CH621776A5 - Process for the preparation of novel heterocyclically substituted 5-sulphamoylbenzoic acid derivatives - Google Patents

Process for the preparation of novel heterocyclically substituted 5-sulphamoylbenzoic acid derivatives Download PDF

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CH621776A5
CH621776A5 CH1059479A CH1059479A CH621776A5 CH 621776 A5 CH621776 A5 CH 621776A5 CH 1059479 A CH1059479 A CH 1059479A CH 1059479 A CH1059479 A CH 1059479A CH 621776 A5 CH621776 A5 CH 621776A5
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Wulf Dr Merkel
Roman Dr Muschaweck
Dieter Dr Mania
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Hoechst Ag
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren gemÀss Oberbegriff des Patentanspruchs 1.
Die nach diesem Verfahren herstellbaren Verbindungen der Formel I stellen hochwirksame Pharmazeutika, insbesondere Diuretika und Saluretika, dar. Diuretika auf der Basis von 5-SulfamylbenzoesÀuren sind u.a. aus der CH-PS 390 936 bekannt. Von den Verbindungen der Formel I sind diejenigen bevorzugt, bei denen die Symbole R1, R2, X und A die folgenden Bedeutungen haben:
R1 und R2 beide Wasserstoff; oder R1 Wasserstoff; und R2 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
X eine der Gruppen -OR4 oder -SR4, wobei fĂŒr R4 die Bedeutung Phenyl oder ein- oder mehrfach durch Chlor, Hydroxy, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Alkoxy mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen ein- oder mehrfach substituiertes Phenyl bevorzugt sind; und
45
50
r-
r
\
n-c=n0„ '
H
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55
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Verbindung Nr.
r8
r9
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y
1
h ch3
ch3
CI
2
ch3
ch.
ch3
ci
3
h c2h5
c2h5
CI
4
ca ch3
ch3
CI
5
h ch3
ch3
F
6
h ch3
cha
Br
7
e?
IS
ĂŒ
-ch2-ch2-ch2--ch2-ch2-
CI
8
-ch2-ch2-
-ch2-
ch3
CI
621776
4
Anstelle der vorstehend aufgefĂŒhrten SĂ€uren können auch die entsprechenden Ester, beispielsweise die Methyl- oder Äthylester, eingesetzt werden.
Die Nitrierung der BenzoesĂ€urederivate der Formel VIII kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. Beispielsweise kann man die BenzoesĂ€urederivate in eines der fĂŒr die Nitrierung reaktionstrĂ€ger Aromaten ĂŒblicher Nitriergemische eintragen (vgl. Lehrbuch «Organicum», Auflage 1967, Seite 288). Das Verfahren lĂ€sst sich auch so durchfĂŒhren, dass man die BenzoesĂ€ure der Formel VIII in Oleum löst und die Nitrierung durch Zutropfen von SalpetersĂ€ure steuert.
Es ist ĂŒberraschend, dass es gelingt, lediglich durch EinfĂŒhrung der Schutzgruppe B in den Sulfonamidrest der BenzoesĂ€urederivate der Formel VIII zu nitrieren, ohne dass die anderen Gruppen im MolekĂŒl verĂ€ndert werden. Die Reaktionstemperatur liegt relativ niedrig, vorzugsweise werden Temperaturen von 55 bis 70°C eingehalten.
Bei der DurchfĂŒhrung der Nitrierungsreaktion wird vorteilhafterweise eine NitriersĂ€ure aus Oleum und rauchender SalpetersĂ€ure vorgelegt, die zu nitrierende Verbindung eingetragen und die Reaktionsmischung auf 55 bis 60°C erwĂ€rmt. Der Fortgang der Nitrierung lĂ€sst sich dĂŒnnschicht-chromatographisch verfolgen. Die Isolierung der Nitrierungs-produkte kann in ĂŒblicher Weise erfolgen, beispielsweise derart, dass man die Reaktionsmischung auf Eis gibt und die ausgefallenen Kristalle abfiltriert.
Zur Nitrierung kann man SĂ€uren oder Ester der Formel VIII, worin Y, B und R3 die angegebenen Bedeutungen haben, einsetzen. Geht man von Estern der Formel VIII aus, so werden bei der Nitrierung neben den Estern auch die SĂ€uren der Formel IX (R3 = H) in geringer Menge erhalten. Das Gemisch kann in ĂŒblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit wĂ€ssrigem Natriumcarbonat, getrennt werden. Die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel IX, worin R3 Wasserstoff bedeutet, können nun in ĂŒblicher Weise verestert werden. Dazu wird beispielsweise die CarbonsĂ€ure in ihr SĂ€urechlorid ĂŒbergefĂŒhrt, welches nach Zusatz von Alkoholen in die entsprechenden Ester der Formel IX ĂŒbergeht. Als Alkohole zur Veresterung verwendet man Niederalkanole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol, Isopropanol, Isobutanol sowie tert.-Butanol. Vorteilhafterweise setzt man den Alkohol in 5- bis 20-fachem molarem Überschuss ein oder verwendet sie gleichzeitig als Lösungsmittel. Die tert.-Butylester lassen sich auch nach anderen literaturbekannten Verfahren herstellen.
