JPS61165367A - ラクタム化合物の製造方法 - Google Patents

ラクタム化合物の製造方法

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JPS61165367A
JPS61165367A JP61018307A JP1830786A JPS61165367A JP S61165367 A JPS61165367 A JP S61165367A JP 61018307 A JP61018307 A JP 61018307A JP 1830786 A JP1830786 A JP 1830786A JP S61165367 A JPS61165367 A JP S61165367A
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、エノール誘導体、特には一般式（この式で、
Ｒ？は水素原子またはアミノ保護基Ｒ＋であり、ｌは水
素原子またはアシル基ＡＣであるか、またはＲ？とＲ１
とは両方で２価のアミン保護基であるものとし、Ｒ２は
水酸基であるかまたは式中のカルボニル基、−Ｃ（＝Ｏ
）−といっしょになって保護されたカルボキシル基を形
成している基Ｒ８であり、そしてＲ１は水素原子、低級
アルキル基または場合により置換されていることのある
α−フェニル−低級アルキル基である）で表わされる７
β−アミノ−３−セフェム−３−オール−４−カルボン
酸および式（ＩＡ）で表わされる３−セフェム−化合物
の１−オキシド、そして一般式 （この式で、Ｒ？とＲ１とＲ，とＲ３とは前記で与えた
意味を持つ） で表わされる相当する２−セフェム化合物、または塩形
成基をもつこれらの化合物の塩の製法に関する。
本発明のエノール誘導体は、３−セフェム−３−オール
または２−セフェム−３−オール化合物のエーテルであ
る。
２．３−位置に２重結合をもつ式（ＩＢ）で表わされる
２−セフェム化合物において、弐Ｃ（＝０）　　Ｒｚで
表わされる場合により保護されていることのあるカルボ
キシル基は、α配置であるのが好ましい。
アミノ保護基Ｒ＋は水素原子で置換できる基、主にアシ
ル基Ａｃ　ｓさらにトリアリールメチル基殊にトリチル
基、ならびに有機シリル基または有機スタニル基である
。基１のアシル基を含めて基Ａｃは主に炭素原子を好ま
しくは１８個までもっている有機カルボン酸のアシル基
、殊に置換されている場合のある脂肪族、脂環式、肪環
−脂肪族、芳香族、芳香脂肪族、複素環式または複素環
−脂肪族のカルボン酸（ぎ酸を含める）のアシル基なら
びに炭酸手誘導体のアシル基である。
基Ｒ？とＲ〒とが連結して形成している２価のアミノ保
護基は殊に炭素原子を好ましくは１８個までもっている
有機ジカルボン酸の２価アシル基、主に脂肪族または芳
香族ジカルボン酸のジアシル基、さらにα−位置に置換
基例えば芳香族または複素環式基を好ましくはもってい
るα−アミノ酢酸（このアミノ酢酸のアミノ基は、置換
基例えばメチル基のような低級アルキル基２個をもつの
が好ましいメチレン基を介して前記の窒素原子と結合し
ている）のアシル基である。また、基Ｒ？とｌとはその
両方で炭素原子を好ましくは１８個までもっている有機
イリデン基例えば脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族または
芳香脂肪族イリデン基であることもできる。
式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４で示される保護されたカルボキシ
ル基は主にエステル化されたカルボキシル基であるが、
無水物基、普通の混合無水物基または置換されている場
合のあるカルバモイル基またはヒドラジノカルボニル基
であることもできる。
故に、基Ｒ８は基−Ｃ（＝Ｏ）−といっしょにエステル
化されたカルボキシル基を形成している炭素原子の数が
好ましくは１８個までの有機基でエーテル化された水酸
基であることができる。このような有機基は例えば脂肪
族、脂環式、脂環−脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の
基、殊にこの種類の置換されている場合のある炭化水素
基ならびに複素環式または複素環−脂肪族基である。
また、基Ｒ８は有機シリルオキシ基または有機金属性基
でエーテル化された水酸基例えば相当する有機スタニル
オキシ基、殊に炭素原子を好ましくは１８個までもって
いる置換されている場合のある炭化水素基例えば脂肪族
炭化水素基１〜３個によってそして場合によっては塩素
原子のようなハロゲン原子によって置換されているシリ
ルオキシ基またはスタニルオキシ基であることもできる
。
基−Ｃ（＝Ｏ）−といっしょに無水物基主に混　。
台無水物基を形成している基Ｒ８は例えばハロゲン原子
殊に塩素原子、またはアシルオキシ基であって、アシル
基は炭素原子を好ましくは１８個までもっている有機カ
ルボン酸例えば脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族、芳香族
または芳香脂肪族カルボン酸または炭酸半エステルのよ
うな炭酸手誘導体の相当する基である。
基−Ｃ（＝Ｏ）−といっしょにカルバモイル基を形成し
ている基Ｒｅは置換されている場合のあるアミノ基であ
る。この置換基は炭素原子を好ましくは１８個までもっ
ている置換されている場合のある１価または２価の炭化
水素基、例えば炭素原子１８個までをもっている置換さ
れている場合のある１価または２価の脂肪族、脂環式、
脂環−脂肪族、芳香族または芳香脂肪族炭化水素基、さ
らに炭素原子１８個までをもつ相当する複素環式または
複素環−脂肪族基および（または）官能性基例えば官能
的に変えられていることのできる水酸基殊に遊離水酸基
、さらにエーテル化またはエステル化された水酸基（そ
のエーテル化またはエステル化している基゛は例えば前
記の意味をもちそして好ましくは炭素原子１８個までを
もっている）またはアシル基主に炭素原子を好ましくは
１８個までもつ有機カルボン酸または炭酸手誘導体のア
シル基である。
式−〇　（＝Ｏ）−Ｒ８で示される置換されたヒドラジ
ノカルボニル基においては、その１方または両方の窒素
原子が置換されていることができる。
置換基としては主に炭素原子を好ましくは１８個までも
っている置換されていることのできる１価ま・たは２価
の炭化水素基、例えば炭素原子１８個までをもっている
置換されていることのできる１価または２価の脂肪族、
脂環式、脂環−脂肪族、芳香族または芳香脂肪族炭化水
素基、さらに炭素原子１８個までをもっている相当する
複素環式または複素環−脂肪族基および（または）官能
性基例えばアシル基主に炭素原子を好ましくは１８個ま
でもっている有機カルボン酸または炭酸手誘導体のアシ
ル基が挙げられる。
本明細書に記載の一般用語は例えば次の意味をも・って
いる。脂肪族基（相当する有機カルボン酸の脂肪族基を
含む）ならびに相当するイリデン基は置換されている場
合のある１価または２価の脂肪族炭化水素基、殊に炭素
原子を例えば７個までそして好ましくは４個までもって
いることのできる低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基または低級アルキリデン基である。こ
のような基は場合によっては官能性基によって、例えば
遊離のまたはエーテル化またはエステル化された水酸基
またはメルカプト基、例えば低級アルコキシ基、低級ア
ルケニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基、置換さ
れている場合のあるフェニルオキシ基またはフェニル低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、置換されている
場合のあるフェニルチオ基またはフェニル低級アルキル
チオ基、ヘテロサイクリルチオ基またはヘテロサイクリ
ル低級アルキルチ′オ基、置換されている場合のある低
級アルコキシカルボニルオキシ基または低級アルカノイ
ルオキシ基、またはハロゲン原子、さらにオキソ基、ニ
トロ基、置換されている場合のあるアミノ基例えば低級
アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アル
キレンアミノ基、オキサ低級アルキレンアミノ基または
アザ低級アルキレンアミノ基ならびにアシルアミノ基例
えば低級アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボ
ニルアミノ基、ハロゲノ低級アルコキシカルボニルアミ
ノ基、置換されている場合のあるフェニル低級アルコキ
シカルボニルアミノ基、置換されている場合のあるカル
バモイルアミノ基、ウレイドカルボニルアミノ基または
グアジニノカルポニルアミノ基、さらにアルカリ金属塩
のような塩の形で存在する場合のあるスルホアミノ基、
アチド基、低級アルカノイル基やベンゾイル基のような
アシル基、官能的に変えられている場合のあるカルボキ
シル基例えば塩の形にあるカルボキシル基、低級アルコ
キシカルボニル基のようなエステル化されたカルボキシ
ル基、Ｎ−低級アルキル−またはＮ、Ｎ−ジ低級アルキ
ル−カルバモイル基のような置換されている場合のある
カルバモイル基、さらに、置換されている場合のあるウ
レイドカルボニル基またはグアジニノカルボニル基、ま
たはシアノ基、官能的に変えられている場合のあるスル
ホ基例えばスルファモイル基または塩の形にあるスルホ
基、またはＯ−モノ−またはｏ、ｏ’−ジー置換されて
いる場合のあるホスホノ基（その置換基は例えば置換さ
れている場合のある低級アルキル基、フェニル基または
フェニル低級アルキル基であって、〇−未置換またはＯ
−モノ置換されたホスホノ基はアルカリ金属塩のような
塩の形であることもできる）によってモノ置換、ジ置換
またはポリ置換されていることができる。
２価脂肪族カルボン酸の脂肪族基を含めて２価の脂肪族
基は例えば低級アルキレン基または低級アルケニレン基
であって、これらは場合によっては前記脂肪族基のよう
にモノ置換、ジ置換またはポリ置換されていることがで
きそして（または）その鎖中に酸素、窒素またはいおう
原子のようなヘテロ原子が介在していることができる。
脂環式基または脂環−脂肪族基（相当する有機カルボン
酸における脂環式基または脂環−脂肪族基を含む）なら
びに相当する脂環式またば脂環−脂肪族イリデン基は置
換されている場合のある単環式または２環式脂環式また
は脂環−脂肪族炭化、水素基、例えば単環式、２環式ま
たは多環式のシクロアルキル基またはシクロアルケニル
基、さらにシクロアルキリデン基、またはシクロアルキ
ル−またはシクロアルケニル−低級アルキル基または一
低級アルケニル基、さらにシクロアルキル−低級アルキ
リデン基またはシクロアルケニル−低級アルキリデン基
である。これらの基においてシクロアルキルおよびシク
ロアルキリデンは例えば環炭素原子を１２個まで、例え
ば３〜８個、好ましくは３〜６個もっており、またシク
ロアルケニルは例えば環炭素原子を１２個まで、例えば
３〜８個、例えば５〜８個、好ましくは５個または６個
もちそして２重結合１個または２個をもっており、そし
て脂環−脂肪族基の脂肪族部分は炭素原子を例えば７個
まで、好ましくは４個までもっていることができる。こ
れら脂環式基または脂環−脂肪族基は所望ならば例えば
置換されている場合のある脂肪族炭化水素基によって、
例えば前に挙げた置換されている場合のある低級アルキ
ル基によってまたは例えば前記脂肪族炭化水素基のよう
に官能性基によってモノ置換、ジ置換またはポリ置換さ
れていることができる。
芳香族基（相当するカルボン酸の芳香族基を含む）は置
換されている場合のある芳香族炭化水素基、例えば単環
式、２環式または多環式の芳香族炭化水素基、殊にフェ
ニル基ならびにビフェニリル基またはナフチル基であっ
て、これらは例えば前記の脂肪族および脂環式炭化水素
基のように場合によってはモノ置換、ジ置換またはポリ
置換されていることができる。
芳香族カルボン酸の２価の芳香族基はとりわけ１．２−
アリーレン基特に１．２−フェニレン基であって、これ
らは例えば前記の脂肪族および脂環式炭化水素基のよう
に場合によってはモノ置換、ジ置換またはポリ置換され
ていることができる。
前記の芳香脂肪族基（相当するカルボン酸における芳香
脂肪族基を含む）およびまた芳香脂肪族イリデン基は例
えば置換されている場合のある芳香脂肪族炭化水素基、
例えば置換されている場合のある単環式、２環式または
多環式芳香族炭化水素基を３個までもっている置換され
ている場合のある脂肪族炭化水素基であって、とりわけ
フェニル−低級アルキル基またはフェニル−低級アルケ
ニル基、ならびにフェニル−低級アルキニル基およびま
たフェニル−低級アルキリデン基であり、そしてこのよ
うな基は例えばフェニル基１〜３個をもっておりそして
場合によっては例えば前記の脂肪族および脂環式基のよ
うにその芳香族および（または）脂肪族部分においてモ
ノ置換、ジ置換またはポリ置換されていることができる
。
複素環式基（複素環−脂肪族基におけるもの、および相
当するカルボン酸における複素環式基または複素環−脂
肪族基を含む）は芳香族性をもつ特に単環式ならびに２
環式または多環式のアザ環式、チア環式、オキサ環式、
チアザ環式、チアジアザ環式、オキサアザ環式、ジアザ
環式、トリアザ環式またはテトラアザ環式基およびさら
にこの種類の相当する部分的にまたは全体的に飽和され
た複素環式基であって、このような基は場合によっては
例えば前記の脂環式基のようにモノ置換、ジ置換または
ポリ置換されていることができる。
複素環−脂肪族基における脂肪族部分は例えば相当する
脂環−脂肪族基または芳香脂肪族基に与えた意味をもつ
。
炭酸手誘導体のアシル基は相当する半エステルのアシル
基（このエステル基の有機基は置換されている場合のあ
る脂肪族、脂環式、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素
基または複素環−脂肪族基である）、とりわけ炭酸の低
級アルキル半エステルのアシル基（これは例えばそのα
−またはβ−位置で置換されていることができる）およ
びその有機基において置換されている場合のある炭酸の
低級アルケニル、シクロアルキル、フェニルまたはフェ
ニル−低級アルキル半エステルのアシル基であるのが好
ましい。炭酸半エステルのアシル基は、さらに、その低
級アルキル部分が複素環式基例えば芳香族性の前記複素
環式基の１つをもっている炭酸の低級アルキル半エステ
ルの相当する基であって、その低級アルキル基および複
素環式基はいずれも場合によっては置換されていること
が。
できる、さらに、炭酸手誘導体のアシル基はハロゲン化
されている場合のあるＮ−低級アルキルカルハモイル基
のようなＮ−置換されている場合のあるカルバモイル基
であることもできる。
エーテル化された水酸基は主として置換されている場合
のある低級アルコキシ基（その置換基は主として遊離の
または官能的に変換例えばエーテル化またはエステル化
された水酸基、殊に低級アルコキシ基またはハロゲン原
子である）、さらに低級アルケニルオキシ基、シクロア
ルキルオキシ基または置換されている場合のあるフェニ
ルオキシ基、ならびにヘテロサイクリルオキシ基または
ヘテロサイクリル低級アルコキシ基、殊に置換されてい
る場合のあるフェニル低級アルコキシ基である。
置換されている場合のあるアミノ基は例えばアミノ基、
低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級
アルキレンアミノ基、オキサ低級アルキレンアミノ基、
チア低級アルキレンアミノ基、アザ低級アルキレンアミ
ノ基、ヒドロキシアミノ基、低級アルコキシアミノ基、
低級アルカノイルオキシアミノ基、低級アルコキシカル
ボニルアミノ基または低級アルカノイルアミノ基である
。
置換されている場合のあるヒドラジノ基は例えばヒドラ
ジノ基、２−低級アルキルヒドラジノ基、２．２−ジ低
級アルキルヒドラジノ基、２−低級アルコキシカルボニ
ルヒドラジノ基または２−低級アルカノイルヒドラジノ
基である。
低級アルキル基は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロ
ピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基
、第２ブチル基、第３ブチル基、ならびにｎ−ペンチル
基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基
またはｎ−ヘプチル基であり、また低級アルケニル基は
例えばビニル基、アリル基、イソプロペニル基、２−ま
たは３−メタリル基または３−ブテニル基であることが
でき、低級アルキニル基は例えばプロパルギル基または
２−ブチニル基であることができ、そして低級アルキリ
デン基は例えばイソプロピリデン基またはイソブチリデ
ン基であることができる。
低級アルキレン基は例えば１，２−エチレン基、１．２
−または１．３−プロピレン基、１，４−ブチレンＬ１
．５−ペンチレン基または１，６−ヘキシレン基であり
、また低級アルケニレン基は例えば１．２−エテニレン
基または２−ブテン−１，４−イレン基である。ヘテロ
原子の介在する低級アルキレン基は例えば３−オキサ−
１，５−ペンチレン基のようなオキサ低級アルキレン基
、３−チア−１，５−ペンチレン基のようなチア低級ア
ルキレン基、または３−低級アルキルー３−アザ−１，
５−ペンチレン基例えば３−メチル−３−アザ−１，５
−ペンチレン基のようなアザ低級アルキレン基である。
シクロアルキル基は例えばシクロプロピル基、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基またはシ
クロへブチル基、ならびにアダマンチル基であり、シク
ロアルケニル基は例えばシクロプロペニル基、１−１２
−または３−シクロペンテニル基、１−１２−または３
−シクロへキセニル基、３−シクロへブテニル基または
１，４−シクロへキサジェニル基であって、シクロアル
キリデン基は例えばシクロペンチリデン基またはシクロ
へキシリデン基である。シクロアルキル−低級アルキル
基またはシクロアルキル−低級アルケニル基は例えばシ
クロプロピル−、シクロペンチル−、シクロへキシル−
またはシクロヘプチル−メチル基、−１，１−または−
１，２−エチル基、−１，１−１−１，２−または−１
，３−プロピル基、−ビニル基または−アリル基であっ
て、シクロアルケニル−低級アルキル基またはシクロア
ルケニル−低級アルケニル基は例えば１−１２−または
３−シクロペンテニル−，１−１２−または３−シクロ
ヘキセニル−または１−１２−または３−シクロへブテ
ニル−メチル基、−１，１−または−１．２−エチル基
、−１，１、−１，２−または−１，３−プロピル基、
−ビニル基または一アリル基である。シクロアルキル−
低級アルキリデン基は例えば３−シクロヘキセニル基メ
チレン基である。
ナフチル基はｌ−または２−ナフチル基であって、ビフ
ェニリル基は例えば４−ビフェニリル基。
である。
フェニル−低級アルキル基またはフェニル−低級アルケ
ニル基は例えばベンジル基、■−または２−フェニルエ
チル基、■−１２−または３−フェニルプロピル基、ジ
フェニルメチル基、トリチル基、スチリル基またはシン
ナミル基であって、■−または２−ナフチルメチル基の
ようなナフチル−低級アルキル基は、１−または２−ナ
フチルメチル基であり、フェニル−低級アルキリデン基
は例えばベンジリデン基である。
複素環式基はとりわけ芳香族性をもつ置換されている場
合のある複素環式基、例えば相当する単環式のモノアザ
環式、モノチア環式またはモノオキサ環式基例えば２−
ピリル基や３−ピリル基のようなピリル基、２−１３−
または４−ピリジル基のようなピリジル基およびピリジ
ニウム基、２−または３−チェニル基のようなチェニル
基または２−フリル基のようなフリル基、２環式のモノ
アザ環式、モノオキサ環式またはモノチア環式基例えば
２−または３−インドリル基のようなインドリル基、２
−または４−キノリニル基のようなキノリニル基、ｌ−
インキノリニル基のようなイソキノリニル基、２−また
は３−ベンゾフラニル基のようなベンゾフラニル基また
は２−または３−ベンゾチェニル基のようなベンゾチェ
ニル基、単環式のジアザ環式、トリアザ環式、テトラア
ザ環式、オキサアザ環式、チアザ環式またはチアジアザ
環式基、例えば２−イミダゾリル基のようなイミダゾリ
ル基、２−または４−ピリミジニル基のようなピリミジ
ニル基、１．２．４−　）リアゾール−３−イル基のよ
うなトリアゾリル基、ｌ−または５−テトラゾリル基の
ようなテトラゾリル基、２−オキサシリル基のようなオ
キサシリル基、３−または４−イソオキサシリル基のよ
うなイソオキサシリル基、２−チアゾリル基のようなチ
アゾリル基、３−または４−イソチアゾリル基のような
イソチアゾリル基、または１，２．４−チアジアゾ′−
ルー３−イル基や１．３．４−チアジアゾール−２−イ
ル基のような１，２．４−またはｌ　、３．４−チアジ
アゾリル基、あるいは２環式のジアザ環式、オキサアザ
環式またはチアザ環式基例えば２−ベンズイミダゾリル
基のようなベンズイミダゾリル基、２−ベンズオキサシ
リル基のようなベンズオキサシリル基または２−ベンズ
チアゾリル基のようなベンズチアゾリル基である。相当
する部分的にまたは全体に飽和された基は例えば２−テ
トラヒドロチェニル基のようなテトラヒドロチェニル基
、２−テトラヒドロフリル基のようなテトラヒドロフリ
ル基または２−または４−ピペリジル基のようなピペリ
ジル基である。複素環−脂肪族基は複素環式基特に前記
の基をもつ低級アルキル基または低級アルケニル基であ
る。前記の複素環式基は、例えば置換されている場合の
ある脂肪族または芳香族炭化水素基特にメチル基のよう
な低級アルキル基によってまたは場合によっては塩素原
子のようなハロゲン原子により置換されたフェニル基例
えばフェニル基または４−クロルフェニル基によってま
たは例えば前記脂肪族炭化水素基のように官能性基によ
って置換されていることができる。
低級アルコキシ基は例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ
−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、
イソブトキシ基、第２ブトキシ基、第３ブトキシ基、ｎ
−ペントキシ基または第３ペントキシ基である。これら
の基は例えばハロゲノ−低級アルコキシ基特に２−ハロ
ゲノ−低級アルコキシ基例えば２．２．２−）リクロル
エトキシ基、２−クロル−１２−ブロム−または２−ヨ
ード−エトキシ基のように置換されていることができる
。
低級アルケニルオキシ基は例えばビニルオキシ基または
アリルオキシ基であり、低級アルキレンジオキシ基は例
えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基またはイ
ソプロピリデンジオキシ基であり、シクロアルコキシ基
は例えばシクロペンチルオキシ基、シクロへキシルオキ
シ基またはアダマンチルオキシ基であり、フェニル−低
級アルコキシ基は例えばベンジルオキシ基または１−ま
たは２−フェニルエトキシ基、ジフェニルメトキシ基ま
たは４，４′−ジメトキシ−ジフェニルメトキシ基であ
り、そしてヘテロサイクリル−オキシ基またはヘテロサ
イクリル低級アルコキシ基は例えば２−ピリジルメトキ
シ基のようなピリジル−低級アルコキシ基、フルフリル
オキシ基のようなフリル−低級アルコキシ基または２−
テニルオキシ基のようなチェニル−低級アルコキシ基で
ある。
低級アルキルチオ基は例えばメチルチオ基、エチルチオ
基またはｎ−ブチルチオ基であり、低級アルケニルチオ
基は例えばアリルチオ基であって、フェニル−低級アル
キルチオ基は例えばベンジルチオ基であり、また複素環
式基または複素環−脂肪族基でエーテル化されたメルカ
プト基は特に４−ピリジルチオ基のようなピリジルチオ
基、イミダゾリルチオ基、２−チアゾリルチオ基のよう
なチアゾリルチオ基、１，２．４−チアジアゾール−３
−イルチオ基や１．３．４−チアジアゾール−２−イル
チオ基のような１，２．４−または１．３．４−チアジ
アゾリルチオ基または１−メチル−５−テトラゾリルチ
オ基のようなテトラゾリルチオ基である。
エステル化された水酸基はとりわけハロゲン原子例えば
ふっ素、塩素、臭素またはよう素原子、ならびに低級ア
ルコキシ、カルボニルオキシ基例えばメトキシカルボニ
ルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基またはｔ−ブ
チルオキシカルボニルオキシ基、２−ハロゲノ低級アル
コキシカルボニルオキシ基例えば２．２．２−トリクロ
ルエトキシカルボニルオキシ基、２−ブロムエトキシカ
ルボニルオキシ基または２−ヨードエトキシカルボニル
オキシ基、またはアリールカルボニルメトキシカルボニ
ルオキシ基例えばフェナシルオキシカルボニルオキシ基
である。
低級アルコキシ−カルボニル基は例えばメトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボ
ニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基またはＬ−ペントキシカルボニル基である。
Ｎ−低級アルキル−カルバモイル基またはＮ。
Ｎ−ジ低級アルキル−カルバモイル基は例えばＮ−メチ
ルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル’６ｒ、Ｎ
、　Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ、　Ｎ−ジエチル
カルバモイル基であるが、Ｎ−低級アルキルスルファモ
イル基は例えばＮ−メチルスルファモイル基またはＮ、
Ｎ−ジメチルスルファモイル基である。
アルカリ金属塩の形にあるカルボキシル基またはスルホ
基は例えばナトリウム塩またはカリウム塩の形にあるカ
ルボキシル基またはスルホ基である。
低級アルキルアミノ基またはジー低級アルキルアミノ基
は例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルア
ミノ基またはジエチルアミノ基であり、低級アルキレン
アミノ基は例えばビロリジノ基またはピペリジノ基であ
り、オキサ−低級アルキレンアミノ基は例えばモルホリ
ノ基、チア低級アルキレンアミノ基は例えばチオモルホ
リノ基そしてアザー低級アルキレンアミノ基は例えばピ
ペラジノ基または４−メチルピペラジノ基である。
アシルアミノ基は特にカルバモイルアミノ基、メチルカ
ルバモイルアミノ基のような低級アルキルカルバモイル
アミノ基、ウレイドカルボニルアミノ基、グアニジノカ
ルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基
例えばメトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニ
ルアミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、２
，２．２−トリクロルエトキシカルボニルアミノ基のよ
うなハロゲノ低級アルコキシカルボニルアミノ基、４−
メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ基のようなフ
ェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基、アセチルア
ミノ基やプロピオニルアミノ基のような低級アルカノイ
ルアミノ基、さらにフタルイミド基または塩例えばナト
リウム塩のようなアルカリ金属塩またはアンモニウム塩
の形にあることのできるスルホアミノ基である。
低級アルカノイル基は例えばホルミル基、アセチル基、
プロピオニル基またはピバロイル基である。
〇−低級アルキルーホスホノ基は例えばＯ−メチル−ま
たは０−エチル−ホスホノ基、０．０′一ジ低級アルキ
ルーホスホノ基は例えば０．０′−ジメチル−ホスホノ
基または０．ｏ′−ジエチル−ホスホノ基、０−フェニ
ル低級アルキル−ホスホノ基は例えば０−ベンジル−ホ
スホノ基そして〇−低級アルキルーＯ′−フェニル低級
アルキル−ホスホノ基は例えばＯ−メチル−〇′−ベン
ジルーホスホノ基である。
低級アルケニルオキシカルボニル基は例えばビニルオキ
シカルボニル基であって、シクロアルコキシカルボニル
基およびフェニル−低級アルコキシカルボニル基は例え
ばアダマンチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカ
ルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基
、ジフェニルメトキシカルボニル基またはα−４−ビフ
ェニル−α−メチルエトキシカルボニル基である。その
低級アルキル基が例えば単環式のモノアザ環式、モノオ
キサ環式またはモノチア環式基をもっているような低級
アルコキシカルボニル基は例えばフルフリルオキシカル
ボニル基のようなフリル−低級アルコキシカルボニル基
または２−テニルオキシカルボニル基のようなチェニル
−低級アルコキシカルボニル基である。
２−低級アルキルヒドラジノ基および２．２−ジ低級ア
ルキルヒドラジノ基は例えば２−メチルヒドラジノ基ま
たは２，２−ジメチルヒドラジノ基であり、２−低級ア
ルコキシカルボニルヒドラジノ基は例えば２−メトキシ
カルボニルヒドラジノ基、２−エトキシカルボニルヒド
ラジノ基または２−ｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノ
基であって、低級アルカノイルヒドラジノ基は例えば２
−アセチルヒドラジノ基である。
アシル４Ａｃは殊に６−アミノ−ペナム−３＝力ルボン
酸化合物または７−アミノ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸化合物の天然に生成されるかまたは生合成、半合成
または全合成により製造できる好ましくは薬理活性なＮ
−アシル誘導体に含まれる炭素原子の数が好ましくは１
８個までの有機カルボン酸のアシル基、または容易に分
裂できるアシル基殊に炭酸手誘導体のアシル基である。
６−アミノ−ペナム−３−カルボン酸化合物または７−
アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸化合物の薬理活
性なＮ−アシル誘導体に含まれるアシル基Ａｃというの
は、主として式 〔この式でｎは０でありそしてＲＩは水素原子または置
換されている場合のある脂環式または芳香族炭化水素基
、置換されている場合のあるそして好ましくは芳香族性
をもつ複素環式基、官能的に変性例えばエステル化また
はエーテル化されている水酸基またはメルカプト基ある
いは置換されている場合のあるアミノ基であるか、また
はｎは１であり、ＲＩは水素原子または置換されている
場合のある脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族、芳香族また
は芳香脂肪族の炭化水素基、その複素環式基が好ましく
は芳香族性をもちそして（または）第４級窒素原子をも
っている置換されている場合のある複素環式基または複
素環−脂肪族基、官能的に変性（好ましくはエーテル化
またはエステル化）されている場合のある水酸基または
メルカプト基、官能的に変形されている場合のあるカル
ボキシル基、アシル基、置換されている場合のあるアミ
ノ基またはアチド基でありそして基Ｒ１とＲ１１とがい
ずれも水素原子であるか、またはｎはｌであり、ＲＩは
置換されている場合のある脂肪族、脂環式、脂環−脂肪
族、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基またはその複
素環式基が好ましくは芳香族性を有する置換されている
場合のある複素環式または複素環−脂肪族基であり、Ｒ
１は官能的に変性例えばエステル化またはエーテル化さ
れている場合のある水酸基またはメルカプト基、例えば
ハロゲン原子、置換されている場合のあるアミノ基、官
能的に変形されている場合のあるカルボキシル基または
スルホ基、Ｏ−モノ置換または０，０′−ジ置換されて
いる場合のあるホスホノ基またはアチド基でありそして
Ｒ肩は水素原子であるか、またはｎは１であり、基ＲＩ
とＲＩとがそれぞれ官能的に変性（好ましくはエーテル
