3-cephem-4-carbonsäure-ver-bindungen dienen könnnen; in den oben erwähnten Konzentrationen, insbesondere bei oraler Verabreichung, weisen diese 3-Niederalkoxy-verbindungen ausgezeichnete antibiotische Eigenschaften, sowohl gegen positive und insbesondere gegen gram-negative Bakterien bei geringer Toxizität auf.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren werden Verbindungen der Formel IA, Verbindungen der Formel IB und Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen hergestellt, indem man in einer Verbindung der Formel

(HI),

in dem die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung sein kann, worin R J, R \ und R $ die unter Formel IA genannten Bedeutungen haben und die Gruppe -N(R J)(Rj )für eine sekundäre

13

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oder tertiäre Aminogruppe steht, die Aminogruppe -(R 4 )(R $ ) zur Gruppe -Or3 solvolysiert, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.

Die erfindungsgemäss verwendeten Ausgangsstoffe der For- 5 mei III können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel

(ii),

0=c -r,

worin R f, R J und R 2 die unter Formel IA genannten Bedeutungen haben, die Gruppe -N(R f ) (R \) für eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe steht, und Y eine Abgangsgruppe darstellt, unter Abspaltung von H-Y, cyclisiert.

In einer Verbindung der Formel II kann die Aminogruppe -N(R 'ï ) (R !ì ) in trans- (Crotonsäurekonfiguration) oder in cis-Stellung (Isocrotonsäurekonfiguration) zur Carboxylgruppe 30 stehen.

In einer Verbindung der Formel II ist eine Abgangsgruppe Y beispielsweise eine Gruppe -S-R4, eine mit dem Schwefelatom an die Thiogruppe -S- gebundene Gruppe -S02-R5 oder auch eine Gruppe -S-S02 -R5. 35

In der Gruppe -S-R4 ist R4 ein gegebenenfalls substituierter aromatischer heterocyclischer Rest mit bis zu 15, bevorzugt bis zu 9 Kohlenstoffatomen, und mindestens einem Ringstickstoffatom und gegebenenfalls einem weiteren Ringheteroatom, wie Sauerstoff oder Schwefel, welcher Rest mit einem seiner Ring- 40 kohlenstoffatome, das mit einem Ringstickstoffatom durch eine Doppelbindung verbunden ist, an die Thiogruppe -S- gebunden ist. Solche Reste sind monocyclisch oder bicyclisch und können beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Fluor 45 oder Chlor, oder Aryl, wie Pheny, substituiert sein.

Solche Reste R4 sind z.B. monocyclische fünfgliedrige thia-diazacyclische, thiatriazacylische, oxadiazacyclische oder oxa-triazacyclische Reste aromatischen Charakters, insbesondere aber monocyclische fünfgliedrige diazacyclische, oxazacyclische 50 und thiazacyclische Reste aromatischen Charakters, und oder in erster Linie die entsprechenden benzdiazacyclischen, benzoxa-zacyclischen oder benzthiazacyclischen Reste, worin der heterocyclische Teil fünfgliedrig ist und aromatischen Charakter aufweist, wobei in Resten R4 ein substituierbares Ringstickstoff- 55 atom z.B. durch Niederalkyl substituiert sein kann. Repräsentativ für solche Gruppen R4 sind l-Methyl-imidazol-2-yl, 1,3-Thiazoi-2-yI, l,3,4-ThiadiazoI-2-yI, l,3,4,5-Thiatriazol-2-yl, l,3-Oxazol-2-yl, l,3,4-Oxadiazol-2-yl, l,3,4,5-Oxatriazol-2-yl, 2-Chinolyl, l-Methyl-benzimidazol-2-yl, Benzoxazol-2-yl und w) insbesondere Benzthiazol-2-yl. Weitere Gruppen R4 sind Acyl-reste organischer Carbon- oder Thiocarbonsäuren, wie gegebenenfalls substituierte, aliphatische, cycloaliphatische, araliphatische oder aromatische, Acyl- oder Thioacylgruppen mit bis zu 18, vorzugsweise bis zu 10, Kohlenstoffatomen, wie Niederalk- «5 anoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, Niederthioalkanoyl, z.B. Thioacetyl oder Thiopropionyl, Cycloalkancarbonyl, z.B. Cyclohexancarbonyl, Cycloalkanthiocarbonyl, z.B. Cyclohexan-

thiocarbonyl, Benzoyl, Thiobenzoyl, Naphthylcarbonyl, Naph-thylthiocarbonyl, heterocyclisches Carbonyl oder Thiocarbonyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridylcarbonyl, 2- oder 3-Thenoyl, 2- oder 3-Furoyl, 2-, 3- oder 4-Pyridylthiocarbonyl, 2- oder 3-Thiothe-noyl, 2- oder 3-Thiofuroyl, oder entsprechende substituierte beispielsweise durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Fluor oder Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Acyl- oder Thioacylgruppen.

In den Gruppen -SO2-R5 und -S-SO2-R5 ist Rs ein gegebenenfalls substituierter, insbesondere aliphatischer, cycloaliphatischer, araliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 18, vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatomen. Geeignete Gruppen R5 sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte, wie durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Alkyl-, insbesondere Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl oder Butylgruppen, Alkenyl-, wie Allyl- oder Butenylgruppen, Cycloalkyl-, wie Cyclopentyl-oder Cyclohexylgruppen, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, wie Phenyl, Aryloxy, wie Phenyloxy, oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Naphthyl- oder insbesondere Phenylgruppen, beispielsweise Phenyl, o-, m- oder bevorzugt p-Tolyl, o-, m- oder bevorzugt p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, p-Biphenylyl, p-Penoxyphenyl, p-Nitrophenyl oder 1- oder 2-Naphthyl.

In einem erfindungsgemäss verwendbaren Ausgangsmaterial der Formel III steht R £ vorzugsweise für eine, mit der -C( = 0)-Gruppierung eine, insbesondere unter milden Bedingungen, spaltbare, veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe, wobei gegebenenfalls Vorhände funktionelle Gruppen in einer Carboxylschutzgruppe R^ in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben angegeben, geschützt sein können. Èine Gruppe R 2 ist z.B. insbesondere eine gegebenenfalls Halogen-substituierte Niederalkoxygruppe, wie Methoxy, a-polyverzweigtes Niederalkoxy, z.B. tert.-Butyloxy, oder 2-Halogen-niederalkoxy, worin Halogen z.B. Chlor, Brom oder Jod darstellt, in erster Linie 2,2,2-Trichloräthoxy, 2-Bromäthoxy, oder 2-Jodäthoxy, oder eine gegebenenfalls substituierte, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy, oder Nitro enthaltende 1-Phenylniederalkoxygruppe, wie gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, substituiertes Benzyl-oxy oder Dipenylmethoxy, z.B. Benzyloxy, 4-Methoxy-benzyl-oxy, 4-Nitrobenzyloxy, Dipenylmethoxy oder 4,4'-Dimethoxy-diphenylmethoxy, ferner eine organische Silyloxy- oder Stannyloxygruppe, wie Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethylsilyloxy oder auch Halogen, z.B. Chlor. Vorzugsweise bedeuten in einem Ausgangsmaterial der Formel III der Rest R J eine Aminoschutzgruppe Rf, wie eine Acylgruppe Ac, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen, z.B.

Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphonogruppen, in an sich bekannter Weise, Aminogruppen z.B. durch die obgenannten Acyl-, Trityl-, Silyl- oder Stannyl-, sowie substituierten Thio- oder Sulfonylreste, und Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen z.B. durch die obgenannten Äther- oder Estergruppen, inkl. Silyl- oder Stannylgruppe geschützt sein können, und R 1 Wasserstoff.

In einer sekundären Aminogruppe -(R|) (R$) bedeutet einer der Substituenten R 4 und $ Wasserstoff und der andere einen aliphatischen, araliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der etwa bis zu 18, insbesondere bis zu 12 und bevorzugt bis zu 7 Kohlenstoff atome enthält. Aliphatische und araliphatische Kohlenwasserstoffreste R % oder R !?

sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte, z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkylthio, wie Methylthio, Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Aryl, wie Phenyl oder Heterocyclyl, wie Thienyl, substituierte Alkyl-, insbesondere Niederalkyl-

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gruppen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminiumoxyd, und Pentyl, Hexyl, 2-Äthoxyäthyl, 2-Methylthioäthyl, Cyclohexyl- Elutionsmitteln, ferner durch fraktioniertes Kristallisieren, methyl, Benzyl oder Thienylmcthyl. Cycloaliphatische Kohlen- Lösungsmittelverteilung, etc. aufgetrennt werden, wasserstoffresîe R ? oder R l! sind beispielsweise gegebenenfalls Erhaltene Verbindungen der Formeln IA und IB, die geeig-substituicrte, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, 5 nete Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch akti-v.-ie Methoxy, Niederalkylthio, wie Methylthio, Cycloalkyl, wie verer Endprodukte sind, können durch verschiedene an sich Cyclohexyl, Aryl, wie Phenyl oder Heterocyclyl, wie Furyl, bekannte Zusatzmassnahmen in solche aktive Endprodukte substituierte Cycloalkylgruppen wie gegebenenfalls wie angege- übergeführt werden.

ben substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder In einer erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung der For-

Cycloheptyl. 10 mein IA oder IB kann eine a-Phenylniederalkylgruppe R3 leicht

In tertiären Aminogruppen -R 4 ) (R 4 ) bedeutet jeder der abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt werden. Die Abspal-Substiìiienten S v und R 4 einen der angegebenen aliphatischen tung einer gegebenenfalls substituierten a-Phenylniederalkyl-, oder cycloaiiphatischen Kohlenwasserstoffreste, wobei R \ und z.B. Benzyl- oder Diphenylmethylgruppe erfolgt beispielsweise RI gleich oder verschieden sein können, und wobei beide durch Acidolyse, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten

Substituenten R 4 und R | durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff- 15 anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefel-Bindung oder über ein Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenen- säure, Ameisensäure oder insbesondere Trifluoressigsäure, oder falls substituiertes, wie niederalkyliertes, z.B. methyliertes durch Hydrogenolyse, beispielsweise durch Behandeln mit Was-

Stickstoffatora miteinander verbunden sein können. serstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium. Die

Geeignete tertiäre Aminogruppen N(R4) (R4) sind bei- entstehenden 3-Hydroxyverbindungen liegen hauptsächlich in spielsweise Dimethylamino, Diäthylamino, N-Methyl-äthyl- 2c der 3-Cephemform vor. Die Abspaltung einer a-Phenylnieder-amino, Di-isopropylamino, N-Methyl-isopropylamino, Dibutyl- alkylgruppe R3 kann gegebenenfalls selektiv vorgenommen amino, N-Methyl-isobutylamino, Dicyclopropylamino, N- werden, d.h. ohne dass eine Carboxylschutzgruppe R f gleich-

Methyl-cyclopropylamino, Dicyclopentylamino, N-Methyl- zeitig abgespalten wird.

cyciopentylamino, Dieyclohexylamino, i I-Methyl-cyclohexyl- Enoläther, d.h. Verbindungen der Formel IA und/oder IB,

amino, M-Meiliyl-cyclopentylamino, N-Methyl-cyclohexylme- 25 worin R3 für Niederalkyl steht, erhält man aus Verbindungen thylamino, Dibenzylamino, M-Methyl-benzylamino, N-Cyclo- der Formeln IA oder IB, worin R3 Wasserstoff oder ein Hydro-propyl-benzylataino, 1-Aziridinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, xygruppen schützender Rest ist, im letzteren Falle durch Ersatz ÌH-2,3,4,5,6,7-Hexahydroazepinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thio- dieses Restes durch Wasserstoff und anschliessende Veräthe-morpholinyl, 1-Piperazinyl oder 4-Methyi-l-piperazinyl. rung der freien Hydroxygruppe nach irgendeinem, zur Veräthe-