In der nĂ€chsten Stufe werden die Ester der Formel IX durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel X-H in Verbindungen der Formel X ĂŒbergefĂŒhrt. Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich Verbindungen der Formel IX, worin R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter wasserfreien Bedingungen mit Verbindungen der Formel X-H mit guten Ergebnissen umsetzen lassen.
Als Verbindungen der Formel X-H kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen in Betracht: Phenol, 4-Me-thylphenol, 3-Methylphenol, 2-Methylphenol, 4-Chlorphenol, 3-TrifIuormethylphenoI, 3,5-Dimethylphenol, 2,4-Dimethyl-phenol, 4-Methoxyphenol, 3-Methoxyphenol, 4-Propylphe-nol, Thiophenol sowie analog dem Phenol substituierte Thio-phenole sowie 4-Fluorphenol. EnthĂ€lt die Verbindung der Formel X-H noch zusĂ€tzliche funktionelle Gruppen, z.B. weitere Hydroxy- oder Aminogruppen, so werden diese zweckmĂ€ssigerweise durch ĂŒbliche Schutzgruppen, z.B. durch Acylgruppen, blockiert.
Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel, vorteilhafter jedoch in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgefĂŒhrt werden. Als besonders geeignete Lösungsmittel sind organische Lösungsmittel, wie Äther und tert.-Carboxamide, insbesondere DiĂ€thylenglykolĂ€ther (Diglym), Dimethylformamid oder HexamethylphosphorsĂ€ure-tris-amid (HMPT) zu nennen.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel IX mit Verbindungen der Formel X-H wird zweckmĂ€ssigerweise in Gegenwart von Basen durchgefĂŒhrt. Als Basen kommen insbesondere Alkoholate und Alkaliamide in Betracht. Ausserdem können die Verbindungen der Formel X-H in Form ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze eingesetzt werden. Werden als Verbindungen der Formel X-H Thiophenol- und Phenolderivate verwendet, so werden diese zweckmĂ€ssigerweise in Form ihrer Anionen eingesetzt, wobei sich besonders die Alkalisalze und hier insbesondere die Natrium- und Kalisalze bewĂ€hrt haben.
Die Umsetzung kann' in An- oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgefĂŒhrt werden. Arbeitet man ohne Lösungsmittel, so werden die Komponenten zweckmĂ€ssigerweise auf Temperaturen von 100 bis 200°C, vorzugsweise von 140 bis 180°C, erwĂ€rmt. Die erhaltenen Produkte lassen sich in ĂŒblicher Weise isolieren, beispielsweise durch Lösen der Schmelzprodukte in einem Lösungsmittel und anschliessende AusfĂ€llung durch Zusatz von Wasser oder eines organischen N ichtlösungsmittels.
Besonders vorteilhaft ist es jedoch, die Umsetzung mit Phenolaten bzw. Thiophenolaten in Lösungsmitteln bei Temperaturen von 100 bis 200°Cj vorzugsweise 120 bis 160°C, durchzufĂŒhren. Als Lösungsmittel kommen organische Lösungsmittel in Betracht, insbesondere tertiĂ€re Carboxamide, PolyĂ€ther oder hochsiedende Lösungsmittel, wie HMPT oder Tetramethylensulf on. Besonders vorteilhaft ist die Umsetzung der Ester der Formel IX in tertiĂ€ren Carboxamiden, beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid. Je nach Wahl der Reaktionstemperatur ist die Umsetzung nach 1 bis 6 Stunden beendet. Die Isolierung der Endprodukte der Formel X kann in ĂŒblicher Weise erfolgen, beispielsweise in der Art, dass man zunĂ€chst die anorganischen Salze abfiltriert und anschliessend das Reaktionsprodukt durch Zugabe eines Nichtlösungsmittels ausfĂ€llt oder dass man die Reaktionsmischung in Wasser oder Eis eintrĂ€gt und das ausgefallene Reaktionsprodukt abtrennt.
Die Reduktion der Nitrogruppe in den BenzoesĂ€urederivaten der Formel X kann in ĂŒblicher Weise, z.B. durch ka-talytische Hydrierung, erfolgen. Als Katalysator wird Raney-Nickel bevorzugt. Die katalytische Hydrierung kann jedoch auch unter Verwendung der gebrĂ€uchlichen Edelmetallkatalysatoren, z.B. Palladium/Kohle oder Platinoxyd, durchgefĂŒhrt werden (vgl. Organikum S. 271 bis 277 und 507 bis 510).
Als Lösungsmittel fĂŒr die DurchfĂŒhrung der Reduktion eignen sich bevorzugt organische Lösungsmittel, z.B. Methanol oder Äthanol, Essigester, Dioxan oder andere polare Lösungsmittel, insbesondere Amide, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder HMPT.
Die Hydrierung wird zweckmĂ€ssigerweise bei Raumtemperatur und unter Normaldruck oder bei erhöhter Temperatur und erhöhtem Druck, z.B. 50°C und 100 atm, im Autoklaven durchgefĂŒhrt.