化またはエステル化）された水酸基または官能的に変性
されている場合のあるカルボキシル基であり、そしてＲ
１１は水素原子であるか、またはｎは１であり、ＲＩは
水素原子または置換されている場合のある脂肪族、脂環
式、脂環−脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素
基でありそしてＲ１とＲ１１とはその両方で置換されて
いる場合のあるそして２重結合によって式中の炭素原子
と結合している脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族または芳
香脂肪族の炭化水素基であるか、またはｎは１であり、
Ｒ１は置換されている場合のある脂肪族、脂環式、脂環
−脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基または
その複素環式基が好ましくは芳香族性を有する置換され
ている場合のある複素環式または複素環−脂肪族基であ
り、Ｒ１は置換されている場合のある脂肪族、脂環式、
脂環−脂肪族、芳香族または芳香脂肪族の炭化水素基で
ありそしてＲ１は水素原子または置換されている場合の
ある脂肪族、脂環式、脂環−脂肪族、芳香族または芳香
脂肪族の炭化水素基である〕 で表わされる基である。
前記の式（＾）のアシル基においては、例えばｎはＯで
ありそしてＲＩは水素原子または環炭素原子５〜７個を
もつシクロアルキル基〔これは場合によってはアミノ基
、アシルアミノ基（そのアシル基は主に低級アルコキシ
カルボニル基、２−ハロゲノ低級アルコキシカルボニル
基またはフェニル低級アルコキシカルボニル基のような
炭酸半エステルのアシル基とする）またはスルホアミノ
基（これはアルカリ金属塩のような塩の形であることも
できる）のような保護されている場合のあるアミノ基に
よって好ましくは１−位置で置換されていることができ
る〕、置換されている場合のあるフェニル基、ナフチル
基またはテトラヒドロナフチル基〔これらは場合によっ
ては好ましくは水酸基、メトキシ基のような低級アルコ
キシ基、アシルオキシ基（そのアシル基は主として低級
アルコキシカルボニル基、２−ハロゲノ低級アルコキシ
カルボニル基またはフェニル低級アルコキシカルボニル
基のような炭酸半エステルのアシル基とする）および（
または）塩素原子のような゛ハロゲン原子によって置換
されていることができる〕、置換されている場合のある
複素環式基〔これは例えばメチル基のような低級アルキ
ル基によってそして（または）置換基例えば塩素原子の
ようなハロゲン原子をそれ自体もっていることのできる
フェニル基によって置換されていることができる〕例え
ば４−イソオキサシリル基またはアミノ基（このアミノ
基は例えば置換基例えば塩素原子のようなハロゲン原子
をもっていることのできる低級アルキル基によってＮ−
置換されているのが好ましい）であるか、またはｎは１
であり、ＲＩは低級アルキル基〔これは場合によっては
好ましくは塩素原子のようなハロゲン原子によって、ま
たは置換基例えば水酸基、アシルオキシ基（そのアシル
基は前記の意味をもつ）および（または）塩素原子のよ
うなハロゲン原子をもっていることのできるフェニルオ
キシ基によって、または保護されていることのできるア
ミノ基および（または）カルボキシル基によって置換さ
れていることができる〕、例えば保護されている場合の
あるアミノ基および（または）カルボキシル基〔例えば
、シリル化例えばトリメチルシリル化のようなトリ低級
アルキルシリル化されたアミノ基またはアシルアミノ基
例えば低級アルカノイルアミノ基、ハロゲノ低級アルカ
ノイルアミノ基またはフタロイルアミノ基および（また
は）シリル化例えばトリメチルシリル化のようなトリ低
級アルキルシリル化されているカルボキシル基かまたは
エステル化例えば低級アルキル基、２−ハロゲノ低級ア
ルキル基またはジフェニルメチル基のようなフェニル低
級アルキル基でエステル化されたカルボキシル基〕をも
つ３−アミノ−３−カルボキシ−プロピル基、低級アル
ケニル基、フェニル基〔これは場合によっては置換基例
えば上記のようにアシル化されていることのできる水酸
基および（または）塩素原子のようなハロゲン原子によ
って、さらに保護例えば上記のようにアシル化されてい
ることのできるアミノメチル基のようなアミノ低級アル
キル基によって、または例えば上記のようにアシル化さ
れていることのできる水酸基および（または）塩素原子
のようなハロゲン原子をもっていることのできるフェニ
ルオキシ基によって置換されていることができる〕、置
換基例えばメチル基のような低級アルキル基によってま
たは保護（例えば、上記のようにアシル化）されている
ことのできるアミノ基またはアミノメチル基によって置
換されていることのできるピリジル基例えば４−ピリジ
ル基、ピリジニウム基例えば４−ピリジニウム基、チェ
ニル基例えば２−チェニル基、フリル基例えば２−フリ
ル基、イミダゾリル基例えば１−イミダゾリル基または
テトラゾリル基例えば１−テトラゾリル基であるか、ま
たは、置換されている場合のある低級アルコキシ基例え
ばメトキシ基、フェニルオキシ基〔これは置換基、例え
ば保護例えば上記のようにアシル化されていることので
きる水酸基および（または）塩素原子のようなハロゲン
原子によって置換されていることができる〕、低級アル
キルチオ基例えばｎ−ブチルチオ基または低級アルケニ
ルチオ基例えばアリルチオ基、置換基例えばメチル基の
ような低級アルキル基で置換されていることのできるフ
ェニルチオ基、４−ピリジルチオ基のようなピリジルチ
オ基、２−イミダゾリルチオ基、１．２．４−　）リア
ゾール−３−イルチオ基例えば１．３．４−　）リアゾ
ール−２−イルチオ基、１．２．４−チアジアゾール−
３−イルチオ基例えば５−メチル−１，２，４−チアジ
アゾール−３−イルチオ基、１．３．４−チアジアゾー
ル−２−イルチオ基例えばメチル−１，３，４−チアジ
アゾール−２−イルチオ基または５−テトラゾリルチオ
基例えば１−メチル−５−テトラゾリルチオ基、ハロゲ
ン原子特に塩素または臭素原子、官能的に変工られてい
る場合のあるカルボキシル基例えばメトキシカルボニル
基やエトキシカルボニル基のような低級アルコキシカル
ボニル基、シアノ基またはＮ−置換例えばメチル基のよ
うな低級アルキル基またはフェニル基でＮ−置換されて
いる場合のあるカルバモイル基、置換されている場合の
ある低級アルカノイル基例えばアセチル基またはプロピ
オニル基、ベンゾイル基またはアチド基でありそしてＲ
１とＲ１１とは水素原子であるか、あるいはｎはｌであ
り、ＲＸは低級アルキル基、または場合によっては例え
ば上記のようにアシル化されていることのできる水酸基
および（または）塩素原子のようなハロゲン原子で置換
されていることのできるフェニル基、２−フリル基のよ
うなフリル基、２−または３−チェニル基のようなチェ
ニル基または４−イソチアゾリル基のようなイソチアゾ
リル基、さらにまた１、４−シクロへキサジェニル基で
あり、Ｒ１は保護または置換されている場合のあるアミ
ノ基例えばアミノ基、アシルアミノ基例えば低級アルコ
キシカルボニルアミノ基、２−ハロゲノ低級アルコキシ
カルボニルアミノ基または置換基例えばメトキシ基のよ
うな低級アルコキシ基またはニトロ基をもっていること
のできるフェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基、
例えばｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、２．２．２−
　トリクロルエトキシカルボニルアミノ基、４−メトキ
シベンジルオキシカルボニルアミノ基またはジフェニル
メチルオキシカルボニルアミノ基、アリールスルホニル
アミノ基例えば４−メチルフェニルスルホニルアミノ基
、トリチルアミノ基、アリールチオアミノ基例えば２−
ニトロフェニルチオアミノ基のようなニトロフェニルチ
オアミノ基またはトリチルチオアミノ基、または置換基
例えばエトキシカルボニル基のような低級アルコキシカ
ルボニル基やアセチル基のような低級アルカノイル基を
もっていることのできる２−プロピリデンアミノ基例え
ば１−エトキシカルボニル−２−プロピリデンアミノ基
、またはグアジニノカルボニルアミノ基のような置換さ
れている場合のあるカルバモイルアミノ蟇、またはアル
カリ金属塩のような塩の形であることのできるスルホア
ミノ基、アチド基、アルカリ金属塩のような塩の形また
はエステル化された形のような保護された形にあること
のできるカルボキシル基（例えば、メトキシカルボニル
基やエトキシカルボニル基のような低級アルコキシカル
ボニル基としてまたはジフェニルメトキシカルボニル基
のようなフェニルオキシカルボニル基としであることが
できる）、シアノ基、スルホ基、官能的に変えられてい
ることのできる水酸基〔官能的に変えられた水酸基は殊
にホルミルオキシ基のようなアシルオキシ基ならびに低
級アルコキシカルボニルオキシ基、２−ハロゲノ低級ア
ルコキシカルボニルオキシ基または置換基（例えば、メ
トキシ基のような低級アルコキシ基またはニトロ基）を
もっている場合のあるフェニル低級アルコキシカルボニ
ルオキシ基、例えばｔ−ブトキシカルボニルオキシ基、
２，２．２−トリクロルエトキシカルボニルオキシ基、
４−メトキシベンジルオキシカルボニルオキシ基または
ジフェニルメトキシカルボニルオキシ基、または置換さ
れている場合のある低級アルコキシ基例えばメトキシ基
またはフェニルオキシ基である〕、〇−低級アルキルー
または０．０′−ジ低級アルキル−ホスホノ基例えばＯ
−メチルホスホノ基または０．Ｏ′−ジメチルホスホノ
基、またはハロゲン原子例えば塩素または臭素原子であ
りそしてＲ１は水素原子であるか、またはｎは１であり
、ＲｘとＲ１［とはそれぞれハロゲン原子例えば臭素原
子または低級アルコキシカルボニル基例えばメトキシカ
ルボニル基でありそしてＲ肩は水素原子であるか、また
はｎは１であり、Ｒｘは場合によっては例えば上記のよ
うにアシル化されていることのできる水酸基および（ま
たは）塩素原子のようなハロゲン原子によって置換され
ていることのできるフェニル基、２−フリル基のような
フリル基、２−または３−チェニル基のようなチェニル
基または４−イソチアゾリル基のようなイソチアゾリル
基、さらにまた１、４−シクロヘキサジェニル基であり
、Ｒ１は場合によっては例えば上記のように保護された
アミノメチル基でありそしてＲ１１１は水素原子である
か、またはｎは１でありそしてＲｘとＲ１［と８厘とが
いずれも低級アルキル基例えばメチル基である。
このようなアシル基Ａｃは例えばホルミル基、シクロペ
ンチルカルボニル基、α−アミノシクロペンチルカルボ
ニル基またはα−アミノシクロへキシルカルボニル基〔
これは置換されている場合のあるアミノ基、例えば塩の
形であることのできるスルホアミノ基、または例えばト
リフルオル酢酸のような酸性剤でまたは例えば酢酸水溶
液の存在下での亜鉛のような化学的還元剤または接触さ
れた水素で還元的に処理するかまたは加水分解によって
好ましくは容易に分裂することのできるアシル基または
このようなアシル基に変えることのできるアシル基で置
換されたアミノ基（好ましくは炭酸半エステルの適当な
アシル基例えばｔ−ブトキシカルボニル基のような低級
アルコキシカルボニル基、２，２．２−　）リクロルエ
トキシカルポニル基、２−ブロムエトキシカルボニル基
または２−ヨードエトキシカルボニル基のような２−ハ
ロゲノ低級アルコキシカルボニル基、フェナシルオキシ
カルボニル基のようなアリールカルボニルメトキシカル
ボニル基、置換基例えばメトキシ基のような低級アルコ
キシ基またはニトロ基をもっていることのできるフェニ
ル低級アルコキシカルボニル基例えば４−メトキシベン
ジルオキシカルボニル基またはジフェニルメトキシカル
ボニル基、または炭酸半アミドの適当なアシル基例えば
カルバモイル基またはＮ−置換されたカルバモイル基例
えばＮ−メチルカルバモイル基のようなＮ−低級アルキ
ルカルバモイル基によって、トリチル基によって、さら
にまた２−ニトロフェニルチオ基のようなアリールチオ
基、４−メチルフェニルスルホニル基のようなアリール
スルホニル基または１−エトキシカルボニル−２−プロ
ピリデン基のような１−低級アルコキシカルボニルー２
−プロピリデン基によって置換されたアミノ基）をもっ
ている）、２．６−シメトキシベンゾイル基、５．６．
７．８−テトラヒドロナフトイル基、２−メトキシ−１
−ナフトイル基、２−エトキシ−１−ナフトイル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基、ヘキサヒドロベンジルオキ
シカルボニル基、５−メチル−３−フェニル−４−イソ
オキサシリル−カルボニル基、３−（２−クロルフェニ
ル）−５−メチル−４−イソオキサシリルカルボニル基
、３−（２，６−ジクロルフェニル）−５−メチル−４
−イソオキサシリルカルボニル基、２−クロルエチルア
ミノカルボニル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチ
リル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、オクタノイル
基、アクリリル基、クロトノイル基、３−ブテノイル基
、２−ペンテノイル基、メトキシアセチル基、ブチルチ
オアセチル基、アリルチオアセチル基、メチルチオアセ
チル基、クロルアセチル基、ブロムアセチル基、ジブロ
ムアセチル基、３−クロルプロピオニル基、３−ブロム
プロピオニル基、アミノアセチル基または５−アミノ−
５−カルボキシ−バレリル基〔これらは例えば上記のよ
うに例えば１〜２個のアシル基例えばアセチル基やジク
ロルアセチル基のようなハロゲン化されている場合のあ
る低級アルカノイル基またはフタロイル基によって置換
されていることのできるアミノ基および（または）官能
的に例えはナトリウム塩のような塩の形またはエステル
例えばメチルエステルやエチルエステルのような低級ア
ルキルエステルまたはジフェニルメチルエステルのよう
な了り−ル低級アルキルエステルの形に変えられている
ことのできるカルボキシル基をもっている〕、アミノア
セチル基、カルボキシアセチル基、メトキシカルボニル
アセチル基、エトキシカルボニルアセチル基、ビス−メ
トキシカルボニルアセチル基、Ｎ−フェニルカルバモイ
ルアセチル基、シアノアセチル基、α−シアノプロピオ
ニル基、２−シアノ−３，３−ジメチルアクリリル基、
フェニルアセチル基、α−ブロムフェニルアセチル基、
α−アチドフェニルアセチル基、３−クロルフェニルア
セチル基、２−または４−アミノメチルフェニルアセチ
ル基（これは例えば前記のように置換されている場合の
あるアミノ基をもつ）、フェナシルカルボニル基、フェ
ニルオキシアセチル基、４−トリフルオルメチルフェニ
ルオキシアセチル基、ベンジルオキシアセチル基、フェ
ニルチオアセチル基、ブロムフェニルチオアセチル基、
２−フェニルオキシプロピオニル基、α−フェニルオキ
シフェニルアセチル基、α−メトキシフェニルアセチル
基、α−エトキシフェニルアセチル基、α−メトキシ−
３，４−ジクロルフェニルアセチル基、α−シアノフェ
ニルアセチル基、殊にフェニルグリシル基、４−ヒドロ
キシフェニルグリシル基、３−クロル−４−ヒドロキシ
フェニルグリシル基、３．５−ジクロル−４−ヒドロキ
シフェニルグリシル基、α−アミノ−α−＜１．４−シ
クロヘキサジェニル）−アセチル基、α−アミノ−α−
（１−シクロへキセニル）−アセチル基、α−アミノメ
チル−α−フェニルアセチル基またはα−ヒドロキシフ
ェニルアセチル基〔これらの基において、存在するアミ
ノ基は例えば上記のように置換されていることもできる
ものとしそして（または）存在する脂肪族水酸基および
（または）フェノール性水酸基はアミノ基と同様に例え
ば適当なアシル基殊にホルミル基または炭酸半エステル
のアシル基で保護されていることもできる〕、またはα
−〇−メチルホスホノ−フェニルアセチル基またはα−
０，０′〜ジメチル−ホスホノ−フェニルアセチル基、
さらにベンジルチオアセチル基、ベンジルチオプロピオ
ニル基、α−カルボキシフェニルアセチル基（これは場
合によっては例えば上記のように官能的に変えられたカ
ルボキシル基をもつことができる）、３−フェニルプロ
ピオニル基、３−　（３−シアノフェニル）−プロピオ
ニル基、４−（３−メトキシフェニル）−ブチリル基、
２−ピリジルアセチル基、４−アミノピリジニウムアセ
チル基（これは場合によっては例えば前記のように置換
されたアミノ基をもつことができる）、２−チェニルア
セチル基、３−チェニルアセチル基、２−テトラヒドロ
チェニルアセチル基、２−フリルアセチル基、１−イミ
ダゾリルアセチル基、１−テトラゾリルアセチル基、α
−カルボキシ−２−チェニルアセチル基またはα−カル
ボキシ−３−チェニルアセチル基（これらは場合によっ
ては例えば上記のように官能的に変えられたカルボキシ
ル基をもつことができる）、α−シアノ−２−チェニル
アセチル基、α−アミノ−α−（２−チェニル）−アセ
チル基、α−アミノ−α−（２−フリル）−アセチル基
またはα−アミノ−α−（４−イソチアゾリル）−アセ
チル基（これらは場合によっては例えば上記のように置
換されたアミノ基をもつことができる）、α−スルホフ
ェニルアセチル基（そのスルホ基は場合によっては例え
ば前記カルボキシル基のように官能的に変えられたスル
ホ基であることができる）、３−メチル−２−イミダゾ
リルチオアセチル基、１，２．４−　）リアゾール−３
−イルチオアセチル基、１．３．４−　）リアゾール−
２−イルチオアセチル基５−メチル−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イルチオアセチル基、５−メチル−１
，３，４−チアジアゾール−２−イルチオアセチル基ま
たは１−メチル−５−テトラゾリルチオアセチル基であ
る。
容易に分裂できる特に炭酸半エステルのアシル基Ａｃは
とりわけ還元例えば化学的還元剤で処理することにより
または酸処理例えばトリフルオル酢酸で処理することに
より分裂することのできる炭酸半エステルのアシル基、
例えばその酸素原子に対するα−位置の炭素原子におい
て高度に分枝しているそして（または）芳香族的に置換
されている低級アルコキシカルボニル基、またはアリー
ルカルボニル基殊にベンゾイル基で置換されたメトキシ
カルボニル基、またはβ−位置でハロゲン置換された低
級アルコキシカルボニル基、例えばｔ−ブトキシカルボ
ニル基、ｔ−ペントキシカルボニル基、フェナシルオキ
シカルボニル基、２，２．２−トリクロルエトキシカル
ボニル基または２−ヨードエトキシカルボニル基あるい
は２−ヨードエトキシカルボニル基に変えることのでき
る基例えば２−クロルエトキシカルボニル基または２−
ブロムエトキシカルボニル基のような基、そして好まし
くは多環式のシクロアルコキシカルボニル基例えばアダ
マンチルオキシカルボニル基、置換されている場合のあ
るフェニル−低級アルコキシカルボニル基、とりわけα
−フェニル−低級アルコキシカルボニル基（そのα−位
置はポリ置換されているのが好ましい）、例えばジフェ
ニルメトキシカルボニル基またはα−４−ビフェニリル
−α−メチルエトキシカルボニル基、またはフリル−低
級アルコキシカルボニル基とりわけα−フリル−低級ア
ルコキシカルボニル基例えばフルフリルオキシカルボニ
ル基である。
基Ｒ＋とｌとで形成されている２価のアシル基は例えば
低級アルカンジカルボン酸または低級アルケンジカルボ
ン酸のアシル基、例えばサクシニル基、またはフタロイ
ル基のような０−アリーレンジカルボン酸のアシル基で
ある。
また、基Ｒ＋とＲ７とで形成されている他の２価の基は
例えば、特に２−位置に置換基例えば置換されている場
合のあるフェニル基またはチェニル基をもちそして場合
によっては４−位置でメチル基のような低級アルキル基
でモノ置換またはジ置換されていることのできる１−オ
キソ−３−アザ−１，４−ブチレン基、例えば４．４−
ジメチル−２−フェニル−１−オキソ−３−アザ−１，
４−ブチレン基である。
エーテル化された水酸基Ｒ８は、式中のカルボニル基と
いっしょに、好ましくは容易に分裂できるかまたは他の
官能的に変えられたカルボキシル基（例えば、カルバモ
イル基またはヒドラジノカルボニル基）に容易に変える
ことのできるエステル化されたカルボキシル基を形成し
ている。このような基Ｒｅは例えばメトキシ基、エトキ
シ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基のよう
な低級アルコキシ基であって、これらはカルボニル基と
いっしょにエステル化されたカルボキシル基を形成して
おり、これらを殊に２−セフェム化合物においては容易
に遊離カルボキシル基にまたは他の官能的に変えられた
カルボキシル基に変えることができる。
基−Ｃ（＝Ｏ）−といっしょに特に容易分裂することの
できるエステル化されたカルボキシル基を形成している
エーテル化された水酸基Ｒｅは、例えば、ハロゲン原子
として原子量が１９以上のものをもっている２−ハロゲ
ノ−低級アルコキシ基である。このような基は基−Ｃ＜
＝Ｏ＞　−といっしょに、中性または弱酸性条件下で化
学的還元剤例えば水性酢酸の存在下で亜鉛で処理するこ
とにより容易に分裂することのできるエステル化された
カルボキシル基またはこのような基に容易に変えること
のできるエステル化されたカルボキシル基を形成してい
る。このような基は例えば２．２．２−　）リクロルエ
トキシ基または２−ヨードエトキシ基、あるいは２−ヨ
ードエトキシ基に容易に変えることのできる２−クロル
エトキシ基または２−ブロムエトキシ基である。
さらに、同様に中性または弱酸性条件下で化学的還元剤
例えば水性酢酸の存在下で亜鉛で処理することによって
またはナトリウムチオフェノラートのような適当な親核
反応剤で処理することによって容易に分裂することので
きるエステル化されたカルボキシル基を、基−Ｃ（＝Ｏ
）−といっしょに形成しているエーテル化された水酸基
Ｒ８としては、了り−ルカルボニルメトキシ基（了り−
ル基は殊に置換されている場合のあるフェニル基である
）そして好ましくはフェナシルオキシ基である。
さらに、基Ｒ８は、そのアリール基が殊に単環式の好ま
しくは置換されている芳香族炭化水素基であるアリール
メトキシ基であることもできる。
このような基は、中性または酸性条件下で照射好ましく
は紫外線照射によって容易に分裂することのできるエス
テル化されたカルボキシル基を基−ｃ　（−ｒｊ）−と
いっしょにに形成している。このようなアリールメトキ
シ基におけるアリール基は殊に低級アルコキシフェニル
基例えばメトキシフェニル基〔そのメトキシ基は主とし
て３−１４−および（または）５−位置にあるものとす
る〕および（または）とりわけニトロフェニル基（その
ニトロ基は好ましくは２−位置にあるものとする）であ
る。このような基は特に低級アルコキシ−１例えばメト
キシ−ベンジルオキシ基および（または）ニトロ−ベン
ジルオキシ基、主として３−または４−メトキシベンジ
ルオキシ基、３，５−ジメトキシベンジルオキシ基、２
−ニトロベンジルオキシ基または４，５−ジメトキシ−
２−二トロベンジルオキシ基である。
さらに、エーテル化された水酸基１は、酸性条件下で例
えばトリフルオル酢酸またはぎ酸で処理することにより
容易に分裂できるエステル化されたカルボキシル基を基
−Ｃ（＝Ｏ）−といっしょに形成している基であること
もできる。このような基は主として、そのメチル基が置
換されている場合のある炭化水素基殊に脂肪族または芳
香族炭化水素基例えばメチル基のような低級アルキル基
および（または）フェニル基によってポリ置換されてい
るかまたは電子供与性置換基をもつ炭素環式アリール基
によってまたは環構成量として酸素原子またはいおう原
子をもつ芳香族性の複素環式基によってモノ置換されて
いるメトキシ基であるかまたはそのメチル基が多環式脂
肪族炭化水素基における環構成量またはオキサ脂環式ま
たは脂環式基における酸素原子またはいおう原子に対す
るα−位置を占める環構成量を成しているようなメトキ
シ基である。
この種類のポリ置換されたメトキシ基のうちで好ましい
ものはｔ−低級アルコキシ基例えば１−ブチルオキシ基
またはｔ−ペンチルオキシ基、置換されている場合のあ
るジフェニルメトキシ基、例えばジフェニルメトキシ基
または４．４′−ジメトキシ−ジフェニルメトキシ基、
さらに２−（４−ビフェニリル）−２−プロとルオキシ
基であり、上記の置換されたアリール基または複素環式
基をもつメトキシ基は例えば４−メトキシベンジルオキ
シ基や３．４−ジメトキシベンジルオキシ基のようなα
−低級アルコキシフェニルー低級アルコキシ基または２
−フルフリルオキシ基のようなフルフリルオキシ基であ
る。メトキシ基のメチル基を好ましくは３種に分枝した
環構成員としてもっている多環式脂肪族炭化水素基は例
えば１−アダマンチル基のようなアダマンチル基であり
、そしてメトキシ基のメチル基を酸素原子またはいおう
原子に対するα−位置の環構成員としてもっている上記
のオキサ−またはチア−脂環式基は例えば環原子５〜７
個をもつ２−オキサ−または２−チアー低級アルキレン
基または低級アルケニレン基、例えば２〜テトラヒドロ
フリル基、２−テトラヒドロピラニル基または２．３−
ジヒドロ−２−ピラニル基または相当するいおう同族体
の基である。
さらに、基Ｒ８は加水分解によって例えば弱塩基性また
は弱酸性条件下で分裂することのできるエステル化され
たカルボキシル基を基−Ｃ（＝Ｏ）　−といっしょに形
成しているエーテル化された水酸基であることもできる
。このような基は好ましくは活性化されたエステル基を
基−Ｃ（＝Ｏ）−といっしょに形成しているエーテル化
された水酸基例えば４−二トロフェニルオキシ基や２，
４−ジニトロフェニルオキシ基のようなニトロフェニル
オキシ基、４−ニトロベンジルオキシ基のようなニトロ
フェニル低級アルコキシ基、４−ヒドロキシ−３，５−
ｔ−ブチル−ベンジルオキシ基のようなヒドロキシ−低
級アルキル−ベンジルオキシ基、２．４．６−ドリクロ
ルフエニルオキシ基や２．３．４．５．６−ペンタクロ
ルフェニルオキシ基のようなポリハロゲノフェニルオキ
シ基、さらにシアノメトキシ基ならびにアシルアミノメ
トキシ基例えばフタルイミノメトキシ基またはサクシニ
ルイミノメトキシ基である。
また、基Ｒ８は水素添加分解条件の下で分裂できるエス
テル化されたカルボキシル基をカルボニル基−Ｃ（＝０
）−といっしょに形成しているエーテル化された水酸基
であることもでき、これは例えばベンジルオキシ基、４
−メトキシベンジルオキシ基または４−ニトロベンジル
オキシ基のよ　゛うな例えば°低級アルコキシ基やニト
ロ基で置換されていることのできるα−フェニル低級ア
ルコキシ基である。
また、基Ｒ８は生理学的条件の下で分裂することのでき
るエステル化されたカルボキシル基をカルボニル基−Ｃ
（＝Ｏ）−といっしょに形成しているエーテル化された
水酸基、主としてアシルオキシメトキシ基（そのアシル
基は例えば有機カルボン酸、主に置換されている場合の
ある低級アルカンカルボン酸の基であるかまたはそのア
シルオキシメチル部分はラクトンの基を形成しているも
のとする）であることもできる。このようなエーテル化
された水酸基は低級アルカノイルオキシメトキシ基例え
ばアセチルオキシメトキシ基またはピバロイルオキシメ
トキシ基、アミノ−低級アルカノイルオキシメトキシ基
殊にα−アミノ−低級アルカノイルオキシメトキシ基例
えばグリシルオキシメトキシ基、Ｌ−バリルオキシメト
キシ基、Ｌ−ロイシルオキシメトキシ基、さらにフタリ
ジルオキシ基である。
シリルオキシ基またはスタニルオキシ基としてのＲ８は
置換基として好ましくは置換されている場合のある脂肪
族、脂環式、芳香族または芳香脂肪族炭化水素基例えば
低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、シクロアル
キル基、フェニル基またはフェニル低級アルキル基、ま
たは変えられている場合のある官能性基例えば低級アル
コキシ基のようなエーテル化された水酸基または塩素原
子のようなハロゲン原子をもっており、主としてトリメ
チルシリルオキシ基のようなトリ低級アルキルシリルオ
キシ基、クロル−メトキシ−メチル−シリル基のような
ハロゲノ−低級アルコキシ−低級アルキル−シリル基ま
たはトリーｎ−プチルスタニルオキシ基のようなトリ低
級アルキルスタニルオキシ基である。
基−Ｃ（＝Ｏ）−といっしょに好ましくは加水分解によ
って分裂することのできる混合無水物基を形成している
アシルオキシ基としてのＲ令は例えば前記有機カルボン
酸または炭酸手誘導体のアシル基をもってのり、例えば
場合によってはふっ素原子や塩素原子のようなハロゲン
原子によって好ましくはα−位置で置換されていること
のできる低級アルカノイルオキシ基例えばアセチルオキ
シ基、ピバリルオキシ基またはトリクロルアセチルオキ
シ基あるいは低級アルコキシカルボニルオキシ基例えば
メトキシカルボニルオキシ基またはエトキシカルボニル
オキシ基である。
さらに、置換されている場合のあるカルバモイル基また
はヒドラジ人カルボニル基を基−Ｃ（・０）−といっし
ょに形成している基としてのＲｔは例えばアミノ基、メ
チルアミノ基やエチルアミノ基のような低級アルキルア
ミノ基、ジメチルアミノ基やジエチルアミノ基のような
ジ低級アルキルアミノ基、ピロリジノ基やピペリジノ基
のような低級アルキレンアミノ基、モルホリノ基のよう
なオキサ低級アルキレンアミノ基、ヒドロキシアミノ基
、ヒドラジノ基、２−メチルヒドラジノ基のような２−
低級アルキルヒドラジノ基または２．２−ジメチルヒド
ラジノ基のような２．２−ジ低級アルキルヒドラジノ基
である。
低級アルキル基Ｒ３は炭素原子を７個まで好ましくは４
個までもち、そしてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、ヘキシル基、またはヘプチル基である。
α−フェニル−低級アルキル基としてＲ１は、特にベン
ジル基およびジフェニルメチル基であり、フェニル核の
置換基は例えばエステル化またはエーテル化された水酸
基、例えばハロゲン原子例えばふワ素原子、塩素原子ま
たは臭素原子、または低級アルコキシ基例えばメトキシ
基である。塩は・殊に酸性基例えばカルボキシル基、ス
ルホ基またはホスホノ基をもつ式（ＩＡ）および（ＩＢ
）の化合物の塩であって、主として金属塩またはアンモ
ニウム塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム
またはカルシウムの塩のようなアルカリ金属またはアル
カリ土類金属の塩、ならびにアンモニアまたは適当な有
機アミノとのアンモニウム塩である。塩の形成に使用で
きる有機アミンはとりわけ脂肪族、脂環式、脂環−脂肪
族および芳香脂肪族の第１、第２または第３モノアミン
、ジアミンまたはポリアミンならびに複素環式塩基であ
って、このようなアミノはトリエチルアミンのような低
級アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス
−（２−ヒドロキシエチル）−アミンまたはトリー（２
′−ヒドロキシエチル）−アミンのようなヒドロキシ−
低級アルキルアミン、４−アミノ安息香酸−２−ジエチ
ルアミノ−エチルエステルのようなカルボン酸の塩基性
脂肪族エステル、１−エチルピペリジンのような低級ア
ルキレンアミン、ビシクロヘキシルアミンのようなシク
ロアルキルアミンまたはＮ、Ｎ’−ジベンジルエチレン
ジアミンのようなベンジルアミンおよびまたピリジン、
コリジンまたはキノリンのようなピリジン型の塩基であ
る。また、塩基性基をもつ式（ＩＡ）および（ＩＢ）の
化合物は酸付加塩例えば塩基、硫酸またはりん酸のよう
な無機酸または適当な有機カルボン酸またはスルホン酸
例えばトリフルオル酢酸またはｐ−）ルエンスルホン酸
との酸付加塩を形成することができる。酸性基と塩基性
基とを有する式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物は分子
内塩の形すなわちツビッタ−イオンの形であることもで
きる。塩形成基をもっている式（ＩＡ）の化合物の１−
オキシドもまた上記のように塩を形成することができる
。
本発明による新化合物は薬理的に価値ある性質を示しま
たはこのような性質をもつ化合物の製造用中間体として