30 rang von Enolgruppen geeigneten Verfahren. Vorzugsweise Di; Kingschlussreaktion einer Verbindung der Formel II zu verwendet man als Verätherungsreagens eine dem Rest R3 eine? /srbindung der Formel III wir in einem inerten Lösungs- entsprechende Diazoverbindung der Formel R3—N2, in erster durcügeföhrt, beispielsweise in einem aliphatischen, Linie ein gegebenenfalls substituiertes Diazoniederallcan, z.B.

cycioaiiphst2"fcen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Diazomethan, Diazoäthan oder Diazo-n-butan, oder ein gege-iieza>i, Cyciohesan, Benzol oder ioluol, einem halogenierten 35 benenfalls substituiertes a-Phenyl-diazoniederalkan, z.B. Phe-Aouienwasssrstofô, wie Methylenchlorid, einem Äther, wie nyl- oder Diphenyl-diazomethan. Diese. Reagentien werden in lineai Diniederalkyläther, z.B. Diäthylähter, einem Diniederal- Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittel, wie eines kosymederdkan, wie Dimethyloxyäthan, einem cyclischen aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlen-

Aîher, wie Biosan oder Tetrahydrofuran, einem aliphatischen, Wasserstoffs, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Toluol, eines cycloaliphatischen oder aromatischen Nitrii, wie Acetonitril, 40 halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenoder m eineni Gemisch davon, gegebenenfalls in Gegenwart chlorid, einesNiederalkanols,z.B.Methanol, Äthanol oder tert.-eioes Fsucäügkeit absorbierenden Mittels, z.B. eines getrockne- Butanol, oder eines Äthers, wie eines Diniederalkyläthers, z.B. ten i-4oìeku!arsiebss, bei Raumtemperatut oder unter Erwär- Diäthyläther, oder eines cyclischen Äthers, z.B. Tetrahydro-ir.en auf etwa 150' C, bevorzugt auf etwa 80 bis 100° C, furan oder Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches, und je gev/unscntenfalls iE einer Inertgas, wie Stickstoffatmosphäre. 45 nach Diazoreagens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder Des durch die Ringschiussreaktion gebildete Enamin der unter leichtem Erwärmen, ferner, wenn notwendig, in einem Formel III kenn, gegebenenfalls als Rohprodukt, isoliert oder in geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z.B. Stick-der gieichea Reaktionslösung zu einer Verbindung der Formel stoffatmosphäre zur Anwendung gebracht.

iA oder IB c-clvolysiert v/erden. In dem auftretenden Enamin der Formel IE kann die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4- 50 Ferner kann man Enoläther der Formel IA und/oder IB

Steiiun^ sein. Es kann auch ein Gemisch der beiden Isomeren durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines, dem erhalten werden. Niederalkylrest oder dem gegebenenfalls substituierten a-Phe-

Die erfindungsgemässe Solvolyse von Enaminen der Formel nyl-niederalkyl, z.B. Benzyl- oder Diphenylmethylrest R3 ent-III erfolgt durch Zugabe von Wasser oder einem Alkohol der sprechenden Alkohols der Formel R3—OH bilden. Geeignete Formel E3-OH und gegebenenfalls einer katalyîischen bis äqui- 55 Ester sind in erster Linie solche mit starken anorganischen oder molarer! Menge einer organischen oder anorganischen Säure, organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasser-beispieisweise einer Carbon-, Sulfon- oder Mineralsäure, wie stoffsäuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jod-Ameisen-, Essig-, Benzol-, Methansulfon-, p-Toluolsulfon-, wasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder Halogen-schwefel-Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure, bei Temperaturen von säuren, z.B. Fluorschwefelsäure, oder starken organischen Sul-etwa - 10"J bis etwa 40° C, bevorzugt bei Raumtemperatur. 60 fonsäuren, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor,

In der eri'indungsgemässen Solvolysereaktion kann man je substituierten Niederalkansulfonsäuren, oder aromatischen Sul-nach Ausgaagsmaterial und Reaktionsbedingungen einheitliche fonsäuren, wie z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Verbindungen der Formel IA oder IB oder Gemische von Methyl, Halogen, wie Brom, und/oder Nitro substituierten Ben-

Verbindungen der Formel IA und IB erhalten. Erhaltene Gemi- zolsulfonsäuren, z.B. Methansulfon-, Trifluormethansulfon-sche können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Hilfe von 65 oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Reagentien, insbesondere geeigneten Trennmethoden, z.B. durch Adsorption und fraktio- Diniederalkylsulfate, wie Dimethylsulfat, ferner Niederalkyl-nierte Elution, inkl. Chromatographie (Säulen-, Papier- oder fluorsulfate, z.B. Methyl-fluorsulfat, oder gegebenenfalls Halo-Plattenchromatographie) unter Verwendung von geeigneten gen-substituierte Methansulfonsäure-niederallcylester, z.B. Tri-

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fluormethansulfonsäuremethylester, werden üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, wie chlorierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, eines Äthers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Nieder- s alkanols, wie Methanol, oder eines Gemisches verwendet.

Dabei wendet man vorzugsweise geeignete Kondensationsmittel, wie Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat) oder organischen ,, Basen, wie üblicherweise sterische gehinderte, Triniederalkyl-amine, z.B. N,N-Di-isopropyl-N-äthyl-amin (vorzugsweise zusammen mit Niederalkylhalogensulfaten oder gegebenenfalls Halogen-substituierten Methansulfonsäure-niederalkylestern) an, wobei unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter i ?

Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa —20° C bis etwa 50: C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre gearbeitet wird.

Enoläther können ebenfalls durch Behandeln mit einer am ;n gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei verätherte Hydroxygruppen der Formel R_,-0- enthaltenden Verbindung, d.h. mit einem entsprechenden Acetal oder Orthoester, in Gegenwart eines sauren Mittels hergestellt werden. So kann man z.B. gem. Niederalkoxyniederalkane, wie 2,2-Dirnethoxy-propan, in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Methanol, oder eines Diniederalkyl- oder Niederalkvlensulfoxyds, z.B. Dime-thylsuifoxyd, oder Orthoameisensäure-triniederalkylester, z.B. 30 Orthoameisensäure-triäthylester, in Gegenwart einer starken Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluoisalfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Äthanol,

oder eines Äthers, z.B. Dioxan, als Verätherungsmittel ver.ven- 35 den und so zu Verbindungen der Formel ÎA und/oder IB gelangen, worin R, für Niederalkyl, z.B. Methyl bzw. Äthyl steht.

Die Enoläther der Forme; IA und/oder ÎB können ebenfalls erhalten werden, wenn man eine erhaltene Verbindung, worin 0 R, Wasserstoff darstellt, mit Tri-Rj-oxoniumsalzen der Formel ( R. 1 O ' A (sogenannten Meerweinsalzen), sowie D1-R3O-Carbeniuntsalzen der Formel fR3O j;CHöA® oder Di-R3-Halo-niumsalzen der Formel (R, j:. Hal®A®, worin Aö das Anion einer Säure und Hai ±; ein Halonium-, insbesondere Bromoniumion ? bedeuten, behandelt. Es handelt sich dabei in erster Linie um Triniederalkyloxoniumsalze, sowie Diniederalkoxycarbenium-oder Diniederalkylhaloniumsalze, insbesondere die entsprechenden Salze mit komplexen, fluorhaltigen Säuren, wie die entsprechenden Tetrafluorborate, Hexafluorphosphate, Hexa- 50 fluorantimonate oder Hexachlcraniimonate. Solche Reagentien sind z.B. Trimethyloxonium- oderTriäthyloxoniumhexafluor-antimonat, -hexach'orantimonat, -hexafluorphosphat, oder -tetrafluorborat, Dimethoxycarbenium-hexafluorphosphat oder Dimethylbromonium-hexafluorantimonat. Man verwendet 55 diese Verätherungsmittel vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, oder in einem Gemisch davon, wenn notwendig, in Gegenwart einer Base, wie einer organischen Base, z.B. eines hl) vorzugsweise sterisch gehinderten, Triniederalkylamins, z.B. N,N-Diisopropyl-N-äthyl-amin, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z.B. bei etwa — 20° C bis etwa 50° C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmo- »5 Sphäre.

Die Enoläther der Formeln IA und/oder IB können auch durch Behandeln von einer erhaltenen Verbindung, worin R3

Wasserstoff ist, mit einer 3-substituierten 1-R3-Triazenverbin-dung (d.h. einer Verbindung der Formel Subst. -N=N—NH-R3), hergestellt werden, wobei der Substituent des 3-Stickstoffatoms einen, über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest, vorzugsweise einen carbocyclischen Arylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, z.B. Nieder-alkylphenyl, wie Methyl-phenyl bedeutet. Solche Triazenver-bindungen sind 3-Aryl-l-niederalkyl-triazene, z.B. 3-(4-Methylpheny])-l-methyl-triazen, 3-(4-Methylphenyl)-l-äthyl-triazen, 3-(4-Methylphenyl)-l-n-propyltriazen oder 3-(4-Methylphenyl)-l-isopropyl-triazen, ferner 3-Aryl-1 -(«-phenyl-niederalkyll-triazene, z.B. l-Benzyl-3-(4-methyl-phenyl)-tria-zen. Diese Reagentien werden üblicherweise in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Äthern, z.B. Benzol, oder Lösungsmittelgemischen, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 20° C bis etwa 100° C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/ oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre verwendet.

Im erfindungsgemässen Verfahren, sowie in gegebenenfalls durchzuführenden Zusatzmassnahmen, können, wenn notwendig, an der Reaktion nicht teilnehmende, freie funktionelle Gruppen in den Ausgangsstoffen oder in. den verfahrerssgemäss erhältlichen Verbindungen, z.B. freie Aminogruppen z.B. durch Acylieren, Tritylieren oder Silylieren, freie Hydroxy- oder Mer-captogruppen z.B. durch Veräthern oder Verestern, und freie Carboxylgruppen z.B. durch Veresterung, inkl. Silylierung, in an sich bekannter Weise vorübergehend geschützt und jeweils nach erfolgter Reaktion, in an sich bekannter Weise, wenn erwünscht, einzeln oder gemeinsam, freigesetzt werden. So kann man vorzugsweise z.B. Amino-, Hydroxy-, Carboxyl- oder Phosphcnogruppen in einem Acylrest R f bzw. R ^ z.B. in Form von Acylamino, wie den obgenannten, z.B. 2,2,2-Trichior-äthoxy-carbonylamino-, 2-Bromäthoxycarbonylamino-, 4-Methoxybeiizyloxy-carbonylamifio-, Diphenylmethoxycarbo-nylamino oder tert.-Butyloxycarbonylamino-, von Aryl- oder Arylniederalkylthioamino-, z.B. 2-Nitiophenyithioamino-, oder Arylsulfonylamino-, z.B. 4-Methylphenylsulfonylamino-, oder von l-NiederaIkoxycarbonyl-2-propyIidenamincgruppen, bzw. von Acyloxy-, wie den obgenannten, z.B. tert.-Butyloxycarbo-nyloxy-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy- oder 2-Bromâîho-xycarbonyioxygruppen, bzw. von veresterten Carboxy-, wie den obgenannten. z.B. Diphenylme'.hoxycarbonylgruppen, bzw. 0,0'-disubstituierten Phosphono-, wie den obgenannten, z.B. 0,0'-Diniederalkylphosphono-, z.B. O.O'-Dimethyl-phospho-nogruppen, schützen und nachträglich gegebenenfalls nach Umwandlung der Schutzgruppe, z.B. einer 2-Bromäthoxycar-bonyl- in eine 2-Jod-äthoxycarbonylgruppe, in an sich bekannter Weise und je nach der Art der Schutzgruppe, z.B. eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino- oder 2-Jodäthoxycarbonylami-nogruppe durch Behandeln mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Diphe-nylmethoxycarbonvlamino- oder tert.-Butyloxyearbonylamino-gruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine Aryl- oder Arylniederalkylthioaminogruppe durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe mittels elektrolytischer Reduktion, eine l-Niederalkoxycarbonyl-2-propylidenaminogruppe durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, bzw. eine tert.-Butyloxycarbon5'loxygruppe durch Behandeln mit Ameisenoder Trifluoressigsäure, oder eine 2,2,2-Trichloräthoxycarbo-nyloxygruppe durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, bzw. eine Diphenyl-methoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure oder durch Hydrogeno-lyse, bzw. eine 0,0'-disubstituierte Phosphonogruppe durch Behandeln mit einem Alkalimetallhalogenid, wenn erwünscht, z.B. teilweise, spalten.