Ausgehend von den Aminoverbindungen der Formel XI kann man auf verschiedenen Wegen zu den 3-Imidobenzoe-sĂ€urederivaten der Formel XIII (Z = 0) gelangen. Diese ÜberfĂŒhrung kann beispielsweise so geschehen, dass man die Aminoverbindungen der Formel XI mit zur Imidbildung befĂ€higten DicarbonsĂ€urederivaten der Formel XII, worin Z Sauerstoff und L eine abspaltbare Gruppe (leaving group), vorzugsweise Halogen, eine Trialkylammoniumgruppe oder den Rest OR' eines aktivierten Esters, bedeutet, umsetzt. Um unerwĂŒnschte Acylierungsreaktionen an anderen Stellen des MolekĂŒls zu vermeiden, empfiehlt es sich, vorhandene Hydroxy- und/oder Aminogruppen wĂ€hrend der Umsetzung mit
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der Verbindung der Formel XII durch ĂŒbliche Schutzgruppen zu blockieren.
In DicarbonsĂ€urehalogenide ĂŒberfĂŒhrbare DicarbonsĂ€uren sind beispielsweise BernsteinsĂ€ure, MethylbernsteinsĂ€ure, 2,3-DimethylbernsteinsĂ€ure, GlutarsĂ€ure, 2-Methylglutar-sĂ€ure, PhthalsĂ€ure, cis-CyclopropandicarbonsĂ€ure, Cyclo-butan-1,2-cis-dicarbonsĂ€ure, Cyclohexan-1,2-cis-dicarbon-sĂ€ure, BrombernsteinsĂ€ure und DiglykolsĂ€ure. Die Umsetzung dieser DicarbonsĂ€urederivate mit den Aminoverbindungen der Formel XI erfolgt allgemein unter den Bedingungen der bekannten Schotten-Baumann-Reaktion.
Anstelle der DicarbonsÀurehalogenide können auch die Anhydride der genannten DicarbonsÀuren eingesetzt werden. Die in vielen FÀllen sich primÀr bildenden CarbonsÀurederivate der Formel XV
/a-cooh coor gehen unter Wasserabspaltung direkt in die Imidoverbindun-gen der Formel XIII ĂŒber. Die Umsetzung lĂ€sst sich dĂŒnn-schichtchromatographisch leicht verfolgen. Je nach Wahl der Reaktionsbedingungen, insbesondere beim Erhitzen des Reaktionsgemisches auf Temperaturen von 150 bis 250°C, erhĂ€lt man die ringgeschlossenen Produkte in hohen Ausbeuten.
Vorteilhafterweise setzt man das Anhydrid mit einem grösseren Überschuss, etwa in 2- bis 3-fachem Überschuss, ein und fĂŒhrt die Reaktion in Abwesenheit eines Lösungsmittels durch. Bei Verwendung ungesĂ€ttigter DicarbonsĂ€ure-anhydride, z.B. MaleinsĂ€ureanhydrid, tritt bei der Umsetzung mit Aminoverbindungen der Formel XI bei Temperaturen von 150 bis 250°C beim Zusammenschmelzen ein viskoses Öl auf, das nach einiger Zeit unter Wasserabspaltung in die ungesĂ€ttigten Imidoverbindungen der Formel XVI
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worin die Symbole R1 bis R3, B und X die angegebenen Bedeutungen haben und R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder einen der bei A genannten Substituenten bedeuten, ĂŒbergeht. Die Doppelbindung dieser Imidoverbindung erlaubt eine Vielzahl von Reaktionen,
so lĂ€sst sie sich beispielsweise hydrieren, wobei eine Imidoverbindung der Formel XIII, worin Z Sauerstoff und A eine Äthylengruppe bedeuten, entsteht.
Die Ausgangsverbindungen der Formel XIII, worin Z fĂŒr zwei Wasserstoffatome steht, sind nach verschiedenen Verfahren zugĂ€nglich. So können sie beispielsweise aus den Aminoverbindungen der Formel XI durch Umsetzung mit co-substituierten CarbonsĂ€urederivaten der Formel XII, bei denen Z fĂŒr zwei Wasserstoffatome steht, unter den Bedingungen der Schotten-Baumann-Reaktion und anschliessender Cyclisierung der entstehenden Amidoverbindung der Formel XVII
coor"
wobei H-L abgespalten wird, erhalten werden.
Als Beispiele fĂŒr geeignete CarbonsĂ€urederivate der Formel XII sind zu nennen: co-ChlorpropionsĂ€ure-chlorid, w-ChlorpropionsĂ€urebromid, co-ChlorbuttersĂ€urechlorid, w-BrombuttersĂ€urechlorid, w-BrombuttersĂ€urephenylester, sowie das Chlorid des TrimethylammoniumbuttersĂ€urechlorids.
Die zur Abspaltung der Gruppierung H-L benötigten Basen sind bevorzugt tertiĂ€re organische Basen, wie Pyridin, TriĂ€thylamin oder N,N-Dimethylanilin, die in stöchiometri-scher Menge oder in grösserem Überschuss eingesetzt werden können, wobei die Basen im letztgenannten Fall gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
FĂŒr die Reduktion der Verbindungen der Formel XIII kommen als Reduktionsmittel komplexe Borhydride oder Diboran in Gegenwart von Lewis-SĂ€uren in Betracht. Bei der Reduktion von Lactamen der Formel XIII (Z = 2H) kann man mit Diboran in Gegenwart von Lewis-SĂ€uren arbeiten. Geht man demgegenĂŒber von Imiden der Formel XIII (Z = 0) aus, so ist es zweckmĂ€ssig, komplexe Borhydride in Gegenwart von Lewis-SĂ€uren zu verwenden, um gute Ausbeuten zu erhalten. Im allgemeinen fĂŒhrt man die Reduktionsmittel unter entsprechenden Schutzmassnahmen, z.B. unter Verwendung von Stickstoff als Inertgas, in die Reaktionsmischung ein. Bei Verwendung von Diboran als Reduktionsmittel ist es fĂŒr die ReaktionsfĂŒhrung einfacher, es in einem Lösungsmittel aufzunehmen und diese Lösung zur Reduktion einzusetzen. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder DiĂ€thylenglykol-dimethylĂ€ther.