使用できる。式（ＩＡ）において例えばＲｔが６β−ア
ミノ−ペナム−３−カルボン酸化合物または７β−アミ
ノ−３−セフェム−４−カルボン酸化合物の薬理活性な
Ｎ−アシル誘導体に存在するアシル基Ａｃでありそして
Ｉが水素原子であるかまたはＲｔとＲｔとがその両方で
２−位置において好ましくは例えば芳香族基または複素
環式基によってそして４−位置において好ましくは例え
ばメチル基のような低級アルキル基２個によって置換さ
れている１−オキソ−３−アザ−１，４−ブチレン基を
表わし、Ｒ２が水酸基であるかまたは生理学的条件の下
で容易に分裂することのできるエステル化されたカルボ
キシル基をカルボニル基といっしょに形成しているエー
テル化された水酸基Ｒ８でありそしてＲ３が低級アルキ
ル基、そしてアシル基としてのＲ？中に存在する場合の
ある官能性基例えばアミノ基、カルボキシル基、水酸基
および（または）スルホ基が通常遊離の形で存在するよ
うな化合物または塩形成基をもつこのような化合物の塩
は、非経腸的および（または）経口的に投与する場合に
、微生物例えばダラム陽性菌例えばスタフイロコカス・
オーリウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅ
ｕｓ）、ストレプリコカス９ピロゲネス（Ｓｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｕｓ　Ｐｙｒｏｇｅｎｅｓ）およびディプロ
コカス・ニューモニエ （Ｄｉｐｌｏｃｏｃｃｕｓ　ｐｎｅｃ＋ｎ＋ｏｎｉａｅ
　）　（例えばマウスでは約０．００１　”　０．０２
　ｇ　／　ｋｇ　Ｓ、ｃ、またはＰ、ｏ、の投与量で）
およびダラム陰性菌例えばニジエリチア・コリ　（Ｅｓ
ｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　）　、サルモネラ・チ
フイムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍｕ
ｒｉｕｍ　）　、シゲルラ・フレクスネリ（Ｓｈｉｇｅ
ｌｌａ　ｆｌｅｘｎｅｒｉ　）　、タレプシルラ・ニュ
モニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｉａｅ　）
　、エンテロバクタ−・クロアカニ（Ｅｎｔｅｒｏｂａ
ｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａｅ　）、プロテウス１ブルガリ
ス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒｉｓ　）、プロテウ
ス・レットゲリ（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｒｅｔｔｇｅｒｉ）
およびプロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｎ＋
１ｒａｂｉｌｉｓ　）　　（例えばマウスにおいて約０
．００１〜０．１５８　／　ｋｇ　Ｓ、ｃ、またはＰ、
０゜の投与量で）に対し、殊にペニシリン耐性細菌にも
、少い毒性で有効である。故に、これら新化合物を例え
ば抗生物質製剤の形で相当する感染の処置に使うことが
できる。
式（ＩＢ）の化合物、または式（ＩＡ）の化合物の１−
オキシドにおいて、Ｒ？とＲ”７とＲ２とＲ３とは式（
Ｉ　Ａ）に関連して前記したのと同じ意味であるか、ま
たは式（ＩＡ）においてＲ３は前記と同じ意味であり、
Ｒ？とＲ１！とは水素原子であるか、またはＲ？が６β
−アミノ−ペナム−３−カルボン酸化合物または７β−
アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸化合物の薬理活
性なＮ−アシル誘導体に存在するアシル基とは異るアミ
ノ保護基でありそしてｌが水素原子であるかまたはＲ↑
とＲＩｉ＋とがその両方で２−位置において好ましくは
例えば芳香族基または複素環式基によってそして４−位
置において好ましくはメチル基のような低級アルキル基
２個によって置換されている１−オキソ−３−アザ−１
，４−ブチレン基とは異る２価のアミノ保護基でありそ
してＲ２が水酸基であるか、またはＲ？とｌとが前記の
意味をもちそしてＲ２が好ましくは容易に分裂できる保
護されたカルボキシル基を基−Ｃ（＝Ｏ）　−といっし
ょに形成している基Ｒ仝（その保護されたカルボキシル
基は生理学的に分裂できるカルボキシル基ではないもの
とする）であり、そしてＲ３が前記の意味をもつような
化合物は、例えば下記のように簡単に上記の薬理活性な
化合物に変えることのできる価値ある中間体である。
本発明は、特に式（ＩＡ）におけるＲ？が水素原子また
は６β−アミノ−ペナム−３−カルボン酸化合物または
７β−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸化合物の
醗酵的に（すなわち、天然産の）または生合成、半合成
または全合成により製造できる殊に薬理活性（例えば高
度に活性）なＮ−アシル誘導体中に存在するアシル基例
えば前記式（＾）のアシル基例えば前記式（＾）のアシ
ル基の１つ（この式でＲＩとＲ１とＲ１１とｎとは主と
して前に好ましいとして挙げた意味をもつ）でありそし
てＲ７が水素原子であるかまたはＲ？とＲｙとが両方で
２−位置において好ましくは例えばフェニル基のような
芳香族または複素環式基によってそして４−位置におい
て好ましくは例えばメチル基のような低級アルキル基２
個によって置換されている１−オキソ−３−アザ−ブチ
レン基であり、そしてＲ２は水酸基、低級アルコキシ基
〔これは場合によっては好ましくはα−位置において、
例えば置換されている場合のあるアリールオキシ基例え
ば４−メトキシフェニルオキシ基のような低級アルコキ
シフェニルオキシ基、アセチルオキシ基やピバロイルオ
キシ基のような低級アルカノイルオキシ基、グリシルオ
キシ基、Ｌ−バリルオキシ基またはＬ−ロイシルオキシ
基のようなα−アミノ低級アルカノイルオキシ基、アリ
ールカルボニル基例えばベンゾイル基、または置換され
ている場合のあるアリール基例えばフェニル基、４−メ
トキシフェニル基のような低級アルコキシフェニル基、
４−ニトロフェニル基のようなニトロフェニル基または
４−ビフェニリル基のようなビフェニリル基によってま
たはβ−位置においてハロゲン原子例えば塩素原子、臭
素原子またはよう素原子によってモノ置換またはポリ置
換されていることができる低級アルコキシ基、例えばメ
トキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプ
ロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、１−ブチルオキ
シ基またはｔ−ペンチルオキシ基のような低級アルコキ
シ基、低級アルコキシ基で置換されていることのできる
とスーフェニルオキシーメトキシ基例えばビス−４−メ
トキシフェニルオキシ−メトキシ基、低級アルカノイル
オキシ−メトキシ基例えばアセチルオキシメトキシ基ま
たはピバロイルオキシメトキシ基、α−アミノ低級アル
カノイルオキシ−メトキシ基例えばグリシル基オキシメ
トキシ基、フェナシルオキシ基、置換されていることの
できるフェニル低級アルコキシ基殊にフェニルメトキシ
基のような１−フェニル低級アルコキシ基（このような
基は例えば置換基例えばメトキシ基のような低級アルコ
キシ基、ニトロ基またはフェニル基によって置換されて
いる場合のあるフェニル基１〜３個をもっことができる
）、例えばベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオ
キシ基、２−ビフェニリル−２−プロピルオキシ基、４
−ニトロベンジルオキシ基、ジフェニルメトキシ基、４
，４′−ジメトキシ−ジフェニルメトキシ基またはトリ
チルオキシ基、または２−ハロゲノ低級アルコキシ基例
えば２，２．２−１−リクロルエトキシ基、２−クロル
エトキシ基、２−ブロムエトキシ基または２−ヨードエ
トキシ基である〕、さらに２＝フタリジルオキシ基なら
びにアシルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキ
シ基やエトキシカルボニルオキシ基のような低級アルコ
キシカルボニルオキシ基またはアセチルオキシ基やピバ
ロイルオキシ基のような低級アルカノイルオキシ基）、
トリメチルシリルオキシ基のようなトリ低級アルキルシ
リルオキシ基、またはアミノ基またはヒドラジノ基（こ
れらは場合によっては例えばメチル基のような低級アル
キル基または水酸基によって置換されていることができ
る）１例えば、アミノ基、メチルアミノ基のような低級
アルキルアミノ基、ジメチルアミン基のようなジ低級ア
ルキルアミノ基、ヒドラジノ基、２−メチルヒドラジノ
基のような２−低級アルキルヒドラジノ基、２，２〜ジ
メチルヒドラジノ基のような２．２−ジ低級アルキルヒ
ドラジノ基またはヒドロキシアミノ基であり、そしてＲ
３は水素原子、低級アルコキシ基、殊にメチル基、また
はベンジル基またはジフェニルメチル基（例えばハロゲ
ン原子または低級アルコキシ基で置換されている場合が
ある）であるセファム−３−オン化合物、その１−オキ
シドおよび式（ｒＢ）で表わされる相当する２−セフェ
ム化合物または塩形成基をもつこのような化合物の塩に
関するものである。とりわけ、式（ＩＡ）の３−セフェ
ム−化合物、そして式（ＩＢ）で表わされる相当する２
−セフェム化合物さらに式（ＩＡ）の３−セフェム−化
合物の１−オキシドまたは塩形成基をもつこれら化合物
の塩においては、主として、Ｒ〒は水素原子、または６
β−アミノーペナム−３−カルボン酸化合物または７β
−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸化合物の醗酵
（すなわち、天然産）によるまたは生合成的に製造でき
るＮ−アシル誘導体中に存在するアシル基殊に式（Ａｌ
の基（この式でＲ工、Ｒ１１、Ｒ１およびｎは主として
先に好ましいと挙げた意味をもつ）、例えば水酸基で置
換されている場合のあるフェニルアセチル基またはフェ
ニルオキシアセチル基、さらに場合によっては例えば低
級アルキルチオ基または低級アルケニルチオ基、置換例
えばアシル化されている場合のあるアミノ基および（ま
たは）官能的に変えられたカルボキシル基（例えば、エ
ステル化されていることのできるカルボキシル基）によ
って置換されていることのできる低級アルカノイル基ま
たは低級アルケノイル基、例えば４−ヒドロキシ−フェ
ニルアセチル基、ヘキサノイル基、オクタノイル基また
はｎ−プチルチオアセチル基および殊に５−アミノ−５
−カルポキシーバレリル基〔そのアミノ基および（また
は）カルボキシル基は場合によっては保護されており、
例えばアシルアミノ基またはエステル化されたカルボキ
シル基として存在することができる〕、フェニルアセチ
ル基またはフェニルオキシアセチル基であるか、または
６β−アミノ−ベナム−３−カルボン酸化合物または７
β−アミノ−３−セフェム−４−カルボン酸化合物の高
活性Ｎ−アシル誘導体中に存在するアシル基殊に式（＾
）の基（この式で式ＲＩ、ＲＩ［、Ｒ１１＋およびｎは
主に先に好ましいと挙げた意味をもつ）、例えばホルミ
ル基、２−クロルエチルカルバモイル基のような２−ハ
ロゲノエチルカルバモイル基、シアノアセチル基、フェ
ニルアセチル基、２−チェニルアセチル基のようなテト
ラゾリル基、しかし特にα−位置において脂環式、芳香
族または複素環式基のような環式基主に単環式基によっ
ておよび官能性基主にアミノ基、カルボキシル基、スル
ホ基または水酸基によって置換されたアセチル基、殊に
フェニルグリシル基〔この基におけるフェニル基は場合
によっては例えば保護されている場合のある水酸基例え
ばアシルオキシ基例えばハロゲン置換されていることの
できる低級アルコキシカルボニルオキシ基または低級ア
ルカノイルオキシ基によっておよび（または）ハロゲン
原子例えば塩素原子によって置換されていることのでき
るフェニル基、例えばフェニル基、３−または４−ヒド
ロキシ−１３−クロル−４−ヒドロキシ−または３．５
−ジクロル−４−ヒドロキシフェニル基（その水酸基は
保護例えばアシル化された水酸基であることもできる）
であり、そしてアミノ基は場合によっては置換されてい
ることもできそして例えば塩の形であることもできるス
ルホアミノ基または置換されたアミノ基（例えば、置換
基として、加水分解により分裂できるトリチル基または
主としてアシル基例えば置換されている場合のあるカル
バモイル基例えばウレイドカルボニル基やＮ′−トリク
ロルメチルウレイドカルボニル基のような置換されてい
る場合のあるウレイドカルボニル基、またはグアニジノ
カルボニル基のような置換されている場合のあるグアニ
ジノカルボニル基、または例えばトリフルオル酢酸のよ
うな酸でまたは水性酢酸の存在下での亜鉛のような化学
的還元剤または接触された水素で還元的に処理した場合
にまたは加水分解によって分裂することのできるアシル
基またはこのようなアシル基に変えることのできるアシ
ル基、好ましくは炭酸半エステルの適当なアシル基例え
ばハロゲン置換またはベンゾイル置換されている場合の
あるアルコキシカルボニル基例えばｔ−ブチルオキシカ
ルボニル基、２．２．２−トリクロルエチルオキシカル
ボニル基、２−クロルエトキシカルボニル基、２−ブロ
ムエ。
トキシカルボニル基、２−ヨードエトキシカルボニル基
、またはフェナシルオキシカルボニル基、低級アルコキ
シ置換またはニトロ置換されている場合のあるフェニル
低級アルコキシカルボニル基例えば４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基またはジフェニルメトキシカルボ
ニル基、またはカルバモイル基やＮ−メチルカルバモイ
ル基のような炭酸半アミドのアシル基、さらにまたシア
ン化水素酸、亜硫酸またはチオ酢酸アミドのような親核
性剤によって分裂されるアリールチオ基またはアリール
低級アルキルチオ基例えば２−ニトロフェニルチオ基ま
たはトリチルチオ基、電解還元で分裂できるアリールス
ルホニル基例えば４−メチルフェニルスルホニル基、ま
たはぎ酸または無機酸水溶液例えば塩酸またはりん酸の
ような酸性剤で分裂できる１−低級アルコキシカルボニ
ル−２−プロピリデン基または１−低級アルカノイルー
２−プロピリデン基例えば１−エトキシカルボニル−２
−プロピリデン基をもっている）である〕、さらに〕α
−１，４−シクロヘキサジェニルグリシル基、α−（ｌ
−シクロヘキセニル）−グリシル基、α−２−またはα
−３−チェニルグリシル基のようなα−チェチルグリシ
ル基、α−２−フリルグリシル基のようなα−フリルグ
リシル基、またはα−４−イソチアゾリル−グリシル基
のようなα−イソチアゾリルグリシル基（これらの基の
アミノ基は例えば先にフェニルグリシル基は述べたよう
に置換または保護されていることができる）、さらにα
−カルボキシ−フェニルアセチル基またはα−カルボキ
シ−チェニルアセチル基例えばα−カルボキシ−２−チ
ェニルアセチル基（これらは場合によっては官能的に変
えられたカルボキシル基例えば′ナトリウム塩のような
塩の形またはエステル例えばメチルエステルまたはエチ
ルエステルのような低級アルキルエステルやジフェニル
メチルエステルのようなフェニル−低級アルキルエステ
ルの形にあるカルボキシル基ヲモっていてもよい）また
はα−スルホ−フェニルアセチル基（これは場合によっ
ては例えば上記のカルボキシル基のように官能的に変え
られたスルホ基をもっていてもよい）、α−ホスホノ−
１α−Ｏ−メチルホスホノ−またはα−０，０′−ジメ
チルホスホノ−フェニルアセチル基、またはα−ヒドロ
キシ−フェニルアセチル基〔これは官能的に変えられた
水酸基、殊にアシルオキシ基（このアシル基は例えばト
リフルオル酢酸のような酸性剤で処理するかまたは水性
酢酸の存在下での亜鉛のような化学的還元剤で処理する
場合に好ましくは容易に分裂することのできるアシル基
またはこのようなアシル基に変えることのできるアシル
基、好ましくは炭酸半エステルのアシル基例えば前記の
例えばハロゲン置換またはベンゾイル置換されているこ
とのできる低級アルコキシカルボニル基、例えば２．２
．２−　トリクロルエトキシカルボニル基、２−クロル
エトキシカルボニル基、２−ブロムエトキシカルボニル
基、２−ヨードエトキシカルボニル基、ｔ−ブチルオキ
シカルボニル基またはフェナシルオキシカルボニル基、
さらにホルミル基である）をもっていることができる〕
、ならびに〕１−アミノーシクへキシルカルボニル基、
２−または４−アミノメチル−フェニルアセチル基のよ
うなアミノメチルフェニルアセチル基または４−アミノ
ビリジニウムアセチル基のようなアミノ−ピリジニウム
アセチル基（これらも例えば上記のように置換されたア
ミノ基をもっていることもできる）、または４−ピリジ
ルチオアセチル基のようなピリジルチオアセチル基であ
り、そしてｌは水素原子であるか、またはＲ？とｌとは
その両方で４＝位置にメチル基のような低級アルキル基
２個をもつ場合のある１−オキソ−３−アザ−１，４−
ブチレン基〔これは２−位置において好ましくは、場合
によっては保護された水酸基例えばアシルオキシ基例え
ばハロゲン置換されていることのできる低級アルコキシ
カルボニルオキシ基または低級アルカノイルオキシ基に
よっておよび（または）ハロゲン原子例えば塩素原子に
よって置換されていることのできるフェニル基、例えば
フェニル基、または３−または４−ヒドロキシ−１３−
クロル−４−ヒドロキシ−または３．５−ジクロル−４
−ヒドロキシ−フェニル基（その水酸基は保護例えば上
記のようにアシル化されていることもできる）をもって
いることができる〕であり、そしてＲ２は水酸基、低級
アルコキシ基殊にα−位置で高度に分枝した低級アルコ
キシ基例えばｔ−ブトキシ基、さらにメトキシ基または
エトキシ基、２−ハロゲノ低級アルコキシ基または２．
２．２−　トリクロルエトキシ基、２−ヨードエトキシ
基またはこの基に容易に変えることのできる２−クロル
エトキシ基または２−ブロムエトキシ基、フェナシルオ
キシ基、低級アルコキシ基またはニトロ基で置換されて
いることのできるフェニル基１〜３個をもつ１−フェニ
ル低級アルコキシ基例えば４−メトキシベンジルオキシ
基、４−ニトロベンジルオキシ基、ジフェニルメトキシ
基、４．４′−ジメトキシ−ジフェニルメトキシ基また
はトリチルオキシ基、低級アルカノイルオキシメトキシ
基例えばアセチルオキシメトキシ基またはピバロイルオ
キシメトキシ基、α−アミノ低級アルカノイルオキシメ
トキシ基例えばグリシルオキシメトキシ基、２−フタリ
ジルオキシメトキシ基、低級アルコキシカルボニルオキ
シ基例えばエトキシカルボニルオキシ基または低級アル
カノイルオキシ基例えばアセチルオキシ基、さらにトリ
低級アルキルシリルオキシ基例えばトリメチルシリルオ
キシ基であり、そしてＲ１は水素原子、低級アルキル基
特にメチル基であるか、またはベンジル基またはジフヱ
ニルメチル基（これらは場合により例えばハロゲン原子
、塩素原子または臭素原子、または低級アルコキシ基例
えばメトキシ基で置換されていることがある）である。
本発明は主として式ＩＡにおいてＲ？が式Ｒａ　−（Ｘ
）ｍ−ＣＨ−Ｃ−（Ｂ） ― ｂ 〔この式でＲａはフェニル基またはヒドロキシフェニル
基例えば３−または４−ヒドロキシフェニル基、さらに
ヒドロキシ−クロルフェニル基例えば３−クロル−４−
ヒドロキシフェニル基または３．５−ジクロル−４−ヒ
ドロキシフェニル基（これらの基において水酸基はハロ
ゲン化されていることのできる低級アルコキシカルボニ
ル基例えばｔ−ブトキシカルボニル基または２，２．２
−　トリクロルエトキシカルボニル基のようなアシル基
によって保護されていることができる）、２−または３
−チェニル基のようなチェニル基、さらに４−ピリジル
基のようなピリジル基、４−アミノピリジニウム基のよ
うなアミノピリジニウム基、２−フリル基のようなフリ
ル基、４−イソチアゾリル基のようなイソチアゾリル基
、１−テトラゾリル基のようなテトラゾリル基または１
，４−シクロヘキサジェニル基または１−シクロへキセ
ニル基であり、Ｘは酸素原子またはいおう原子であり、
ｍは０または１であり、そしてＲｈは水素原子であるか
、またはｍが０である場合にはＲｈはアミノ基、保護さ
れたアミノ基例えばアシルアミノ基例えばｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ基のようなα−位置で高度に分枝した
低級アルコキシカルボニルアミノ基、２．２．２−トリ
クロルエトキシカルボニルアミノ基、２−ヨードエトキ
シカルボニルアミノ基または２−ブロムエトキシカルボ
ニルアミノ基のような２−ハロゲノ低級アルコキンカル
ボニルアミノ基、または低級アルコキシ置換またはニト
ロ置換されている場合のあるフェニル低級アルコキシカ
ルボニルアミノ基例えば４−メトキシベンジルオキシカ
ルボニルアミノ基またはジフェニルメトキシカルボニル
アミノ基、または３−グアニルウレイド基、さらにスル
ホアミノ基、トリチルアミノ基、アリールチオアミノ基
例えば２−ニトロフェニルチオアミノ基、了り−ルスル
ホニルアミノ基例えば４−メチルフェニルスルホニルア
ミノ基または１−低級アルコキシカルボニルー２−プロ
ピリデンアミノ基例えばｌ−エトキシカルボニル−２−
プロピリデンアミノ基、カルボキシ基または塩例えばナ
トリウム塩のようなアルカリ金属塩の形にあるカルボキ
シル基、ならびに保護されたカルボキシ基例えばエステ
ル化されたカルボキシル基例えばジフェニルメトキシカ
ルボニル基のようなフェニル低級アルコキシカルボニル
基、スルホ基または塩例えばナトリウム塩のようなアル
カリ金属塩の形にあるスルホ基、保護されたスルホ基、
水酸基または保護された水酸基例えばアシルオキシ基例
えばｔ−ブトキシカルボニルオキシ基のようなα−位置
で高度に分枝した低級アルコキシカルボニルオキシ基、
２，２．２−トリクロルエトキシカルボニルオキシ基、
２−ヨードエトキシカルボニルオキシ基または２−ブロ
ムエトキシカルボニルオキシ基のような２−ハロゲン低
級アルコキシカルボニルオキシ基、さらにホルミルオキ
シ基、または〇−低級アルキルホスホノ基またはｏ、ｏ
’−ジ低級アルキルホスホノ基例えばＯ−メチルホスホ
ノ基または０．０′−ジメチルホスホノ基である〕で示
されるアシル基または５−アミノ−５−カルボキシバレ
リル基（そのアミノ基および（または）カルボキシル基
は保護されていることもでき、例えばアシルアミノ基例
えばアセチルアミノ基のような低級アルカノイルアミノ
基、ジクロルアセチルアミノ基のようなハロゲノ低級ア
ルカノイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基またはフタロ
イルアミノ基、またはエステル化されたカルボキシル基
例えばジフェニルメトキシカルボニル基のようなフェニ
ル低級アルコキシカルボニル基としであることができる
）であり　（なお、Ｒａがフェニル基、ヒドロキシフェ
ニル基、ヒドロキシ−クロルフェニル基またはピリジル
基である場合にｍは好ましくは１であり、そしてＲａが
フェニル基、ヒドロキシフェニル基、ヒドロキシ−クロ
ルフェニル基、チェニル基、フリル基、イソチアゾリル
基、１．４−シクロへキサジェニル基または１−シクロ
へキセニル基である場合にｍはＯであってＲｂは水素原
子でないのが好ましい）、ＲＩｉｌが水素原子であり、
Ｒ２が主として水酸基および低級アルコキシ基殊にα−
位置で高度に分校した低級アルコキシ基例えば１−ブト
キシ基、２−ハロゲノ−低級アルコキシ基例工ば２，２
．２−　トリクロルエトキシ基、２−ヨードエトキシ基
または２−ブロムエトキシ基、または例えばメトキシ基
のような低級アルコキシ基で置換されている場合のある
ジフェニルメトキシ基例えばジフェニルメトキシ基また
は４．４′−ジメトキシ−ジフェニルメトキシ基、さら
にトリメチルシリルオキシ基のようなトリ低級アルキル
シリルオキシ基であり、そして、Ｒ３が水素原子、低級
アルキル基例えばメチル基、エチル基またはｎ　−ブチ
ル基、ならびにベンジル基またはジフェニルメチル基（
これらの基は場合により、ハロゲン原子例えば塩素原子
または臭素原子、または低級アルコキシ基例えばメトキ
シ基で置換されていてもよい）である３−セフェム−化
合物、このような式（ＩＡ）の３−セフェム化合物の１
−オキシドおよび式（ＩＢ）で表わされる相当する２−
セフェム化合物、または塩形成基をもつこのような化合
物の塩殊に医薬的に使用できる無毒な塩、例えばＲ２が
水酸基でありそして式（Ｂ）のアシル基中に遊離アミノ
基をもっている化合物のナトリウム塩のようなアルカリ
金属塩、カルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩また
はアミン塩を含めたアンモニウム塩に関するものである
。　　　　〜主として、式（ＩＡ）の３−セフェム−化
合物および式（ＩＢ）の相当する２−セフェム−化合物
または塩形成基をもつこのような化合物の塩殊に前項で
挙げたような医薬的に使用できる無毒の塩においては、
Ｒ？は水素原子または式（Ｂ）のアシル基（この式でＲ
ａはフェニル基、４−ヒドロキシフェニル基のようなヒ
ドロキシフェニル基、２−または３−チェニル基のよう
なチェニル基、４−イソチアゾリル基または１．４−シ
クロへキサジェニル基または１−シクロへキセニル基で
あり、Ｘは酸素原子であり、ｍはＯまたは１であり、そ
してＲｂは水素原子であるかまたはｍが０である場合に
はＲｂはアミノ基、保護されたアミノ基例えばアシルア
ミノ基例えばｔ−ブトキシカルボニルアミノ基のような
α−位置で高度に分校した低級アルコキシカルボニルア
ミノ基、２，２．２−１−リクロルエトキシ力ルポニル
アミノ基、２−ヨードエトキシカルボニルアミノ基また
は２−ブロムエトキシカルボニルアミノ基のような２−
ハロゲノ低級アルコキシカルボニルアミノ基、または低
級アルコキシ置換またはニトロ置換されている場合のあ
るフェニル低級アルコキシカルボニルアミノ基例えば４
−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ基、または
水酸基または保護された水酸基例えばアシルオキシ基例
えばｔ−ブトキシカルボニルオキシ基のようなα−位置
で高度に分校した低級アルコキシカルボニルオキシ基、
２，２．２−トリクロルエトキシカルボニルオキシ基、
２−ヨードエトキシカルボニルオキシ基または２−ブロ
ムエトキシカルボニルオキシ基のような２−ハロゲノ低
級アルコキシカルボニルオキシ基、さらにホルミルオキ
シ基である）または５−アミノ−５−カルボキシバレリ
ル基（そのアミノ基およびカルボキシル基は保護されて
いることもでき、例えばアシルアミノ基例えばアセチル
アミノ基のような低級アルカノイルアミノ基、ジクロル
アセチルアミノ基のようなハロゲノ低級アルカノイルア
ミノ基、ベンゾイルアミノ基またはフタロイルアミノ基
としてまたはエステル化されたカルボキシル基例えばジ
フェニルメトキシカルボニル基のようなフェニル低級ア
ルコキシカルボニル基としであることができる）であり
（なお、Ｒａがフェニル基またはヒドロキシフェニル基
である場合にｍは１であるのが好ましい）、ＲＩｉｌは
水素原子であり、Ｒ２は主として水酸基、さらに２−位
置でハロゲン原子例えば塩素原子、臭素原子またはよう
素原子で置換されている場合のある低級アルコキシ基殊
にα−位置で高度に分枝した低級アルコキシ基例えばｔ
−ブトキシ基、２−ハロゲノ−低級アルコキシ基例えば
２，２．２−トリクロルエトキシ基、２−ヨードエトキ
シ基または２−ブロムエトキシ基、または例えばメトキ
シ基のような低級アル１キシ基で置換されている場合の
あるジフェニルメトキシ基例えばジフェニルメトキシ基
または４，４′−ジメトキシ−ジフェニルメトキシ基、
またはｐ−ニトロペンジルオキシ基、さらにトリメチル
シリルオキシ基のようなトリ低級アルキルオキシ基であ
りそしてＲ１は水素原子、低級アルキル基例えば特・に
メチル基、ヘンシル基またはジフェニルメチル基（場合
によりハロゲン原子例えば塩素原子または臭素原子、ま
たは低級アルコキシ基例えばメトキシ基で置換されてい
ることがある）である。
本発明は主として７β−（Ｄ−α−アミノ−α−Ｒａ−
アセチルアミノ）−３−低級アルコキシ−３−セフェム
−４−カルボン酸（Ｒａはフェニル基、４−ヒドロキシ
フェニル基、２−チェニル基、１．４−シクロへキサジ
ェニル基または１−シクロへキセニル基であり、そして
低級アルコキシは炭素原子を４個までもつもの例えばエ
トキシまたはｎ−ブトキシ、しかし主にメトキシである
）およびそれらの分子内塩、およびとりわけ３−メトキ
シ−７β−（Ｄ−α−フェニル−グリシルアミノ）−３
−セフェム−４−カルボン酸およびその分子内塩の製法
、および３−低級アルコキシ−３−セフェム−４−カル
ボン酸化合物の製造用中間体として役立つ３−ヒドロキ
シ−３−セフェム−４−カルボン酸化合物の製造を提供
するものである。これらの３−低級アルコキシ化合物は
、前記の投与量において殊に経口投与の場合に、著しい
抗生作用をダラム陽性菌および殊にダラム陰性菌に対し
て少い毒性をもって示す。
本発明方法に従って、一般式（ＩＡ）で表わされる化合
物、その１−オキシド、一般式（ｒＢ）で表わされる化
合物および塩形成基をもつそれらの化合物の塩は、一般
式 〔この式でＲｖは水素原子またはアミノ保護基Ｒ仝であ
ってＲｖは水素原子またはアシル基Ａｃであるかまたは
Ｒｖとｌとは両方で２価のアミノ保護基であるものとし
、ＲＱは式中のカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−といっしょ
になって保護されたカルボキシル基を形成する基であり
、基−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ”：）は第２または第３７ミノ基
であり、Ｙは除去する基である〕 で表わされる化合物からＨ−Ｙを除去することによって
前記化合物を環化し、中間生成物として形成される式 〔この式でＲｖとＲＩｉ＋とＲ８と−Ｎ（Ｒ２）（Ｒ１
）とは前記と同じ意味であり、２，３−位置または３．
４−位置に２重結合をもつことができるものとする〕で
表わされるエナミンにおいてアミノ基−Ｎ　＜Ｒ２＞　
　（１）を加溶媒分解によって基 ０Ｒ３ （この式でＲ１は水素原子、低級アルキル基または場合
により置換されていることのあるα−フェニル−低級ア
ルキル基である） に変え、そして所望により式（Ｉ　Ａ）または（Ｉ　Ｂ
）で表わされる得られた化合物において式−〇（・０）
−Ｒｅで表わされる保護されたカルボキシル基を遊離の
または他の保護されたカルボキシル基に変え、そして（
または）所望により、α−フェニル−低級アルコキシ基
−０−Ｒ３を遊離の水酸基に変え、そして（または）得
られた遊離の水酸基−〇−Ｒ３を低級アルコキシ基−Ｏ
Ｒ，ｌに変え、そして（または）所望により、最終生成
物の定義の範囲内で得られた化合物を他の化合物に変え
、そして（または）所望により、得られた塩形成基をも
つ化合物を塩に変えまたは得られた塩を遊離化合物また
は他の塩に変え、そして（または）所望により得られた
異性体化合物の混合物を個々の異性体に分離することに
よって、製造することができる。
式（ＩＩ）で表わされる化合物において、アミノ基−Ｎ
（Ｒ１）（Ｒ覧）は、カルボキシル基に対して、トラン
ス−位（クロトン酸配位）またはシスー誼（イソクロト
ン酸配位）であることができる。
式（ｎ）で表わされる出発化合物において、除去する基
Ｙは、例えば−５−Ｒ，基、＝ｓｏｗ　−Ｒ５基（いお
う原子によってチオ基−８−と結合している）、または
−５−ＳＯ□−Ｒａ基である。
Ｓ　　Ｒａで表わされる基において、Ｒ４は炭素原子１
５個まで好ましくは９個までで、環窒素原子少なくとも
１個と場合によりその他の環複素原子例えば酸素原子ま
たはいおう原子とを含む場合により置換されていること
のある芳香族性複素環式基であり、その基は２重粘合に
よって環窒素原子と結合している１つの環炭素原子によ
ってチオ基−８−と結合しているものとする。このよう
な基は、単環式または２環式であり、そして置換基例え
ばメチル基またはエチル基のような低級アルキル基、メ
トキシ基またはエトキシ基のような低級アルコキシ基、
ふっ素原子または塩素原子のようなハロゲン原子、また
はフェニル基のようなアリール基で置換されていること