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In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel IA oder IB mit einer geschützten, insbesondere veresterten Carboxylgruppe der Formel -C( - 0)-R % kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach Art der Gruppe R 2, in die freie Carboxylgruppe übergeführt werden. Eine veresterte, z.B.

durch einen Niederalkylrest, insbesondere Methyl oder Äthyl, oder durch einen Benzylrest veresterte Carboxylgruppe, insbesondere in einer 2-Cephemverbindung der Formel IB, kann durch Hydrolyse in schwach-basischem Medium, z.B. durch Behandeln mit einer wässrigen Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds oder -carbonats, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, vorzugsweise bei einem pH-Wert von etwa 9 bis 10, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Niederalkanols, in eine freie Carboxylgruppe umgewandelt werden. Eine durch eine geeignete 2-Halogenniederalkyl- oder eine Arylcarbonyl-methylgruppe veresterte Carboxylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem chemischen Reduktionsmittel, wie einem Metall, z.B. Zink, oder einem reduzierenden Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-II-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, eine durch eine Arylcarbonylmethylgruppe veresterte Carboxylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleo-philen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthio-phenolat oder Natriumjodid, eine durch eine geeignete Arylme-thyigruppierung veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Bestrahlen, vorzugsweise mit ultraviolettem Licht, z.B. unter 290 m fi, wenn die Aryimethylgruppe z.B. einen gegebenenfalls in 3-, 4-und/oder 5-SteIlung, z.B. durch Niederalkoxy- und/oder Nitro-gruppen substituierten Benzylrest darstellt, oder mit längerwelligem ultraviolettem Licht, z.B. über 290 mp, wenn die Aryimethylgruppe z.B. einen in 2-Stellung durch eine Nitrogruppe substituierten Benzylrest bedeutet, eine durch eine geeignet substituierte Methylgruppe, wie tert.-Butyl oder Diphenylme-thyl, veresterte Carboxylgruppe z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophi-len Verbindung, wie Phenol oder Anisol, eine aktivierte veresterte Carboxylgruppe, ferner eine in Anhydridform vorliegende Carboxylgruppe durch Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit einem sauren oder schwach-basischen wässrigen Mittel, wie Salzsäure oder wässrigem Natriumhydrogencarbonat oder einem wässrigen Kaliumphophatpuffer vom pH etwa 7 bis etwa 9, und eine liydrogenolytisch spaltbare veresterte Carboxylgruppe durch Hydrogenolyse, z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetall-, z.B. Palladiumkatalysators, gespalten werden.

Eine z.B. durch Silylierung oder Stannylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.

Erhaltene Verbindungen der Formel IA oder IB können in an sich bekannter Weise in andere Verbindungen der Formel IA oder IB übergeführt werden.

In einer erhaltenen Verbindung kann z.B. eine Aminoschutzgruppe R f bzw. R \, insbesondere eine leicht abspaltbare Acylgruppe, in an sich bekannter Weise, z.B. eine a-polyver-zweigte Niederalkoxycarbonylgruppe, wie tert.-Butyloxycarbo-nyl, durch Behandeln mit Trifluoressigsäure und eine 2-Halo-gen-niederalkoxycarbonylgruppe, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder eine Phenacyloxycarbo-nylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten reduzierenden Metall oder entsprechenden Metallverbindung, z.B. Zink, oder einer Chrom-II-verbindung, wie -chlorid oder -acetat, vorteilhafterweise in Gegenwart eines, zusammen mit dem Metall oder der Metallverbindung nascierenden Wasserstoff erzeugenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart von wasserhaltiger Essigsäure, abgespalten werden.

Ferner kann in einer erhaltenen Verbindung der Formel IA oder IB, worin ene Carboxylgruppe der Formel -C(=0)-R2 5 vorzugsweise eine, z.B. durch Veresterung, inklusive durch Silylierung, z.B. durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Halogensilicium- oder Halogen-zinn-IV-verbindung, wie Tri-methylchlorsilan oder Tri-n-butyl-zinnchlorid, geschützte Carboxylgruppe darstellt, eine Acylgruppe R \ und R ï, worin gege-10 benenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls geschützt sind, durch Behandeln mit einem Imidhalogenid-bildenden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abgespalten werden, wobei eine geschützte, z.B. eine durch 15 einen organischen Silylrest geschützte, Carboxylgruppe schon im Verlaufe der Reaktion freigesetzt werden kann.

Imidhalogenid-bildende Mittel, in welchen Halogen an ein elelctrophiles Zentralatom gebunden ist, sind vor allem Säurehalogenide, wie Säurebromide und insbesondere Säurechloride. 20 Es sind dies in erster Linie Säurehalogenide von anorganischen Säuren, vor allem von phosphorhaltigen Säuren, wie Phosphor-oxy, Phosphortri- und insbesondere Phosphorpentahalogenide, z.B. Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, und in erster Linie Phosphorpentachlorid, ferner Brenzcatechyl-phosphortri-25 chlorid, sowie Säurehalogenide, insbesondere -chloride, von schwefelhaltigen Säuren oder von Carbonsäuren, wie Thio-nylchlorid, Phosgen oder Oxalylchlorid.

Die Umsetzung mit einem der genannten Imidhalogenid-bildenden Mittel wird üblicherweise in Gegenwart einer geeig-30 neten, insbesondere organischen Base, in erster Linie eines tertiären Amins, z.B. eines tertiären aliphatischen Mono- oder Diamins, wie eines Triniederalkyl-amins, z.B. Trimethyl-, Tri-äthyl- oder N,N-DiisopropyI-N-äthyl-amin, ferner eines N,N,N',N'-Tetraniederalkyl-niederalkylendiamins, z.B. 35 N,N,N',N',-Tetramethyl-1,5-pentylen-diamin oder N,N,N',N'-Tetramethyl-l,6-hexylendiamin, eines mono oder bicyclischen Mono- oder Diamins, wie eines N-substituierten, z.B. N-Nie-der-allcylierten, Alkylen-, Azaalkylen- oder Oxaalkylenamins, z.B. N-Methylpiperidin oder N-Methylmorpholin, ferner 40 2,3,4,6,7,8-Hexahydro-pyrrolo [l,2-a]pyrimidin (Diazabicyclo-nonen; DBN), oder eines tertiären aromatischen Amins wie eines Diniederalkyl-anilins, z.B. N,N-Dimethylanilin, oder in erster Linie einer tertiären heterocyclischen, mono- oder bicyclischen Base, wie Chinolin oder Isochinolin, insbesondere Pyri-45 din, vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, vorgenommen. Dabei kann man ungefähr äquimolare Mengen des Imidhalogenid-bildenden Mittels und der Base verwenden; 50 letztere kann aber auch im Uber- oder Unterschuss, z.B. in etwa 0,2- bis etwa 1-facher Menge oder dann in einem etwa bis 10-fachen, insbesondere einem etwa 3- bis 5-fachen Uberschuss, vorhanden sein.

55 Die Reaktion mit dem Imidhalogenid-bildenden Mittel wird vorzugsweise unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa — 50° C bis etwa +10° C durchgeführt, wobei man aber auch bei höheren Temperaturen, d.h. z.B. bis etwa 75° C, arbeiten kann, falls die Stabilität der Ausgangsstoffe und Produkte eine 60 erhöhte Temperatur zulassen.

Das Imidhalogenidprodukt, welches man üblicherweise ohne Isolierung weiterverarbeitet, wird verfahrensgemäss mit einem Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart einer der obgenannten Basen, zum Iminoäther umgesetzt. Geeignete Alko-&5 hole sind z.B. aliphatische, sowie araliphatische Alkohole, in erster Linie gegebenenfalls substituierte, wie halogenierte, z.B. chlorierte, oder zusätzliche Hydroxygruppen aufweisende, Nie-deralkanole, z.B. Äthanol, Propanol, oder Butanol, insbeson

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dere Methanol, ferner 2-Halogen-niederalkanole, z.B. 2,2,2-Trichloräthanol oder 2-Bromäthanol, sowie gegebenenfalls substituierte Phenyl-niederalkanole, wie Benzylalkohol. Üblicherweise verwendet man einen, z.B. bis etwa 100-fachen, Über-schuss des Alkohols und arbeitet vorzugsweise unter Kühlen, 5 z.B. bei Temperaturen von etwa —50° C bis etwa 10° C.

Das Iminoätherprodukt kann vorteilhafterweise ohne Isolierung der Spaltung unterworfen werden. Die Spaltung des Iminoäthers kann durch Behandeln mit einer geeigneten Hydroxy Verbindung, vorzugsweise mittels Hydrolyse, ferner m durch Alkoholyse, wobei letztere bei Verwendung eines Überschusses des Alkohols direkt anschliessend an die Iminoäther-bildung erfolgen kann, erzielt werden. Dabei verwendet man vorzugsweise Wasser oder einen Alkohol, besonders einen Nie-deralkanol, z.B. Methanol, oder ein wässriges Gemisch eines i; organischen Lösungsmittels, wie eines Alkohols. Man arbeitet üblicherweise in einem sauren Medium, z.B. bei einem pH-Wert von etwa 1 bis etwa 5, den man, wenn notwendig, durch Zugabe eines basischen Mittels, wie eines wässrigen Alkalimetalihydro-xyds, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder einer Säure, 2c z.B. einer Mineralsäure, oder organischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Borfluorwasserstoffsäure, Tri-fluoressigsäuure oder p-Toluol-sulfonsäure, einstellen kann.

Das oben beschriebene dreistufige Verfahren zur Abspaltung einer Acylgruppe wird vorteilhafterweise ohne Isolieren 25 der Imidhalogenid- und Iminoäther-Zwischenprodukte, üblicherweise in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, das sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhält, wie eines gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid und/oder in einer Inertgasatmosphäre, wie 30 einer Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.

Setzt man das nach dem obigen Verfahren erhältliche Imid-halogenid-Zwischenprodukt anstatt mit einem Alkohol mit einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz einer Carbon-, insbesondere einer sterisch gehinderten Carbonsäure um, so erhält 35 man eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin beide Reste R und R j Acylgruppen darstellen.

In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin beide Reste R '! und R 1 Acylgruppen darstellen, kann eine dieser Gruppen, vorzugsweise die sterisch weniger gehinderte, z.B. 40 durch Hydrolyse oder Aminolyse, selektiv entfernt werden.

In einer Verbindung der Formeln IA oder IB, worin R f und R J zusammen mit dem Stickstoffatom eine Phthalimido-gruppe darstellen, kann diese z.B. durch Hydrazinolyse, d.h.

beim Behandeln einer solchen Verbindung mit Hydrazin, in die 45 freieAminogruppe übergeführt werden.