Als komplexe Borhydride kommen z.B. Alkaliboranate, wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Kaliumborhydrid, oder die Erdalkaliboranate, wie Calciumborhydrid, aber auch Zinkborhydrid und Aluminiumborhydrid in Betracht. Diese Borhydride reduzieren bei Zugabe von Lewis-SĂ€uren die in den Ausgangsverbindungen vorhandenen Amid-bzw. Imidgruppen, ĂŒberraschenderweise, ohne die CarbonsĂ€ureesterfunktion wesentlich anzugreifen.
Als Lewis-SĂ€uren fĂŒr die DurchfĂŒhrung des Verfahrens eignen sich insbesondere Aluminiumchlorid, Titantetrachlorid, Zinntetrachlorid, Kobalt-II-chlorid, Eisen-III-chlorid,
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Quecksilber-I-chlorid, Zinkchlorid und Bortrifluorid sowie dessen Addukte, beispielsweise Bortrifluorid-Àtherat. Hierbei besteht die Möglichkeit, dass bei der Umsetzung des Bortri-fluorid-Àtherats, z.B. mit Natriumborhydrid, Diboran in situ entstehen kann (vgl. L. Fieser, M. Fieser, Reagents for Orga-nic Synthesis, John Wiley and Sons, Inc., New York, Vol. 1, S. 199).
Zur Erzielung eines hohen Umsatzes und besonders reiner Endprodukte ist es vorteilhaft, die Lewis-SĂ€ure zusammen mit der Verbindung der Formel XIII vorzulegen und das komplexe Borhydrid einzutragen. Besonders gĂŒnstig ist es, die Lewis-SĂ€ure im Überschuss und das komplexe Borhydrid in mindestens stöchiometrischer Menge, bezogen auf die zu reduzierende Amidgruppe, einzusetzen. So erzielt man besonders gĂŒnstige Ergebnisse, wenn man beispielsweise als Lewis-SĂ€ure Titantetrachlorid verwendet und NaBH4 in der dreifachen stöchiometrischen Menge hinzufĂŒgt, wĂ€hrend bei Verwendung von Bortrifluorid-Ă€therat das komplexe Borhydrid in stöchiometrischer Menge, bezogen auf die zu reduzierenden Amidgruppen, eingesetzt werden kann-.
FĂŒr die DurchfĂŒhrung der Reduktion ist es ohne Belang, ob die zu reduzierenden Verbindungen der Formel XIII in Form der Imidoverbindungen (Z = 0) oder als Amidover-bindungen (Z = 2H) eingesetzt werden. Die Imidoverbindungen gehen ĂŒberraschenderweise in einer Eintopfreaktion direkt in die SulfamoylbenzoesĂ€urederivate der Formel XIV ĂŒber. Die Reduktion wird zweckmĂ€ssigerweise in einem Lösungsmittel durchgefĂŒhrt, wobei als Lösungsmittel z.B. Äther, wie Tetrahydrofuran oder DiĂ€thylenglykoldimethylĂ€ther (Diglym), in Betracht kommen. Das Lösungsmittel, in dem die Reaktion durchgefĂŒhrt wird, kann das gleiche sein, wie dasjenige, in dem das Lösungsmittel gelöst ist. Es können jedoch auch unterschiedliche Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reduktion kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches durchgefĂŒhrt werden. So kann sie beispielsweise bei Raumtemperatur oder wenig erhöhter Temperatur durchgefĂŒhrt werden. WĂ€hrend sekundĂ€re Amide mit Diboran und Lactame mit Diboran und Lewis-SĂ€ure, vorzugsweise bei leicht erhöhter Temperatur (40 bis 60°C), reagieren, verlĂ€uft die Reduktion mit komplexen Borhydriden und Lewis-SĂ€uren, insbesondere bei Imiden, schon oft sehr gĂŒnstig im Temperaturbereich von 0 bis 20°C. Nimmt man eine etwas lĂ€ngere Reaktionsdauer in Kauf, so lĂ€sst sich die Reduktion auch in der KĂ€lte durchfĂŒhren. Die Reaktionsdauer hĂ€ngt im allgemeinen von den eingesetzten Reaktionskomponenten und der gewĂ€hlten Temperatur ab.