ができる。
このような基Ｒ４は、例えば単環式５員環の、チアザ環
基、チアトリアザ環基、オキサジアザ環基またはオキサ
トリアザ環基（これらの基は芳香族性の基である）であ
り、特には芳香族性の特に単環式５員環のジアザ環基、
オキシアザ環基およびチアザ環基であり、および（また
は）とりわけ相当するベンズジアザ環基、ベンズオキシ
アザ環基またはベンズチアザ環基（ここで複素環基部分
は５員環であり、芳香族性を示す）であり、基Ｒ４にお
いて置換可能な窒素原子が例えば低級アルキル基によっ
て置換されていてもよい。このような基Ｒ４としては、
例えば１−メチル−イミダゾール−２−イル基、１，３
−チアゾール−２−イル基、１．３．４−チアジアゾー
ル−２−イル基、１．３，４．５−チアトリアゾール−
２−イル基、１．３−オキサゾール−２−イル基、１，
３．４−オキサジアゾール−２−イル基、１．３．４．
５−オキサトリアゾール−２−イル基、２−キノリル基
、１−メチル−ベンズイミダゾール−２−イル基、ベン
ズオキサゾール−２−イル基および特にベンズチアゾー
ル−２−イル基である。さらに基Ｒ４は、有機カルボン
酸またはチオカルボン酸のアシル基、例えば炭素原子１
８個まで好ましくは１０個までの場合により置換されて
いることのある脂肪族の、脂環式の、芳香脂肪族のまた
は芳香族のアシル基またはチオアシル基例えば低級アル
カノイル基例えばアセチル基またはプロピオニル基、低
級チオアルカノイル基例えばチオアセチル基またはチオ
プロピオニル基、シクロアルカンカルボニル基例えばシ
クロヘキサンカルボニル基、シクロアルカンチオカルボ
ニル基例えばシクロヘキサンチオカルボニル基、ベンゾ
イル基、チオベンゾイル基、ナフチルカルボニル基、ナ
フチルチオカルボニル基、複素環式カルボニル基または
チオカルボニル基例えば２−２３−または４−ピリジル
カルボニル基、２−または３−テノイル基、２−または
３−フロイル基、２−２３−または４−ピリジルチオカ
ルボニル基、２−または３−チオテノイル基、または２
−または３−チオフロイル基であるか、または置換され
た相当するアシル基またｉチオアシル基例えば低級アル
キル基例えばメチル基、ハロゲン原子例えばふっ素原子
または塩素原子、低級アルコキシ基例えばメトキシ基、
アリール基例えばフェニル基、またはアリールオキシ基
例えばフェノキシ基によって１置換または多置換された
アシル基またはチオアシル基である。
式−３ｏｗ　　Ｒｓおよび−３５Ｏｘ−Ｒｓで表わされ
る基において、基Ｒ３は場合により置換されていること
のある、炭素原子１８個好ましくは１０個までの特に脂
肪族、脂環式、芳香脂肪族または芳香族炭化水素基であ
る。このような基Ｒ１としては、場合により例えば低級
アルコキシ基例えばメトキシ基、ハロゲン原子例えばフ
ッ素原子、塩素原子または臭素原子、アリール基例えば
フェニル基、またはアリールオキシ基例えばフェノキシ
基によって１置換または多置換されていることのあるア
ルキル基特には低級アルキル基例えばメチル基またはブ
チル基、アルケニル基例えばアリル基またはブテニル基
、シクロアルキル基例えばシクロペンチル基またはシク
ロヘキシル基、またはナフチル基、または特には場合に
より低級アルキル基例えばメチル基、低級アルコキシ基
例えばメトキシ基、ハロゲン原子例えばフッ素原子、塩
素原子または臭素原子、アリール基例えばフェニル基、
アリールオキシ基例えばフェノキシ基、またはニトロ基
によって１置換または多置換されていることのあるフェ
ニル基例えばフェニル基、〇−１ｍ−または好ましくは
ｐ−トリル基、０−ｌｍ−または好ましくはｐ−トリル
基、０−５ｍ−または好ましくはｐ−メトキシフェニル
基、０−１　　　−ｍ−またはｐ−クロルフェニル基、
ｐ−ビフェニリル基、ｐ−フェノキシフェニル基、ｐ−
ニトロフェニル基、または１−または２−ナフチル基で
ある。
式（ＩＩ）で表わされる出発材料において、Ｒ１は、−
〇　（＝Ｏ）−で表わされる基といっしょになってエス
テル化されたカルボキシル基（緩和な条件下で分裂する
ことができる）を形成するエーテル化された水酸基であ
り、カルボキシル保護基Ｒ８中に官能性基が存在する場
合にはそれを、前記と同様にしてそれ自身公知の方法で
保護することができる。基Ｒ８は例えば特に場合により
ハロゲン原子で置換されていることのある低級アルコキ
シ基例えばメトキシ基、α−位置で高度に分枝した低級
アルコキシ基例えばｔ−ブトキシ基、またはハロゲン原
子２個（ハロゲン原子は例えば塩素原子、臭素原子また
はよう素原子である）で置換された低級アルコキシ基、
とりわけ２．２．２−）リクロルエトキシ基、２−ブロ
ムエトキシ基または２−ヨードエトキシ基であるか、ま
たは場合により置換されていることのある１−フェニル
−低級アルコキシ基例えばメトキシ基のような低級アル
コキシ基またはニトロ基をもっている１−フェニル−低
級アルコキシ基例えばベンジルオキシ基またはジフェニ
ルメトキシ基（これらは前記のように場合により置換さ
れていることがある）、例えばベンジルオキシ基、４−
メトキシベンジルオキシ基、４−ニトロベンジルオキシ
基、ジフェニルメトキシ基、または４．４ニージメトキ
シ−ジフェニルメトキシ基、およびまた有機のシリルオ
キシ基またはスタニルオキシ基、例えばトリー低級アル
キルシリルオキシ基例えばトリメチルシリルオキシ基、
またはハロゲン原子例えば塩素原子である。好ましくは
、式（ＩＩ）で表わされる出発原料において、Ｒ〒がア
ミノ保護基Ｒ＋例えばアシル基Ａｃ（その基中に遊離の
官能性基例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基また
はホスホノ基が存在する場合には、それ自身公知の方法
によりアミノ基は前記のようにアシル基、トリチル基、
シリル基またはスタニル基ならびに置換されているチオ
基またはスルホニル基により保護することができ、水酸
基カルボキシル基またはホスホノ基は例えば前記のよう
なシリル基またはスタニル基を含むエーテル基またはエ
ステル基によって保護することができる）であり、ｌは
水素原子である。
第２７ミノ基−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ２）において、置換基Ｒ
；とＲ１４との１方が水素原子であって他方が炭素原子
１８個まで特に１２個までそして好ましくは７個までの
脂肪族または脂環式炭化水素基である。
脂肪族炭化水素基Ｒ２またはＲ′２としては、例えば場
合により置換されていることのあるアルキル基特に低級
アルキル基、例えば置換基低級アルコキシ基例えばメト
キシ基、低級アルキルチオ基例えばメチルチオ基、シク
ロアルキル基例えばシクロヘキシル基、アリール基例え
ばフェニル基または複素環式基例えばチェニル基で置換
されてぃるアルキル基特には低級アルキル基であり、例
えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、
２−エトキシエチル基、２−メチルチオエチル基、シク
ロヘキシルメチル基、ベンジル基またはチェニルメチル
基である。脂環式炭化水素基Ｒ鵞またはＲＸとしては、
例えば場合により置換されていることのあるシクロアル
キル基例えば置換基、低級アルキル基例えばメチル基、
低級アルコキシ基例えばメトキシ基、低級アルキルチオ
基例えばメチルチオ基、シクロアルキル基例えばシクロ
ヘキシル基、了り−ル基例えばフェニル基または複素環
式基例えばフリル基によって置換されているシクロアル
キル基例えば場合により前記のように置換されているこ
とのあるシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシルｉまたはシクロヘプチル基である。
第３７ミノ基−Ｎ　（Ｒ：）（Ｒ２）において、置換基
Ｒ鵞およびｌはそれぞれ、前記の脂肪族または脂環式炭
化水素のいずれかであり、そしてＲ；とＲにとは同じで
あるかまたは異なる基であることができ、そして２個の
置換基Ｒ１とＲ１とはいっしょになって、炭素−炭素結
合により、また酸素原子またはいおう原子により、また
は場合により置換例えば低級アルキル化例えばメチルチ
オ基されている窒素原子により、環を形成していること
ができる。
適当な第３７ミノ基−Ｎ（Ｒ２）（Ｒｊ）としては例え
ば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、Ｎ−メチル
−エチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、Ｎ−メチ
ル−イソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、Ｎ−メ
チル−イソブチルアミノ基、ジシクロプロピルアミノ基
、Ｎ−メチル−シクロプロピルアミノ基、ジシクロペン
チルアミノ基、Ｎ−メチル−シクロペンチルアミノ基、
ジシクロへキシルアミノ基、Ｎ−メチル−シクロヘキシ
ルアミノ基、ジベンジルアミノ基、Ｎ−メチル−ベンジ
ルアミノ基、Ｎ−シクロプロピル−ベンジルアミノ基、
１−アジリジニル基、１−ピロリジニル基、１−ピペリ
ジル基、Ｉ　Ｈ−２，３，４，５゜６．７−キサヒドロ
アゼピニル基、４−モルホリニル基、４−チオモルホリ
ニル基、■−ピペラジニル基または４−メチル−１−ピ
ペラジニルである。
本発明方法に従って、式（Ｉ［［）で表わされる化合物
を得るための式（ｎ）で表わされる化合物の環化反応は
、適当な不活性溶媒剤例えば脂肪族、脂環式または芳香
族炭化水素例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン
またはトルエン、ハロゲン化炭化水素例えば塩化メチレ
ン、エーテル例えばジー低級アルキルエーテル、例えば
ジエチルエーテル、ジ低級アルコキシ−低級アルカン、
例えばジメトキシエタン、環状エーテル例えばジオキサ
ンまたはテトラヒドロフラン、または脂肪族、脂環式ま
たは芳香族ニトリル例えばアセトニトリル、またはそれ
らの混合物中で、場合により水分吸着剤例えば乾燥され
た分子ふるいの存在下で、室温または約１５０℃好まし
くは約８０〜１００℃に加温して、そして所望により不
活性気体雰囲気例えば窒素ガス雰囲気中で行う。
環化反応により形成する式（Ｉ［）で表わされるエナミ
ンは、場合により粗生成物として単離することができ、
また同じ反応溶液中で加溶媒分解して式（ＩＡ）または
（ＩＢ）で表わされる化合物を得ることができる。中間
生成物として生成してくる式（ＩＩＩ）で表わされるエ
ナミンにおいて、２重結合は、２．３−位置または３．
４−位置であることができる。２種の異性体の混合物も
また得ることができる。水または式Ｒ，−ＯＨで表わさ
れるアルコールを環化反応中に完全に除去しなければ、
得られる粗生成物もまたすでに式（ＩＡ）または（ＩＢ
）で表わされる加溶媒分解生成物がいくらか含まれてい
る。加溶媒分解は、水分吸着剤例えば乾燥分子ふるいの
存在による作用で阻止することができる。式（ＩＡ）ま
たは（ＩＢ）で表わされる化合物は、Ｒ：ＩＯＨ化合物
、特には低級アルカノールの存在下で環化反応を行うこ
とにより直接に得ることができる。
得られる式（ＩＩＩ）で表わされるエナミンの加溶媒分
解は、水または式Ｒ３０Ｈのアルコールおよび適当なら
ば触媒の、等モル量までの有機または無機酸、例えばカ
ルボン酸、スルホン酸または鉱酸例えばギ酸、酢酸、ベ
ンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、塩酸、硫酸またりん酸を約−１０℃〜約４０
℃、好ましくは室温で加えることによって行う。
本発明方法による環化反応および加溶媒分解において、
出発材料および反応条件に基づき、式（ＩＡ）または式
（Ｉ　Ｂ）で表わされる単一の化合物、または式（ＩＡ
）および式（ＩＢ）で表わされる化合物の混合物が得ら
れる。得られる混合物は、それ自身公知の方法により分
離することができ、例えば適当な分離法により、吸着お
よび分別溶離〔適当な吸着剤たとえばシリカゲルまたは
酸化アルミニウム、および溶離剤を使ったクロマトグラ
フィー（カラム、紙またはプレートクロマトグラフィー
）に含まれる〕および分別結晶、溶媒分配等により行う
ことができる。
得られる式（ＩＡ）および式（ＩＢ）で表わされる化合
物は、薬理的により活性は最終生成物用の中間体として
適当であり、それ自身公知の種々の付加的方法によって
そのような活性最終生成物に変えることができる。
本発明方法により得られる式（ＩＡ）または式（Ｉ　Ｂ
）で表わされる化合物において、α−フェニル−低級ア
ルキル基Ｒ１は、容易に分裂して、水素原子で置換する
ことができる。場合により置換されていることのあるα
−フェニル−低級アルキル基、例えばベンジル基または
ジフェニルメチル基は、アシドリシス例えば適当な無機
またはを機酸例えば塩酸、硫酸、ギ酸または特にトリフ
ルオル酢酸で処理することにより、または水素化分解、
たとえば触媒例えばパラジウム存在中の水素原子で処理
することにより分裂することができる。
得られる３゛−ヒドロキシ化合物は、主に３−セフェム
の形である。α−フェニル−低級アルキル基Ｒ３の脱離
は、場合により選択的に、すなわちカルボキシル保護基
Ｒ８を同時に分離せずに、行うことができる。
エノール−エーテル、すなわち式（ＩＡ）および（また
は）式（ＩＢ）で表わされる化合物においてＲ１が低級
アルキル基である化合物は、式（ＩＡ）または（ＩＢ）
においてＲ３が水素原子または水酸基を保護している残
基である化合物から得ることができ、Ｒ３が水酸基を保
護している残基である場合には、この基を水素原子で置
換しそして引き続いて、エノール基のエーテル化に適す
る任意の方法に従って遊離の水酸基をエーテル化するこ
とにより得られる。エーテル化剤としては、基Ｒ３に相
当する式 ％式％ で表わされるジアゾ化合物、主として置換されている場
合のあるジアゾ低級アルカン例えばジアゾメタン、ジア
ゾエタンまたはジアゾ−ｎ−ブタン、さらに置換されて
いる場合のあるα−フェニル−ジアゾ低級アルカン例え
ばフェニルジアゾメタンやジフェニルジアゾメタンを使
うのが好ましい。
これら反応剤を適当な不活性溶媒例えばヘキサン、シク
ロヘキサン、ベンゼンまたはトルエンのヨウな脂肪族、
脂環式または芳香族炭化水素、塩化メチレンのようなハ
ロゲン化された脂肪族炭化水素、メタノール、エタノー
ルまたはｔ−ブタノールのような低級アルカノール、エ
ーテル例えばジエチルエーテルのようなジ低級アルキル
エーテルまたはテトラヒドロフランやジオキサンのよう
な環状エーテルまたはそれらの溶媒混合物の存在の下で
そしてジアゾ化合物によって冷却、室温または僅かに加
熱の下で、さらに必要ならば密封容器内でそして（また
は）窒素ガスのような不活性ガスの下で使う。
さらに、式 ％式％ （この式でＲ３は低級アルキル基または置換されている
場合のあるα−フェニル−低級アルキル基、例えばベン
ジル基またはジフェニルメチル基である） で表わされるアルコールの反応性エステルで処理するこ
とによって、式（ＩＡ）および（または）式（ＩＢ）で
表わされるエノールエーテルを生成することができる。
適するエステルは主として強い無機または有機酸、例え
ば鉱酸、例えばハロゲン化水素酸例えば塩酸、臭化水素
酸またはよう化水素酸、硫酸またはフルオル硫酸のよう
なハロゲノ硫酸あるいは強い有機スルホン酸例えばふっ
素ノヨウなハロゲンで置換されている場合のある低級ア
ルカンスルホン酸、または芳香族スルホン酸例えばメチ
ル基のような低級アルキル基、臭素のようなハロゲン原
子および（または）ニトロ基で置換されていることので
きるベンゼンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、ト
リフルオルメタンスルホン酸またはｐ−）ルエンスルホ
ン酸とのエステルである。これらエーテル化剤殊に硫酸
ジメチルのような硫酸ジ低級アルキル、さらにフルオル
硫酸メチルのようなフルオル硫酸低級アルキルまたはト
リフルオルメタンスルホン酸メチルのようなハロゲン置
換されていることのできるメタンスルホン酸低級アルキ
ルエステルを一般には溶媒例えば塩素化のようなハロゲ
ン化されている場合のある脂肪族、脂環式または芳香族
炭化水素例えば塩化メチレン、ジオキサンやテトラヒド
ロフランのようなエーテル、メタノールのような低級ア
ルカノールまたはそれらの混合物の中で使う。この場合
に、適当な縮合剤例えばナトリウムやカリウムのような
アルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩（一般に硫酸エス
テルの場合に）または有機塩基例えばＮ、Ｎ−ジイソプ
ロピル−Ｎ−エチルアミンのような一般に立体障害のあ
るトリ低級アルキルアミン（好ましくはハロゲノ硫酸低
級アルキルエステルまたはハロゲン置換されている場合
のあるメタンスルホン酸低級アルキルエステルの場合に
）を使うのが好ましい、この反応を冷却、室温または加
熱の下で例えば約−２０〜５０℃でそして必要ならば密
封容器内でそして（または）窒素のような不活性ガスの
下で操作する。
エーテル化反応は、相転移触媒によってさらに促進する
ことができる。使うことのできる相転移触媒は、第４り
ん塩および特に４級アンモニウム塩、例えば場合により
置換されていることのあるテトラアルキルアンモニウム
ハライド、例えばテトラブチルアンモニウムクロリド、
プロミドまたはヨーダイト、またはベンジル−トリエチ
ルアンモニウムクロリドであり、触媒的な量または等モ
ル量までで使う。水と混和しない任意の溶媒を有機相と
して使うことができ、例えば場合によりハロゲン化たと
えば塩素化されていることのある脂肪族、脂環式または
芳香族炭化水素、例えばトリーまたはテトラ−クロルエ
チレン、ジー、トリーマタハテトラークロルエタン、ク
ロルベンゼン、または特に４塩化炭素、またはトルエン
またはキシレンである。アルカリ金属の炭酸塩または重
炭酸塩、例えば炭酸または重炭酸カリウム、炭酸または
重炭酸ナトリウム、アルカリ金属リン酸塩例えばリン酸
カリウム、およびアルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナ
トリウムは、縮合剤として適当であり、塩基−感応性化
合物の場合には、エーテル化の間ｐＨ値が約７と８．５
の間になるように反応混合物中に加えることができる。
さらに、脂肪族性の同一炭素原子に式 ％式％ で示されるエーテル化された水酸基２〜３個をもつ化合
物すなわち相当するアセタールまたはオルトエステルで
酸性剤の存在の下で処理することによって、エノールエ
ーテルを作ることもできる。
従って、エーテル化剤として例えば２，２−ジメトキシ
−プロパンのようなｇｅｍ−低級アルコキシ低級アルカ
ンをｐ−トルエンスルホン酸のような強い有機スルホン
酸の存在の下でそして適当な溶媒例えばメタノールのよ
うな低級アルカノールまたはジメチルスルホキシドのよ
うなジ低級アルキル−または低級アルキレン−スルオキ
シドの存在の下で、またはオルトぎ酸トルエチルエステ
ルのようなオルトぎ酸トリ低級アルキルエステルを硫酸
のような強い無機酸またはＰ−）ルエンスルホン酸のよ
うな強い有機スルホン酸の存在の下でそして適当な溶媒
例えばエタノールのような低級アルカノールまたはジオ
キサンのようなエーテルの存在の下で使うことができ、
こうしてＲ１がメチル基またはエチル基のような低級ア
ルキル基である式（ＩＡ）および（または）式（ＩＢ）
で表わされる化合物が得られる。
さらに、式（ＩＡ）および（または”）（ＩＢ）で表わ
される化合物（ここでＲ１は水素原子である）を式 ％式％ で表わされるトリーＲ１−オキソニウム塩（いわゆるメ
ールワイン塩）または式 ％式％） で表わされるジーＲ３０−力ルベニウム塩または式 ％式％ （これらの式でＡ○は酸の陰イオンでありそしてＨａｌ
ｏはブロモニウムイオンのようなハロニウムイオンであ
る） で表わされるジーＲ１−ハロニウム塩で処理する場合に
も、式（ＩＡ）および（または”）（ＩＢ＞で表わされ
るエノールエーテルが得られる。このような反応体とし
て、主にトリ低級アルキルオキソニウム塩、ジ低級アル
キルハロニウム塩またはジ低級アルキルハロニウム塩、
殊に錯ふっ素含有酸との相当する塩、例えば相当するテ
トラフルオルボレート、ヘキサフルオルホスフェート、
ヘキサフルオルホスフェ−トまたはヘキサクロルアンチ
モネートが挙げられる。このような反応体は例えばトリ
メチルオキソニウム−またはトリエチルオキソニウムー
ヘキサフルオルアンチモネート、−へキサクロルアンチ
モネート、−へキサフルオルホスフェートまたは−テト
ラフルオルボレート、ジメトキシカルベニラムへキサフ
ルオルホスフェートまたはジメチルブロモニウムーヘキ
サフルオルアンチモネートである。これらエーテル化剖
を好ましくは不活性溶媒例えばジエチルエーテルやテト
ラヒドロフランのようなエーテルまたは塩化メチレンの
ようなハロゲン化された炭化水素またはそれらの混合物
の中で、必要ならば塩基例えば好ましくは立体障害のあ
るトリ低級アルキルアミン例えばＮ、Ｎ−ジイソプロピ
ル−Ｎ−エチルアミンのような有機塩基の存在の下でそ
して冷却、室温またはわずかに加熱の下で例えば約−２
０〜＋５０℃で、必要ならば密封容器内でそして（また
は）窒素のような不活性ガスの下で使う。
さらに、式Ｒ１が水素原子である式（ＩＡ）および（ま
たは）式（ＩＢ）で表わされる化合物を、３−位置で置
換されたＩ　　Ｒｓ　　　）リアゼン化合物（すなわち
、置換基−Ｎ＝Ｎ　　ＮＨＲ３をもつ化合物）で処理す
ることによっても、式（ＩＡ）および（または”）（Ｉ
Ｂ）で表わされるエノールエーテルが作られる。この３
−窒素原子の置換基は炭素原子を介して結合している有
機基好ましくは炭素環式アリール基、例えば置換されて
いる場合のあるフェニル基例えば４−メチルフェニル基
のような低級アルキルフェニル基である。このようなト
リアゼン化合物は３−アリール−１−低級アルキル−ト
リアゼン例えば３−（４−メチルフェニル）−１−メチ
ル−トリアゼン、３−　（４−メチルフェニル）−１−
エチル−トリアゼン、３−（４−メチルフェニル）−１
−ｎ−プロピル−トリアゼンまたは３−（４−メチルフ
ェニル）−１−イソプロピル−トリアゼン、または３−
了り−ルー１−（α−フェニル低級アルキル）−トリア
ゼン例えばｌ−ベンジル−３−（４−メチルフェニル）
−トリアゼンである。これら反応体を一般に不活性溶媒
例えばハロゲン化されている場合のある炭化水素例えば
ベンゼンまたはエーテルまたは溶媒混合物の中でそして
冷却、室温または好ましくは高めた温度の下で例えば約
２０〜１００℃で、必要ならば密封容器内でそして（ま
たは）窒素のような不活性ガスの中で使う。
式（ＩＡ）および（ＩＢ）において＝ＯＲ，が反応性に
エステル化された水酸基である化合物を、Ｒ３−ＯＨ（
ここでＲ３は低級アルキル基またはα−フェニル−低級
アルキル基である）で表わされるアルコールと反応させ
ることによっても、式（ＩＡ）および（または）式（Ｉ
Ｂ）で表わされるエノールエーテルを得ることができる
０反応性にエステル化された水酸基−ＯＲ３は、特に無
機または有機の強酸でエステル化された水酸基である。
このような酸としては、例えば鉱酸、ハロゲン化水素酸
例えば塩酸、臭化水素酸またはヨー化水素酸、およびま
たは硫酸またはハロゲン化硫酸、例えばフルオル硫酸、
または好ましくは強有機スルホン酸例えば式 ％式％ （この式でＲ３は基Ｙにおいて与えたと同じ意味をもつ
）で表わされる酸、例えば低級アルカンスルホン酸（こ
れは場合によりふっ素原子のようなハロゲン原子によっ
て置換されていることがある）、または芳香族スルホン
酸例えばベンゼンスルホン酸（場合により例えばメチル
基のような低級アルキル基、臭素原子のようなハロゲン
原子、および（または）ニトロ基によって置換されてい
ることがある）、例えば特にメタンスルホン酸、トリフ
ルオルメタンスルホン酸またはｐ−）ルエンスルホン酸
である。式Ｒ３−ＯＨで表わされるアルコールとの反応
は、通常溶媒例えば場合によりハロゲン化例えば塩素化
されていることのある脂肪族、脂環式または芳香族炭化
水素例えばベンゼン・　トルエンまたは塩化メチレン、
エーテル例えばジオキサンまたはテトラヒドロフラン、
ジー低級アルキルアミド例えばジメチルホルムアミドま
たはジメチルスルホキシド等中でか、またはそれらの混
合物中で、好ましくは適当な縮合剤例えばアルカリ金属
の炭酸塩または重炭酸塩、例えば炭酸または重炭酸ナト
リウム、炭酸または重炭酸カリウム、の存在下または有
機塩基例えば通常立体障害のあるトリ低級アルキルアミ
ン例えばトリエチルアミンまたはＮ、Ｎ−ジイソプロピ
ル−Ｎ−エチルアミンの存在下で行う、さらに反応は、
冷却、室温または加温して例えば約−２０℃〜５０℃の
温度で、必要ならば密封容器中で、そして（または）不
活性ガス雰囲気例えば窒素雰囲気中で行う。
式（ＩＡ）および（または）式（ＩＢ）において、　Ｏ
Ｒｓが反応性にエステル化された水酸基である化合物は
、すでに独国特許公開第２．４０８，６８６号および同
第２，４０８，６９８号により開示されており、また本
発明方法により得られる、　ＯＲ３が遊離の水酸基であ
る式（ＩＡ）および（または）式（ＩＢ）で表わされる
化合物から前記独国公開の各号に開示されている方法と
同様にして作ることができる。
例えば、Ｒ３が一３Ｏ１−Ｒ５である式（ＩＡ）および
（または）式（Ｉ　Ｂ）で表わされる化合物のスルホン
酸エステルは、　ＯＲ、ｌが遊離の水酸基である式（Ｉ
　Ａ）および（または）式（ＩＢ）で表わされる化合物
を、式ＨＯ−Ｓ　Ｏ，−Ｒ，で表わされるスルホン酸の
反応性に官能化された誘導体でエステル化することによ
って作ることができる。使用することのできる、弐〇Ｏ
Ｓ（ｈ　　Ｒｓで表わされるスルホン酸の反応性官能誘
導体は、例えばその反応性無水物、特にハロゲン化水素
酸との混合無水物、例えばその塩化物、例えば塩化メシ
ルとｐ−トルエンスルホン酸クロリドである。
エステル化は、好ましくは有機の第３窒素塩基例えばピ
リジン、トリエチルアミンまたはエチル−ジイソプロピ
ルアミンの存在下で、適当な不活性溶媒例えば脂肪族、
脂環式または芳香族炭化水素例えば、ヘキサン、シクロ
ヘキサン、ベンゼンまたはトルエン、塩化メチレンのよ
うなハロゲン化された脂肪族炭化水素、メタノール、エ
タノールまたはｔ−ブタノールのような低級アルカノー
ル、エーテル例えばジエチルエーテルのようなジ低級ア
ルキルエーテルまたはテトラヒドロフランやジオキサン
のような環状エーテルまたはそれらの溶媒混合物の存在
の下でそしてエステル化剤の反応性によって冷却、室温
または僅かに加熱、すなわち約−１０℃〜＋５０℃の温
度の下で、さらに必要ならば密封容器内でそして（また
は）窒素ガスのような不活性ガスの下で行う。得られる
スルホン酸エステルは、単離することができ、また同一
の反応混合物中でさらに処理することもできる。
本発明方法ならびに所望によっては行うことのできる追
加工程においては、必要ならば、その原料または本発明
方法によって得られる化合物中の°反応に関与しない遊
離の官能性基を、例えば遊離アミノ基はこれを例えばア
シル化、トリチル化ま′たはシリル化によって、遊離水
酸基またはメルカプト基はこれを例えばエーテル化また
はエステル化によってそして遊離カルボキシル基はこれ
を例えばシリル化を含めたエステル化によって、予じめ
それ自身公知の方法によって一時的に保護しそして反応
終了後にそれ自体公知の方法によってそれらの基を所望
ならば個々にまたは同時に遊離させることができる。従
って、好ましくは例えばアシル基としてのＲ仝またはＲ
７におけるアミノ基、水酸基、カルボキシル基またはホ
スホノ基を例えば前記のようなアシルアミノ基例えば２
，２．２−トリクロルエトキシカルボニルアミノ基、２
−ブロムエトキシカルボニルアミノ基、４−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルアミノ基、ジフェニルメトキシ
カルボニルアミノ基またはｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ基の形で、アリールチオアミノ基または了り−ル低級
アルキルチオアミノ基例えば２−二トロフェニルチオア
ミノ基の形で、アリールスルホニルアミノ基例えば４−
メチルフェニルスルホニルアミノ基の形で、ｌ−低級ア
ルコキシカルボニルー２−プロピリデンアミノ基の形で
、前記のようなアシルオキシ基例えばｔ−ブトキシカル
ボニルオキシ基、２．２．２−１−リクロルエトキシカ
ルボニルオキシ基または２−ブロムエトキシカルボニル
オキシ基の形で、前記のようなエステル化されたカルボ
キシル基例えばジフェニルメトキシカルボニル基の形で
あるいは前記のような０．０′−ジ置換されたホスホノ
基例えば０．０′−ジメチルホスホノ基のようなｏ、ｏ
’−ジ低級アルキルホスホノ基の形でそれぞれ保護しそ
して後に、場合によってはその保護基を変換（例えば２
−ブロムエトキシカルボニル基を２−ヨードエトキシカ
ルボニル基に）してから、それ自体公知の方法によって
そして保護基の種類によって、例えば２．２．２−　）
リクロルエトキシ力ルポニルアミノ基または２−ヨード
エトキシカルボニルアミノ基はこれを水性酢酸の存在下
での亜鉛のような適当な還元剤で処理し、ジフェニルメ
トキシカルボニルアミノ基やｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ基はこれをぎ酸またはトリフルオル酢酸で処理し、
アリールチオアミノ基やアリール低級アルキルチオアミ
ノ基はこれを亜硫酸のような親核性剤で処理し、了り−
ルスルホニルアミノ基はこれを電解還元によって、１−
低級アルコキシカルボニルー２−プロピリデンアミノ基
はこれを無機酸水溶液で処理し、ｔ−ブトキシカルボニ
ルオキシ基はこれをぎ酸またはトリフルオル酢酸で処理
し、２，２．２−トリクロルエトキシカルボニルオキシ
基はこれを水性酢酸の存在下での亜鉛のような化学的還
元剤で処理し、ジフェニルメトキシカルボニル基はこれ
をぎ酸またはトリフルオル酢酸で処理するかまたは加水
分解し、またはｏ、ｏ’−ジ置換されたホスホノ基はこ
れをアルカリ金属のハロゲン化物で処理して所望ならば
例えば部分的に分裂することができる。
本発明方法によって得られた、式−Ｃ（＝　Ｏ）　−Ｒ
８の保護殊にエステル化されたカルボキシル基をもつ式
（ＩＡ）または式（ＩＢ）で表わされる化合物において
、これをそれ自体公知の方法によって例えば基Ｒ８の種
類によって、遊離カルボキシル基に変えることができる
。エステル化例えば低級アルキル基殊にメチル基または
エチル基、またはベンジル基でエステル化されたカルボ
キシル基（特に式（ＩＢ）で表わされる２−セフェム化
合物において）を弱塩基性媒質中で加水分解することに
より、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水
酸化物または炭酸塩例えば水酸化ナトリウムまたは水酸
化ナトリウムの水溶液で好ましくは約９〜ｌＯのｐＨ値
でそして場合によっては低級アルカノールの存在の下で
処理することにより、遊離カルボキシル基に変えること
ができる。
適当な２−ハロゲノ低級アルキル基またはアリールカル
ボニルメチル基でエステル化されたカルボキシル基はこ
れを例えば化学的還元剤例えば亜鉛のような金属または
２価クロム塩例えば２価クロムの塩化物のような還元性
金属塩で、−Ｓにその金属によって発生期の水素を生成
することのできる水素給与体例えば酸主に酢酸またはぎ
酸あるいはアルコール（好ましくはこれらに水を加える
）の存在の下で処理することによって分裂させることが
でき、またアリールカルボニルメチル基でエステル化さ
れたカルボキシル基はこれをナトリウムチオフェノラー
トまたはよう化ナトリウムのような親核性の好ましくは
塩形成性の反応剤で処理することによって分裂させるこ
とができ、また適当なアリールメチル基でエステル化さ
れたカルボキシル基はこれを例えば照射によって〔好ま
しくはそのアリールメチル基が３−１４−および（また
は）５−位置において例えば低級アルコキシ基および（
または）ニトロ基で置換されている場合のあるベンジル
基であれば例えば２９抛μ以下の紫外線を使いそしてそ
のアリールメチル基が例えば２−位置でニトロ基によっ
て置換されたベンジル基であれば例えば２９０−μ以上
の長波長紫外線を使う〕分裂することができ、またｔ−
ブチル基やジフェニルメチル基のような適当に置換され