Gewisse Acylreste R f einer Acylaminogruppierung in erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, wie z.B. der 5-Amino-5-carboxy valerylrest, worin Carboxyl, z.B. durch Ver-estern, insbesondere durch Diphenylmethyl, und/oder die Ami- 50 nogruppe, z.B. durch Acylieren, insbesondere durch einen Acylrest einer organischen Carbonsäure, wie Halogennieder-alkanoyl, wie Dichloracetyl, oder Phthaloyl, gegebenenfalls geschützt sind, können auch durch Behandeln mit einem nitro-sierenden Mittel, wie Nitrosylchlorid, mit einm carbocyclischen 55 Arendiazoniumsalz, wie Benzoldiazoniumchlorid, oder mit einem, positiven Halogen abgebenden Mittel, wie einem N-Halogen-amid oder -imid, z.B. N-Bromsuccinimid, vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie Ameisensäure, zusammen mit einem Nitro- oder «i Cyan-niederalkan und Versetzen des Reaktionsproduktes mit einem hydroxylhaltigen Mittel, wie Wasser oder einem Nieder-alkanol, z.B. Methanol, oder, falls im 5-Amino-5-carboxy-valerylrest R f1 die Aminogruppe substituiert und die Carboxy-gruppe z.B. durch Veresterung geschützt ist, und R \ Vorzugs- m weise für einen Acylrest steht, aber auch Wasserstoff bedeuten kann, durch Stehenlassen in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, und, wenn notwendig, Aufarbeiten der freien oder monoacylierten Aminoverbindung nach an sich bekannten Methoden, abgespalten werden.

Eine Formylgruppe R f kann auch durch Behandeln mit einem sauren Mittel, z.B. p.Toluolsulfon- oder Chlorwasserstoffsäure, einem schwach-basischen Mittel, z.B. verdünntem Ammoniak, oder einem Decarbonylierungsmittel, z.B. Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid, abgespalten werden.

Eine Triarylmethyl-, wie die Tritylgruppe Rf kann z.B. durch Behandeln mit einem sauren Mittel, wie einer Mineralsäure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, abgespalten werden.

In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin R f und R \ Wasserstoff darstellen, kann man die freie Aminogruppe nach an sich bekannten Methoden substituieren, in erster Linie durch Behandeln mit Säuren, wie Carbonsäure, oder reaktionsfähigen Derivaten davon acylieren.

Falls eine freie Säure, vorzugsweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, zur Acylierung eingesetzt wird, verwendet man üblicherweise geeignete Kondensationsmittel, wie Carbodiimide, beispielsweise N,N'-Diäthyl-, N,N'-dipropyl-, N,N'Diisopropyl-, N,N'-DicyclohexyI- oder N-Äthyl-N'-3-dimethylaminopropyl-carbodiimid, geeignete Carbonylverbindungen, beispielsweise Carbonyldiimidazol, oder Isoxazoliniumsalze, beispielsweise N-Äthyl-5-phenyl-is-oxazolinium-3'-sulfonat und N-tert.-Butyl-5-methyI-isoxazoIi-niumperchlorat, oder eine geeignete Acylaminoverbindung, z.B. 2-Äthoxy-1 -äthoxycarbonyl-1,2-dihydro-chinolin.

Die Kondensationsreaktion wird vorzugsweise in einem der weiter unten genannten, wasserfreien Reaktionsmedien, beispielsweise in Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Aceto-nitril, durchgeführt.

Ein Amid-bildendes, funktionelles Derivat einer Säure, vorzugsweise mit geschützten gegebenenfalls vorhandenen Gruppen, wie einer gegebenenfalls vorhandenen Aminogruppe, ist in erster Linie ein Anhydrid einer solchen Säure, inklusive, und vorzugsweise, ein gemischtes Anhydrid. Gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, insbesondere mit Halogenwasserstoffsäuren, d.h. die entsprechenden Säurehalogenide, z.B. -Chloride oder -bromide, ferner mit Stickstoffwasserstoffsäure, d.h. die entsprechenden Säureazide, mit einer phosphorhaltigen Säure, z.B. Phosphorsäure oder phosphoriger Säure, mit einer schwefelhaltigen Säure, z.B. Schwefelsäure, oder mit Cyan Wasserstoff säure. Weitere gemischte Anhydride sind z.B. diejenigen mit organischen Säuren, wie organischen Carbonsäuren, wie mit gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Fluor oder Chlor, substituierten Niederalkancarbonsäuren, z.B. Pivalinsäure oder Trichloressigsäure, oder mit Halbestern, besonders Niederalkylhalbestern, der Kohlensäure, wie dem Äthyl- oder Isobutylhalbester der Kohlensäure, oder mit organischen, insbesondere aliphatischen oder aromatischen, Sulfon-säuren, z.B. p-Toluolsulfonsäure.

Ferner kann man als Acylierungsmittel innere Anhydride, wie Ketene, z.B. Diketen, Isocyanate (d.h. innere Anhydride von Carbaminsäureverbindungen) oder innere Anhydride von Carbonsäureverbindungen mit Carboxy-substituierten Hydroxy- oder Aminogruppen, wie Mandelsäure-O-carboxan-hydrid oder das Anhydrid der 1-N-Carboxyamino-cyclohexan-carbonsäure, verwenden.

Weitere, zur Reaktion mit der freien Aminogruppe geeignete Säurederivate sind aktivierte Ester, üblicherweise mit geschützten, gegebenenfalls vorhandenen funktionellen Gruppen, wie Ester mit vinylogen Alkoholen (d.h. Enolen), wie vinylogen Niederalkanolen, oder Arylester, wie vorzugsweise, z.B. durch Nitro oder Halogen, wie Chlor, substituierte Phenyl-ester, z.B. Pentachlorphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 2,4-Dinitro-phenylester, heteroaromatische Ester, wie Benztriazolester,

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oder Diacyliminoester, wie Succinylimino- oder Phthalylimi-noester.

Weitere Acylierungsderivate sind z.B. substituierte Form-iminoderivate, wie substituierte N,N-Dimethylchlorformimino-derivate von Säuren, oder N-substituierte N.N-Diacylamine, wie ein N,N-diaclyliertes Anilin.

Die Aeylierung mit einem Säurederivat, wie einem Anhydrid und insbesondere mit einem Säurehalogenid, kann in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einer organischen Base, wie eines organischen Amins, z.B. eines tertiären Amins, wie Triniederalkylamin, z.B. Triäthylamin, N,N-Diniederalkyl-anilin, z.B. N,N-Dimethylanilin, oder einer Base vom Pyridin-Typ, z.B. Pyridin, einer anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydro-sids, -carbonats, oder -bicarbonats, z.B. Natrium-, Kaliumoder Calcium-hydroxid, -carbonat oder -bicarbonat, oder eines Oxirans, beispielsweise eines niederen 1,2-Alkylenoxids, wie Äthylenoxid oder Propylenoxid, durchgeführt werden.

Die obige Aeylierung kann in einem wässrigen oder bevorzugt nicht wässrigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch vorgenommen werden, beispielsweise in einem Carbonsäure-amid, wie N.N-Diniederalkylamid, z.B. Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, einem Keton, z.B. Aceton, einem Ester, z.B. Essigsäureäthylester, oder einem Nitrii, z.B. Acetonitril, oder Gemischen davon, und, wenn notwendig, bei erniedrigter oder erhöhter Temperatur und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

In den obigen N-Acylierungsreaktionen kann man von Verbindungen der Formeln IA oder IB ausgehen, worin R3 Niederalkyl oder eine gegebenenfalls substituierte a-Phenylniederal-kyl-, z.B. Benzyl- oder Däphenylmethylgruppe ist und R2 die obige Bedeutung hat, wobei Verbindungen mit freien Carboxyl-gruppen der Formel -C (=0)-R2, worin R2 für Hydroxy steht, auch in Forin von Salzen, z.B. Ammoniumsalzen, wie mit Triäthylamin, oder in Form einer Verbindung mit einer, durch Umsetzen mit einer geeigneten organischen Phosphorhaloge-nidverbindung, wie mit einem Niederalkyl- oder Niederalkoxy-phosphor-dihalogenid, wie Methylphosphordichlorid, Äthyl-phosphordibromid oder Methoxyphosphordichlorid, geschützten Carboxylgruppe verwendet werden können; im erhaltenen Acylierungsprodukt kann die geschützte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, inkl. durch Hydrolyse oder Alkoholyse, freigesetzt werden.

Eine Acylgruppe kann auch eingeführt werden, indem man eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin R f und R •, zusammen für einen Ylidenrest (den man auch nachträglich, z.B. durch Behandeln einer Verbindung, worin R ? und R , Wasserstoff darstellt, mit einem Aldehyd, wie einem aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Aldehyd einführen bann) steht, z.B. nach den oben angegebenen Methoden aey-lierî, und das Acylierungsprodukt, vorzugsweise in neutralem oder schwach-saurem Medium, hydrolysiert.

Dabei kann eine Acylgruppe auch stufenweise eingeführt werden. So kann man z.B. in eine Verbindung der Formel IA oder IB mit einer freien Aminogruppe eine Halogen-niederal-kanoyl-, z.B. Bromacetylgruppe, oder z.B. durch Behandeln mit einem Kohlensäuredihalogenid, wie Phosgen, eine Halogencar-bonyi-, z.B. Chlorcarbonylgruppe einführen und eine so erhälti-che N-(Halogen-niederalkanoyl)- bzw. N-(Halogencarbonyl)-aminoverbindung mit geeigneten Austauschreagentien, wie basischen Verbindungen, z.B. Tetrazol, Thioverbindungen, z.B. 2-Mercapto-1 -methyl-imidazol, oder Metallsalzen, z.B. tert.-Butanol, umsetzen und so zu substituierten N-Niederalkanoyl-bzw. N-Hydroxycarbonylaminoverbindungen gelangen.

In beiden Reaktionsteilnehmern können freie funktionelle Gruppen während der Acylierungsreaktion vorübergehend in an sich bekannter Weise geschützt sein und nach der Aeylierung mittels an sich bekannten Methoden, z.B. wie oben beschrieben, freigesetzt werden.

Die Aeylierung kann auch durch Austausch einer schon existierenden Acylgruppe durch eine andere, vorzugsweise sterisch gehinderte Acylgruppe, z.B. nach dem oben beschriebenen Verfahren, erfolgen, indem man die Imidhalogenidverbindung herstellt, diese mit einem Salz einer Säure behandelt und eine der im so erhältlichen Produkt vorhandenen Acylgruppen, üblicherweise die weniger sterisch gehinderte Acylgruppe, hydrolytisch abspaltet.

Ferner kann man z.B. eine Verbindung der Formel IA oder IB, worin R J eine, vorzugsweise in a-Stellung substituierte Gly-cylgruppe, wie Phenylglycyl, und R J Wasserstoff darstellen, mit einem Aldehyd, z.B. Formaldehyd, oder einem Keton, wie Niederalkanon, z.B. Aceton, umsetzen und so zu Verbindungen der Formel IA oder IB gelangen, worin R und R J zusammen mit dem Stickstoffatom einen, in 4-Stellung vorzugsweise substituierten, in 2-Stellung gegebenenfalls substituierten 5-Oxo-1,3-diaza-cyclopentylrest darstellen.

In einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin R f und R j für Wasserstoff stehen, kann die freie Aminogruppe auch durch Einführen einer Triarylmethylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Triarylmethanols, wie Tritylchlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Mittels, wie Pyridin, geschützt werden.

Eine Aminogruppe kann auch durch Einführen einer Silyl-und Stannylgruppe geschützt werden. Solche Gruppen werden in an sich bekannter Weise eingeführt, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten Silylierungsmittel, wie mit einem Dihalo-gen-diniederalkyl-silan, Niederalkoxy-niederalkyl-dihalogen-silan oder Triniederalkyl-sily 1-halogenid, z.B. Dichlor-dime-thylsilan, Methoxy-methyi-dichlor-silan, Trimethylsilylchlorid oder Dimethyl-tert.-butyl-silylchlorid, wobei man solche Silyl-halogenid-verbindungen vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, verwendet, mit einem gegebenenfalls N-mono-niederalkylierten, N,N-di-niederalkylierten, N-triniederalkylsi-lylierten oder N-niederalkyl-N-triniederalkylsilylierten N-(Tri-niederallcylsilyl)-amin (siehe z.B. britisches Patent Nr. 1 073 530), oder mit einem silylierten Carbonsäureamid, wie einem Bis-triniederalkylsilyl-acetamid, z.B. bis-trimethyl-silyl-acetamid, oder Trifluorsilylacetamid, ferner mit einem geeigneten Stannylierungsmittel, wie einem Bis-(tri-niederalkylzinn)-oxyd, z.B. bis-(tri-n-butyl-zinn)-oxyd, einem Tri-niederalkyl-zinnhydroxyd, z.B. T riäthyl-zinn-hydroxyd, einer Tri-niederal-kyl-niederalkoxyzinn-, Tetra-niederalkoxyzinn- oder Tetranie-deralkyl-zinnverbindung, sowie einem Tri-niederalkylzinn-halogenid, z.B. Tri-butyl-zinnchlorid (siehe z.B. holländische Auslegeschrift 67/11107).