Bei einer bevorzugten AusfĂŒhrungsform des erfindungs-gemĂ€ssen Verfahrens legt man die Verbindung der Formel XIII in einem inerten Lösungsmittel zusammen mit der Lewis-SĂ€ure vor und fĂŒgt eine Lösung des komplexen Borhydrids, gegebenenfalls eine Suspension des komplexen Borhydrids, im gleichen oder einem anderen Lösungsmittel bei Raumtemperatur hinzu und rĂŒhrt kurze Zeit nach. Das Bor-hvdrid kann jedoch auch in fester Form direkt der Lösung zugefĂŒgt werden. Zur Beschleunigung der Umsetzung kann man die Reaktion gegebenenfalls auch bei höherer Temperatur durchfĂŒhren oder nach Beendigung der Zugabe des Reduktionsmittels etwa eine Stunde auf 40 bis 70°C erwĂ€rmen. Eine andere AusfĂŒhrungsform besteht darin, die zu reduzierende Verbindung der Formel XIII zusammen mit dem komplexen Borhydrid vorzulegen und bei Raumtemperatur die Lewis-SĂ€ure zuzugeben. Als komplexes Borhydrid wird insbesondere das Natriumborhydrid verwendet. Auch hier kann es von Vorteil sein, zur Erzielung einer raschen Umsetzung, nach Beendigung der Zugabe der Lewis-SĂ€ure etwa eine Stunde lang auf 40 bis 70°C zu erwĂ€rmen. Der Reaktionsablauf kann mit Hilfe der DĂŒnnschichtchromatographie am
Auftreten der intensiven hellblauen Fluoreszenz (im Bereich von 366 nm) der entstandenen Verbindung der Formel XIV verfolgt werden. Bei der erfindungsgemÀssen Reduktion können gleichzeitig in der Gruppe A gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen mitreduziert werden.
Die Reduktion der Imido- bzw. Amidoverbindungen der Formel XIII kann mit gleichem Erfolg durchgefĂŒhrt werden, wenn die Alkylenkette A Substituenten trĂ€gt, welche leicht unter Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung abgespalten werden. Verwendet man beispielsweise zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel XIII 2-Brom-bernsteinsĂ€ure als Reaktionspartner, so erhĂ€lt man A3-Pyrro-linderivate der Formel XIV, worin A eine -CH=CH-Grup-pe bedeutet.
Die A3-Pyrrolidinderivate können in an sich bekannter Weise chemisch abgewandelt werden, so lassen sie sich ka-talytisch zu den in 3-Stellung heterocyclisch substituierten SulfamoylbenzoesĂ€urederivaten der Formel XIV, worin A fĂŒr eine Äthylengruppe steht, hydrieren oder ĂŒblichen Anlagerungsreaktionen unterwerfen.
Die bei der Reduktion erhaltenen Verbindungen der Formel XIV werden anschliessend einer Hydrolyse unterworfen, wobei die Schutzgruppe B und gegebenenfalls die Estergruppe R3 abgespalten werden. Die Hydrolyse erfolgt zweckmÀssigerweise unter basischen Verbindungen, beispielsweise indem man die Verbindungen der Formel XIV in Natronlauge oder Kalilauge wÀhrend mehrerer Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dabei wird allgemein die Estergruppe R3 gleichzeitig abgespalten.
Ausserdem kann man direkt zu den 5-Sulfamoylbenzoe-sĂ€uren der Formel I, worin R1, R2 und R3 Wasserstoff bedeuten, erhalten, wenn man das bei der Reduktion der Verbindungen der Formel XIII erhaltene Reaktionsgemisch nach Zerstörung des ĂŒberschĂŒssigen Reduktionsmittels teilweise einengt, Base zusetzt und lĂ€ngere Zeit erwĂ€rmt. Als Base kann beispielsweise Natronlauge verwendet werden. Die Sulfamoyl-benzoesĂ€uren der Formel I lassen sich in diesem Fall direkt in Form ihrer Salze isolieren. Es besteht jedoch auch die Möglichkeit, daraus die SĂ€uren freizusetzen, indem man die Salze ansĂ€uert.
Die so hergestellten Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten, können anschliessend durch Alkylierung mit R2-abgebenden Mitteln in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, ĂŒbergefĂŒhrt werden.
Die Isolierung der als Endprodukte anfallenden Verbindungen der Formel I kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. Eine bevorzugte Ausarbeitungsmethode besteht darin, die Lösung des Reaktionsproduktes durch Zugabe eines Nicht-lösungsmittels auszufÀllen. Diese Methode eignet sich insbesondere in den FÀllen, in denen Verbindungen der Formel I, worin R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, erhalten werden. Bei Verwendung von DiÀthylenglykoldimethylÀther als Lösungsmittel, eignet sich insbesondere Wasser als Nichtlösungsmittel. Die entstandenen 5-Sulfamoylbenzoe-sÀure der Formel I kristallisieren meist in hoher Reinheit und nahezu quantitativ aus.
Im Anschluss an das Herstellungsverfahren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I weiter umgewandelt werden. So können beispielsweise in diesen Verbindungen vorhandene Doppelbindungen in ĂŒblicher Weise hydriert werden, wobei man sich allgemein der katalytischen Hydrierung bedient. Umgekehrt können Doppelbindungen mit Hilfe von Eliminierungsreaktionen nachtrĂ€glich eingefĂŒhrt werden, beispielsweise durch Abspaltung von Halogenwasserstoff aus halogenierten Verbindungen, durch Wasserabspaltung aus Hydroxyverbindungen sowie durch andere bekannte Spaltungsreaktionen.