たメチル基でエステル化されたカルボキシル基はこれを
例えばぎ酸またはトリフルオル酢酸のような適当な酸性
剤で、場合によってはフェノールやアニソールのような
親核性化合物を加えて処理することによって分裂するこ
とができ、また活性エステル化されたカルボキシル基お
よびまた無水物の形にあるカルボキシル基はこれを加水
分解例えば塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液またはｐＨ
約７〜９のりん酸カリウム緩衝水溶液のような酸性また
は弱塩基性の水性剤で処理することによって分裂するこ
とができ、そしてまた水素添加分解できるエステル化さ
れたカルボキシル基はこれを例えばパラジウム触媒のよ
うな貴金属触媒の存在の下で水素で処理することによっ
て分裂させることができる。
保護例えばシリル化またはスタニル化によって保護され
ているカルボキシル基は、これを常法によって例えば水
またはアルコールで処理して遊離することができる。
得られる式（ＩＡ）または式＜ＩＢ）で表わされる化合
物はそれ自身公知の方法により、式ＣＩＡ＞または式（
Ｉ　Ｂ）で表わされる他の化合物に変えることができる
。
得られた化合物において、例えばアミノ保護基Ｒ＋また
はＲ１）、殊に容易に分裂できるアシル基をそれ自体公
知の方法によって分裂することができる。例えば、ｔ−
ブトキシカルボニル基のようなα−位置で高度に分枝し
た低級アルコキシカルボニル基はこれをトリフルオル酢
酸で処理す之ことによって、また２、２．２−　）リク
ロルエトキシカルボニル基や２−ヨードエトキシカルボ
ニル基のような２−ハロゲノ低級アルコキシカルボニル
基またはフェナシルオキシカルボニル基はこれを適当な
還元性金属または相当する金属化合物例えば亜鉛または
２価クロムの塩化物や酢酸塩のような２価クロム化合物
で、有利にはこの金属または金属化合物といっしょに発
生期の水素を生成するような水素給体の存在の下で、好
ましくは含水酢酸の存在の下で処理することによって、
分裂することができる。
さらに、式（ＩＡ）または式（ＩＢ）（ここで、弐　Ｃ
（＝０）　　Ｒｚで表わされるカルボキシル基は、シリ
ル化をもふくめたエステル化によって保護されているの
が好ましく、例えば適当な有機ハロゲン化ケイ素または
ハロゲノ−スズ（ＩＶ）化合物たとえばトリメチルクロ
ルシランまたはトリーｎ−ブチル−スズクロリドとの反
応によって保護されているカルボキシル基であるのが好
ましい）で表わされる得られた化合物において、アシル
基Ｒ〒またはＲ１１（この基中に存在することのできる
遊離の官能性基は場合により保護されている）をイミド
−ハライド形成剤で処理し、得られたイミド−ハライド
をアルコールと反応させそしてこうして生成したイミノ
エーテルを分裂することにより分裂することができ、保
護されたカルボキシル基例えば有機シリル基で保護され
たカルボキシル基が反応の間に遊離になっていてもよい
。
ハロゲン原子が親電子性中心原子に結合しているイミド
−ハライド形成剤はとりわけ酸ハロゲン化物、例えば酸
臭化物および特に酸塩化物である。
これらは主として無機酸とりわけりん含有酸の酸ハロゲ
ン化物例えばオキシハロゲン化りん、３ハロゲン化りん
および特に５ハロゲン化りん、例えばオキシ塩化りん、
３塩化りんおよび主に５塩化りん、ならびにビロカテキ
ルー３塩化りん、ならびにいおう含有酸またはカルボン
酸の酸ハロゲン化物特に塩化物、例えば塩化チオニル、
ホスゲンまたは塩化オキザリルである。
上記イミド−ハライド形成剤の１つと反応させるには、
一般に適当な塩基特に有機塩基とりわけ第３アミン例え
ば第３脂肪族モノアミンまたはジアミン例えばトリー低
級アルキルアミン例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミンまたはＮ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−ア
ミン、さらにＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’−テトラ−低級アルキ
ル−低級アルキレンジアミン例えばＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’
−テトラメチル−１，５−ベンチレンジアミンまたはＮ
、　Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ’−テトラメチル−１，６−へキ
シレンジアミン、単環式または２環式のモノアミンまた
はジアミン例えばＮ−ｉ換（例えば、Ｎ−低級アルキル
化）されたアルキレンアミン、アザアルキレンアミンま
たはオキサアルキレンアミン例えばＮ−メチルピペリジ
ンまたはＮ−メチルモルホリン、または２．３，４，６
，７．８−へキサヒドローピローロ（１，２−ａ）ピリ
ミジン（すなわち、ジアザビシクロノネン、ＤＢＮ）ま
たは第３芳香族アミン例えばジー低級アルキルアニリン
例えばＮ、Ｎ−ジメチルアニリンまたはとりわけ第３複
素環式単環式またば２環式塩基例えばキノリンやイソキ
ノリン、特にピリジンの存在の下で、好ましくはハロゲ
ン化（例えば、塩素化）されている場合のある脂肪族ま
たは芳香族炭化水素例えば塩化メチレンのような溶媒の
存在の下で反応させる。この反応においては、イミド−
ハライド形成剤および塩基をほぼ当モル量で使うことが
できるが、塩基を過剰にまたは当量より少い量で、例え
ば約０．２〜２倍量または約１０倍の過剰量までの量、
特に約３〜５倍過剰量の量で使うこともできる。
このイミド−ハライド形成剤との反応を冷却しながら、
例えば約−５０〜＋ｌＯ℃で行うのが好ましいが、原料
の安定性および生成物の安定性が一層高い温度を許容す
るならば一層高い温度すなわち例えば約７５℃までの温
度で反応させることもできる。
こうして生成したイミド−ハライド生成物を一層に単離
しないで、好ましくは前記塩基の１つの存在の下で、ア
ルコールと反応させてイミノエーテルを得る。アルコー
ルとしては例えば脂肪族または芳香脂肪族アルコール、
とりわけハロゲン化（例えば塩素化）のような置換され
ている場合のある低級アルカノールまたは別に水酸基を
さらにもつ低級アルカノール、例えばエタノール、プロ
パツール、またはブタノール、特にメタノール、ならび
に２，２．２−）リクロルエタノールや２−ブロムエタ
ノールのような２−ハロゲノ低級アルカノール、および
また置換されている場合のあるフェニル−低級アルカノ
ール例えばベンジルアルコールが適する。このアルコー
ルを一般に過剰量例えば約１００倍までの過剰量で使い
、そしてその工程を冷却しながら例えば約−５０〜＋１
０ｔ’で行うのが好ましくい。
こうして生成したイミノエーテル生成物を有利には単離
せずに分裂することができる。このイミノエーテルの分
裂は適当なヒドロキシ化合物で処理することによって、
好ましくは加水分解またはさらにアルコーリシスによっ
て達せられる（このアルコーリシスを前記イミノエーテ
ルの生成に引続いて過剰量のアルコールを使って行うこ
とができる）。この際に水、またはアルコール特にメタ
ノールのような低級アルカノール、またはアルコールの
ような有機溶媒の水との混合物を使うのが好ましい。こ
の工程を一般に酸性媒質中で例えば約１〜５のｐＨ値で
行い、そしてこのｐＨ値は、必要ならば、塩基性剤例え
ば水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのようなアルカリ
金属水酸化物の水溶液または酸例えば塩酸、硫酸、ぶつ
化はう素層、トリフルオル酢酸またはｐ−トルエンスル
ホン酸のような無機酸または有機酸を加えることによっ
て調整することができる。
上記のアシル基を分裂するための３段階工程を、途中で
イミド−ハライドおよびイミノエーテル中間体を単離せ
ずに、一般にはそれら反応体に対し不活性な有機溶媒例
えば塩化メチレンのようなハロゲン化されている場合の
ある炭化水素の存在下でそして（または）窒素ガスのよ
うな不活性ガスの中で行うのが有利である。
上記の方法によって得られるイミド−ハライド中間体を
アルコールと反応させる代りにカルボン酸特に立体障害
のあるカルボン酸のアルカリ金属塩のような塩と反応さ
せれば、式（ＩＡ）または（ＩＢ）におけるＲＶとＲｙ
とが共にアシル基である化合物が得られる。
式（［Ａ）または（ＩＢ）における基Ｒ？とＲＶとがい
ずれもアシル基である化合物においては、これらの基の
１方好ましくは立体障害の少い方の基を選択的に例えば
加水分解またはアミノリンスによって除くことができる
。
弐（ＩＡ）または（ＩＢ）で表わされる化合物において
ＲＶとＲＩｉ＋とがそれらの結合している窒素原子と共
にフタルイミド基を表わす場合には、これを例えばヒド
ラジツリシスによって（すなわち、このような化合物を
ヒドラジンで処理することによって）遊離アミノ基に変
えることができる。
本発明方法によって得た化合物におけるアシルアミノ基
のアシル基Ｒ＋の中では、例えば５−アミノ−５−カル
ボキシ−バレリル基〔そのカルボキシル基は例えばエス
テル化によって、特にジフェニルメチル基によって、そ
して（または）アミノ基ば例えばアシル化によって、特
に有機カルボン酸のアシル基例えばジクロルアセチル基
のようなハロゲノ低級アルカノイル基またはフタロイル
基によって保護されていることもできる〕は塩化ニトロ
シルのようなニトロシル化剤、ベンゼンジアゾニウムク
ロライドのような炭素環式アレン−ジアゾニウム塩また
はＮ−ハロゲン−アミドまたはＮ−ハロゲン−イミド例
えばＮ−ブロムこはく酸イミドのような陽性ハロゲン原
子を供与する反応剤で、好ましくは適当な溶媒または溶
媒混合物、例えばニトロ−低級アルカンまたはシアノ−
低級アルカンといっしょにぎ酸の中で処理し、その反応
生成物を水または低級アルカノール例えばメタノールの
ような水酸基をもつ化合物と混合するが、または基Ｒ↑
としての５−アミノ−５−カルボキシ−バレリル基にお
けるアミノ基が未置換でありそしてカルボキシル基が例
えばエステル化によって保護されておりそしてＲＹがア
シル基であるのが好ましいが水素原子であることもでき
る場合には、ジオキサンまたはハロゲン化された脂肪族
炭化水素例えば塩化メチレンのような適当な溶媒の中で
放置し、そして必要ならばこうして生成した遊離のまた
はモノアシル化されたアミノ化合物をそれ自体公知の方
法によって後処理することによって、分裂させることが
できる。
ホルミル基Ｒ↑は、酸性剤例えばｐ−）ルエンスルホン
酸または塩酸、弱塩基性剤例えば希薄なアンモニアまた
は脱カルボニル化剤例えばトリス−（トリフェニルホス
フィン）−ロジウムクロライドで処理することによって
除去することもできる。
トリチル基のようなトリアリールメチル基Ｒ＋は、例え
ば無機酸のような酸性剤例えば塩酸で処理することによ
って除去できる。
式（ＩＡ）または（ＩＢ）（この式においてＲＶおよび
ｌが水素原子である）の化合物において、遊離アミノ基
をそれ自体公知の方法で置換、例えばカルボン酸のよう
な酸またはその反応性酸誘導体で処理してアシル化する
ことができる。
遊離酸（存在している場合のある官能性基例えば存在し
ている場合のあるアミノ基は保護されているのが好まし
い）を使ってアシル化する場合には一般に使われる適当
な縮合剤例えばカルボジイミド例えばＮ、Ｎ’−ジエチ
ル−１Ｎ、Ｎ’−ジプロピル−１Ｎ、Ｎ’−ジイソプロ
ピル−１Ｎ。
Ｎ′−ジシクロへキシル−またはＮ−エチル−Ｎ′−３
−ジメチルアミンプロピル−カルボジイミド、適当なカ
ルボニル化合物例えばカルボニルイミダゾールまたはイ
ソオキサゾリニウム塩、例えばＮ−エチル−５−フェニ
ル−イソオキサゾリニウム−ご−スルホネート、および
Ｎ−ｔ−ブチル−５−メチル−イソオキサゾリニウムバ
ークロレート、または適当なアシルアミノ化合物例えば
２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒ
ドロキノリンを使う。
この縮合反応を後に述べる無水反応媒質例えば塩化メチ
レン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルの中
で行うのが好ましい。
また、アミドの形成に使う酸の官能性誘導体（これはア
ミノ基のような官能性基をもつ場合にはこの基を保護し
ておくのが好ましい）としては、主にこのような酸の無
水物、好ましくは混合無水物である。混合無水物は例え
ば無機酸殊にハロゲン化水素酸との無水物すなわち相当
する酸ハロゲン化物例えば酸塩化物または臭化物、さら
にアジ化水素酸との無水物すなわち相当する酸アチド、
りん含有酸例えばりん酸または亜りん酸、いおう含有酸
例えば硫酸またはシアン化水素酸との無水物である。他
の適する無水物は例えば有機酸例えばふっ素または塩素
原子のようなハロゲン原子で置換されている場合のある
低級アルカンカルボン酸のような有機カルボン酸例えば
ピバル酸またはトリクロル酢酸との無水物または炭酸の
半エステル例えばエチル半エステルやイソブチル半エス
テルのような特に低級アルキル半エステルとの無水物あ
るいは有機殊に脂肪族または芳香族スルホン酸例えばｐ
−トルエンスルホン酸との無水物である。
さらに、アシル化剤として分子内無水物、例えばジケテ
ンのようなケテン、イソシアネート（すなわち、カルバ
ミン酸化合物の分子内無水物）、またはカルボキシ置換
された水酸基またはアミノ基をもつカルボン酸化合物の
分子内無水物例えばマンデル酸−〇−カルボキシアンハ
イドライドまたは１−Ｎ−カルボキシアミノ−シクロヘ
キサンカルボン酸の無水物を使うことができる。
また、遊離アミノ基との反応に適する他の酸誘導体は活
性化されたエステル（これが官能性基をもつ場合には一
般にこれを保護しておくのが好ましい）、例えばビニル
艮低級アルカノールのようなビニル属アルコール（すな
わら、エノール）とのエステル、またはアリールエステ
ル例えば好ましくは例えばニトロ基または塩素のような
ハロゲン原子で置換されたフェニルエステル例えばペン
タクロルフェニルエステル、４−ニトロフェニルエステ
ルまたは２，４−ジニトロフェニルエステル、ヘテロ芳
香族エステル例えばベンズトリアゾールエステル、また
はサクシニルイミノエステルやフタリルイミノエステル
のようなジアシルイミノエステルである。
他のアシル化誘導体として、例えば酸の置換されたホル
ムイミノ誘導体例えば置換されたＮ、　　Ｎ−ジメチル
クロルホルムイミノ誘導体、またはＮ、Ｎ−ジアシル化
されたアニリンのようなＮ−置換Ｎ、Ｎ−ジアシルアミ
ンがある。
無水物または殊に酸ハロゲン化物のような酸誘導体でア
シル化するには、酸結合剤例えば有機アミンのような有
機塩基例えば第３アミン例えばトリエチルアミンのよう
なトリ低級アルキルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン
のようなＮ、Ｎ−ジ低級アルキルアニリンまたはピリジ
ン型の塩基例えばピリジン、無機塩基例えばアルカリ金
属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重
炭酸塩例えばナトリウム、カリウムまたはカルシウムの
水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、またはオキシラン例
えばエチレンオキシドやプロピレンオキシドのような低
級、１．２−アルキレンオキシドの存在の下で行うこと
ができる。
上記のアシル化を水性または好ましくは非水性溶媒また
は溶媒混合物、例えばＮ、Ｎ−ジ低級アルキルアミド例
えばジメチルホルムアミドのようなカルボン酸アミド、
塩化メチレン、４塩化炭素またはクロルベンゼンのよう
なハロゲン化された炭化水素、アセトンのようなケトン
、酢酸エチルのようなエステルまたはアセトニトリルの
ようなニトリルまたはそれらの混合物の中でそして必要
ならば低めた温度または高めた温度でそして（または）
窒素のような不活性ガスの下で行うことができる。
前記のアシル化反応において、式（ＩＡ）または（ＩＢ
）　　（この式で、Ｒ１は低級アルキル基、または場合
により置換されていることのあるα−フェニル低級アル
キル基例えばベンジル基またはジフェニルメチル基であ
り、Ｒ２は前記で与えた意味をもつ）で表わされる化合
物から出発することができ、そして式−Ｃ（＝Ｏ）　−
Ｒｘ　　（ここでＲ２は水酸基である）で表わされる遊
離めカルボキシル基をもつ化合物は塩の形たとえばアン
モニウム塩例えばトリエチルアミンとの塩の形で使うこ
とができ、また適当な有機リンハロゲン化物例えば低級
アルキル−ホスホラスシバライドまたは低級アルコキシ
−ホスホラスシバライド例えばメチル−ホスホラスジク
ロリド、エチル−ホスホラスジプロミドまたはメトキシ
−ホスホラスジクロリドとの反応によって保護されたカ
ルボキシル基をもつ化合物の型でも使うことができる。
得られるアシル化生成物において、保護されたカルボキ
シル基はそれ自身公知の方法、例えば前記したような加
水分解またはアルコーリシスによって遊離にすることが
できる。
アシル基は、式（ＩＡ）または（ＩＢ）（この式でＲＹ
およびＲＹは共にイリデン基（この基はＲＹおよびＲ７
が水素原子である化合物を例えば脂肪族、芳香族または
芳香脂肪族アルデヒドのよ方法に従ってアシル化し、そ
して得られたアシル化生成物を好ましくは中性または弱
酸性の媒質中で加水分解することにより導入することも
できる。
また、アシル基を段階を経て導入することもできる。す
なわち、例えば遊離アミノ基をもつ式（ＩＡ）および（
Ｉ　Ｂ）の化合物中にハロゲノ低級アルカノイル基例え
ばブロムアセチル基を導入しまたは例えばホスゲンのよ
うな炭酸シバライドで処理してクロルカルボニル基のよ
うなハロゲノカルボニル基を導入しそしてこうして得ら
れるＮ−（ハロゲノ−低級アルカノイル）−アミノ化合
物またはＮ−（ハロゲノカルボニル）−アミノ化合物を
適当な置換剤例えばテトラゾールのような塩基性化合物
、２−メルカプト−１−メチル−イミダゾールのような
チオ化合物、アジ化ナトリウムのような金属塩またはア
ルコール例えばｔ−ブタノールのような低級アルカノー
ルと反応させることによって、置換されたＮ−低級アル
カノイルアミノまたはＮ−ヒドロキシカルボニルアミノ
化合物を得ることができる。
両方の反応物系において、遊離の官能性基は、アシル化
反応の間、公知の方法によって１時的に保護することが
でき、そして、アシル化後、それ自身公知の方法たとえ
ば前記した方法によって遊離化することができる。
さらに、既存のアシル基を他の好ましくは立体障害のあ
るアシル基で例えば上記の方法によって交換することに
よってアシル化することもできる。
この場合に、そのイミドハライド化合物を製造し、これ
を酸の塩で処理しそしてこうして得た生成物中のアシル
基の１つ（一般には立体障害の少い方のアシル基）を加
水分解によって分裂させるのである。
さらに、例えば、式（ＩＡ）または（ＩＢ）におけるＲ
Ｙがα−位置で好ましくは置換されているグリシル基例
えばフェニルグリシル基でありそしてＲｖが水素原子で
ある化合物をホルムアルデヒドのようなアルデヒドまた
はケトン例えばアセトンのような低級アルカノンと反応
させることによって、ＲＹとＲＹとがその両方でこれら
の結合している窒素原子と共に５−オキソ−１，３−ジ
アザ−シクロペンチル基（これは４−位置で好ましくは
置換されておりそして２−位置で場合によっては置換さ
れていることができる）を表わす弐（ＩＡ）または（Ｉ
Ｂ）の化合物が得られる。
式（Ｉ　Ａ）　ｔりＩｔ、　（Ｉ　Ｂ）　（７）Ｒｊｔ
＝ｉヨヒＲ？カ水素原子である化合物において、例えば
塩化トリチルのようなトリアリールメタノールの反応性
エステルで好ましくはピリジンのような塩基性剤の存在
下で処理してトリアリールメチル基を導入することによ
って、その遊離アミノ基を保護することもできる。
また、シリル基またはスタニル基を導入することによっ
て、アミノ基を保護することもできる。
このような基を導入するには、それ自体公知の方法によ
って、例えば適当なシリル化剤例えばジクロルジメリル
シランのようなジハロゲノ−ジ低級アルキルシラン、メ
トキシーメチルージクロルシランのような低級アルコキ
シ−低級アルキル−ジハロゲノシランまたはトリメチル
シリルクロライドやジメチル−ｔ−ブチルシリルクロラ
イドのようなトリ低級アルキルシリルハライド（これら
をピリジンのような塩基の存在下で使うのが好ましい）
で処理するか、Ｎ−モノ低級アルキル化、Ｎ。
Ｎ−ジ低級アルキル化、Ｎ−トリー低級アルキルシリル
化またはＮ−低級アルキル−Ｎ＝）リー低級アルキルシ
リル化されている場合のあるＮ−（トリー低級アルキル
−シリル）−アミン（例えば、イギリス特許第１，０７
３，５３０号の明細書を参照され度い）またはシリル化
されたカルボン酸アミド例えばビス−トリメチルシリル
−アセトアミドのようなどスートリ低級アルキルシリル
ーアセトアミドまたはトリフルオルシリルアセトアミド
で処理するか、または適当なスタニル化剤例えばビス−
（トリーｎ−ブチル−すず）−オキサイドのようなビス
＝（トリー低級アルキル−すず）−オキサイド、トリエ
チル−すず−ハイドロオキサイドのようなトリー低級ア
ルキルすずハイドロオキサイド、トリー低級アルキル−
低級アルコキシ−すず化合物、テトラ−低級アルコキシ
すず化合物またはテトラ−低級アルキルすず化合物ある
いはトリーｎ−ブチルすずクロライドのようなトリー低
級アルキルすずハライド（例えば、オランダ特別第６７
／１７１０７号の明細書を参照され度い）で処理するの
である。
本発明方法によって得られた、式−Ｃ（＝０）　　Ｒｚ
の遊離カルボキシル基をもつ式（ＩＡ）または（ＩＢ）
の化合物においては、この基をそれ自体公知の方法によ
って保護されたカルボキシル基に変えることができる。
すなわち、例えば適当なジアゾ化合物例えばジアゾメタ
ンやジアゾブタンのようなジアゾ−低級アルカンまたは
ジフェニルジアゾメタンのようなフェニルジアゾ−低級
アルカンで必要ならば３ふっ化はう素のようなルイス酸
の存在の下で処理するか、またはエステル化剤例えばジ
シクロへキシルカルボジイミドのようなカルボジイミド
またはカルボニルジイミダゾールの存在の下でエステル
化に適するアルコールと反応させるか、またはＮ、Ｎ’
−ジ置換された０−またはＳ−置換イソ尿素またはイソ
チオ尿素と反応させるか（そのＯ−およびＳ−置換基は
例えば低級アルキル基、殊にｔ−ブチル基、フェニル低
級アルキル基またはシクロアルキル基でありそしてＮ−
またはＮ′−置換基は例えば低級アルキル基殊にイソプ
ロピル基、シクロアルキル基またはフェニル基である）
、またはその酸の塩をアルコールと強い無機酸または強
い有機スルホン酸との反応性エステルと反応させるよう
な他の公知の適当なエステル化方法によって、エステル
が得られる。
さらに、酸塩化物のような酸ハロゲン化物（これは例え
ば塩化オキザリルで処理して作られる）、活性化された
エステル（これは例えばＮ−ヒドロキシ−サクシノイミ
ドのようなＮ−ヒドロキシ−窒素化合物を使って生成さ
れる）または混合無水物（これは例えばクロルぎ酸エチ
ルやクロルぎ酸イソブチルのようなハロゲノぎ酸低級ア
ルキルエステルまたはトリクロル酢酸クロライドのよう
なハロゲノ酢酸ハライドを使って生成される）を、場合
によってはピリジンのような塩基の存在下で、アルコー
ルと反応させることによって、エステル化されたカルボ
キシル基に変えることができる。
式−〇　（＝Ｏ）−Ｒｔのエステル化された基をもつ得
られた化合物においては、この基を同じ式で表わされる
他のエステル化された基に変えることができる。例えば
、２−クロルエトキシカルボニル基または２−ブロムエ
トキシカルボニル基をアセトンのような適当な溶媒の存
在下でよう化ナトリウムのようなよう素塩で処理して２
−ヨードエトキシカルボニル基に変えることができる。
混合無水物は、式（ＩＡ）または（ＩＢ）における基−
Ｃ（＝Ｏ）　　Ｒｚが遊離カルボキシル基である化合物
または好ましくはその塩特にナトリウム塩のようなアル
カリ金属塩またはトリエチルアンモニウム塩のようなア
ンモニウム塩を酸の反応性誘導体例えば酸塩化物のよう
なハロゲン化物またはハロゲノぎ酸低級アルキルエステ
ルまたは低級アルカンカルボン酸クロライドと反応させ
ることによって製造される。
本発明方法によって得られた基−Ｃ（＝０）　　Ｉｈが
遊離カルボキシル基である化合物において、この基を置
換されている場合のあるカルバモイル基またはヒドラジ
ノカルボニル基に変えることができる。この場合に、好
ましくは反応性の官能的に変えられた誘導体例えば前記
の酸ハロゲン化物、一般にエステル例えば前記の活性化
されたエステルまたは相当する酸との混合無水物をアン
モニア、ヒドロキシルアミンを含めたアミンまたはヒド
ラジンと反応させる。
有機シリル基またはスタニル基で保護されたカルボキシ
ル基はそれ自身公知の方法によって、例えば式（ＩＡ）
または（ＩＢ）におけるＲ２が水酸基である化合物また
はその塩例えばナトリウム塩のようなアルカリ金属塩を
前記のシリル化剤またはスタニル化剤の１つのような適
当なシリル化剤またはスタニル化剤で処理することによ
って形成される。これについては例えばイギリス特許第
１，０７３，５３０号またはオランダ特許第６７／１７
１０７号の明細書を参照され度い。
さらに、基Ｒ全、ＲＹおよび（または）ＲＺにおける置
換されたアミノ基、アシル化された水酸基、エステル化
されたカルボキシル基または０．Ｏ′−ジ置換されたホ
スホノ基のような変性された官能性基をそれ自体公知の
方法によって例えば前記の方法によって遊離させること
ができるし、または基Ｒ仝、Ｒｙおよび（または）Ｒｚ
における遊離のアミノ基、水酸基、カルボキシル基また
はホスホノ基のような遊離の官能性基をそれ自体公知の
方法によって例えばアシル化、エステル化または置換反
応によって官能的に変えることができる。
従って、例えばアミノ基を３酸化いおう（好ましくは有
機塩基例えばトリエチルアミンのようなトリ低級アルキ
ルアミンとの錯体の形にあるもの）で処理してスルホア
ミノ基に変えることができる。
さらに、４−グアニルセミカルバチドの酸付加塩と亜硝
酸ナトリウムとの反応によって得られた反応混合物を、
式（ＩＡ）または（ＩＢ）におけるアミノ保護基Ｒ＋が
例えば置換されている場合のあるグリシル基である化合
物と反応させることによって、そのアミノ基を３−グア
ニルウレイド基に変えることができる。さらに、脂肪族
結合したハロゲン原子例えば置換されている場合のある
α−ブロムアセチル基をもつ化合物をトリ低級アルキル
ホスファイト化合物のような亜りん酸エステルと反応さ
せれば、相当するホスホノ化合物が得られる。
得られる式（ＩＡ）および（ＩＢ）で表わされる化合物
は、適当な酸化剤、例えば後記の酸化剤で酸化すること
によって式（Ｉ　Ａ）で表わされる相当する３−セフェ
ム化合物の１−オキシドに変えることができる。得られ
る式（ＩＡ）で表わされる３−セフェム化合物の１−オ
キシドを、適当な還元剤例えば後記の還元剤で還元する
ことにより、式（ＩＡ）で表わされる相当する３−セフ
ェム化合物に還元することができる。これらの反応にお
いて、必要により遊離官能基を保護し、そして所望によ
り引き続いて再び遊離するように確実に行なわなければ
ならない。
得られるセフェム化合物を異性化することができる。こ
のようにして、得られる式（ＩＢ）で表わされる２−セ
フェム化合物、または得られる２−および３−セフェム
化合物の混合物を、式（Ｉ　Ｂ）で表わされる２−セフ
ェム化合物または２−および３−セフェム化合物（これ
らの中で遊離官能性基は、適当ならば、前記のように１
時的に保護されていることができる）からなる混合物の
異性化により、式（ＩＡ）で表わされる相当する３−セ
フェム化合物に変えることができる。この反応において
、例えば式（ＩＢ）において式−Ｃ（＝０）−Ｒ２基が
遊離または保護されたカルボキシル基である２−セフェ
ム化合物を使うことができ、また保護されたカルボキシ
ル基が反応中に生成されてもよい。
式（ＩＢ）の２−セフェム化合物はこれを塩基性剤で処
理し、そして２−および３−セフェム化合物の平衡混合
物から式（ＩＡ）の相当する３−セフェム化合物を単離
することによって、異性化することができる。
適する異性化剤は例えば有機窒素含有塩基例えば芳香族
性の第３複素環式塩基および主に第３脂肪族、アザ脂環
式または芳香脂肪族塩基例えばＮ、Ｎ、Ｎ−１−ジメチ
ルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｎ−エチルアミン、Ｎ、
Ｎ、Ｎ−１−ジメチルアミンまたはＮ、Ｎ−ジイソプロ
ピル−Ｎ−エチルアミンのようなＮ、Ｎ、Ｎ−トリ低級
アルキルアミン、Ｎ−メチル−ピペリジンのようなＮ−
低級アルキル−アザシクロアルカンまたはＮ−ベンジル
−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミンのようなＮ−フェニル低級ア
ルキル−Ｎ、Ｎ−低級アルキル−アミン、またはそれら
の混合物例えばピリジンとトリエチルアミンとの混合物
のようなピリジン型塩基例えばピリジンとＮ、Ｎ、Ｎ−
）り低級アルキルアミンとの混合物である。さらに、塩
基の無機または有機塩、殊に中程度に強いかまたは強い
塩基の弱酸との塩例えば酢酸ナトリウム、酢酸トリエチ
ルアンモニウムまたはＮ−メチルピペリジン酢酸塩のよ
うな低級アルカンカルボン酸のアルカリ金属塩またはア
ンモニウム塩、ならびに他の同様の塩基またはこのよう
な塩基性剤の混合物を使うこともできる。
上記の塩基性剤による異性化を例えば混合無水物の形成
に適するカルボン酸の誘導体例えばカルボン酸の無水物
またはハロゲン化物の存在の下で、例えば無水酢酸の存
在下でピリジンを使って行うことができる。この際、無
水媒質の中で、溶媒例えば塩素化のようなハロゲン化さ
れている場合のある脂肪族、脂環式または芳香族炭化水
素または溶媒混合物（この場合に、反応体として使うそ
の反応条件下で液体の塩基を溶媒として同時に使うこと
もできる）の存在または不在の下で、必要ならば冷却ま
たは加熱の下で、好ましくは約−３０〜＋１００℃で、
窒素のような不活性ガス中でそして（または）密封容器
内で操作する。
こうして生成した式（ＩＡ）の３−セフェム化合物をそ
れ自体公知の方法によって、例えば吸着および（または
）結晶化によって、まだ共存する場合のある式（ＩＢ）
の２−セフェム化合物から分離することができる。
また、式（ＩＢ）の２−セフェム化合物を１−位置で酸
化し、所望によってはこうして生成した異性体混合物か
ら式（ＩＡ）の３−セフェム化合物の１−オキシドを分
離しそして式（ＩＡ）で表できる。
この２−セフェム化合物の１−位置の酸化に適する酸化
剤としては、還元電位が少（とも＋１．５ボルトであり
そして非金属元素から成る無機過酸、有機過酸、または
過酸化水素と解離定数が少くとも１０−５である酸殊に
有機カルボン酸との混合物が挙げられる。適する無機過
酸は過よう素層およ使用できるしまたは反応の場におい
て少（とも当量の過酸化水素とカルボン酸とを使って生
成させることができる。この場合に、例えば酢酸を溶媒
として使う場合にカルボン酸を大過剰に使うのが適する
。適する過酸は例えば過ぎ酸、過酢酸、過トリフルオル
酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、モノ過フタル酸また
はｐ−トルエン過スルホン酸である。
さらに、解離定数が少くとも１０−ｓである酸を触媒と
して十分な量で含む過酸化水素で酸化することもできる
。この酸を低濃度例えば１〜２％またはそれ以下、しか
しより多量に使うこともできる。この混合物の効果は主
としてその酸の強さに依存する。適する混合物は例えば
過酸化水素と酢酸、過塩素酸またはトリフルオル酢酸と
の混合物である。
上記の酸化を適当な触媒の存在下で行うことができる。
例えば、過カルボン酸による酸化を解離定数が少くとも
１０−’の酸の存在によって接触させることができ、こ
の酸の効果はその強さに依存する。触媒として適する酸
は例えば酢酸、過塩素酸およびトリフルオル酢酸である
。一般に酸化剤の少くとも等モル量、好ましくは約１０
〜ｂ少過剰量を使う。この酸化を穏和な条件の下で、例
えば約−５０〜＋１００℃、好ましくは約−１０〜＋４
０℃で行う。
さらに、２−セフェム化合物を酸化して相当する３−セ
フェム化合物の１−オキシドとなすのにオゾン、さらに
有機次亜ハロゲン酸エステル化合物例えばＬ−ブチルハ
イポクロライドのような低級アルキル−ハイポクロライ