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung der Formel IA oder IB, die eine freie Carboxylgruppe der Formel —C(=O)— R2 enthält, kann eine solche in an sich bekannter Weise in eine geschützte Carboxylgruppe übergeführt werden. So erhält man Ester z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazome-than oder Diazobutan, oder einem Phenyldiazoniederalkan, z.B. Diphenyldiazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewissäure, wie z.B. Bortrifluorid, oder auch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicy-clohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, ferner mit einem N,N'-disubstituierten O- bzw. S-substituierten Isoharnstoff oder Isothioharnstoff, worin ein O- und S-Substituent z.B. Niederalkyl, insbesondere tert.-Butyl, Phenylniederalkyl oder Cycloalkyl, und N- bzw. N'-Substituenten z.B. Niederalkyl, insbesondere Isopropyl, Cycloalkyl oder Phenyl sind, oder nach irgendeinem anderen bekannten und geeigneten Veresterungsverfahren, wie Reaktion eines Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anor5

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ganischen Säure, sowie einer starken organischen Sulfonsäure. Ferner können Säurehalogenide, wie- Chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester (gebildet z.B. mit N-Hydroxystickstoffverbindung wie N-Hydroxy-suc-cinimid) oder gemischte Anhydride (erhalten z.B. mit Halogen- 5 ameisensäure-niederalkylestern, wie Chlorameisensäureäthyloder Chlorameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessig-säurehalogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt I0 werden.

In einer erhaltenen Verbindung mit einer veresterten Gruppierung der Formel -C( = 0)-R2 kann diese in eine andere veresterte Carboxygruppe dieser Formel übergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch 15 Behandeln mit einem Jodsalz, wie Natriumjodid, in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Aceton, in 2-Jodäthoxy-carbonyl.

Gemischte Anhydride können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IA oder IB mit einer freien 20 Carboxylgruppe der Formel -C( = 0)-R2, vorzugsweise ein Salz, insbesondere ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-, oder Ammonium-, z.B. Triäthylammoniumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Halogenid, z.B. dem Chlorid, einer Säure, z.B. einem Halogenameisensäure-niederalkyl- 25 ester oder einem Niederalkancarbonsäurechlorid, umsetzt.

In einer verfahrensgemäss erhältlichen Verbindung mit einer freien Carboxylgruppe der Formel -C( = O)—R2 kann eine solche auch in eine gegebenenfalls substituierte Carbamoyl-oder Hydrazinocarbonylgruppe übergeführt werden, wobei man 30 vorzugsweise reaktionsfähige funktionell abgewandelte Derivate, wie die obgenannten Säuvehalogenide, allgemein Ester, wie auch die obgenannten aktivierten Ester, oder gemischte Anhydride der entsprechenden Säure mit Ammoniak oder Aminen, inklusive Hydroxylamin, oder Hydrazinen umsetzt. 35

Eine durch eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Carboxylgruppe kann in an sich bekannter Weise gebildet werden, z.B. indem man Verbindungen der Formeln IA oder IB, worin R2 für Hydroxy steht, oder Salze, wie Alkalimetall-, z.B. Natriumsalze davon, mit einem geeigneten Silylie- « rungs- oder Stannylierungsmittel, wie einem der obgenannten Silylierungs- oder Stannylierungsmittel behandelt; siehe z.B. britisches Patent Nr. 1 073 530 bzw. holländische Auslegeschrift Nr. 67/17107.

Ferner kann man abgewandelte funktionelle Substituenten 45 in Gruppen R f, R J und/oder R2, wie substituierte Aminogruppen, acylierte Hydroxygruppen, veresterte Carboxygrup-pen oder 0,0'-disubstituierte Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Methoden, z.B. den oben beschriebenen, freisetzen, oder freie funktionelle Substituenten in Gruppen R f, R ; und/ so oder R2, wie freie Amino-, Hydroxy-, Carboxy- oder Phosphonogruppen, nach an sich bekannten Verfahren, z.B. Acylieren bzw. Verestern bzw. Substituieren, funktionell abwandeln. So lässt sich z.B. eine Aminogruppe durch Behandeln mit Schwe-feltrioxyd, vorzugsweise in der Form eines Komplexes mit einer 55 organischen Base, wie einem Tri-niederalkylamin, z.B. Triäthyl-amin, in eine Sulfoaminogruppe umwandeln. Ferner kann man das Reaktionsgemisch, erhalten durch Reaktion eines Säureadditionssalzes eines 4-Guanylsemicarbazides mit Natriumnitrit, mit einer Verbindung der Formel IA oder IB, worin z.B. die Ami- 60 noschutzgruppe R f eine gegebenenfalls substituierte Glycyl-gruppe darstellt, umsetzen und so die Amino- in eine 3-Guanyl-ureidogruppe überführen. Ferner kann man Verbindungen mit aliphatisch gebundenem Halogen, z.B. mit einer gegebenenfalls substituierten a-Bromacetylgruppierung, mit Estern der phos- « phorigen Säure, wie Triniederalkyl-phosphitverbindungen, umsetzen und so zu entsprechenden Phosphonoverbindungen gelangen.

Erhaltene Cephemverbindungen der Formel IA und IB können durch Oxydation mit geeigneten Oxydationsmitteln, wie den unten beschriebenen, in 1-Oxyde der entsprechenden 3-Cephem-verbindungen der Formel IA übergeführt werden. Erhaltene 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel IA lassen sich durch Reduktion mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie z.B. den unten beschriebenen, zu den entsprechenden 3-Cephem-verbindungen der Formel IA reduzieren. Bei diesen Reaktionen muss darauf geachtet werden, dass, wenn notwendig, freie funktionelle Gruppen geschützt sind und, wenn erwünscht, nachträglich wieder freigesetzt werden.

Erhaltene Cephemverbindungen können isomerisiert werden. So kann man erhaltene 2-Cephemverbindungen der Formel IB, oder erhaltene Gemische von 2- oder 3-Cephemverbin-dungen, in die entsprechenden 3-Cephemverbindungen der Formel IA überführen, indem man eine 2-Cephemverbindung der Formel IB, oder ein Gemisch bestehend aus einer 2- und 3-Cephemverbindung, worin freie funktionelle Gruppen gegebenenfalls, z.B. wie angegeben, vorübergehend geschützt sein können, isomeriert. Dabei kann man z.B. 2-Cephemverbindun-gen der Formel IB einsetzen, worin die Gruppe der Formel -C( = 0)-R2 eine freie oder geschützte Carboxylgruppe darstellt, wobei eine geschützte Carboxylgruppe auch während der Reaktion gebildet werden kann.

So kann man eine 2-Cephemverbindung der Formel IB isomerisieren, indem man sie mit einem basischen Mittel behandelt und aus einem gegebenenfalls erhaltenen Gleichgewichtsgemisch der 2- und 3-Cephemverbindungen die entsprechende 3-Cephemverbindung der Formel IA isoliert.

Geeignete Isomerisierungsmittel sind z.B. organische stickstoffhaltige Basen, wie tertiäre heterocyclische Basen aromatischen Charakters, und in erster Linie tertiäre aliphatische, aza-cycloaliphatische oder araliphatische Basen, wie N,N,N-Trime-deralkylamine, z.B. N ,N ,N-Trimethy lamin, N,N-Dimethyl-N-äthylamin, N,N,N-Triäthylamin oder N,N-Diisopropyl-N-ätliyl-amin, N-Niederalkyl-azacycloalkane, z.B. N-Methyl-piperidin, oder N-Phenyl-niederalkyl-N.N-diniederalkylamine, z.B. N-Benzyl-N,N-dimethylamin, sowie Gemische davon, wie das Gemisch einer Base vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, und eines N,N,N-Triniederalkylamins, z.B. Pyridin und Triäthylamin. Ferner können auch anorganische oder organische Salze von Basen, insbesondere von mittelstarken bis starken Basen mit schwachen Säuren, wie Alkalimetall- oder Ammoniumsalze von Niederalkancarbonsäuren, z.B. Natriumacetat, Triäthylammo-niumacetat oder N-Methyl-piperidinacetat, sowie andere analoge Basen oder Gemische von solchen basischen Mitteln verwendet werden.

Die obige Isomerisierung mit basischen Mitteln kann z.B. in Gegenwart eines Derivats einer Carbonsäure, das sich zur Bildung eines gemischten Anhydrids eignet, wie eines Carbonsäureanhydrids oder -halogenids, z.B. mit Pyridin in Gegenwart von Essigsäureanhydrid, durchgeführt werden. Dabei arbeitet man vorzugsweise in wasserfreiem Medium, in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmitteige- • misches, wobei als Reaktionsmittel verwendete, unter den Reaktionsbedingungen flüssige Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, wenn notwendig, unter Kühlen, oder Erhitzen, vorzugsweise in einem Temperaturbereich von etwa — 30° C bis etwa +100° C, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, und/oder in einem geschlossenen Gefäss.

Die so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel IA lassen sich in an sich bekannter Weise, z.B. durch Adsorption und/oder Kristallisation, von gegebenenfalls noch vorhandenen 2-Cephemverbindungen der Formel IB abtrennen.

Die Isomerisierung von 2-Cephem-Verbindungen der Formel IB kann ebenfalls durchgeführt werden, indem man diese in

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1-Stellung oxydiert, wenn erwünscht, ein erhältliches Isomeren- Die Reduktion der 1-Oxyde von 3-Cephem-Verbindungen gemisch der 1-Oxyde von 3-Cephemverbindungen der Formel der Formel IA kann in an sich bekannter Weise durch Behan-IA trennt, und die so erhältlichen 1-Oxyde der entsprechenden dein mit einem Reduktionsmittel, wenn notwendig, in Anwe-3-Cephem-Verbindungen der Formel IA reduziert. senheit eines aktivierenden Mittels, durchgeführt werden. Als Als geeignete Oxydationsmittel für die Oxydation in 1- 5 Reduktionsmittel kommen in Betracht: Katalytisch aktivierter Stellung von 2-Cephemverbindungen kommen anorganische Wasserstoff, wobei Edelmetallkatalysatoren verwendet werden, Persäuren, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,5 welche Palladium, Platin oder Rhodium enthalten, und die man Volt aufweisen und aus nicht-metallischen Elementen bestehen, gegebenenfalls zusammen mit einem geeigneten Trägermateorganische Persäuren oder Gemische aus Wasserstoffperoxyd rial, wie Kohle oder Bariumsulfat, einsetzt ; reduzierenden und Säuren, insbesondere organische Carbonsäuren, mit einer 10 Zinn-, Eisen-, Kupfer oder Mangankationen, welche in Form Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 in Frage. Geeig- von entsprechenden Verbindungen oder Komplexen anorgani-nete anorganische Persäuren sind Perjod- und Perschwefel- scher oder organischer Art, z.B. als Zinn-II-chlorid, -fluorid, säure. Organische Persäuren sind entsprechende Percarbon- -acetat oder -formiat, Eisen-II-chlorid, -sulfat, -Oxalat oder und Persulfonsäuren, die als solche zugesetzt oder durch Ver- -succinat, Kupfer-I-chlorid, -benzoat oder -oxyd, oder Manganwendung von wenigstens einem Äquivalent Wasserstoffperoxyd 15 Il-chlorid, -sulfat, -acetat oder -oxyd, oder als Komplexe, z.B. und einer Carbonsäure in situ gebildet werden können. Dabei mit Äthylendiamintetraessigsäure oder Nitrilotriessigsäure, ver-ist es zweckmässig, einen grossen Überschuss der Carbonsäure wendet werden ; reduzierende Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-zu verwenden, wenn z.B. Essigsäure als Lösungsmittel verwen- cyanid-anionen, welche in Form von entsprechenden anorgani-det wird. Geeignete Persäuren sind z.B. Perameisensäure, sehen oder organischen Salzen, wie Alkalimetall-, z.B. Natrium-Peressigsäure, Pertrifluoressigsäure, Permaleinsäure, Perben- 20 oder Kaliumdithionit,Natrium-oder Kaliumjodidoder-eisen-II-zoesäure, Monoperphthalsäure oder p-Toluolpersulfonsäure. eyanid, oder in Form der entsprechenden Säuren, wie Jodwas-