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Werden bei der DurchfĂŒhrung des erfindungsgemĂ€ssen Verfahrens die freien CarbonsĂ€uren der Formel I erhalten, so können diese nachtrĂ€glich durch Umsetzung mit Alkoholen der Formel R3OH bzw. deren funktionellen Derivaten verestert werden. Umgekehrt können zunĂ€chst erhaltene CarbonsĂ€ureester der Formel I, worin R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in die entsprechenden freien CarbonsĂ€uren ĂŒbergefĂŒhrt werden. Die ÜberfĂŒhrung in die freien CarbonsĂ€uren kann beispielsweise durch Hydrolyse, insbesondere durch alkalische Hydrolyse, erfolgen. Bedeutet R3 eine tert.-Butylgruppe, so kann diese Gruppe entfernt werden, indem man Isobutylen durch Behandeln mit Trifluoressig-sĂ€ure abspaltet.
Zur ÜberfĂŒhrung der erfindungsgemĂ€ss erhĂ€ltlichen Verbindungen der Formel I in ihre physiologisch vertrĂ€glichen Salze werden vorzugsweise Basen, z.B. Alkali-, Erdalkalioder Ammonium-hydroxyde oder -carbonate, verwendet.
Die Abspaltung der intermediĂ€r eingefĂŒhrten Hydroxy-oder Aminoschutzgruppen erfolgt, wie bereits erwĂ€hnt, vorzugsweise hydrolytisch. Die Abspaltung wird dabei vorzugsweise erst im Anschluss an die Reduktion vorgenommen.
Die Oxydation erhaltener Verbindungen der Formel I, worin X eine Gruppe -SR4 bedeutet, zu entsprechenden Verbindungen, worin X eine der Gruppen -SOR4 oder -S02R4 bedeutet, kann nach literaturbekannten Methoden vorgenommen werden. So kann man beispielsweise die Verbindungen mit der Gruppe -SOR4 durch Oxydation mit PeressigsĂ€ure in Dimethylformamid bei niedrigen Temperaturen erhalten, wĂ€hrend bei höheren Temperaturen und durch Zugabe von ĂŒberschĂŒssigem Oxydationsmittel Verbindungen mit der Gruppe -S02R4 erhalten werden.
Wie bereits erwĂ€hnt, stellen die erfindungsgemĂ€ss erhĂ€ltlichen Verbindungen hochwirksame Pharmazeutika, insbesondere Diuretika und Saluretika, dar. Im folgenden wird eine Reihe besonders wichtiger Verbindungen aufgefĂŒhrt: 3-N-Pyrrolidino-4-p-chlorphenoxy-5-sulfamoylbenzoesĂ€ure 3-N-Pyrrolidino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-sĂ€ure
3-N-Pyrrolidino-4-(3'-methylpbenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-sÀure
3-N-Pyyrolidino-4-(2'-methylphenoxy)-5-suIfamoylbenzoe-sÀure
3-N-Pyrrolidino-4-(2',4'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesÀure
3-N-Pyrrolidino-4-(3\5'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesÀure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-hydroxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-sÀure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-sÀure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-trifluormethyl-phenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesÀure
3-N-Pyrrolidino-4-(3'-trifluormethyl-phenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesÀure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-propylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-sÀure
3-N-Pyrrolidino-4-n-butoxy-5-sulfamoylbenzoesÀure 3-N-Pyrrolidino-4-phenylthio-5-sulfamoylbenzoesÀure 3-N-Pyrrolidino-4-(4'-dimethyIaminophenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesÀure
3-N-Pyrrolidino-4-(4'-aminophenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-sÀure
3-N-Pyrrolidino-4-phenylsulfinyl-5-sulfamoylbenzoesÀure 3-N-Pyrrolidino-4-phenylsulfonyl-5-sulfamoylbenzoesÀure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-p-chlorphenoxy-5-sulfamoyl-benzoesÀure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesÀure
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3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(3'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesÀure
3-N-(3-MethylpyrroIidino)-4-(2'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesÀure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(2',4'-dimethylphenoxy)-5-sulf-
amoylbenzoesÀure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(3',5'-dimethylphenoxy)-5-
-sulfamoylbenzoesÀure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-hydroxyphenoxy)-5-sulf-
amoylbenzoesÀure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-trifluormethyl-phenoxy)-
-5-sulfamoylbenzoesÀure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(3'-trifluormethyl-phenoxy)-
-5-sulfamoylbenzoesÀure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-propylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesÀure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-phenylthio-5-sulfamoylbenzoe-sÀure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-dimethylaminophenoxy)-5-
-sulfamoylbenzoesÀure 3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-(4'-aminophenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesÀure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-phenylsulfinyl-5-sulfamoyl-benzoesÀure
3-N-(3-Methylpyrrolidino)-4-phenylsulfonyl-5-sulfamoyI-benzoesÀure
3-N-(3,3-Dimethylpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesÀure
3-N-(3,3-Dimethylpyrrolidino)-4-(4'-methylphenoxy)-5-
sulfamovlbenzoesÀure 3-N-(3,4-Dimethylpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesÀure
3-N-(3,4-Dimethylpyrrolidino)-4-(4'-methylphenoxy)-5-
-sulfamoylbenzoesÀure 3-N-A3-Pyrrolino-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesÀure 3-N-A3-Pyrrolidino-4-(4'-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesÀure
3-N-A3-Pyrrolino-4-(4'-chlorphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-sÀure
3-[l-(3-PhenylpyrroIidinyl)]-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoe-sÀure
3-[l-(3-Phenylpyrrolidinyl)]-4-(4'-methylphenoxy)-sulfamoyl-benzoesÀure
3-N-(3-Chlorpyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesÀure 3-N-(3-Brompyrrolidino)-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesÀure 3-N-Piperidino-4-p-chlorphenoxy-5-sulfamoylbenzoesÀure 3-N-Piperidino-4-(4'-methylphenoxy)-5-suIfamoylbenzoesÀure 3-N-Piperidino-4-(3'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesÀure 3-N-Piperidino-4-(2'-methylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesÀure 3-N-Piperidino-4-(2',4'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-sÀure
3-N-Piperidino-4-(3',5'-dimethylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-sÀure
3-N-Piperidino-4-(4'-hydroxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoe-sÀure
3-N-Piperidino-4-(4'-trifluormethyl-phenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesÀure
3-N-Piperidino-4-(4'-propylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesÀure 3-N-Piperidino-4-phenylthio-5-sulfamoylbenzoesÀure 3-N-Piperidino-4-(4'-dimethylaminophenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesÀure
3-N-Piperidino-4-(4-aminophenoxy)-5-sulfamoylbenzoesÀure 3-N-Piperidino-4-phenylsulfinyl-5-sulfamoylbenzoesÀure 3-N-Piperidino-4-phenylsulfonyl-5-sulfamoylbenzoesÀure 3-N-Piperidino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-sulfamoyIbenzoe-sÀure.