ド（これを不活性溶媒例えば塩化メチレンのようなハロ
ゲン化されている場合のある炭化水素の中でそして約−
１０〜＋３０℃で使う）、過よう素層塩化合物例えば過
よう素層カリウムのようなアルカリ金属の過よう素数塩
（これを好ましくは水性媒質中で約６のｐＨでそして約
−１０〜＋３０℃で使う）、ヨードベンゼンジクロライ
ド（これを水性媒質中で、好ましくはピリジンのような
有機塩基の存在の下そして冷却して例えば約−２０〜０
℃で使う）、またはチオ基をスルホキシド基に変えるの
に適する他の酸化剤を使って行うことができる。
こうして得た式（ＩＡ）の３−セフェム化合物の１−オ
キシド、殊にＲ？、Ｒ１およびＲ２が前記の好ましい意
味をもつ化合物において、基Ｒ？、Ｒ１）および（また
は）Ｒ２をその定義の範囲内で他の基に変えるか、分裂
するかまたは導入することができる。また、異性体のα
−１−オキシドとβ−１−オキシドとの混合物を例えば
クロマトグラフィによって分けることができる。
式（ＩＡ）の３−セフェム化合物の１−オキシドをそれ
自体公知の方法によって、必要ならば活性化剤の存在の
下で、還元剤で処理して還元することができる。還元剤
としては次のものが挙げられる。接触的に活性化された
水素（パラジウム、白金またはロジウムのような貴金属
触媒を、場合によっては炭や硫酸バリウムのような適当
な担体上に担持して使う）、還元性のすす、鉄、銅また
はマンガンの陽イオン〔これらを無機または有機の相当
する化合物または錯体の形で、例えばすず（ＩＩ）の塩
化物、ぶつ化物、酢酸塩またはぎ酸塩として、鉄（ＩＩ
）の塩化物、硫酸塩、しゅう酸塩またはこはく酸塩とし
て、銅（１）の塩化物、安息香酸塩または酸化物として
、またはマンガン（ｎ）の塩化物、硫酸塩、酢酸塩また
は酸化物として、あるいは錯体例えばエチレンジアミン
テトラ酢酸またはニドロールトリ酢酸との錯体として使
う〕・還元性の亜２チオン酸陰イオン、よう素陰イオン
またはシアン化鉄（ＩＩ）陰イオン（これらを相当する
無機または有機塩゛の形で、例えば亜２チオン酸ナトリ
ウム、亜２千オン酸カリウム、よう化ナトリウム、よう
化カリウム、フェロシアン化ナトリウムまたはフェロシ
アン化カリウムのようなアルカリ金属塩またはよう化水
素酸のような相当する酸の形で使う）、還元性の３価の
無機または有機りん化合物例えばホスフィン、さらに亜
ホスフィン酸、亜ホスホン酸または亜２りん酸のエステ
ル、アミドおよびハロゲン化物ならびにこれらりん・酸
素化合物に相当するりん・いおう化合物（これら化合物
の有機基は主として脂肪族、芳香族または芳香脂肪族基
例えば置換されている場合のある低級アルキル基、フェ
ニル基またはフェニル低級アルキル基である）、例えば
トリフェニルホスフィン、トリーｎ−ブチルホスフィン
、ジフェニル亜ホスフイン酸メチル、ジフェニルクロル
ホスフィン、フェニルジクロルホスフィン゛ベンゼン亜
ホスホン酸ジメチルエステル、ブタン亜ホスホン酸メチ
ルステル、亜りん酸トリフェニルエステル、亜りん酸ト
リメチルエステル、３塩化りん、３臭化りん、その他、
還元性のハロゲノシラン化合物（これらはけい素原子に
結合した水素原子少くとも１個をもちそしてさらに塩素
原子、臭素原子またはよう素原子のようなハロゲン原子
、有機基例えば脂肪族または芳香族基例えば置換されて
いる場合のある低級アルキル基またはフェニル基をもっ
ていることができる）、例えばクロルシラン、ブロムシ
ラン、ジーまたはトリークロルシラン、ジーまたはトリ
ーブロムシラン、ジフェニルクロルシラン、ジメチルク
ロルシランその他、還元性の第４級クロルメチレン−イ
ミニウム塩、殊に相当するクロライドまたはブロマイド
（そのイミニウム基は２価の有機基または２個の１価有
機基例えば置換されている場合のある低級アルキレン基
または低級アルキル基によって置換されているものとす
る）、例えばＮ−クロルメチレン−Ｎ、Ｎ−ジエチルイ
ミニウムクロライドまたはＮ−クロルメチレン−ピロリ
ジニウムクロライド、および塩化コバルト（ＩＩ）のよ
うな適当な活性化剤の存在下での水素化ナトリウムはう
素のような鉛金属水素化物、ならびにボランジクロライ
ド。
それ自体非ルイス酸性を示す上記還元剤といっしょに使
う、すなわち主として亜２チオン酸塩還元剤、よう素還
元剤、シアン化鉄（ＩＩ）還元剤またはハロゲンを含ま
ない３価りん還元剤といっしょにまたは接触還元の場合
に加える活性化剤としては、殊に有機カルボン酸および
スルホン酸のハロゲン化物、さらに２次加水分解定数が
塩化ベンゾイルと同じかまたはそれより大きいいおう、
りんまたはけい素のハロゲン化物例えばホスゲン、塩化
オキザリル、酢酸クロライドまたはフ゛ロマイド、クロ
ル酢酸クロライド、ピバリン酸クロライド、４−メトキ
シ安息香酸クロライド、４−シアノ安息香酸クロライド
、ｐ−）ルエンスルホン酸クロライド、メタンスルホン
酸クロライド、塩化チオニル、オキシ塩化りん、３塩化
りん、３臭化りん、フェニルジクロルホスフィン、ベン
ゼン亜ホスホン酸クロライド、ジメチルクロルシランま
たはトリクロルシラン、さらにトリフルオル酢酸無水物
のような適当な酸無水物、または環状サルトン、例エバ
エタンサルトン、１，３−プロパンサルトン、１．４−
ブタンサルトンまたは１．３−ヘキサンサルトンが挙げ
られる。
上記の還元反応を溶媒またはその混合物の中で行うのが
好ましい。溶媒の選択は主として原料の溶解性および還
元剤の種類による。すなわち、例えば接触還元では低級
アルカンカルボン酸またはそのエステル例えば酢酸およ
び酢酸エチルを使いそして化学的還元剤では例えばハロ
ゲン化またはニトロ化ような置換されている場合のある
脂肪族、脂環式、芳香族または芳香脂肪族炭化水素例え
ばヘンセン、塩化メチレン、クロロホルムまたはニトロ
メタン、適当なｆＩ＆誘導体例えば酢酸エチルのような
低級アルカンカルボン酸エステル、アセトニトリルのよ
うな低級アルカノニトリル、無機または有機酸のアミド
例えばジメチルホルムアミドまたはへキサメチルりん酸
アミド、エーテル例えばジエチルエーテル、テトラヒド
ロフランまたはジオキサン、ケトン例えばアセトンまた
はスルホン殊に脂肪族スルホン例えばジメチルスルホン
またはテトラメチレンスルホンを使い、これら溶媒は水
を含まないのが好ましい。一般に約−２０〜＋１００℃
で行うが、非常に反応性の活性化剤を使う場合には一層
低い温度で反応を行うことができる。
このようにして得られる式（ＩＡ）で表わされる３−セ
フェム化合物において、基Ｒ〒、Ｒｖおよび（または）
Ｒｚは、前記の他の基Ｒ？、ＲＩｒまたはＲ２に変える
ことができる。
式（ＩＡ）および（ＩＢ）で表わされる化合物の塩はそ
れ自体公知の方法によって製造される。
すなわち、酸性基をもつこのような化合物の塩は、例え
ば適当なカルボン酸のアルカリ金属塩のような金属化合
物例えばα−エチルカプロン酸のナトリウム塩またはア
ンモニアまたは適当な有機アミンで処理することによっ
て、生成することができる。この目的には、その塩形成
剤を化学量論的量または僅かに過剰な量で使うのが好ま
しい。また、塩基性基をもつ式（ＩＡ）および（ＩＢ）
の化合物の酸付加塩は常法によって、例えば酸または適
とをもつ式（ＩＡ）および（ＩＢ）の化合物の分子内塩
は、例えばその酸付加塩のような塩を等電点まで例えば
弱塩基で中和するかまたは液状イオン交換剤で処理する
ことによって生成される。塩形成基をもつ式（ＩＡ）の
化合物の１−オキシドの塩は同様の方法により作ること
ができる。
塩はこれを常法により遊離化合物に変えることができる
。例えば、金属塩およびアンモニウム塩を適当な酸で処
理することによって、また酸付加塩を例えば適当な塩基
性剤で処理することによって、遊離化合物に変えること
ができる。
得られた異性体混合物は、これをそれ自体公知の方法に
よって、例えばジアステレオマー異性体の混合物を分別
結晶化、吸着クロマトグラフィ（カラムクロマトグラフ
ィまたは薄層クロマトグラフィ）または他の適当な分離
方法によって個々の異性体に分けることができる。得ら
れたラセミ体は、これを常法によって、適当ならば適当
な塩形成基を導入した後に、例えば光学活性の塩形成剤
とのジアステレオマー塩混合物を生成し、この混合物を
各ジアステレオマー塩に分けそしてこうして分けたジア
ステレオマー塩を遊離化合物に変えることによって、ま
たは光学活性の溶媒から分別結晶化することによって、
個々の対掌体に分けることができる。
本発明は、その工程で中間体として生成する化合物を原
料として使いそして残りの工程段階を行うかまたはその
工程を任意の段階で中断するような具体例をも包含する
。さらに、原料を誘導体の形で使うことができるしまた
はその反応中に生成させることができる。
なお、原料および反応条件としては、先に殊に好ましい
ものとして挙げた化合物が得られるように選ぶのが好ま
しい。
式（Ｉ［）で表わされる出発原料において、除去する基
Ｙは、式−８Ｏ□−Ｒ５（この式でＲ３は前記で与えた
意味であるが、特に前記で好ましいものとして与えた基
である）で表わされる基であるのが好ましい。
本発明による方法は、先行技術と比較して、安価であっ
て特に容易に入手できる出発材料例えばの１−オキシド
から出発すること、そして本発明方法において必要とさ
れる中間生成物が高収率で製造されることにおいて特に
すぐれている。特に本発明方法はまた、Ｒ３が水素原子
である式（１）で表わされる化合物を、水酸基保護基Ｒ
８を分裂せずに、直接製造できる。
本発明に使われる、式（ＩＩ）で表わされる出発原料は
、例えば次の化学方程式に従って作ること＝　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　ｎα　　　区 式（ＩＶ）で表わされる出発化合物は公知であり、また
公知の方法によって作ることができる。
式（Ｖａ）で表わされる化合物もまた公知であり、また
オランダ特許第７２１０８６７１号明細書に記載の方法
によって作る。
式（■ａ）、（■ｂ）、（■Ｃ）、（Ｉ［ａ）、（ｎ　
ｂ＞および（Ｉｌｃ）（これらの式でＲ１？とｌとＲ８
とＹとは前記式（ＩＩ）で与えた意味をもつ）で表わさ
れる新規化合物、およびそれらの製法もまた本発明の目
的である。
式（ｖｂ）で表わされる化合物は、式（ｍＶ）で表わさ
れる化合物と、式ＨＳ　０ｔ−Ｒｓで表わさて得ること
ができる。式（ＩＶｃ）で表わされる化合物は、式Ｈ−
ｓ−ｓｏｗ−Ｒ５で表わされるチオスルホン酸との反応
によって式（Ｎ’）で表わされる化合物から得ることが
できる。反応は、不活性溶媒または溶媒混合物中で、例
えば場合によりハロゲン化例えば塩素化されている、脂
肪族、脂環式または芳香族炭化水素、例えばペンタン、
ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、塩化
メチレン、クロロホルムまたはクロロベンゼン、脂肪族
、脂環式または芳香族アルコール例えば低級アルカノー
ル、例えばメタノールまたはエタノール、シクロヘキサ
ノールまたはフェノール、ポリヒドロキシ化合物例えば
ポリヒドロキシアルカン例えばジヒドロキシ−低級アル
カン、例えばエチレングリコールまたはプロピレングリ
コール、低級ケトン例えばアセトンまたはメチルエチル
ケトン、エーテル様溶媒例えばジエチルエーテル、ジオ
キサンまたはテトラヒドロフラン、低級カルボン酸アミ
ド例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセタミ
ド、低級アルキルスルホキシド例えばジメチルスルホキ
シドなどまたはこれらの混合物中で行う６ 反応は、室温、または好ましくは高めた温度例えば使っ
た溶媒の沸点で、所望により不活性ガス例えば窒素ガス
中で行う。
式Ｎ＝Ｃ−３ｏ、−Ｒ，で表わされるスルホニルシアニ
ドとの反応は、ハロゲン陰イオンを供給する化合物を加
えることによって促進させることができる。、ハロゲン
陰イオンを供給する化合物として適当なものは、例えば
第４級アンモニウムハライド、特にクロリドおよびプロ
ミド、例えばテトラ−低級アルキル−アンモニウムハラ
イド（場によりモノまたはポリ置換されていることがあ
る）、例えばテトラエチルアンモニウムクロリドまたは
プロミド、またはベンジルトリエチルアンモニウムクロ
リドまたはプロミドである。ハロゲン陰イオンを供給す
る化合物を、約１〜５０モル％、好ましくは約２〜５モ
ル％の量で加える。
式（Ｖｂ）および（Ｖｃ）で表わされる化合物はまた、
式（ＩＶ）で表わされる化合物と、弐Ｍ”←５Ｏｚ−Ｒ
ｓ）１１で表わされるスルフィン酸の重金属塩または弐
Ｍ”　（−５−ＳＯｔ−Ｒｓ）＋、（ここでＭは重金属
陽イオンであり、ｎはこの陽イオンの原子価を表わす）
で表わされるチオスルホン酸の重金属塩との反応によっ
ても作ることができる。適当なスルフィン酸またはチオ
スルホン酸の重金属塩は、反応中に生成する弐Ｍ”（−
Ｓ　−Ｒ４）、で表型金属陽イオンＭ”＋として、特に
難溶性のスルフィドを生成するものが適当である。例え
ば銅、水銀、銀およびスズの１価または２価の陽イオン
であり、Ｃｏ−およびＡｇ”が特に好ましい。
スルフィン酸の重金属塩またはチオスルホン酸の重金属
塩は、その形で使うことができ、また反応工程中その場
で、式５ＨＯｔ−Ｒｓで表わされるスルフィン酸または
弐〇−Ｓ　　ＳＯｘ　　Ｒｓで表わされるチオスルホン
酸またはそれらの可溶性塩例えばナトリウム塩のような
アルカリ金属塩と、重金属塩（その溶解度積は、生成す
るスルフィン酸の重金属塩またはチオスルホン酸の重金
属塩よりも大きい）例えば硝酸、酢酸または硫酸の重金
属塩、例えば硝酸銀、水銀（ｎ）−２酢酸または硫酸銅
（ｎ）、または可溶性塩化物例えば塩化すず（ＩＩ）・
２水塩とから生成することもできる。
式（Ｖａ）で表わされる化合物と、式 Ｍ”　（−５Ｏｘ−Ｒｓ）−で表わされるスルフィン酸
の重金属塩または弐Ｍ”　（−Ｓ−５Ｏ□−Ｒ３）、で
表わされるチオスルホン酸の重金属塩との反応は、不活
性有機溶媒中、水中、または水と水混和性溶媒とから成
る溶媒混合物中で行うことができる。不活性有機溶媒と
しては例えば、脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素例
えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、
トルエンまたはキシレン、脂肪族、脂環式または芳香族
アルコール例えば低級アルカノール、例えばメタノール
またはエタノール、シクロヘキサノールまたはフェノー
ル、ポリヒドロキシ化合物例えばポリヒドロキシアルカ
ン例えばジヒドロキシ−低級アルカン、例えばエチレン
グリコールまたはプロピレングリコール、カルボン酸エ
ステル例えばカルボン酸低級アルキルエステル例えば酢
酸エチル、低級ケトン例えばアセトンまたはメチルエチ
ルケトン、エーテル様溶媒例えばジオキサンまたはテト
ラヒドロフラン・マタはポリエーテル例えばジメトキシ
エタン、低級カルボン酸アミド例えばジメチルホルムア
ミドまたは低級アルキルニトリル例えばアセトニトリル
、低級アルキルスルホキシド例えばジメチルスルホキシ
ドである０反応は、通常有機溶媒のみよりも、水中また
は特に水と前記溶媒との混合物（乳液も含む）中で、よ
り急速に進行する。
反応温度は通常室温であるが、反応を遅くするために低
くすることができ、また反応を促進されるために高くす
なわち使われた溶媒の沸点までにすることもでき、また
反応を常圧または高めに圧力で行うことができる。
得られる式（Ｖ）で表わされる化合物において、基Ｒ？
、Ｒ１またはＲＹを、他のＲ？、ＲＹまたはＲＱに変え
ることができ、そしてその場合に式（ＩＡ）または式（
ＩＢ）で表わされる化合物においてこれらの基の変換に
ついて前記したのと同様な反応を使うことができる。
第２および３または２ａ段階において、式（Ｖ）で表わ
される化合物を、メチレン基からオキソ基への酸化的デ
グラデーションによって式（■）で表わされる化合物に
変えること、式の化合物のメチレン基をオキソ基を形成
しながら酸化分裂するには、オゾンで処理してオゾン化
合物を生成させて行うのが好ましい。この場合に、オゾ
ンを一般に溶媒例えば低級アルカノール例えばメタノー
ルやエタノールのようなアルコール、低級アルカノン例
えばアセトンのようなケトン、ハロゲン化されている場
合のある脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素例えば塩
化メチレンや四塩化炭素のようなハロゲノ低級アルカン
または水性混合物を含めた溶媒混合物の中でそして冷却
またはわずかな加熱の下で例えば約−９０〜＋４０℃で
使う。
こうして中間体として得られる式（ＶＩａ）で表わされ
るオシニドを、場合により単離することなしに、そして
式（Ｖａ）の化合物の式（ｖｂ）および（Ｖｃ）の化合
物への変換と同様にして、弐Ｍ”（−５０−Ｒ５）、、
で表わされるスルフィン酸の重金属塩または式Ｍ”　（
−５Ｓ（ｈ　　Ｒｓ）−で表わされるチオスルホン酸の
重金属塩との反応によって式（ＶＩｂ）または（Ｖｌｃ
）で表わされる化合物に変えることができる。
式（Ｖ）で表わされるオシニドを第３段階で還元分裂す
ることによって式（■）で表わされる化合物を得ること
ができる。この場合に、接触的に活性化された水素例え
ばニッケルまたはパラジウム触媒（好ましくは炭酸カル
シウムや炭のような適当な担体上に担持する）のような
重金属水素化触媒の存在下の水素、または化学的還元剤
例えば重金属合金または重金属アマルガムを含めた還元
性重金属例えば水素給体例えば酢酸のような酸または低
級アルカノールのようなアルコールの存在下での亜鉛、
還元性無機塩例えば水素給体例えば酢酸のような酸の存
在下でのよう化ナトリウムのようなアルカリ金属よう化
物またはぎ酸のような還元性有機化合物、還元性サルフ
ァイド化合物例えばジメチルサルファイドのようなジ低
級アルキルサルファイド、ホスフィンのような還元性有
機りん化合物（これは置換されている場合のある脂肪族
または芳香族炭化水素基を置換基としてもっていること
ができる）例えばトリーｎ−ブチルホスフィンのような
トリ低級アルキルホスフィンまたはトリフェニルホスフ
ィンのようなトリアリールホスフィン、さらに置換され
ている場合のある脂肪族炭化水素基を置換基としてもっ
ているホスファイト例えばトリメチルホスファイトのよ
うなトリ低級アルキルホスファイト（これは一般には相
当するアルコール付加化合物の形にある）または置換さ
れている場合のある脂肪族炭化水素基を置換基としても
っている亜りん酸トリアミド例えばヘキサメチル亜りん
酸トリアミドのようなヘキサ低級アルキル亜りん酸トリ
アミド（これは好ましくはメタノール付加物の形にある
）またはテトラシアノエチレンを使うことができる。上
記の一般には単離しないオシニドを通常その製造に採用
した条件の下で、すなわち適当な溶媒または溶媒混合物
の存在の下でそして冷却または僅かに加熱して分裂させ
る。
式（■）で表わされるエノール化合物は、互変異性のケ
ト型で存在することもできる。
式（■ａ）で表わされるエノール化合物は、式（Ｖａ）
の化合物の式（、Ｖｂ）または（Ｖｃ）の化合物への変
換と同様に、弐Ｍ””Ｃ−５ＯＺ　−Ｒｓ）、で表わさ
れるスルフィン酸の重金属塩または式Ｍ”（−５Ｏｘ　
　Ｒｓ）で表わされるチオスルホン酸の重金属塩との反
応によって、それぞれ式（■ｂ）または（■Ｃ）で表わ
される化合物に変えることができる。
得られる式（■）で表わされる化合物において、基Ｒ？
、ｌまたはＲ８は、式（ＩＡ）または（ＩＢ）で表わさ
れる化合物におけるこれらの基の変換に適当な反応と同
様にして、他の基１、ｌまたはＲ８に変えることができ
る。
第４段階において、得られる式（■）で表わされるエノ
ール化合物を、エステル化によって式（■）で表わされ
る化合物に変える。
式（■）で表わされるスルホン酸エステルを作るために
は、式（■）で表わされる化合物を、式ＨＯ−３Ｏ，−
Ｒｓ　　（ここでＲ１は基ＹにおけるＲ３に与えたと同
じ意味である）で表わされるスルホン酸の反応性官能誘
導体でエステル化する。
基Ｒ３に対して与えた意味の範囲内にオレゝて・これら
２つの基は、式（■）で表わされる化合物において同一
または異なる基であってよい。
使われる、式ＨＯ−３ｏ、−Ｒｓで表わされるスルホン
酸の反応性官能誘導体は、例えばそれらの反応性無水物
特にハロゲン化水素酸との混合無水物、例えばそれらの
塩化物例えばメシルクロリドとｐ−トルエンスルホン酸
クロリドである。
エステル化は、好ましくは有機第３窒素塩基例えばピリ
ジン、トリエチルアミンまたはエチル−ジイソプロピル
アミンの存在下、適当な不活性溶媒例えば脂肪族、脂環
式または芳香族炭化水素例えばヘキサン、シクロヘキサ
ン、ベンゼンまたはトルエン、ハロゲン化脂肪族炭化水
素例えば塩化メチレン、またはエーテル例えばジー低級
アルキルエーテル例えばジエチルエーテル、環状エーテ
ル例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン中で、ま
たは溶媒混合物中で、そしてエステル化剤の活性によっ
て冷却、室温また番よりず力）に加温、すなわち約−１
０〜＋５０℃の温度で、そしてまた必要により密封容器
中そして（または）不活性ガス例えば窒素ガス中で行う
。
得られる式（■）で表わされるスルホン酸エステルは単
離することができ、また同一の反応混合物中でさらに反
応させることもできる。
式（■ａ）で表わされる化合物は、式（Ｖａ）の化合物
の式（Ｖｂ）および（Ｖｃ）の化合物への変換と同様に
、式Ｍ”（−５Ｏｘ　　Ｒｓ）、％で表わされるスルフ
ィン酸の重金属塩または式？ｌ”（−Ｓ−ＳＯ□−Ｒ５
）で表わされるチオスルホン酸の重金属塩との反応によ
って、それぞれ式（■ｂ）または（■Ｃ）で表わされる
化合物に変えることができる。
得られる式（■）で表わされる化合物において、基Ｒ１
？、ＲＹまたはＲ８は、式（ＩＡ）または（ＩＢ）で表
わされる化合物におけるこれらの基の変換に適当な反応
と同様にして、他の基Ｒ？、ＲＹまたはＲ８に変えるこ
とができる。
第５段階において、得られる式（■）で表わされるスル
ホン酸エステルを、式Ｈ−Ｎ　（Ｒ２）（Ｒ２）で表わ
される第１または第２アミンで処理することにより、式
（ＩＩ）で表わされる化合物に変えることができる。
アミノ化は、適当な不活性溶媒、例えば脂肪族、脂環式
または芳香族炭化水素例えばヘキサン、シクロヘキサン
、ベンゼンまたはトルエン、ハロゲン化脂肪族炭化水素
例えば塩化メチレン、またはエーテル例えばジー低級ア
ルキルエーテル例えばジエチルエーテル、または環状エ
ーテル例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン中で
、または溶媒混合物中で、そして基−０−８Ｏ□−Ｒｓ
および使われるアミンの活性により約−１０℃〜５０℃
好ましくは約Ｏ℃〜２０℃の温度で、必要により密封容
器中そして（または）不活性ガス例えば窒素ガス中で行
う。
第５ａ段階において、式（■）で表わされる化合物を、
式Ｈ−Ｎ　（Ｒ鵞）　（Ｒ１）で表わされる第１または
第２アミンの塩例えば塩酸付加塩により、第３塩基例え
ばピリジンの存在下、適当な溶媒例えば低級アルコール
例えば無水エタノール中で、約２０〜１００℃好ましく
は約４０〜６０℃の温度において、処理することによっ
ても式（ＩＩ）で表わされる化合物を作ることができる
。
式（Ｉ［ａ）で表わされる化合物は、式（Ｖａ）の化合
物の式（Ｖｂ）または（Ｖｃ）化合物への変換と同様に
、式Ｍ”（−ＳＯ□−Ｒｓ）、ｌで表わされるスルフィ
ン酸の重金属塩または弐Ｍ”　（−５−ＳＯ□−Ｒ５）
で表わされるチオスルホン珂の重金属塩との反応によっ
て、それぞれ式（■ｂ）または（■Ｃ）で表わされる化
合物に変えることができる。
得られる式（■）で表わされる化合物において、基Ｒ？
、Ｒ’ｊ　マｆ、＝　ハＲ８ハ、式（ＩＡ）または（Ｉ
Ｂ）で表わされる化合物におけるこれらの基の変換に適
当な反応と同様にして、他の基Ｒ？、ＲＩｉｌまたはＲ
８に変えることができる。
本発明による薬理的に有用な化合物は、例えばこの活性
物質の医薬として有効な量を経腸投与または非経腸投与
に適する無機または有機の固体または液体の医薬的に有
用な担体といっしょにまたは混合して含む医薬用製剤の
製造に使うことができる。従って、この活性物質を希釈
剤例えば乳糖、ぶどう糖、シょ糖、マンニット、ソルビ
ット、セルロースおよび（または）グリシンおよび潤滑
剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはステアリ
ン酸カルシウムのようなステアリン酸塩および（または
）ポリエチレングリコールといっしょに含む錠剤または
ゼラチンカプセルを使う。錠剤としては、結合剤例えば
けい酸マグネシウムアルミニウム、でんぷん例えばとう
もろこしでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷんまたはア
ロー・ルートでんぷん、ゼラチン、トラガカントゴム、
メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ースおよび（または）ポリビニルピロリドンおよび所望
ならば砕解剤例えばでんぷん、寒天、アルギン酸または
アルギン酸ナトリウム、または起泡性混合物および（ま
たは）吸着剤、染料、香料および甘味剤を含むことがで
きる。さらに、それら新薬理活性化合物を注射用例えば
静脈内投与用配合物または注入溶液の形で使うことがで
きる。このような溶液は等強性の水溶液または水性懸濁
体であるのが好ましく、これらは例えばその活性物質だ
けを含むかまたは担体例えばマンニットといっしょに含
む真空凍結乾燥された配合物から投与および（または）
乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調整する塩および（または
）緩衝剤を含ませることができる。これら医薬用製剤は
それ自体公知の方法によって、例えば慣用の混合、顆粒
化、打錠、溶解または真空凍結乾燥の方法によって作ら
れそして活性物質を約０．１〜１００％殊に約１〜５０
％（真空凍結乾燥物は１００％までの量）の量で含みそ
して所望によっては他の薬理的に価値ある物質を含むこ
とができる。
なお、本明細書において、低級と示された有機基は特に
定義してない限り炭素原子を７個まで、好ましくは４個
までもつものである。アシル基は炭素原子を２０個まで
、好ましくは１２個までそして主として７個までもつも
のである。
次に実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、温
度の単位は摂氏である。以下の実施例に記載のセフェム
化合物は６−位置と７−位置とにＲ−配置をもち、また
以下の実施例に記載のアゼチジノン化合物は３−位置お
よび４−位置にＲ−配置をもつ。
例１ ２−（４−（ｐ−）ルエンスルホニルチオ）−３−フェ
ノキシアセトアミド−２−オキソアゼチジン−１−イル
）−３−（１−ピロリジル）−クロトン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステルと相当スるイソクロトン酸エステルとか
ら成る混合物１６０■（０，２３ｍモル）を乾燥アセト
ニトリル５ＩＩＩＮ中に溶かした溶液を窒素雰囲気下で
８０℃で約４時間、出発材料が薄層クロマトグラフ（シ
リカゲル、トルエン／酢酸エチル１：１）で検出できな
くなまで加熱する。加熱浴を取りはずし、７β−フェノ
キシアセトアミド−３−ピロリジノ−セフェム−４−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルを含む前記反応混
合物にｐ−）ルエンスルホン酸（約０．２３ｍモル）と
水０．２＊Ｊとを加え、この混合物を室温でさらに２時
間かきまぜる。この反応混合物をベンゼンで希釈し、水
で洗い、硫酸ナトリウム上で乾かし、真空中で蒸発させ
る。残さを０℃でジエチルエーテルと粉砕すると青黄色
の７β−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ルが得られる。
赤外線吸収スペクトル（塩化メチレン’）　：　２．９
５　。
３．３　：　５．６　；　５．７５；（ｓｈ）　；　５
．９　；　５．９５　（ｓｈ）　　；６．５５　；　７
．４５　；　８．１５および８．３μに特性バンド、Ｎ
ＭＲスペクトル（ジューテロクロロホルム）；δｐｐｍ
　　；　３．４　（２Ｈ，２，Ｊ＝１７Ｈｚ）　　；　
４．５７（２Ｈ，ｓ）；５．０６（ＩＨ，ｄ；Ｊ＝５Ｈ
ｚ）；５．３５　（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝　１４Ｈｚ）　
　；　５．７（Ｉ　Ｈ，ｄｄ　。
Ｊ＝５．１０Ｈｚ）　　；　６．８〜８．４　（１０Ｈ
，ｃ）および１１．４　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ、　ｓ、）　。
出発材料は次のようにして製造することができる。
（ａ）６−フエツキシアセトアミドペニシラン酸１β−
オキシド３６．６ｇ　（０，１モル）、トリエチルアミ
ン１１．１　ｒａｉｌ　　（０，１１モル）およびｐ−
ニトロベンジルプロミド２３．８　ｇ　（０，１１モル
）をジメチルホルムアミド２００　ｓｊ！に溶かした溶
液を窒素雰囲気下で４時間室温でかきまぜる。次に反応
溶液を氷水１．５１中に入れ、沈澱をろ過し、乾かして
から酢酸エチル／塩化メチレンから２回再結晶する。無
色の結晶性６−フエツキシアセトアミドペニシラン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル１β−オキシドは１７９〜１
８０℃で融ける。
（ｂ）６−フニノキシアセトアミドペニシラン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル１β−オキシド５．０１ｇ（１０
ｍモル）と２−メルカプトベンズチアゾール１．６７ｇ
　（１０ｍモル）を乾燥トルエン１１０１１Ｉｆｆに溶
かした溶液を窒素雰囲気下で還流下で４時間沸とうさせ
る。この溶液を蒸留により約２５＋＋ｌｌに濃縮し、エ
ーテル約１００　ｔａｌｌで希釈する。分離する生成物
を塩化メチレン／エーテルから再結晶すれば２−　（４
−（ベンズチアゾール−２−イルジチオ）−３−フェノ
キシアセトアミド−２−オキソアゼチジン−１−イルツ
ー３−メチレン−酪酸ｐ−ニトロベンジルエステルが得
られる。融点は１３８〜１４１℃である。
（Ｃ）２−（４−（ベンズチアゾール−２−イル−ジチ
オ）−３−フェノキシアセトアミド−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル〕−３−メチレンー酪酸ｐ−ニトロベン
ジルニス３．２５ｇ　（５，０ｍモル）をアセトン／水
９　：　１　　（ｖ／　ｖ）　２００ｍｆ溶かした溶液
に微細に粉末化した硝酸銀１．０６ｇヲ加える。その直
後にｐ−）ルエンスルフィン酸ナトリウム８９０■（５
ｍモル）を前記と同じ溶媒混合物１００ｎｊｔ中溶かし
た溶液を１０分間かけて加える。すぐに青黄色の沈澱が
形成される。室温で１時間かきまぜてからこの混合物を
ろ過し、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を加える。ろ液を水
で希釈しエーテルで２回抽出する。いっしょに混ぜたエ
ーテル抽出物を硫酸ナトリウム上で乾かし、濃縮すれば
青黄色の固体の２−　（４−（ｐ−トルエンスルホニル
チオ）−３−フェノキシアセトアミド−２−オキソアゼ
チジン−１−イル〕−３−メチレン酪酸ｐ−ニトロベン
ジルエステルが得られる。
薄層クロマトグラフ（シリカゲル、トルエン／酢酸エチ
ル２：１）：Ｒｆ値＝　０．２４　；赤外線吸収スペク
トル（ＣＩ２Ｃ１２中）：３．９０．５．５６．５．７
０．５．８７．６．２３．６゜５３．６゜６６．７．４
０．７．５０．８．１０．８．７２．９．２５および１
０゜９５μに特性バンド。
この生成物は更に精製しないで次の反応に使うことがで
きる。
前記と同じ化合物を次の方法によっても製造することが
できる。
（ｃ−ｉ）アセトン／水９　：　１　　（ｖ／ｖ）　２
００　ｍｌｌ中の２−　（４−（ベンズチアゾール−２
−イルジチオ）−３−フェノキシアセトアミド−２−オ
キソアゼチジン−１−イル〕−３−メチレン酪酸ｐ−ニ
トロベンジル３．２５ｇ　（５，０ｍモル）の溶液中に
ｐ−トルエンスルフィン酸銀１．５８　ｇ　（１，２当
量）を１０分間かけて滴加する。この懸濁液を室温で１