Die Oxydation kann ebenfalls unter Verwendung von Was- serstoffsäure, verwendet werden ; reduzierende trivalente anor-

serstoffperoxyd mit katalytischen Mengen einer Säure mit einer ganische oder organische Phosphorverbindungen, wie Phos-

Dissoziationskonstante von wenigstens 10 ~5 durchgeführt wer- phine, ferner Ester, Amide und Halogenide der phosphinigen,

den, wobei man niedrige Konzentrationen, z.B. 1-2 % und 25 phosphonigen oder phosphorigen Säure, sowie diesen Phos-

weniger, aber auch grössere Mengen der Säure einsetzen kann. phorsauerstoffverbindungen entsprechenden Phosphor-Schwe-

Dabei hängt die Wirksamkeit des Gemisches in erster Linie von felverbindungen, worin organische Reste in erster Linie alipha-

der Stärke der Säure ab. Geeignete Gemische sind z.B. solche tische, aromatische oder araliphatische Reste, z.B. gegebenen-von Wasserstoffperoxyd mit Essigsäure, Perchlorsäure oder Tri- falls substituierte Niederalkyl-, Phenyl oder Phenylniederalkyl-

fluoressigsäure. 30 gruppen darstellen, wie z.B. Tri-phenylphosphin, Tri-n-butyl-

phosphin, Diphenylphosphinigsäuremethylester, Diphenyl-Die obige Oxydation kann in Gegenwart von geeigneten chlorphosphin, Phenyldichlorphosphin, Benzolphosphonigsäu-Kataiysatoren durchgeführt werden. So kann z.B. die Oxydation redimethylester, Butanphosphonigsäuremethylester, Phospho-mit Percarbonsäuren durch die Anwesenheit einer Säure mit rigsäuretriphenylester, Phosphorigsäuretrimethylester, Phos-einer Dissoziationskonstante von wenigstens 10-5 katalysiert 35 phortrichlorid, Phosphortribromid etc. ; reduzierende Halogenwerden, wobei ihre Wirksamkeit von ihrer Stärke abhängt. Als silanverbindungen, die mindestens ein an das Siliciumatom Katalysatoren geeignete Säuren sind z.B. Essigsäure, Perchlor- gebundenes Wasserstoffatom aufweisen und die ausser Halo-säure und Trifluoressigsäure. Üblicherweise verwendet man gen, wie Chlor, Brom oder Jod, auch organische Reste, wie mindestens äquimolare Mengen des Oxydationsmittels, vor- aliphatische oder aromatische Gruppen, z.B. gegebenenfalls zugsweise einen geringen Überschuss von etwa 10 % bis etwa 40 substituiertes Niederalkyl- oder Phenylgruppen aufweisen lcön-20% ; die Oxydation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei nen, wie Chlorsilan, Bromsilan, Di- oder Trichlorsilan, Di- oder Temperaturen von etwa — 50° C bis etwa +100° C, Vorzugs- Tribromsilan, Diphenylchlorsilan, Dimethylchlorsilan, etc. ; weise von etwa —10° C bis etwa +40° C durchgeführt. reduzierende quaternäre Chlomethyleniminiumsalze, insbeson-

Die Oxydation von 2-Cephem-Verbindungen zu den 1- dere -Chloride oder -bromide, worin die Iminiumgruppe durch Oxyden der entsprechenden 3-Cephemverbindungen kann auch 45 einen bivalenten oder zwei monovalente organische Reste, wie durch Behandeln mit Ozon, ferner mit organischen Hypohalo- gegebenenfalls substituierte Niederalkylen- oder Niederakyl-

genitverbindungen, wie Niederalkyl-hypochloriten, z.B. tert.- gruppen substituiert ist, wie N-Chlormethylen-N,N-diäthylimi-

Butylhypochlorit, die man in Gegenwart von inerten Lösungs- niumchlorid oder N-Chlormethylen-pyrrolidinium-chlorid ; und mittein, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen, komplexe Metallhydride, wie Natriumborhydrid, in Gegenwart z.B. Methylenchlorid, und bei Temperaturen von etwa -10° C 50 von geeigneten Aktivierungsmitteln, wie Cobalt-II-chlorid bis etwa + 30° C verwendet, mit Perjodat-verbindungen, wie sowie Borandichlorid.

Alkalimetallperjodaten, z.B. Kaliumperjodat, die man vorzugsweise in einem wässrigen Medium bei einem pH-Wert von etwa Als aktivierende Mittel, die zusammen mit denjenigen der 6 und bei Temperaturen von etwa -10° C bis etwa + 30° C obgenannten Reduktionsmittel verwendet werden, welche seiverwendet, mit Jodbenzoldichlorid, das man in einem wässrigen 55 ber nicht Lewissäure-Eigenschaften aufweisen, d.h. die in erster Medium, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, Linie zusammen mit den Dithionit-, Jod- oder Eisen-II-cyanid-z.B. Pyridin, und unter Kühlen, z.B. bei Temperaturen von etwa und den nicht-halogenhaltigen trivalenten Phosphor-Reduk-- 20° C bis etwa 0° C, verwendet, oder mit irgendeinem ande- tionsmitteln oder bei der katalytischen Reduktion eingesetzt ren Oxydationsmittel durchgeführt werden, das sich zur werden, sind insbesondere organische Carbon- und Sulfonsäu-Umwandlung einer Thio- in eine Sulfoxydgruppierung eignet. 60 rehalogenide, ferner Schwefel-, Phosphor- oder Silicium-

In den so erhältlichen 1 -Oxyden von 3-Cephemverbindun- halogenide mit gleicher oder grösserer Hydrolysenkonstante gen der Formel IA, insbesondere in denjenigen Verbindungen, zweiter Ordnung als Benzoylchlorid, z.B. Phosgen, Oxalylchlo-

in welchen R ?, R \ und R2 die oben angegebenen bevorzugten rid, Essigsäurechlorid oder -bromid, Chloressigsäurechlorid, Bedeutungen haben, können die Gruppen R f, R \ und/oder R2 Pivalinsäurechlorid, 4-Methoxybenzoesäurechlorid, 4-Cyan-

innerhalb des definierten Rahmens ineinander übergeführt, m benzoesäurechlorid, p-Toluolsulfonsäurechlorid, Methansul-

abgespalten oder eingeführt werden. Ein Gemisch von Isome- fonsäurechlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phos-

ren a- und ß-l-Oxyden kann, z.B. chromatographisch, getrennt phortrichlorid, Phosphortribromid, Phenyldichlorphosphin,

werden. Benzolphosphonigsäuredichlorid, Dimethylchlorsilan oder

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Trichlorsilan, ferner geeignete Säureanhydride, wie Trifluores- als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrens-sigsäureanhydrid, oder cyclische Sulfone, wie Äthansulton, 1,3- schritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf Propansulton, 1,4-Butansulton oder 1,3-Hexansulton zu er- irgendeiner Stufe abgebrochen wird; ferner können Ausgangswähnen. stoffe in Form von Derivaten verwendet oder während der

Die Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart von 5 Reaktion gebildet werden.

Lösungsmitteln oder Gemischen davon durchgeführt, deren Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und

Auswahl in erster Linie durch die Löslichkeit der Ausgangs- die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den ein-

stoffe und die Wahl des Reduktionsmittels bestimmt wird, so gangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen ge-

z.B. Niederalkancarbonsäuren oder Ester davon, wie Essigsäure langt.

und Essigsäureäthylester, bei der katalytischen Reduktion, und 10 Das erfindungsgemässe Verfahren zeichnet sich gegenüber z.B. gegebenenfalls substituierte, wie halogen.erte oder nitrierte bisher bekannten Verfahren dadurch aus, dass es von billigen,

aliphatische, cycloaliphatische, aromatische oderaliphatische ^ z a lichen Ausgangsmaterialien, wie insbesondere den

Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Methylenchlond, Chloroform 1_0]ààsa der fermentativ hersteIlbaren Penicilline G oder V

oder Nitromethan, geeignete Sauredenvate, wie Niederalkan- und def 6.Amino-penicillansäure, deren reaktionsfähige Grup-carbonsaureester oder -nitnle, z.B. Ess.gsaureathylester oder 15 au{. deine bekannte Weise hützt und nach der Aceton,tnl, oder Am.de von anorganischen oder organischen Reaktk)n ^ wieder frd tzt werden kön a ht> und

Sauren, z.B. D.methylformamid D.methylacetamid oder Hexa- die Herstdl der erfindungsgemäss benötigten Zwischenpro-methylphosphoramid, Äther, z^B Diathylather Tetrahydro- dukfe mjl hohen Ausbeuten erfo] t Insbesondere er]aubt es furan oder Dioxan Ketone, z.B^Aceton oder Sulfone, msbe- auch die unmittelbare Herstellung von Verbindungen der For-sondere aliphatische Sulfone, z.B. Dimethylsulfon oder Tetra- 20 mel 1 worin R Wasserstoff bedeutet, ohne dass eine Hydroxy-methylensulfon, etc zusammen mit den chemischen Reduk- schutzgruppe R abgespalten werden muss.

tionsmitteln, wobei diese Losungsmittel vorzugsweise kein Wasser enthalten. Dabei arbeiet man gewöhnlicherweise bei Tem- Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen, herge-peraturen von etwa - 20° C bis etwa 100° C, wobei bei Verwen- stellt gemäss der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herdung von sehr reaktionsfähigen Aktivierungsmitteln die Reak- 25 Stellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, tion bei tieferen Temperaturen durchgeführt werde kann. welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen

In den so erhältlichen 3-Cephemverbindungen der Formel oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen IA können R ?, R b} und/oder R2 wie oben beschrieben, in oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen andere Gruppen R f, R J bzw. R2 übergeführt werden. enthalten, die sich zur enteralen oder vorzugsweise parenteralen

Salze von Verbindungen der Formeln IA und IB können in 30 Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gela-an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze tinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungs-von solchen Verbindungen mit sauren Gruppen z.B. durch mittein, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol,

Behandeln mit Metall Verbindungen, wie Alkalimetallsalzen von Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kiesegeeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Äthyl- lerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumcarbonsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten orga- 35 oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; nischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumal-Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden uminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weisen-, Reis- oder Pfeil-Mittels verwendet. Säureadditonssalze von Verbindungen der wurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcar-Formeln IA und IB mit basischen Gruppierungen erhält man in boxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder 40 erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze von ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischun-Verbindungen der Formeln IA und IB, welche eine salzbildende gen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Aminogruppe und eine freie Carboxylgruppe enthalten, können Süssmittel, Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirk-z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditonssalzen, samen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder 45 verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen ver-durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet wer- wenden. Solche Lösungen sind vorzugweise isotonische wäss-den. Salze von 1-Oxyden von Verbindungen der Formel IA mit rige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophi-salzbildenden Gruppen können in analoger Weise hergestellt lisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder werden. zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit enthalten,

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen su vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeuti-übergeführt werden. Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch sehen Präparate können steri lisiert sein und/oder Hilfsstoffe, Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditonssalze z.B. z.B. Konservier-, Stabilisiert, Netz- und/oder Emulgiermittel, durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel. Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen

Erhaltene Gemische von Isomeren können nach an sich Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharma-

bekannten Methoden, in die einzelnen Isomeren getrennt wer- 55 zeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmako-den, Gemische von diastereomeren Isomeren z.B. durch frak- logisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich tioniertes Kristallisieren, Adsorptionschromatographie (Kolon- bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granu-nen- oder Dünnschichtchromatographie) oder andere geeignete lier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilierungsverfahren, herge-Trennverfahren. Erhaltene Racemate können in üblicher stellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von

Weise, gegebenenfalls nach Einführen von geeigneten salzbil- 60 etwa 1 % bis 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes, denden Gruppierungen, z.B. durch Bilden eines Gemisches von Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung ent-

diastereomeren Salzen mit optisch aktiven salzbildenden Mit- halten mit «nieder» bezeichnete organische Reste, sofern nicht teln, Trennen des Gemisches in die diasteromeren Salze und ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlen-Umwandlung der Salze in die freien Verbindungen oder durch stoffatome ; Acylreste enthalten bis zu 20, vorzugsweise bis zu fraktioniertes Kristallisieren aus optisch aktiven Lösungsmit- « 12 und in erster Linie bis zu 7 Kohlenstoffatomen.

teln, in die Antipoden getrennt werden. Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfin-

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsfor- dung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. Die men, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen in den Beispielen genannten Cephemverbindungen besitzen in

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6- und 7-Stelìung und die genannten Azetidinonverbindungen in 3- und 4-Stellung die R-Konfiguration.

Beispiel 1

Eine Lösung von 6 g (10.24 mMol) kristallinem 3-Morpho-lino-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester in 100 ml CH2C12 und 20 ml Methanol wird mit 100 ml 0,2 N HCl versetzt und intensiv gerührt, so dass eine Emulsion entsteht. Nach beendeter Reaktion (ca. 48 Stunden) wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgetrennt. Man erhält einen weissen Schaum von sehr reinem 3-Hydroxy-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester vom Schmelzpunkt 87-79= C.

Das erhaltene Produkt kann wie folgt weiterverarbeitet werden:

i) Der erhaltene 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester wird in Methanol aufgenommen und bei 0° C mit einem Überschuss ätherischer Diazoiriethanlösung versetzt. Nach 5 Minuten Reaktionsdauer wird die Lösung vollständig eingeengt und der ölige Rückstand auf Silicagel-Dickschichtplatten chromatographiert (Toluol/ Äthylacetat 3:1). Das Silicagel der Zone bei Rf = 0,19 wird mit Essigester extrahiert und ergibt 7ß-Phenoxy-acetamido-3-metho>:y-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester: Schmelzpununkt 120° C (aus Äther) IR-Spektrum (in CHC13): 3310,1775,1700,1690,1600 cm-1.

ü) Der erhaltene 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester kann auch analog Beispiel 4ai) mittels Dimethylsulfat und Kaliumcarbonat nach der Phasentransfermethode in den 7ß-Phenoxyacetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethylester übergeführt werden.

iii) Eine Lösung von 2,0 g (3,78 mMol) 7ß-Phenoxy-acet-an:k]o-3-metS:<oxy-cepii-3-em-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester in 5 ml Methylenchlorid wird mit 0,87 ml Anisol versetzt, auf 0' C gekühlt und nach Zugabe von 1,2 ml Trifluoressigsäure während 1 Stunde stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Aceton/Äther kristallisiert. Man erhält die 7ß-Phenoxy-acetamido-3-methoxy-ceph-3-em-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 170° C (Zers.).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 107,4 g (151,1 mMol) 2-[4-(p-Toluol-sulfonylthioj-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-hydroxy-crotonsäure-diphenylmethylester in 1,61 Methylen-chiorid tropft man bei —10' C 29,2 ml (374,4 mMol) Methan-sulfonylchlorid zu und anschliessend 52,2 ml (374,4 mMol) Tri-atiiylamin. Nach 30 Minuten wird bei —10° C 750 mMol Mor-pholin langsam zugetropft und bei —10° C noch weitere 3 Stunden gerührt. Man wäscht 2 mal mit 250 ml 0,2 N HCl und gesättigter NaCi-Lösung, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, filtriert, engt das Filtrat weitgehend ein und versetzt mit 650 ml Methanol, '.vorauf Kirstallisation einsetzt. Man isoliert ein kristallines Gemisch bestehend aus dem 2-[4-( p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyazetamido-2-oxoazetidin-1 -yi]-3 -(l-morpholinyl)-crotonsäure-diphenyl-methylester und dem entsprechenden Isocrotonsäure-ester vom Schmelzpunkt 111—114° C fZers.).

Eine Lösung von 74,1 g (0,1 Mol) 2-[4-(p-Toluolsulfonyl-thio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-(l-morpholi-nyl)-crotonsäure-diphenylmethylester in 400 ml Acetonitril (über bas. A1303 getrocknet) wird 7 Stunden rückfliessend erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend entfernt und anschliessend durch 200 ml kaltes, trockenes Methanol ersetzt. Es kristallisiert nahezu farbloser 3-Morpho-lino-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester vom Schmelzpunkt 167—169° Caus.

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 lässt sich auch aus dem kristallinen 3-Piperidino-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester der 3-Hydroxy-7ß-phenoxyacetamido-3-5 cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester herstellen.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

Man erhitzt eine Lösung von 11,1 g (15 mMol) 2-[4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yI]-3-piperidinyl)-crotonsäure-diphenylmethylester in lOOltrocke-10 nem Acetonitril 5 'h Stunden unter Rückfluss. Die Lösung wird eingeengt und mit 100 ml kaltem, trockenem Methanol versetzt, worauf reiner 3-Piperidino-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester vom Schmelzpunkt 184—188° C (Zers.) auslcritallisiert.

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Beispiel 3

Zu einer Lösung von 10 mg (0,017 mMol) 7ß-Phenoxy-acetamido-3-(l-morpholinyl)-3-cephem-4-carbonsäure-diphe-nylmethylester in 5 ml Methylenchlorid wird tropfenweise 1 ml 2o 5N Salzsäure zugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält den 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphe-25 nylmethylester. IR-Spektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Absorptionsbanden bei 3410,2925-2850,1780,1690, 1600,1510,1490,1360,1220,1200 cm-1.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:

a) Eine auf — 20° C gekühlte Lösung von 6,83 g (10 mMol) 30 2-[4-(Benzthiazol-2-yl-dithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoaze-

tidin-l-yl]-3-hydroxycrotonsäure-diphenylmethylester in 25 ml Methylenchlorid wird mit 0,971 ml (12,5 mMol) Methansulfo-nylchlorid und anschliessend mit 1,74 ml (12,5 mMol) Triäthyl-amin versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 xh Stunden bei 35 — 20° C gerührt, worauf 2,39 ml (27,5 mMol) Morpholin zugefügt werden. Die Reaktionsmischung wird eine weitere Stunde bei —15° C gerührt und dann auf Zimmertemperatur erwärmt. Die Mischung wird mit 50 ml Methylenchlorid verdünnt, mit 40 ml 2N HCl einmal und mit gesättigter Salzlösung dreimal gewa-40 sehen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird an 400 g Silicagel (Merck) mit Toluol/Äthylacetat (9:1,3:1,1:1) chromatographiert und ergibt den 2-[4-(Benzthiazol-2-yl]-3-phenoxyacet-amido-2-oxoazetidin-l-yl-3-(l-morpholinyl)-crotonsäure-di-45 phenylmethylester.

b) Eine Lösung von 100 mg (0,133 mMol) 2-[4-(Benzthia-zol-2-yl-dithio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin-l-yl]-3-(l-morpholinyl)-crotonsäure-diphenylmethylester wird in 5 ml trockenem Toluol 24 Stunden bei 70° C erhitzt. Die Lösung so wird eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit Methanol verdünnt. Das Methylenchlorid wird langsam unter Vakuum entfernt, worauf das Produkt aus dem restlichen Methanol kristallisiert. Man erhält den 7ß-Phenoxy-acetamido-3-(l-morpholinyl)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methyl-55 ester vom Schmelzpunkt 172—173° C.

Beispiel 4

Analog Beispiel 3 lässt sich aus dem kristallinen 3-Pyrroli-60 dino-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-diphe-nylmethylester der 3-Hydroxy-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester herstellen.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Man erhitzt eine Lösung von 14,5 g (20 mMol) 2-[4-(p-65 Toluolsulfonylthio)-3-phenoxyacetamido-2-oxoazetidin- 1-yl]-3-(l-pyrrolidinyl)-crotonsäure-diphenylmethylesterin 150 ml trockenem Acetonitril auf 80° C, bis dünsschichtchromatogra-phisch kein Ausgangsprodukt mehr nachweisbar ist. Das

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Lösungsmittel wird im Vakuum weitgehend entfernt und durch 100 ml kaltes, trockenes Methanol ersetzt, worauf der 2-Pyrro-Iidino-7ß-phenoxyacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-diphe-nylmethylester vom Schmelzpunkt 190-194° C auskristallisiert.

Beispiel 5

Anslog den Beispielen 1 oder 3 können aus geeigneten Ausgangsstoffen die folgenden Verbindungen hergestellt werden:

7ß-Phenylacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2.95 ; 5,61 ; 5,77 ; 5,85: 5,95 ; 6,21 ; und 6,87 n"; 7ß-Amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylme-thylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 5,58; 5,77 (Schulter) ; 6,02 und 6,22 |i;

7ß-[D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-phenylaeetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2CI2): Banden bei 2,94; 3,40; 5,62; 5,77; 5,75 ; 5,95; 6,21; 6,88 fi;

7ß-[D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-(4-hydroxyphenyl)-acetyl-amino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässerigem Äthanol): Xrnax = 284 m|i (e = 5.100) ; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakeristische Banden bei 5,59; 5,83 (sh); 5,88, 6,18; 6,67 fx;

7ß-[D-cx-tert. Butyloxycarbonylamino-a-(2-thienyl)-acetyl-amido]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässerigem Äthanol): Xmax = 283 n (e = 5.300; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 |i;

7ß-[D-a-tert. ButyIoxycarbonylamino-a-(3-thienyl)-acetylami-no]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässerigem Äthanol): Xmax = 283 mfi (e = 5.300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid) ; charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 m-;

7ß-[D-«-tert. Butyloxycarbonylamino-a-(2-furyl)-acetylami-no]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässerigem Äthanol): Âmax = 283 mfi (e = 5.300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 u;

7ß-[D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-(4-isothiazolyl)-ace-tylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95 %-igem wässerigein Äthanol): kmax = 250 mu (e = 12.000) und 280 mu (e = 5.800); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 u; 7ß-[D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-(l,4-cyclohexadie-nyl)-acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphe-nyimethylester, IR-Spektrum (in CHC13): Banden bei 3380; 1780;1690;1610;1590;1470cm-1;

7ß-(2-Thienyl)-acetylamono-3-hydroxy-3-cephem-4-carbon-säurediphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässerigem Äthanol): Xmax = 280 mu (e = 5.400); Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,58,5,82 (sh); 5,88; 6,17; 6,67 [ì; 7ß-(l-Tetrazolyl)-acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbon-säure-diphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässerigem Äthanol): = 282m |x; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87 ; 6,19; 6,66 |x;

7ß-(4-Pyridylthio)-acetylamino-3-hydroxy-3-cephem-4-car-bonsäure-diphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässerigem Äthanol): >.max = 283 mfi; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,83 ; (Sh); 5,88; 6,18; 6,67 |i;