時間かきまぜて、ろ過し、更に例の１の（Ｃ）に記載し
たとおりに操作する。２−〔４−（ｐ−トルエンスルホ
ニルチオ）−３−フェノキシアセトアミド−２−オキソ
アゼチジン−１−イルゴー３−メチレン酪酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステルが定量的に得られる。
ｐ−トルエンスルフィン酸銀は当モル量の硝酸銀とｐ−
）ルエンスルフィン酸ナトリウ”とを組合せれば無色の
沈澱として得られる。その生成物を真空中で２４時間乾
かす。
（ｃ−ｉｉ）例１の（ｃ　−ｉ）と同様の方法により、
２−　（４−（ベンズチアゾール−２−イルジチオ）−
３−フェノキシアセトアミド−２−オキソアゼチジン−
１−イルゴー３−メチレン酪酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル３．２５ｇとジ−ｐ−トルエンスルフィン酸！ｒ！
　（Ｉｆ）　　１．８７ｇ　　（２当Ｉｌ）とからでモ
２−　（４−（ｐ　−トルエンスルホニルチオ）−３−
フェノキシアセトアミド−２−オキソアゼチジン−１−
イルゴー３−メチレン酪酸ｐ−ニトロベンジルエステル
を定量的に得ることができる。
ジーｐ−トルエンスルフィン鍍銅（■）は硫酸銅とｐ−
トルエンスルフィン酸ナトリウム（２当量）とを水中で
対応させて得る。ろ過した後、その塩を真空中で１２時
間６０℃で乾かす。
（ｃ　−ｉｉ＋　）例１の（ｃ−ｉ）と同様の方法で、
２−〔４−（ベンズチアゾール−２−イルジチオ）−３
−フェノキシアセトアミド−２−オキソアゼチジン−１
−イル〕−３−メチレン酪酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル１３抛ｇとジーｐ−トルエンスルフィン酸錫（ｎ）８
５＋＋ｇ　（２当量）とカラでモ２−（４−（ｐ−トル
エンスルホニルチオ）−３−フェノキシアセトアミド−
２−オキソアゼチジンニ１−イル〕−３−メチレン酪酸
ｐ−ニトロベンジルエステルを得ることができる。
ジーｐ−）ルエンスルフィン酸錫（ｎ）は塩化錫（ｎ）
（２Ｈ２０）とｐ−）ルエンスルフィン酸ナトリウムと
を水中で反応させて得る。
ろ過して水で洗った後、その塩を真空中で約１２時間５
０〜６０℃で乾かす。
（ｃ−ｉｖ）例１の（ｃ−ｉ）と同様に、２−　（４−
（ベンズチアゾール−２−イルジチオ）−３＝フェノキ
シアセトアミド−２−オキソアゼチジン−１−イルゴー
３−メチレン酪酸ｐ−ニトロベンジルエステル１３０ｍ
ｇとジ−ｐ−トルエンスルフィン酸水銀（ｎ）　１０２
ｍｇ　　（２当量）とからでモ２−　（４−（ｐ−トル
エンスルホニルチオ）＝３−フェノキシアセトアミド−
２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−メチレン酪酸
ｐ−ニトロベンジルエステルを得ることができる。
ジーｐ−）ルエンスルフィン酸水銀（ＩＩ）　ハ’；酢
酸水８１！（ＩＩ）とｐ−）ルエンスルフィン酸ナトリ
ウムを水中で反応させて得る。ろ過し水で洗ってから、
その塩を真空中で約１２時間５０〜６０℃で乾かす。
（ｃ−ｖ）１．２−ジメトキシエタン（またはジオキサ
ン）１０＋ｍｊ！中の６−フエツキシアセトアミドペニ
シラン酸ｐ−ニトロベンジフレエステ）′ｌβ−オキシ
ド５１７ｍｇ　（１，０２ｍモ／し）とｐ−トルエンス
ルフィン 溶液を還流下で４．５時間３Ａモレキュラーシーブ３，
５ｇの存在下でそして窒素雰囲気下で加熱し、次に１．
２−ジメトキシエタン２１Ｉ１１に溶かしたＩ）−トル
エンスルフィン酸３０８ｍｇ　（１，９８酸ナトリウム
水溶液１００　ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。
いっしょに合せた有機相を水と塩化ナトリウム飽和水溶
液とで洗い、硫酸マグネシウム上で乾かし、蒸発する。
残さをシリカゲル薄層クロマトグラフ（トルエン／酢酸
エチル２：１）でクロマトグラフ処理すれば２−〔４−
ｐ〜トルエンスルホニルチオ）−３−フェノキシアセト
アミド−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−メチ
レン酪酸ｐ−ニトロベンジルエステルが得られる。
（ｃ　−ｖｉ　）過酸化物を含まない乾燥ジオキサン２
ｍ１ｔ中の６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸ｐ
−ニトロベンジルエステルｌβ−オキシド２５０ｍｇ　
　（０，５ｍモル）とｐ−１−ルエンスルホニルシアニ
ド１１０ｍｇ　（０，６１ｍモル）とベンジル−トルエ
チルアンモニウムクロリド５　ｍｇ　（０，０２２ｍモ
ル）との混合物をアルゴン雰囲気下で４．５時間１１０
℃でかきまぜる。溶媒を真空下で除去し、残留黄色油を
酸洗浄シリカゲル上でクロマトグラフ処理する。トルエ
ン中の３０％酢酸エチルで溶離すれば２−　（４−（ｐ
−トルエンスルホニルチオ）−３−フェノキシアセトア
ミド−２−オキソアゼチジン−１−イル）−３−メチレ
ン酪酸ｐ−ニトロベンジルエステルが得られる。
（ｃ　−ｖｉ　）純粋なジオキサン１　ｔａｌ中のｐ−
）ルエンスルホニルアニド１１０ｍｇ　（０，６１ｍモ
ル）とテトラエチルアンモニウムプロミド４．５　ｍｇ
（０，０２１ｍモル）との混合物をアルゴン雰囲気下で
１１０℃で３０分間かきまぜる。次にジオキサンｌｌ１
ｌｌ中の６−フェノキシアセトアミドペニシラン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル１β−オキシド２５０ｍｇ　　
（０，５ｍモル）の懸濁液を加え、得られ酢酸エチルに
溶かし、その溶液を水と塩化ナトリウム飽和水溶液とで
洗う。有機相を硫酸マグネシウムで乾かし、真空中で溶
媒を除けば、粗製の２−（４−（ｐ−）ルエンスルホニ
ルチオ）−３−フェノキシアセトアミド−２−オキソア
ゼチジン−１−イル〕〜３−メチレン酪酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステルが得られる。
（ｄＪ　　乾燥酢酸メチル３０ｔａｉ中の２−　（４−
（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−３−フェノキシアセ
トアミドー２−オキソアゼチジン−１−イルツー３−メ
チレン酪酸ｐ−ニトロベンジルエステル１．９２ｇ　（
３，０ｍモル）の溶液中にオゾン１．１当量を一７８℃
で３３分間かけて通す。その後すぐに、過剰のオゾンを
窒素流で除去する（−７８℃、１５分間）。ジメチルス
ルフィド２．２ｎｊ！（１０当量）を加え、溶液を室温
まで暖ためる。５時間放置した後、溶媒を真空中で蒸発
させ、残った無色の油をベンゼン１００　ｌｌｌ１ｌに
取る。そのベンゼン溶液を塩化ナトリウム飽和溶液５０
ｔｊ！ずつで３回洗い、硫酸マグネシウム上で乾かし、
真空中で乾燥するまで濃縮する。残さをトルエンから再
結晶すれば２−〔４−（ｐ−）ルエンスルホニルチオ）
−３−フェノキシアセトアミド−２−オキソアゼチジン
−１−イル〕−３−ヒドロキシクロトン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステルが得られる。融点は１５９〜１６０℃で
ある。
（ｄ−ｉ）例１の（ｃ−ｖｉ）で得られる粗製の２−　
［４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−３−フェノキ
シアセトアミド−２−オキソアゼチジン−１−イルツー
３−メチレン酪Ｍｐ−ニトロベンジルエステルを酢酸メ
チル２ＯｍＪ中に溶かし、−７０℃でオゾン化する。オ
ゾン化は薄層クロマトグラフで出発材料力ぐ認められな
くなるまで行う。次に窒素流をその溶液に通し、その溶
液は０〜５℃に暖ためる。水５　ｍｌ中の重亜硫酸ナト
リウム３００鵬ｇの溶液を加え、その混合物を約５分間
もはやオシニドがロウ化カリウム／でん検紙で検出でき
なくなるまでかきまぜる。混合物を酢酸エチルで希釈し
、水性相を分離し、有機相を水で洗い、硫酸マグネシウ
ム上で乾かし、真空中で溶媒を除く。粗生成物を塩化メ
チレン３ｍ１ｌ中溶かし、トルエン１５＋＋ｊ！を加え
る。沈澱をろ過し、ろ液を真空中で蒸発させる。残さを
メタノールから再結晶すると２−　（４−（ｐ−トルエ
ンスルホニルチオ）−３−フェノキシアセトアミド−２
−オキシアゼチジン−１−イル〕−３−ヒドロキシクロ
トン酸ｐ−ニトロベンジルエステルが得られる。融点は
１５９〜１６０℃である。
（ｅ）　　乾燥ピリジン５　ｍ／中の２−　（４−（ｐ
−トルエンスルホニルチオ）−３−フェノキシアセトア
ミド−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−ヒドロ
キシクロトン酸ｐ−ニトロベンジルエステル６４１ｍｇ
　（１ｍモル）の溶液をアセトン／氷浴中で一１０℃に
冷やし、ｐ−トルエンスルホニルクロリド２８５ｓ＋ｇ
　（１，５ｍモル）を加え、その混合物を窒素雰囲気下
で約５時間もはや出発材料が薄層クロマトグラフ（シリ
カゲル：トルエン／酢酸エチル１：１）で検出できなく
なるまでかきまぜる。反応溶液をベンゼン５０ｍｊ２で
希釈し、水、水冷１０％クエン酸水溶液および塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾かし、
真空中で蒸発させる。青黄色の２−（４−（ｐ−）ルエ
ンスルホニルチオ）−３−フェノキシアセトアミド−２
−オキソアゼチジン−１−イル）−３−ｐ−トルエンス
ルホニルオキシ−クロトンｆｌｌｐ−ニトロベンジルエ
ステルが得られ、これはその後の工程に対し充分純粋で
ある。赤外線吸収スペクトル（塩化メチレン）：特性バ
ンドは５．６；５、８　；　５．９　ｉ　６．５５　；
　７．４５　；　８．５５および８．７５μ；ＮＭＲス
ペクトル（ジューテロクロロホルム）：δＰＩ）ｍ　　
：　２．４　（６Ｈ，ｓ）　　；　２．４５　（３Ｈ，
ｓ）　　；４゜４　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１５Ｈｚ）；５．
３　　（２Ｈ。
ｓ）　　；　５．３　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、　　Ｊ　＝５．
１０Ｈｚ）　；　５．８（ＩＨｄ；Ｊ＝５Ｈｚ）および
６．６〜８．４（１８Ｈ，ｃ）。
（ｆ）　　乾燥テトラヒドロフラン２　ｍ７！中の２−
〔４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−３−フェノキ
シアセトアミド−２−オキソアゼチジン−１−イル）−
３−ｐ−）ルエンスルホニルオキシークロトン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル３０ｍｇ　（０，１ｍモル）およ
びピロリジン０．０１７５ｍｊ２　　（０，２１ｍモル
）の溶液を窒素雰囲気下で約１時間もはや出発材料が薄
層クロマトグラフ（シリカゲル：トルエン／酢酸エチル
１＝１）で検出できなくなるまでかきまぜる。反応混合
物をベンゼン１０ｎ＋Ｉｌで希釈し、塩化ナトリウム飽
和水溶液５Ｉ１１７！で２回洗い、硫酸ナトリウム上で
乾かし、真空中で蒸発する。残さをトルエン／酢酸エチ
ル１：１でシリカゲルの薄層クロマトグラフにかければ
、無色の２−　（４−（ｐ−）ルエンスルホニルチオ）
−３−フェノキシアセトアミド−２−オキソアゼチジン
−１−イル）−３−（１−ピロリジル）−クロトン酸ｐ
−ニトロベンジルエステルおよびその相当するイソクロ
トン酸エステルから成る混合物が得られる。赤外線吸収
スペクトル（塩化メチレン）　　：　５．６　；　５．
９５　；　６．５５　；　７．４５および８．７５μに
特性バンド；　　ＮＭＲスペクトル（ジューテロクロロ
ホルム）：δｐｐｍ：１．６〜２．２および３．０〜３
．８　　（８Ｈ，ｃ）　　；　２．０８および２．２７
　（３Ｈ，ｓ）　　；２．３８および２．３９　（３Ｈ
，ｓ）　　；　４．４２　（２Ｈ，ｑ。
Ｊ＝１５Ｈ２）；４．８〜６．０　（４Ｈ，ｃ）および
６．６〜８．４　（１４Ｈ，ｃ）。
同じ化合物を次のようにして製造することもできる。
（ｆ−ｉ）乾燥塩化メチレン５　ｍｌ中の２−（４−（
ｐ−トルエンスルホニルチオ）−３−フェノキシアセト
アミド−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−ヒド
ロキシクロトン酸ｐ−ニトロベンジルエステル２５６ｍ
ｇ　（０，４ｍモル）の−１０℃に冷やした溶液を窒素
雰囲気下でトリエチルアミン０．１１１５　ｍｌ　　（
０，８ｍモル）と次にメタンスルホニルクロリド０．０
６２ｍ／　（０，８ｍモル）で処理する。１時間後、新
しく蒸留したピロリジン０．１０４ｍｆ　　（１，２４
ｍモル）を加え、その混合物を一１Ｏ℃で更に２時間か
きまぜる。反応溶液を塩化メチレン２０＋ＩＩＪで希釈
し、水１５１で３回洗い、硫酸ナトリウム上で乾かし、
真空中で蒸発する。残さをジエチルエーテルで粉砕すれ
ば青黄色の２−（４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）
−３−フェノキシアセトアミド−２−オキソアゼチジン
−１−イル）　−３−（１−ピロリジル）−クロトン酸
ｐ−ニトロベンジ得られ、これはそのままの形で次の段
階で使うことができる。（ＩＲスペクトル：特徴的バン
ド５．６．５．９５．６．５５．７．４５及び８．７５
μ）。
中間生成物として形成されるメタンスルホン酸エステル
は次のようにして分離または調製することができる。
（ｆ−ｉｉ）乾燥塩化メチレンｌｌ１ｌｌ中の２−　（
４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−３−フェノキシ
アセトアミド−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３
−ヒドロキシクロトンＭｐ−ニトロヘンシルエステル１
２８ｍｇ　（０，２ｍモル）の−１０℃に冷やした溶液
を窒素雰囲気下でトリエチルアミン０．０４２ｍ７！（
０，３ｍモル）とメタンスルホニルクロリド０．０１７
ｓＩ！（０，２２ｍモル）とで処理し、その混合物を３
０分間同じ温度でかきまぜる。反応混合物を塩化メチレ
ン１０ｍｆで希釈し、塩化ナトリウム飽和水溶液ＬＯｍ
／で３回洗い、硫酸ナトリウム上で乾かし、真空中で蒸
発させる。２−（４−（ｐ−）ルエンスルホニルチオ）
−３−フェノキシアセトアミド−２−オキソアゼチジン
−１−イルゴー３−メタンスルホニルオキシ−クロトン
酸ｐ−ニトロベンジルエステルおよびその相当するイソ
クロトン酸エステルを含む残さば不安定であるのでクロ
マトグラフによって精製することはできないが、以下の
工程〔例えば例１の（ｒ−ｉ）４ｍ使うには充分純粋で
ある。
赤外線吸収スペクトル（塩化メチレン）：５．５５ｉ５
゜７　；　　５．８　；　６．５５　；　７．４５　；
　８．５５および８．７５μに特性バンド、　　ＮＭＲ
スペクトル（ジューテロクロロホルム：δｐｐｔｍ　　
：　２．３７　（３Ｈ，ｓ）　；２．３９および２．５
　　＜３　Ｈ，ｓ）　；　３．１２および３．２７（３
Ｈ，ｓ）　；４．３９および４．４１　（２Ｈ，ｓ）　
；　５．２（Ｉ　Ｈｄｄ、　Ｊ　＝５．１０Ｈｚ）　；
　５．２５　　（２Ｈ，ｓ）　；５．８８および５．９
５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝　５　Ｈｚ）および６．６
〜８．４　　（１５Ｈ，ｃ）　　。
例２ ２−　（４−（ｐ＝トルエンスルホニルチオ）−３−フ
ェノキシアセトアミド−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）−３−（Ｎ−メチルシクロへキシルアミノ）−クロ
トン酸ｐ−ニトロベンジルエステルと相当するイソクロ
トン酸エステルとから成る混合物１４８ｍｇ　（０，２
ｍモル）を乾燥アセトニトリル３　ｍｌｌ中に溶かした
溶液を窒素雰囲気下で８０℃で約４時間、出発材料が薄
層クロマトグラフ（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル
１：１）で検出できなくなるまで加熱する。加熱浴を取
りはずし、前記反応混合物にｐ−）ルエンスルホン酸３
８ｍｇ（０，２ｍモル）と水約０．２ｍｆｆ１とを加え
、この混合物を室温でさらに２時間かきまぜる。この反
応混合物をベンゼンで希釈し、水で洗い、硫酸ナトリウ
ム上で乾かし、真空中で蒸発させる。
残さを０℃でジエチルエーテルと粉砕すると青黄色の７
β−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セ
フェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルが
得られる。
赤外線吸収スペクトル（塩化メチレン）　：　２Ｊ５　
；３．３　　；　　５．６；　５．７５　（ｓｈ）　；
　　５．９；５．９５（ｓｈ）　；６．５５゜７．４５
；　８．１５および８．３μに特性バンド、　　Ｎｌ’
ｌＲスペクトル（ジューテロクロロホルム）；δｐｐｍ
　　：３．４　（ｚＨ，ｑ、Ｊ＝１７Ｈ，ｚ　）　　；
　４．５７　（２Ｈ，ｓ）　　；５．０６　（Ｉ　Ｈ，
ｄ、　　Ｊ＝５Ｈｚ　）　　；　５．３５　（２Ｈ，ｄ
。
Ｊ＝１４Ｈｚ）；５．７　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．１
０Ｈｚ　）　　；　１８〜８．４　（１０Ｈ，ｃ　）お
よび１１．４（Ｌ　Ｈ，ｂｒ、　ｓ、　）。
出発材料は次のようにして製造することができる。
ジアセトアミド−２−オキソアゼチジン−１−イル）−
３−ｐ−トルエンスルホニルオキシ−クロトン酸ｐ−ニ
トロベンジルエステル１６０ｍｇ　（０，２ｍモル）の
溶液に窒素雰囲気下でかきまぜなからＮ−メチル−Ｎ−
シクロヘキシルアミン０．０５６＋ｍｌ２（０，４２ｍ
モル）を加え、この混合物を更に約２時間もはや出発材
料が薄層クロマトグラフ（シリカゲル：トルエン／酢酸
エチル１：ｌ）で検出できなくなるまで室温でかきまぜ
る。反応溶液をベンゼンで希釈し、水で数回洗い、硫酸
ナトリウム上で乾かし、真空中で蒸発する。残さをベン
ゼン／酢酸エチル３：１で酸洗浄シリカゲルｌＯｇのク
ロマトグラフにかける。２−　（４−（ｐ−トルエンス
ルホニルチオ）−３−フェノキシアセトアミド−２−オ
キソアゼチジン−１−イル〕−３−（Ｎ−メチルシクロ
へキシルアミノ）−クロトン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テルおよびその相当するイソクロトン酸エステルから成
る混合物が青黄色油として得られる。赤外線吸収スペク
トル（塩化メチレン）　　：２．９５；　３．４；　５
．６；　　５．８；６．５５；７．４および８゜７５μ
に特性バンド。
例３ 例１に記載の方法により、２−　（４−（ｐ−トルエン
スルホニルチオ）−３−フェノキシアセトアミド−２−
オキソアゼチジン−１−イルツー３−シクロヘキシルア
ミノ−クロトン酸ｐ−ニトロベンジルエステルおよびそ
の相当するイソクロトン酸エステルから出発して７β−
フェノキシアセトアミド−３−シクロへキシルアミノ−
セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル
（２−および３−セフェム誘導体混合物）を製造し、そ
してそれから７β−フェノキシアセトアミド−３−ヒド
ロキシ−３−セフェム−４−カルボ７ｆｌｌｐ−二トロ
ベンジルエステルを製造することができる。
出発材料は次のようにして製造することができる。
（ａ）　　乾燥テトラヒドロフラン２　ｍｌ中に溶がし
た２−Ｃ４−（ｐ−）ルエンスルホニルチオ）−３−フ
ェノキシアセトアミド−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル）−３−ｐ−トルエンスルボニルオキシ−クロトン酸
ｐ−ニトロヘンシルエステル１６０ｍｇ　（０，２ｍモ
ル）の溶液を窒素雰囲気下でシクロヘキシルアミン０．
０５７７　ｍｌ　　（０，５ｍモル）で処理し、この混
合物を室温で１時間かきまぜる。反応溶液をベンゼンで
希釈し、水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾がし、真空中
で蒸発させる。２−（４−（ｐ−）ルエンスルホニルチ
オ）−３−フェノキシアセトアミド−２−オキソアゼチ
ジン−１−イルツー３−シクロヘキシルアミノ−クロト
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステルとその相当するイソク
ロトン酸エステルとから成る混合物を含む残さば精製し
ないで以下の工程に使うことがてきる。赤外線吸収スペ
クトル（塩化メチレン）：２．９；３．４；５、６　；
　５．９　；　６．０　；　６．２５　；　６．５５　
；　７．４５　；　８．１０および８．７５μに特性バ
ンドｉＮＭＲスペクトル（ジューテロクロロホルム）：
δｐｐｍ：１．８〜２．０　（１１Ｈ，ｃ　）　２．０
２　（３Ｈ，ｓ）　　；　２．３５（３Ｈ，ｓ）　　；
　４．４３　（２Ｈ，ｓ）　　；　４．９５　（ＩＨｄ
ｄ、　　Ｊ　〜５．１０Ｈｚ　）　　；　５．１７　（
２Ｈ，ｓ）　；　５．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）お
よび６．６〜９．２（１５Ｈ，Ｃ）。
例４ （ａｌ　　乾燥クロロホルム１０ｍβ中に７β−フェノ
キシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４
−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル４８５ｍｇを
溶かし０℃に冷やした溶ｆｆｆｕこエーテル性ジアゾメ
タン溶液３ｍ１０．５モル、１．５当量）を約１０分間
かけて加える。その青黄色の溶液を０℃で１時間かきま
ぜ、過剰のジアゾメタンを除くために窒素を流し込み、
真空中で濃縮する。残さを塩化メチレンから再結晶すれ
ば７βフェノキシアセトアミド−３−メトキシ−３−セ
フェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロヘンシルエステルが
得られる。融点は１４０．５〜１４２℃である。
同じ化合物が相転移触媒によって次のようにしてえるこ
とができる。
（ａ−ｉ）４塩化炭素２５ｔａｌと水２７ｍｊ！との中
の７β−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３
−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル４．８５ｇの懸濁液を２０℃で激しくかきまぜながら
連続的に重炭酸カリウム３．０ｇと硫酸ジメチル３．８
ｍｌとテトラブチルアンモニウムプロミド１．９３ｇと
で処理する。その混合物を２０℃で４時間激しくかきま
ぜる。
水５０ｍＪで希釈した後、その混合物を塩化メチレン５
０ｎ＋ｊ！で２回抽出する。抽出物を蒸発し、硫酸塩上
で乾かし、塩化メチレン／ジエチルエーテルから残さを
再結晶すれば、７β−フェノキシアセトアミド−３−メ
トキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベン
ジルエステルが得られる。融点１４０．５〜１４２℃。
ｆｂｌ　　メタノール／テトラヒドロフラン１：１の２
ｍｌ中に溶かした７β−フェノキシアセトアミド−３−
メトキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル２５０ｍｇ　（０，５ｍモル）の溶液を
同じ溶媒２ｍｌ中の５％バナジウム／木炭の混合物（こ
の混合物は大気圧下で１時間、前水素化しておく）に加
え、この反応混合物を室温で大気圧下で３時間水素化す
る。
ここで水素の理論量の約９０％が摂取される。
触媒をろ過し、ろ液を真空中で蒸発乾燥する。
残さを塩化メチレン１０＋ｗｆ中に取り、５０％重炭酸
ナトリウム水溶液１０ａ＋Ｊで２回抽出する。いっしょ
に合せた重炭酸塩抽出物を０℃で希塩酸で中性にし、塩
化メチレン１０ｍ１で３回抽出する。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾かし、真空中で溶媒を除く。クロロホルム
／ペンタンから結晶させると残さから７β−フェノキシ
アセトアミド−３−メトキシ−３−セフェム−４−カル
ボン酸が得られる。融点は１７３〜１７４℃である。
（Ｃ）　　無水塩化メチレンｌ１ｍ／中の７β−フェノ
キシアセトアミド−３−メトキシ−セフ−３−ニムー４
−カルボン酸２．５５ｇ（７ｍモル）とＮ。
Ｎ−ジメチルアニリン２．９　ｍｌ　（２２，４ｍモル
）次にその混合物を同じ温度で３０分間かきまぜる。こ
うして得られた透明な溶液を一２０℃に冷やし、固体の
５塩化リン１．６ｇ（７，７ｍモル）を加え、その混合
物を３０分間かきまぜる。あらかじめ冷やしておいた（
−２０℃）Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンＱ、９Ｉｌｊ！　
　（７ｍモル）とｎ−ブタノール０．９ｍｊ＋との混合
物を同じ温度で２−３分間で加え、次にあらかじめ冷や
しておいた（−２０℃）ｎ−ブタノール１０ｍ１を速や
かに加え、次にその混合物を一２０℃で２０分間そして
冷やさないで１０分間かきまぜる。水０．４ｍＡを約−
１０℃で加え、その混合物を水浴（０℃）中で約１０分
間かきまぜ、次にジオキサンｌ１ｍｊ！を加え、そして
０℃で更に１０分間かきまぜた後で、トリーｎ−ブチル
アミン約４．５ｍｊ２を（水で希釈した試料が一定のｐ
Ｈ値３．５を示すまで）滴加する。０℃で１時間かきま
ぜてから、沈澱をろ過し、ジオキサンで洗い、水／ジオ
キサンが再結晶する。こうして得られる７β−アミノ−
３−メトキシ−セフ−３−エム−４−カルボン酸塩酸塩
ジオキサネートの融点は３００℃以上である。薄層クロ
マトグラフ：Ｒｆ値＝０．１７（シリカゲル；系、ｎ−
ブタノール／４塩化炭素／メタノール／ぎ酸／水、３０
：４０：２０：５：５）。
（ｃ−ｉ）無水塩化メチレン（ＰｚＯｓ上で蒸留）４７
＋１中の９３％７β−フェノキシアセトアミド−３−メ
トキシ−セフ−３−エム−４−カルボン酸１１．７５ｇ
　（１００％の１０．９３ｇに相当）とＮ、Ｎ−ジメチ
ルアニリン１３．４ｍｆ　（１２，７３ｇ　）との懸濁
液を＋２０℃で窒素雰囲気下でジメチルジクロルシラン
３．６　ａｌｌ　’（３，８７ｇ　）で処理し、次にそ
の混合物を同じ温度で３０分間かきまぜる。透明になっ
た溶液を一１８℃（−１９°Ｃ）に冷やし、固体の５塩
化リンフ、８ｇを加え、内部温度を一１０℃に上げる。
−２０℃の浴中で３０分間かきまぜてから、約７分間か
けて前記透明溶液を一２０℃に冷やしたｎ−ブタノール
（無水、シラカン上で乾燥）４７ｍｆとジメチルアニリ
ン４．４ｐａｌ　（４，１８ｇ　）との混合物に滴加す
る。内部温度は一８℃に上がる。その混合物を最初は一
２０℃の浴で続いて水浴（０℃）で更に３０分間かきま
ぜると、内部温度しよ最“自勺に−ｌＯ℃になる。その
温度じジオキサン４７ｍ１と水１．６ｍｌとの混合物を
滴加する（所要時間約５分）。すると生成物が徐々に析
出する。
さらに１０分間かきまぜてから、トリーｎ−ブチルアミ
ン約９．５ｍ＃を約１時間かけて滴加する（最初の３ｔ
ａｌｌは最初の５分間に加える）ことによって水浴中で
混合物のｐＨ値を２．２−２．４の間に調節し、その値
を保つ。次に生成物をろ過し、ジオキサン約３０ｅ＋４
と次に塩化メチレン約１５ｍｊ？とで少しずつ洗えば、
結晶性の７β−アミノ−３−メトキシ−セフ−３−エム
−４−カルボン酸塩酸塩ジオキサネートが得られる。融
点は３００℃以上である。紫外線吸収スペクトル（０，
１β重炭酸ナトリウム中）：λｍａｘ　＝　２７０ｍｇ
（ε＝７．６００）　ｉ赤外線吸収スペクトル（ヌジョ
ール）　　：　　５．６２　　；５．８０；５．８８；
６．２６　；　６．５５　；　７．０３　ｉ　７．４５
　；　７．７２　；　７．９６　；　８・１４；８．２
６　ｉ　８．４５　；　８．６４　；　８．９７　；　
９．２９　；　１０゜４０および１１．４７ｍμに特性
バンド；　〔α〕菅＝＋１３４°±１”　（ｃ＝１　；
０．５Ｎ重炭酸ナトリウム溶液）。
７β−アミノ−３−メトキシ−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸の双性イオンは前記の得られた塩酸塩ジオキサ
ネートの２０％水溶性をｐＨサネートから得ることがで
きる。ろ過してから乾かせば、双性イオンの融点は３０
０℃以上である。紫外線吸収スペクトル（０，ＩＮ重炭
酸ナトリウム溶液中）λｍａｘ　＝　２７０ｎｍ　（ε
＝７．６００）。
薄層クロマトグラフ：塩酸塩のＲｆ値と同定されるＲｆ
値（シリカゲル、前記の系）；〔α〕菅＝＋２３２°±
１”　　（ｃ＝１；０．５Ｎ重炭酸ナトリウム溶液）。
（ｄｌ　　乾燥塩化メチレン２０＋ｓｆ中の７β−アミ
ノ−３−メトキシ−セフ−３−エム−４−カルボン酸塩
酸塩ジオキサネート１　ｇ　（２，８２ｍモル）の懸濁
液にビス−（トリメチルシリル）−アセトアミド１．６
５　ｔａｌを室温で窒素雰囲気下で加える。４０分後退
明な溶液を０℃に冷やし、固体のＤ−α−フェニルグリ
シル酸クロリド塩酸塩９００ｍｇ　（４，３７ｍモル）
を加える。５分後、プロピレンオキシド０．１ｍｌ　　
（１０ｍモル）を加える。次にその懸濁液を窒素雰囲気
下で１時間０°Ｃでかきまぜ、その後メタノール０．５
ｍｆを加えると７β−（Ｄ−α−フェニルグリシルアミ
ノ）−３−メトキシ−セフ−３−エム−４−カルボン酸
塩酸塩が結晶で沈澱する。その塩酸塩をろ過し、水９ｍ
ｊ！中に溶かし、溶液のｐＨ値をＩＮＮ水化化ナトリウ
ム溶液４．６に調節する。
析出する７β−（Ｄ−α−フェニルグリシルアミノ）−
３−メトキシ−セフ−３−エム−４−カルボン酸の分子
内塩の２水和物をろ過し、アセトンとジエチルエーテル
で洗って乾かす。融点は１７４〜１７６℃（分解を伴う
）。〔α〕菅＝＋１３２°　（Ｃ＝０．７１４　　；０
．ＩＮ塩酸中）　；薄層クロマトグラフ（シリカゲル）
　　：　Ｒｆ　（ｔｌｉｏ、１８（系、ｎ−ブタノール
／酢酸／水、６７：１０：２３）。紫外線吸収スペクト
ル（０，ＩＮ重炭酸ナトリウム水溶液中）λｌ１ｌａｘ
　＝　２６９μ（ε＝７．０００　）　　：赤外線吸収
スペクトル（鉱油中）：５．７２．５．９４．６．２３
および６．６０μに特性ハンド。
（ｄ−ｉ’）塩化メチレン１０ｎｊ！中の７β−アミノ
−３−メトキシ−セフ−３−エム−４−カルボン酸（内
部塩）　９９３ｍｇ　（４，３２ｍモル）の懸濁液にＮ
、Ｎ−ビス−（トリメチルシリル）−アセトアミド１．
３７＋＋４！　　（５，６ｍモル）を加え、その混合物
を窒素雰囲気下で４５分間室温でがきまぜる。透明な溶
液を０℃に冷やし、Ｄ−α−フェニルグリシル酸ジクロ
リド塩酸塩１１１ｇ（５，４ｍモル）を加える。５背後
プロピレンオキシド０．４ｖａｌ　　（５，６ｍモル）
を加える。次にその懸濁液を窒素雰囲気下で１時間０℃
でかきまぜてから、メタノール０．６＋ｉＪを加える。
析出する７β−（Ｄ−α−フェニルグリシルアミノ）＝
３−メトキシ−セフ−３−エム−４−カルボン酸塩をろ
過し、０℃で水１５ｍｌに溶がし、その溶液のｐＨ値を
ＩＮ水酸化ナトリウム５ｍｌで約４に調節する。溶液を
室温に暖ため、溶液のｐＨをトリエチルアミンで約４．
８に調節すると７β−（Ｄ−α−フェニルグリシルアミ
ド）−３−メトキシ−セフ−３−エム−４−カルボン酸
が２水和物の形で析出する。
例５ ジン−１−イル）−３−（１−ピロリジル）−クロトン
酸ジフェニルメチルエステルと相当するイソクロトン酸
エステルとから成る混合物１５８．２ｇ（０，２モル）
を乾燥アセトニトリル１．５００ｎｊ！中に溶かした溶
液を窒素雰囲気下で８０℃で約５時間、出発材料が薄層
クロマトグラフ（シリカゲル、トルエン／酢酸エチルｌ
：１）で検出できなくなるまで加熱する。加熱浴を取り
ははずし、７β−フェノキシアセトアミドル３−ピロリ
ジノ−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テルを含む前記反応混合物を０．　Ｉ　Ｎ　ＨＣｌ　２
００ｍ１ｌで処理し、室温で更に３時間かきまぜる。反
応混合物を真空中で蒸発乾燥させる。
残さを酢酸エチル中に取り、そして希硫酸、水、重炭酸
ナトリウム飽和水溶液および塩化ナトリウム飽和水溶液