7ß-(4-Aminopyridinium-acetylamino)-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässerigem Äthanol): Xmax = 282 mfi; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87; 6,19; 6,66 [ì; 7ß-[D-a-(2,2,2-Trichloräthoxycarbonyloxy)-a-phenyl-acetyl-amino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester, Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 95%-igem wässerigem Äthanol): Xmax = 284 m^i; Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 5,59; 5,87 ; 6,19; 6,66 fi;

und analog dem Beispiel 1 entsprechende an der 3-Hydroxygruppe verätherte Verbindungen, z.B. 3-Methoxy-7ß-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2,94; 5,63; 5,83; 5,94; 6,26; 6,66 fi;

3-Methoxy-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylme-thylester (und Salze davon) ; IR-Spektrum (in Dioxan): Banden bei 2,87 ; 5,62 und 6,26 fi;

3-Methoxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure (oder Salze davon) ; IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 3,03; 5,60; 5,74; 5,92; 6,24; 6,67 fi;

3-Methoxy-7ß-(D-a-tert. butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetylamino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Fp. 162-1633 C (Diäthyläther) ;

3-Methoxy-7ß-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-car-bonsäure (oder Salze davon) ; Fp. 174-176° C (unter Zersetzung);

3-n-Butyloxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Fp. 168-170° C (aus CH2C12/Diäthyl-äther) ;

3-n-Butyloxy-7ß-(D-a-tert. butyloxycarbonylamino-a-phenyl-acetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2 Cl2): Banden bei 2,88; 5,63 ; 5,84 (Schulter); 5,88; 6,26; 6,71 u;

3-n-Butyloxy-7ß-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-car-bonsäure (oder Salze davon) ; Fp 141-142° C (Aceton/Diäthyl-äther) ;

3-Methoxy-7ß-phenylacetylamino-3-cephem-4-carbonsäure-methylester, Fp. 171-174° C (aus CH2 Cl2/Hexan); 3-Äthoxy-7ß-(D-a-tert. butyloxycarbonylamino-a-phenyl-ace-tyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2,96; 5,64; 5,90; 6,28; 6,73 ; (.i;

3-Äthoxy-7ß-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-carbon-säure (oder Salze davon) ; UV-Spektrum (in 0,1 m NaHC03-Lösung): Xmax = 263 mfi (e = 5.500);

3-Benzyloxy-7ß-(D-a-tert. butyloxycarbonylamino -a-phenyl-acetyl-amino)-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2,96; 5,63; 5,88; 6,26; 6,72 fi;

3-Benzyloxy-7ß-(D-a-phenylglycyl-amino)-3-cephem-4-car-bonsäure (oder Salze davon): UV-Spektrum (in 0,1 N NaHC03-Lösung): Xmax = 266 mjx (e = 6.500) ; 7ß-(5-Benzoylamino-5-diphenylmethoxycarbonyl-valeryl-amino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 5,65 ; 5,78 ; 6.03 ; 6,64 fi;

7ß-(D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-phenylacetyl-amino)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 3,00; 5,64; 5,92; 6,25; 6,72 fi

7ß-[D-a-tert.Butyloxycarbonylamino-a-(2-thienyl)-acetylami-no]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, IR-Spektrum (in CH2C12) ; Banden bei 2,94 ; 5,62 ; 5,85 ; 6,26 ; 6,72 |ì;

7ß-[D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-(l,4-cyclohexandie-nyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphe-

5

10

15

20

30

35

40

45

50

55

60

h 5

621 352

nylmethylester, IR-Spektrum (in CH2CI2): Banden bei 2,96 ; 5,64; 5,86; 5,90 (Schulter) ; 6,27 ; 6,73 pi;

7ß-[D-a-Amino-a-( 1 -cyclohexen- l-yl)-acetylamino] -3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure oder Salze davon. 7ß-[D-a-tert. Butyloxycarbonylamino-a-(4-hydroxyphenyl)-acetyl-amino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester, IR-Spektrum (in CH2 Cl2): Banden bei 2,83 ; 2,96 ; 5,64 ; 5,86 ; 5,91 (Schulter) ; 6,23 ; 6,28 ; 6,65 ; 6,72 |x; 7ß-[D-a-Amino-a-(4-hydroxyphenyl)-acetylamino]-3-

24

methoxy-3-cephem-4-carbonsäure (oder Salze davon), Fp. 180° C (mit Zersetzung) ;

7ß-[D-<x-tert. Butyloxycarbonylamino-a-(4-isothiazolyl)-ace-tyl-amino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylme-5 thylester, IR-Spektrum (in CH2C12): Banden bei 2,94; 5,65 ; 5,71 (Schulter); 5,88; 6,28; 6,73 (x;

sowie die entsprechenden Ceph-2-em-verbindungen und die Isomerengemische bestehend aus den Ceph-3-em und den Ceph-2-em-verbindungen, sowie die 1-Oxyde der entsprechen-10 den Ceph-3-em-verbindungen.

C

Claims (13)

1. 621 352

   PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 7ß-Amino-3-cephem-3-ol-4-carbonsäureverbindungen der Formel

   (ia),

   0—R.

   20

   0=0—R,

   worin R f Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe Rf darstellt, R j für Wasserstoff oder eine Acylgruppe Ac steht, oder R i und R \ zusammen eine bivalente Aminoschutzgruppe darstellen, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbo-nylgruppierung —C(=O)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R 2 steht, und R3 für Wasserstoff, Niederalkyl oder 25 für gegebenenfalls substituiertes a-Phenylniederalkyl steht, und den entsprechenden 2-Cephemverbindungen der Formel

   (IB),

   0-R,

   oc-r,

   worin R j, R i, R2 und R3 die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder Salzen von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel

   (HI),

   30

   35

   40

   50

   55

   in dem die Doppelbindung in 2,3- oder 3,4-Stellung sein kann, worin R î, R j und R j die unter Formel IA genannten Bedeutungen haben und die Gruppe -N(R | ) (R 4 ) für eine sekundäre f,5 oder tertiäre Aminogruppe steht, die Aminogruppe -N(R | ) (R 4 ) zur Gruppe -OR3 solvolysiert, und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die frei Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Enamine der Formel III einsetzt, worin R f eine i Aminoschutzgruppe Rf darstellt, welche für eine Acylgruppe Ac steht, worin gegebenenfalls vorhandene freie funktionelle Gruppen geschützt sein können, R J Wasserstoff bedeutet, R 2 eine mit der -C(=0)-Gruppierung eine veresterte Carboxylgruppe bildende Gruppe darstellt, wobei gegebenenfalls vor-I handene funktionelle Gruppen in einer veresterten Carboxylgruppe der Formel -C(=Q)-R 2 geschützt sein können, die Gruppe -N (R % ) (R 4 ) eine sekundäre Aminogruppe bedeutet, worin einer der Substituenten R J und R 4 Wasserstoff und der andere einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwas-; serstoffrest, der etwa bis zu 18, insbesondere bis zu 12 und bevorzugt bis zu 7 Kohlenstoff atome enthält, darstellt, oder eine tertiäre Aminogruppe bedeutet, worin jeder der Substituenten RI und R 4 einen der angegebenen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffreste wobei R J und R $ gleich oder verschieden sein können, und wobei beide Substituenten RI und R 4 durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung oder über ein Sauerstoff-, Schwefel- oder gegebenenfalls substituiertes, wie niederalkyliertes, z.B. methyliertes Stickstoffatom miteinander verbunden sein können, darstellt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel III verwendet, worin einer der Reste R J oder R 4 Wasserstoff und der andere eine gegebenenfalls z.B. durch Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkyl-thio, wieMethylthio, Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Aryl, wie Phenyl oder Heterocyclyl, wie Thienyl, substituierte Alkyl-, insbesondere Niederallcylgruppe, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, Isoproyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, 2-Aethoxy-äthyl, 2-Methylthioäthyl, Cyclohexylmethyl, Benzyl oder Thienylme-thyl, oder eine gegebenenfalls z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkylthio, wie Methylthio, Cycloalkyl, wie Cyclohexyl, Aryl, wie Phenyl oder Heterocyclyl, wie Furyl, substituierte Cycloalkylgruppe, wie gegebenenfalls wie angegeben substituiertes Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, oder worin -N(R f ) (R 4 ) Dimethylamino, Diäthylamino, N-Methyl-äthylamino, Di-isopropylamino, N-Methyl- isopropylamino, Dibutylamino, N-Methyl-isobutylamino, Dicyclopropylamino, N-Methyl-cyclopropylamino, Dicyclopentylamino, N-Methylcyclopen-tylamino, Dicyclohexylamino N-Methyl-cyclohexylamino, Dibenzylamino, N-Methyl-benzylamino, N-Cyclopropyl-ben-zylamino, 1-Aziridinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, 1H-2,3,4,5,6,7-Hexahydroazepinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiomor-pholinyl, 1-Piperazinyl oder 4-Methyl-l-piperazinyI, bedeutet.
4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—3, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formel III einsetzt, worin die Gruppe -N(R £ ) (R 4 ) 1-Pyrrolidinyl, n-Methylcyclohexylamino oder Cyclohexylamino bedeutet.
5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Solvolyse durch Zugabe von Wasser oder einem Alkohol der Formel R3-Oh und einer katalytischen bis äquimolaren Menge einer organischen oder anorganischen Säure durchführt.
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Gemisch von isomeren Verbindungen in die einzelnen Isomeren auftrennt.
7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte Carboxylgruppe der Formel-C(=0)—R 2 durch alkalische oder saure Hydrolyse, Alkoholyse, Acidolyse, oder durch Behandeln mit einem Reduktionsmittel oder durch Bestrahlen in eine freie Carboxylgruppe überführt.
8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der For-

   3

   621352

   mei IA, worin R3 Wasserstoff bedeutet, durch Verätherung in eine Verbindung der Formel IA oder IB überführt, worin R3 Niederalkyl oder gegebenenfalls substituiertes a-Phenylnieder-alkyl bedeutet.
9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung, worin R j' oder R J eine Acylgruppe bedeutet, eine geeignete Acylgruppe, z.B. durch Behandeln mit einem Imidhalogenidbil-denden Mittel, Umsetzen des entstandenen Imidhalogenids mit einem Alkohol und Spalten des gebildeten Iminoäthers, abspaltet und durch Wasserstoff ersetzt.
10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—9, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine freie Aminogruppe schützt, z.B. acyliert.
11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IA, worin R Wasserstoff bedeutet, R f Wasserstoff, eine Acylgruppe der Formel

    O

    stellen, R2 für Hydroxy oder einen, zusammen mit der Carbo-nylgruppierung-C(=0)- eine geschützte Carboxylgruppe bildenden Rest R 2 steht, und R3 für Wasserstoff, Niederalkyl oder für gegebenenfalls substituiertes a-Phenylniederalkyl steht und > den entsprechen 2-Cephemverbindungen der Formel r:

    h

    h

    KS\

    0=

    0»),

    0-r.

    Ra - (X)m - C H-C-

    Rh

    (B),

    worin Ra Phenyl, Hydroxyphenyl, Hydroxy-chlorphenyl, Thie- 25 nyl, Phyridyl, Aminopyridinium, Furyl, Isothiazolyl, Tetrazolyl oder 1,4-CycIohexadienyl darstellt, wobei in solchen Resten Hydroxysubstituenten durch Acylreste geschützt sein können, X Sauerstoff oder Schwefel darstellt, m für 0 oder 1 steht, und Rb für Wasserstoff oder, wenn m O bedeutet, für gegebenenfalls geschütztes Amino, Carboxy, Sulfo oder Hydroxy, oder O-Nieder-alkylphosphono oder 0,0'-Diniederalkyl-phosphono steht, oder einen 5-Amino-5-carboxy-valerylrest bedeutet,

    worin die Amino- und Carboxylgruppe gegebenenfalls geschützt sind, und R 2 und R3 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, herstellt.
12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-nitrobenzylester herstellt.
13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass man den 7ß-Phenoxyacetamido-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester herstellt.

    45

    30

    35

    40