で続けて洗い、硫酸す。トリウム上で乾かす。溶液を真
空中で蒸発させ、粗製の７β−フェノキシアセトアミド
−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステルをカラムクロマトグラフ（シリカ
ゲル；トルエン／酢酸エチル、４：１）で精製する。薄
層クロマトグラフ：　Ｒｆ　（！０．２４　（シリカゲ
ル；トルエン／酢酸エチル、１：１）。
得られた生成物は次のように更に工程にかけることがで
きる。
（ｉ）得られた７β−フェノキシアセトアミド−３−ヒ
ドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメ
チルエステルをメタノール中に取り、０℃でジアゾメタ
ンのエーテル性溶液の過剰量で処理する。５分間の反応
時間後、溶液を完全に濃縮し、油状残さをシリカゲルの
薄層クロマトグラフで処理する（トルエン／酢酸エチル
、３：１）。Ｒｆ＝０．１９のシリカゲルを酢酸エチル
で抽出すると７β−フェノキシアセトアミド−３−メト
キシ−セフ−３−エム−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステルが得られる。融点１２０℃（エーテルから）
。赤外線吸収スペクトル（ＣＨＣ１、中）　　；　　３
３１０．１７７５．１７００．１６９０および１６０に
一’。
（１１）例４の（ａ−ｉ）と同様に、得られか７β−フ
ェノキシアセトアミドル３−ヒドロキシ−３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルを硫酸ジメ
チルおよび重炭酸カリウムとにより相転移法で７β−フ
ェノキシアセトアミド−３−メトキシ−セフ−３−エム
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステルに変えるこ
とができる。
（ｉｉｉ　）塩化メチレン５ｍｌ中の７β−フェノキシ
アセトアミド−３−メトキシ−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチルエステル２−　Ｏｇ　（３，
７８ｍモル）の溶液にアニソール０．８７ｍ１を加え、
その混合物を０℃に冷やし、トリフルオル酢酸１．２　
ｍｊ！を加えてから１時間放置する。反応混合物を真空
中で濃縮し、残さをアセトン／エーテルから再結晶する
。７β−フェノキシアセトアミド−３−メトキシ−セフ
−３−エム−４−カルボン酸が得られる。融点は１７０
℃（分解を伴う）である。
出発材料は次の様に製造することができる。
（ａ）６−フェツキシアセトアミドペニシラン酸１β−
オキシド１００　ｇ　（２７，３モル）とジオキサン５
００ＩＩＩＩｌとジフェニルメチルジアゾメタン５８．
４ｇ（３０ｍモル）とから約２時間後に６−フニノキシ
アセトアミドペニシラン酸ジフェニルメチルエステル１
β−オキシドが得られる。融点１４４〜１４６℃（酢酸
エチル／石油エーテル）。
（ｂ）例１の（ｂｌと同様にして、６−フニノキシアセ
トアミドペニシラン酸ジフェニルメチルエステル１β−
オキシド２９２ｇ　（５５ｍモル）と２−メルカプトベ
ンズチアゾール９９ｇ（５９，５ｍモル）とから２−　
（４−（ベンズチアゾール−２−イルジチオ）−３−フ
ェノキシアセトアミド−２−オキソアゼチジン−１−イ
ル〕−３−メチレン酪酸ジマエニルメチルエステルが得
られる。融点１４０〜１４１℃（トルエン／エーテルか
ら）。
（Ｃ１例１の（Ｃ）と同様にして、酢酸エチル５０ｎｌ
中の２−　（４−（ベンズチアゾール−２−イルジチオ
）−３−フェノキシアセトアミド−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル）　−３−ノー５−レｙ酪酸ジフェニルメ
チルエステル１０　ｇ　（１４，７ｍモル）と微粉末状
１）−トルエンスルフィン酸銀４．９２ｇ　（２４，９
８ｍモル）とから室温で７時間かきまぜて２−　Ｃ４−
（ｐ−トルエンスルホニル−チオ）−３−フェノキシア
セトアミド−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３−
メチレン酪酸ジフェニルメチルエステルが得られる。
Ｒｆ値＝０．２８（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル
、３：１）、赤外線吸収スペクトル（ＣＩＩＣｌ　３）
：　１７８２．１７４０．１６９５．１３４０および１
１５０ｃｍ−’。
ｔｄｌ　　例１の（ｄｌと同様にして、塩化メチレンｌ
ｌ中の２−　（４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−
３−フェノキシアセトアミド−２−オキソアゼチジン−
１−イル〕−３−メチレン酪酸ジフェニルメチルエステ
ル１０．８　ｇ　（１６，２ｍモル）とオゾン１．１当
量とから２−　Ｃ４−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）
−３−フェノキシアセトアミド−２−オキソアゼチジン
−１−イル〕−３−ヒドロキシクロトン酸ジフェニルメ
チルエステルが得られる。融点は１４２〜１４３℃（エ
ーテル／ペンタンから）。
（８）　　乾燥塩化メチレン５００　ｔｓｌ中の２−（
４−（ｐ−）−ルエンスルホニルチオ）−３−フェノキ
シアセトアミド−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−
３−ヒドロキシクロトン酸ジフェニルメチルエステル１
３４．４　ｇ　（０，２モル）の−１０℃に冷やした溶
液を窒素雰囲気下でトリエチルアミン３４．８ｍｊ！　
　（０，２５モル）と次にメタンスルホニルクロリド２
４．５　ｔｓｌ　（０，２５モル）とで処理する。２０
分後、新しく蒸留したピロリジン４７　ｍｆｆ１　　（
０，５５モル）を迎え、その混合物を一１０℃で更に２
時間半かきまぜる。反応溶液を水１５０　ｌｌｌで３回
洗い、硫酸ナトリウム上で乾かし、真空中で蒸発する。
残さを泡状に乾燥させると青黄色の２−　（４−（ｐ−
トルエンスルホニルチオ）−３−フェノキシアセトアミ
ド−２−オキソアゼチジン−１−イル〕−３〜（１−ピ
ロリジル）−クロトン酸ジフェニルメチルエステルおよ
びその相当するイソクロトン酸ジフェニルメチルエステ
ルから成る混合物が得られ、これはそのままの形で次の
段階で使うことができる。
例６ 例４の（ｄ）と同様にして、本発明方法によって得るこ
とのできる７β−アミノ−３−メトキシ−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸塩酸塩ジオキサネート１．１６ｇ（
３ｍモル）とビス−（トリメチルシリル）−アセトアミ
ド１．５ｍｊｌ　　（６，２ｍモル）とをまず反応させ
、次にその反応生成物と（ａ）　　Ｄ−α−アミノ−（
２−チェニル）−酢酸クロリド塩酸塩７６５ｍｇ　（３
，６ｍモル）とを反応させれば７β−〔Ｄ−α−アミノ
−α−（２−チェニル）−アセチルアミノコ−３−メト
キシ−３−セフェム−４−カルボン酸を分子内塩の形で
得ることができる。融点１４０℃（分解を伴う）。
薄層クロマトグラフ（シリカゲル、ヨウ素で同定）　　
：　Ｒｆ　−０，２２（系、ｎ−ブタノール／酢酸／水
、６７：１０：２３）およびＲｆ〜０．５３（系、イソ
プロパツール／ぎ酸／水、７７：４：１９）；紫外線吸
収スペクトル：λｍａｘ　＝２３５　ｔａμ（ε＝１１
，４００）およびλ肩＝　２７２　ｍｇ（ε＝６．１０
０）　Ｃ０，Ｉ　Ｎ塩酸中〕、およびλｍａｘ＝　２３
８　ｒｓμ（ε＝１１，８００）およびλ肩＝　２６７
ｍｇ（ε＝６，５００）　（重炭酸ナトリウム水溶液中
〕。
（ｂ）　　またＤ−α−アミノ−（１，４−シクロヘキ
サジェニル）−酢酸クロリド塩酸塩９４０　ｍｇ（４，
５ｍモル）とを反応させれば７β−ＣＤ−α−アミノ−
α−（１，４−シクロへキサジェニル）−アセチルアミ
ノコ−３−メトキシ−３−セフェム−４−カルボン酸を
分子内塩の形で得ることができる。融点１７０℃（分解
を伴う）。
薄層クロマトグラフ（シリカゲル、ヨウ素で同定）　　
：　Ｒｆ　〜０．１９　（系、ｎ−ブタノール／酢酸／
水、６７：１０：２３）およびＲｆ〜０．５８（系、イ
ソプロパツール／ぎ酸／水、７７：４：１９）；紫外線
吸収スペクトル：λｎ＋ａｘ　＝２６７ｍμ（ε＝６，
３００）　（０，Ｉ　Ｎ塩酸中〕、λｗａｘ＝　２６８
ｍμ（ε＝６，６００）　（０，Ｉ　Ｎ重炭酸ナトリウ
ム水溶液〕、〔α〕菅＝＋８８°±１°　（ｃ＝１．０
６　；　０．　Ｉ　Ｎ塩酸）。
（Ｃ）　　またＤ−α−アミノ−４−ヒドロキシフェニ
ル酢酸クロリド塩酸塩８００ｍｇ　（３，６ｍモル）と
を反応させれば７β−〔Ｄ−α−アミノ−α−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−アセチルアミノコ−３−メトキシ
−３−セフェム−４−カルボン酸を分子内塩の形で得る
ことができる。融点２４３〜２４４．５℃（２３１℃か
ら焼結が始まる）（分解を伴う）。薄層クロマトグラフ
（シリカゲル、ヨウ素で同定）：Ｒｆ〜０．２４　（系
、ｎ−ブタノール／酢酸／水、６７　：　１０　：　２
３）およびＲｆ〜０．５７（系、イソプロパツール／ぎ
酸／水、７７：４：１９）；紫外線吸収スペクトル：λ
ｗａｘ　＝２２８　ｍｐ　（ｔ　＝１２，０００）およ
び２７１ｍμ（ｇ＝６．９００）　　（０，ＩＮ塩酸中
〕、およびλｍａｘ　＝　２２７ｍμ　（ｇ　＝１０．
５００）およびλ肩＝　２６２　ｍμ（ｇ＝８，０００
）　（０，Ｉ　Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液中〕、〔α〕
菅＝＋１６５°　±１°　（Ｃ＝１．３ｉ０．ＩＮ塩酸
）。
例７゜ １００ｍｊ！のＣＨｚＣｌ　を中６　ｇ　（１０，２４
ｍモル）の結晶３−モルホリノ−７β−フェノキシアセ
トアミド−３−セフェム−４−カルボン酸−ジフェニル
メチルエステル溶液及び２０ｍｊ！のメタノールを０．
２　Ｎ　ＩＣ１１００ｍ１と混合し、そして激しく撹拌
して乳濁液を生成せしめる。反応終了後（約４８時間）
有機相を分離し、乾燥し、そして溶剤を真空除去する。
こうして、融点８７〜７９℃の非常に純粋な３−ヒドロ
キシ−７β−フェノキシアセトアミド−３−セフェム−
４−カルボン酸−ジフェニルメチルエステルから成る白
色泡状物質を得る。　　〜 出発物質は次のようにして製造することができる。１．
６１の塩化メチレン中１０７．５ｇ　（１５１，１ｍモ
ル）の２−（４−（ｐ−）ルエンスルフォニルチオ）−
３−フェノキシアセトアミド−２−オキソアゼチジン−
１−イルツー３−ヒドロキシ−カルボン酸−ジフェニル
メチルエステルの溶液に、−１０℃において２９．２ｍ
Ｊ　（３７４，４ｍモル）のメタンスルホニルクロリド
を滴加し、そして５２．２ｍｌ　　（３７４，４ｍモル
）のトリエチルアミンを加える。３０分後、−１０℃に
おいて７５０ｍモルのモルホリンをゆっくり滴加し、そ
して−１０℃においてさらに３時間攪拌する。２５０＋
＋＋ｆの０．２ＮＨＣ１及び飽和ＮａＣｌ溶液で２回洗
浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、ろ液
を十分に濃縮し、６５０１のメタノールを加え、結晶を
生成せしめる。こうして、２−　（４−（ｐ−トルエン
スルホニルチオ）−３−フェノキシアセトアミド−２−
オキシアゼチジン−１−イル）−３−（１−モルホリニ
ル）−クロトン酸−ジフェニルメチルエステルと、対応
するイソクロトン酸エステルからなる結晶混合物（融点
１１１〜１１４℃、分解）を分離する。
４００　ｍｌのアセトニトリル（塩基性Ａ　ｌ　ｇｏｚ
により乾燥）中７４．１ｇ　（０，１モル）の２−（４
−（ｐ−トルエンスルホニルチオ）−３−フェノキシア
セトアミド−２−オキソアゼチジン−１−イル）−３−
（１−モルホリニル）−クロトン酸−ジフェニルメチル
エステルの溶液を７時間還流加熱する。この後、真空中
で溶剤を十分に除去し、続いて感想した冷メタノールを
加える。これから融点１６７〜１６９℃のほとんど無色
の３−モルホリノ−７β−フェノキシアセトアミド−３
−セフェム−４−カルボン酸−ジフェニルメチルエステ
ルを晶析せしめる。
例８゜ 例７と同様にして、結晶３−ピペリジノ−７β−フェノ
キシアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸−ジ
フェニルメチルエステルから３−ヒドロキシ−７β−フ
ェノキシアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
−ジフェニルメチルエステルを得る。
出発物質を次のようにして得ることができる。
１００ａ＋ｊ！の乾燥アセトニトリル中１１．１ｇ　（
１５ｍモル）の２−（４−（ｐ−）ルエンスルホニルチ
オ）−３−フェノキシアセトアミド−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル）−３−（１−ピペリジニル）−クロト
ン酸−ジフェニルメチルエステルを５．５時間還流加熱
する。この溶液を濃縮し、そして１００　ｍｌの乾燥し
た冷メタノールと混合し、こうして融点１８４〜１８８
℃（分解）の純３−ピペリジノ−７β−フエノキシアセ
トアミド−３−セフェム−４−カルボン酸−ジフェニル
メチルエステルを晶析せしめる。
例９゜ ５１の塩化メチレン中１０ｍｇ　（０，０１７ｍモル）
の７β−フェノキシアセトアミド−３−（１−モルホリ
ニル）−３−セフェム−４−カルボン酸−ジフェニルメ
チルエステルの溶液に、５Ｎ［酸１ｆｆｌｌを滴加する
。この反応混合物を室温において３０分間撹拌する。水
相を除去し、有機相を水と混合し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして蒸発せしめる。こうして７β−フェノキ
シアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４〜
カルボン酸−ジフェニルメチルエステルを得る。ＩＲ−
スペクトル（塩化メチレン中）　　：　　３４１０　、
２９２５〜２８５０　、１？８０　、１６９０　、１６
００　、１５１０　、１４９０　。
１３６０　、１２２０及び１２００　ｃｍ−’に特異的
吸収帯を有する。
出発物質は次のようにして得られる。
ａ）　　２５＋＋１の塩化メチレン中６．８３ｇ　（１
０ｍモル）の２−　（４−（ベンズチアゾール−２−イ
ル−ジチオ）−３−フェノキシアセトアミド−２−オキ
ソアゼチジン−１−イル〕−３−ヒドロキシクロトン酸
−ジフェニルメチルエステルの一２０℃に冷却した溶液
を、０．９７ｉｎ＋ｆ　　（１２，５ｍモル）のメタン
スルホニルクロリドと、そして次に１．７４ｍ１　（１
２，５ｍモル）のトリエチルアミンと混合する。反応混
合物を１．５時間−２０℃に冷却し、これに２．３９　
ｍｊ！　（２７，５ｍモル）のモルホリンを加える。こ
の反応混合物をさらに１時間−１５℃に冷却し、そして
次に室温まで加温する。この混合物を５０１１１１！の
塩化メチレンで希釈し、４０ｒｔｌｌの２ＮＨＣｆｆｉ
で１回そして飽和食塩水で３回洗浄する。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発せしめ
る。粗生成物を４００　ｇのシリカゲル（メルク）を用
いて、トルエン／酢酸エチル（９：　１゜３：１，１：
１）によりクロマトグラフ処理し、そして２−〔４−ベ
ンズチアゾール−２−イルツー３−フェノキシアセトア
ミド−２−オキソアゼチジン−１−イル−３−（１−モ
ルホリニル）−クロトン酸−ジフェニルメチルエステル
を得る。
ｂ）５ｍＪの乾燥トルエン中１００ｍｇ　（０，１３３
ｍモル）の２−　（４−（ベンズチアゾール−２−イル
−ジチオ）−３−フェノキシアセトアミド−２＝オキソ
アゼチジン−１−イル）−３−（１−モルホリニル）−
クロトン酸−ジフェニルメチルエステルの溶液を２４時
間７０℃に加熱する。溶液を蒸発せしめ、残さを塩化メ
チレンに溶解し、そしてメタノールで希釈する。塩化メ
チレンを真空中でゆっくりと除去し、そして生成物を残
留メタノールから結晶化せしめる。こうして、融点１７
２〜１７３℃の７β−フェノキシアセトアミド−３−（
１−モルホリニル）−３−セフェム−４−カルボン酸−
ジフェニルメチルエステルを得る。
例１０゜ 例９と同様にして、結晶３−ピロリジノ−７β−フェノ
キシアセトアミド−３−セフェム−４＝カルボン酸−ジ
フェニルメチルエステルから３−ヒドロキシ−７β〜フ
ェノキシアセトアミド−３−セフェム−４−カルボン酸
−ジフェニルメチルエステルを得る。
出発物質は次のようにして得られる。
１５０ｓ＋４’の乾燥アセトニトリル中１４．５ｇ　（
２０ｍモル）の２−（４−（ｐ−）ルエンスルホニルチ
オ）−３−フェノキシアセトアミド−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル）−３−（１−ピロリジニル）−クロト
ン酸−ジフェニルメチルエステルの溶液を、出発物質が
薄層クロマトグラフ的に認められなくなるまで８０℃に
て加熱する。溶剤を真空中で十分に除去し、そしてかわ
りに、　１００＋ｗｊ！の乾燥した冷メタノールを加え
、こうして融点１９０〜１９４℃の３−ピロリジノ−７
β−フェノキシアセトアミド−３−セフェム−４−カル
ボン酸−ジフェニルメチルエステルを結晶化せしめる。
例１１゜ 同様にして、対応する出発物質から次の化合物を製造す
ることできる。
７β−フェニルアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セ
フェム−４−カルボン酸−ジフェニルメチルエステル、
ＩＲ−スペクトル（ｃｏｚｃβ２中）＝２．９５　、５
．６１　、５．７７　、５．８５　、５．９５　、６．
２１及び６．８７μにバンドを有する； ７β−アミノ−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸−ジフェニルメチルエステル、ＩＲ−スペクト
ル（ｃｏｚｃｚｚ中）　：　　５．５８　、５．７７（
肩）、６．０２及び６．２２μにバンドを有する；７β
−〔Ｄ−α−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ
−α−フェニルアセチルアミノ〕−３−ヒドロキシ−３
−セフェム−４−カルボン酸−ジフェニルメチルエステ
ル、ＩＲ−スペクトル（ＣＨ２Ｃβ２中”）　　：　　
２．９４　、３．４０　、５．６２　、５．７７　。
５．７５　、５．９５　、６．２１及び６゜８８μにバ
ンドを有する； ７β−〔Ｄ−α−ｔｅｒ　ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−α−（４−ヒドロキシフェニル）−アセチルア
ミノコ−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン
酸−ジフェニルメチルエステル、紫外線吸収スペクトル
（９５％含水エタノール中）：λｗａｘ　＝　２８４　
ｍμ（ε＝５．１００　）　、赤外線吸収スペクトル（
塩化メチレン中）　　：　　５．５９　、５．８３（肩
）　、　５．８８　、６．１８及び６．６７μに特異的
ハンドを有する； ７β−〔Ｄ−α−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノ−α−（２−チェニル）−アセチルアミノコ−３−
ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸−ジフェニ
ルメチルエステル、紫外線吸収スペクトル（９５％含水
エタノール中）λｍａｘ　”’２８３ｍμ（ε＝　５．
３００　）　、赤外線吸収スペクトル（塩化メチレン中
）　　：　　５．５９　、５．８７　、６．１９及び６
．６６μに特異的バンドを有する； ７β−〔Ｄ−α−ｔｅｒ　ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−α−（３−チェニル）−アセチルアミノコ−３
−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸−ジフェ
ニルメチルエステル、紫外線吸収スペクトル（９５％含
水エタノール中）：λｍａｘ＝　２８３　ｍμ（ε＝　
５．３００　）　、赤外線吸収スペクトル（塩化メチレ
ン中）　　：　５．５９　、５．８７　、６．１９及び
６．６６μに特異的吸収を有する； ７β−〔Ｄ−α−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノ−α−（２−フリル）−アセチルアミノコ−３−ヒ
ドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸−ジフェニル
メチルエステル、紫外線吸収スペクトル（９５％含水エ
タノール中）：λｗａｘ　””２８３Ｉμ（ε＝　５．
３００　）、赤外線吸収スペクトル（塩化メチレン中）
　　：　　５．５９　、５．８７　、６．１９及び６．
６６μに特異的バンドを有する； ７β−〔Ｄ−α−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルア
ミノ−α−（４−イソチアゾリル）−アセチルアミノコ
−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸−ジ
フェニルメチルエステル、紫外線吸収スペクトル（９５
％含水エタノール中）：λｍａｘ　＝　２５０　ｍμ（
ε＝１２．０００）及び２８０ｍ、ｃｚ（ε＝　５．８
００）、赤外線吸収スペクトル（塩化メチレン中）：　
　５．５９　、５．８７　、６．１９及び６．６６μに
特異的ハンドを有する； ７β−〔Ｄ−α−ｔｅｒ　ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−α−（１，４−シクロへキサジェニル）−アセ
チルアミノコ−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸−ジフェニルメチルエステル、ＩＲ−スペクト
ル（ＣＨ（ｌユ中）　３３８０．１７８０゜１６９０　
、１６１０　、１５９０及び１４７０　ｃｒａ−’にハ
ンドを有する； ７β−（２−チェニル）−アセチルアミノ−３−ヒドロ
キシ−３−セフェム−４−カルボン酸−ジフェニルメチ
ルエステル、紫外線吸収スペクトル（９５％含水エタノ
ール中）：λｍａｘ　−２８０Ｉμ（ε＝　５．１００
　）　、赤外線吸収スペクトル（塩化メチレン°中）　
　：　５．５Ｂ　、　５．８２　（肩）、５．８８　、
６．１７及び６．６７μに特異的バンドを有する；７β
−（ｌ−テトラゾリル）−アセチルアミノ−３−ヒドロ
キシ−３−セフェム−４−カルボン酸−ジフェニルメチ
ルエステル、紫外線吸収スペクトル（９５％含水エタノ
ール中）：λｗａｘ　＝２８２Ｉμ、赤外線吸収スペク
トル（塩化メチレン中）：　　５．５９　、５．８７　
、６．１９及び６．６６μに特異的バンドを有する； ７β−（４−ピリジルチオ）−アセチルアミノ−３−ヒ
ドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸−ジフェニル
メチルエステル、紫外線吸収スペクトル（９５％含水エ
タノール中）：λｗａｘ　＝　２８３−μ、赤外線吸収
スペクトル（塩化メチレン中）：　５．５９　、５．８
３　（肩”）　、５．８８　、６．１８及び６．６７μ
に特異的ハンドを有する； ７β−（４−アミノピリジニウム−アセチルアミノ）−
３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸−ジフ
ェニルメチルエステル、紫外線吸収スヘクＩ−／ｌ／　
（９５％含水エタノール中）：λｍａｘ＝２８２　ｍμ
、赤外線吸収スペクトル（塩化メチレン中）　　：　　
５．５９　、５．８７　、６．１９及び６．６６μに特
異的ハンドを有する； ７β−〔Ｄ−α−（２，２，２−１−リクロロエトキシ
カルボニルオキシ）−α−フェニル−アセチルアミンシ
ー３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボン酸−ジ
フェニルメチルエステル、紫外ｉ吸収スペクトル（９５
％含水エタノール中）：λｍａｘ＝　２８４　ｒａμ、
赤外線吸収スペクトル（塩化メチレン中）　　５．５９
　、５．８７　、６．１９及び６．６６μに特異的バン
ドを有する。
さらに、３−ヒドロキシル基がエーテル化された対応す
る次のような化合物を製造することができる。
３−メトキシ−７β−フェニルアセトアミド−３−セフ
ェム−４−カルボン酸−ジフェニルメチルエステル、Ｉ
Ｒ−スペクトル（ＣＨｔＣ１ｚ中）：２゜９４　、５．
６３　、５．８３　、５．９４　、６．２６及び６．６
６μにバンドを有する； ３−メトキシ−７β−アミノ−３−セフェム−４−カル
ボン酸−ジフェニルメチルエステル（及ヒその塩）、Ｉ
Ｒ−スペクトル（ジオキサン中）２．８７　、５．６２
及び６．２６μにバンドを有する；３−メトキシ−７β
−フェニルアセチルアミノ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（又はその塩）、ＩＲ−スペクトル（ＣＨ２Ｃｌ　
Ｚ中）　：　３．０３　、５．６０　。
５．７４　、５．９２　、６．２４及び６．６７μにハ
ンドを有する； ３−メトキシ−７β−（１）−ａ−ｔｅｒｔ、ブチルオ
キシカルボニルアミノ−α−フェニルアセチル−アミノ
）−３−セフェム−４−カルボン酸−ジフェニルメチル
エステル、融点１６２〜１６３℃（ジエチルエーテル）
； ３−メトキシ−７β〜（Ｄ−α−フェニルグリシル−ア
ミノ）−３−セフェム−４−カルボン酸（又はその塩）
、融点１７４〜１７６°Ｃ（分解）；２−ｎ−ブチルオ
キシ−７β−フェニルアセチル−アミノ−３−セフェム
−４−カルボン酸−ジフェニルメチルエステル、融点１
６８〜１７Ｑｔ　（Ｃ１（２ＣＪ　Ｚ／ジエチルエーテ
ルより）； ３〜ｎ−ブチルオキシ−７β−（Ｄ−α−ｔｅｒｔ　−
ブチルオキシカルボニルアミノ−α−フェニル−アセチ
ルアミノ）−３−セフェム−４−カルボン酸−ジフェニ
ルメチルエステル、ＩＲ−スペクトル（ＣＩ（、Ｃり２
中）　　：　２．８Ｂ　、　５．６３　、５．８４　（
肩）。
５．８８　、６．２６及び６．７１μにバンドを有する
；３−ｎ−ブチルオキシ−７β−（Ｄ−α−フェニルグ
リシル−アミノ）−３−セフェム−４−カルボン酸（又
はその塩）、融点１４１〜１４２℃（アセトン／ジエチ
ルエーテル）　； ３−メトキシ−７β−フェニルアセチルアミン−３−セ
フェム−４−カルボン酸−メチルエステル、融点１７１
〜１７４℃（ＣｌＩＣＩｔ　ｚ　／　ヘキサンより）；
３−エトキシ−７β−（Ｄ−α−ｔｅｒｔ−ブチルオキ
シカルボニルアミノ−α−フェニル−アセチル−アミノ
）−３−セフェム−４−カルボン酸−ジフェニルメチル
エステル、ＩＲ−スペクトル（ＣＨｚＣｊ！ｚ中）　　
：　　２．９６　、５．６４　、５．９０　、６．２８
及び６．７３μにバンドを有する； ３−エトキシ−７β−（Ｄ−α−フェニルグリシル−ア
ミノ）−３−セフェム−４−カルボン酸（又はその塩）
、Ｕｌ−スペクトル（０，ＩＭＮａＨＣＯｉ溶液中）　
　：　Ａｒ＊ａｘ　＝　２６３　ｔｓｌｌ　（ｔ　＝５
．５００　）　　ｉ３−ベンジルオキシ−７β−（Ｄ−
（Ｘ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−
フェニル−アセチル−アミノ）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸−ジフェニルメチルエステル、ＩＲ−スベクト
ル（ＣＩｌＩＣ７！２中）　：　　２．９６　、５．６
３　、５．８８　、６．２６及び６．７２μにバンドを
有する； ３−ベンジルオキシ−７β−（Ｄ−α−フェニルグリシ
ル−アミノ）−３−セフェム−４−カルボン酸（又はそ
の塩）、ＵＶ−スペクトル（０，ＩＮＮａＨＣＯｚ溶液
中）：λｗａｘ　＝　２６６ｍ　μ（ε＝６．５００）
　。
７β−（５−ベンゾイルアミノ−５−ジフェニルメトキ
シカルボニル−バレリルアミノ）−３−メトキシ−３−
セフェム−４−カルボン酸−ジフェニルメチルエステル
、ＩＲ−スペクトル（ＣＨ２ＣＩ　Ｚ中）　　：　　５
．６５　、５．７Ｂ　、　６．０３．及び６．６４μに
バンドを有する； ７β−（Ｄ−α−ｔｅｒ　ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−α−フェニルアセチル−アミノ）−３＝メトキ
シ−３−セフェム−４−カルボン酸又はその塩、ＩＲ−
スペクトル（ＣＨＩＣｆｆｉ　、中）　　：３．００゜
５．６４　、５．９２　、６．２５及び６．７２μにバ
ンドを有する； ７β−（Ｄ−α−ｔａｒ　ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−α−（２−チェニル）−アセチルアミノコ−３
−メトキシ−３−セフェム−４−カルボン酸−ジフェニ
ルメチルエステル、ＩＲ−スペクトル（ＣＨ２Ｃｌ　２
中”）　：　２．９４　、５．６２　、５．８５　、６
．２６及び６．７２μにバンドを有する； ７β−（Ｄ−α−ｔｅｒｔ−７’チルオキシカルボニル
アミノ−α−（１，４−シクロへキサジェニル）−アセ
チルアミノコ−３−メトキシ−３−セフェム−４−カル
ボン酸−ジフェニルメチルエステル、ＩＲ−スペクトル
（ＣＨｚＣｌ　ｚ中）　：　　２．９６　、５．６４゜
５．８６　、５．９０　　（肩）、　６．２７及び６．
７３μにバンドを有する； ７β−〔Ｄ−α−アミノ−α−（１−シクロヘキセン−
１−イル）−アセチルアミノコ−３−メトキシ−３−セ
フェム−４−カルボン酸又はその塩；７β−〔Ｄ−α−
ｔｅｒ　ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−α−（４
−ヒドロキシフェニル）−アセチル−アミノコ−３−メ
トキシ−３−セフェム−４−カルボン酸−ジフェニルメ
チルエステル、ＩＲ−スペクトル（ＣＨｚＣＩＩ　２）
　　二　２．８３　、２．９６　。
５．６４　、５．８６　、５．９１　（肩）、６．２３
　、６．２８．６．６５及び６．７２μにバンドを有す
る； ７β−〔Ｄ−α−アミノ−α−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−アセチルアミノコ−３−メトキシ−３−セフェム
−４−カルボン酸（又はその塩）、融点１８０℃（分解
）； ７β−〔Ｄ−α−ｔｅｒ　ｔ−ブチルオキシカルボニル
アミノ−α−（４−インチアゾリル）−アセチル−アミ
ノコ−３−メトキシ−３へセフェム−４−カルボン酸−
ジフェニルメチルエステル、ＩＲ−スペクトル（Ｃｕｚ
ｃ　ＩｌＺ中）：　２．９４　、５．６５　、５．７１
（Ｒ）　、５．８８　、６．２８及び６．７３μにバン
ドを有する。
以下余白

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（VIII）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中、Ｒ＾ａ＿１は水素原子またはアミノ保護基Ｒ＾
    Ａ＿１でありそしてＲ＾ｂ＿１は水素原子またはアシル
    基Ａｃであるか、あるいはＲ＾ａ＿１とＲ＾ｂ＿１とは
    両方で２価のアミノ保護基であるものとし、Ｒ＾Ａ＿２
    はカルボニル基−Ｃ（＝Ｏ）−といっしょになって保護
    されたカルボキシル基を形成する基であり、Ｙは除去す
    ることのできる基であり、そしてＲ＿５は炭素原子数１
    ８個までの場合によっては置換されている脂肪族、脂環
    式、芳香脂肪族または芳香族の炭化水素基である〕 で表わされる化合物の製造方法であって、次の式（VII
    ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＾ａ＿１、Ｒ＾ｂ＿１、Ｒ＾Ａ＿２及びＹは
    前記の意味を有する） で表わされる化合物を、式ＨＯ−ＳＯ＿２−Ｒ＿５のス
    ルホン酸の反応性機能的誘導体でエステル化することを
    特徴とする方法。
JP61018307A 1975-02-20 1986-01-31 ラクタム化合物の製造方法 Granted JPS61165367A (ja)

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