Zu der vorstehenden Aufstellung sei bemerkt, dass bei jeder Verbindung anstelle des Wortteiles «5-sulfamoyl-» auch
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die folgenden Wortteile «5-N-methylsulfamoyl-» oder «5-N--Àthylsulfamoyl-» eingesetzt werden können. Ausserdem können die vorstehend genannten Verbindungen auch in Form ihrer Ester erhalten werden, so dass anstelle des Wortendes «-benzoesÀure» auch die folgenden Wortendungen «-benzoe-sÀuremethylester, -benzoesÀureÀthylester und -benzoesÀure--tert.-butylester» eingesetzt werden können.
Die erfindungsgemĂ€ss erhĂ€ltlichen SulfamoylbenzoesĂ€ure-derivate der Formel I und deren physiologisch vertrĂ€glichen Salze stellen hochwirksame Diuretika und Saluretika dar, die als Pharmazeutika in der Human- und VeterinĂ€rmedizin eingesetzt werden können. Die Verbindungen können in Dosierungen von 0,5 bis 100 mg enterai oder parenteral verabreicht werden. Als Verabreichungsformen kommen Kapseln, DragĂ©es, Tabletten oder Lösungen mit verschiedenen ZusĂ€tzen in Betracht. Die enterale Verabreichung kann beispielsweise oral mittels einer Sonde erfolgen. FĂŒr die parenterale Verabreichung kommen sowohl Injektionen in das GefĂ€sssystem, z.B. intravenös, oder Injektionen in die Muskulatur oder unter die Haut in Betracht. Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch vertrĂ€glichen Salze eignen sich zur Behandlung von Oedemkrankheiten, beispielsweise kardial, renal oder hepatisch bedingter Oedeme, und anderer derartiger auf Störungen des Wasser- und Elektrolyt-Haushalts zurĂŒckzufĂŒhrende Erscheinungen. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen salidiuretisch wirksamen Substanzen, deren Wirksamkeit auf einer anderen Wirkungsweise beruhen kann, appliziert werden. Sie können auch zusammen mit verschiedenen anderen Arzneimitteln verabreicht werden, wobei die Applikation getrennt, alternierend oder in Kombination erfolgen kann. Als besonders zur Kombination mit den erfindungsgemĂ€ss erhĂ€ltlichen Verbindungen geeignete-Arzneimittel sind beispielsweise SPIRONOLACTON, TRIAMTEREN, AMILORID und andere K+-retinierende Verbindungen, die alternierend mit lang wirkenden Salidiuretika vom Typ des CHLORTHALIDONS appliziert werden können. Ausserdem können die Verbindungen mit Kalium-enthaltenden Verbindungen, z.B. Salze, welche den bei der Salidiurese zu beobachtenden K+-Verlust substituieren, verabreicht werden, wobei die Applikation zusammen oder getrennt erfolgen kann.
Beispiel 1
4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesÀure a) 4-Chlor-5-N,N-dimethyIaminomethylenaminosulfonyl-
benzoesÀure
Zu einer Lösung von 58,9 g (0,25 Mol) 4-Chlor-5-sulf-amoylbenzoesĂ€ure in 183 g (2,5 Mol) Dimethylformamid (DMF) wird bei — 10°C 90 ml (1,25 Mol) Thionylchlorid zugetropft. Danach lĂ€sst man die Lösung auf Zimmertemperatur kommen, rĂŒhrt 2 Stunden nach und gibt auf Eis, filtriert den Niederschlag und wĂ€scht mit Wasser neutral. Man erhĂ€lt 4--Chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoe-sĂ€ure (in sehr guter Ausbeute) als Kristalle vom Schmp.: 266 bis 267°C.
b) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethy!aminomethylenamino-
sulfonylbenzoesÀure
Zu 60 ml 20%igem Oleum werden unter EiskĂŒhlung 42 ml rauchende SalpetersĂ€ure zugetropft, danach trĂ€gt man langsam 34,9 g (0,12 Mol) 4-Chlor-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesĂ€ure ein. Nach 24-stĂŒndigem RĂŒhren bei 55 bis 60°C wird die Lösung auf Zimmertemperatur abgekĂŒhlt, auf Eis gegeben und der Niederschlag mit Wasser neutral gewaschen. Man erhĂ€lt 3-Nitro-4-chlor-5--N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesĂ€ure in Kristallen vom Schmp. 274 bis 276°C.
c) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonylbenzoesÀuremethylester
50,4 g (0,15 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesÀure werden in einer Lösung von 150 ml Thionylchlorid, die 5 Tropfen DMF enthÀlt,
1 Stunde unter RĂŒckfluss gekocht. Nach Abziehen des ĂŒberschĂŒssigen Thionylchlorids im Vakuum wird das feste SĂ€urechlorid in 200 ml Methanol suspendiert. Die Suspension wird
Stunde unter RĂŒckfluss gekocht, danach abgekĂŒhlt, filtriert und mit kaltem Methanol gewaschen.
Man erhÀlt 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethy-lenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester, Kristalle vom Schmp. 168 bis 169°C.
d) 3-Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonylbenzoesÀuremethylester
Eine Lösung von 105 g (0,3 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethyl-ester und 47,5 g (0,36 Mol) Kaliumphenolat in 600 ml DMF wird 2 Stunden unter RĂŒckfluss gekocht. Nach AbkĂŒhlen und Filtrieren des Kaliumchlorids wird die Lösung auf Eis/ Wasser gegeben und 1 Stunde nachgerĂŒhrt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Lösen des Rohproduktes in 900 ml Aceton wird mit Kohle geklĂ€rt, auf 500 ml eingedampft und mit 1 Liter Methanol verdĂŒnnt. Der Niederschlag wird nach einstĂŒndigem RĂŒhren bei 10°C filtriert und mit kaltem Methanol gewaschen.
Man erhÀlt 3-Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester, als Kristalle vom Schmp.: 191 bis 193°C.
e) 3-Amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesÀuremethylester
61 g (0,15 Mol) 3-Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester werden mit Raney-Nickel in Methanol bei Zimmertemperatur und Normaldruck 8 Stunden hydriert. Nach der Filtration wird der Katalysator in warmem DMF suspendiert, filtriert und das DMF-Filtrat auf Eis/Wasser gegeben.
Man erhÀlt 3-Amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester, Kristalle vom Schmp.: 255 bis 256°C.
f) 3-N-Succinimido-4-phenoxy-5-N,N-dimethylamino-metkylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester
30 g 3-Amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesÀuremethylester werden mit 26 g BernsteinsÀureanhydrid bei 180°C verschmolzen. Nach etwa
2 Stunden Reaktionsdauer wird das entstandene Imid mit Methanol ausgefÀllt. Durch Umkristallisation aus n-Butanol erhÀlt man das Imid in sehr guter Ausbeute vom Schmp.: 283 bis 284°C.
g) 4-Phenoxy-3-( 1 -pyrrolidinyl)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester
23 g (0,05 Mol) 3-N-Succinimido-4-phenoxy-5-N,N-di-methylaminomethylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester werden in 200 ml DiĂ€thylenglykoldimethylĂ€ther (Diglyme) suspendiert und 13 ml BF3-Ätherat (0,1 Mol) zugegeben.
Dann tropft man langsam unter KĂŒhlung eine Lösung von 3,8 g (0,1 Mol) NaBH4 in 200 ml Diglyme hinzu und hĂ€lt dabei einen Temperaturbereich von —10 bis +5°C ein. Dann lĂ€sst man auf Raumtemperatur erwĂ€rmen, wobei eine klare Lösung entsteht. Nach 1,25 Stunden ist die Reaktion beendet. Durch Zugabe von Wasser fĂ€llt das Produkt aus. Durch Umkristallisation aus Methanol erhĂ€lt man den 4-Phenoxy-3-(l-
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-pyrroIidinyl)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesÀureester vom Schmp.: 189 bis 190°C.
h) 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesÀure
13 g (— 0,03 Mol) 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethyl-ester werden in 100 ml 2n NaOH suspendiert und unter gutem RĂŒhren bei 80 bis 90°C verseift. Wenn eine klare Lösung entstanden ist, wird noch 1 Stunde bei der gleichen Temperatur nachgerĂŒhrt. Dann kĂŒhlt man auf 0°C ab und gibt langsam unter gutem RĂŒhren 110 ml 2n SalzsĂ€ure hinzu. Man rĂŒhrt nach Y2 Stunde intensiv nach und saugt dann das sehr fein ausgefallene Produkt scharf ab. Die Substanz wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert. Hellgelbe PlĂ€ttchen vom Schmp.: 226 bis 228°C.
Beispiel 2
Man wiederholt die in Beispiel 1 angegebene Reaktionsfolge bis zur Stufe c). Anschliessend erhitzt man den erhaltenen 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonylbenzoesÀuremethylester mit Kaliumphenolat 2 Stunden auf 190 bis 200°C.
Die Reaktionsmischung wird gekĂŒhlt, in Aceton aufgenommen und nach Abtrennen der anorganischen Bestandteile in der in Stufe d) beschriebenen Weise aufgearbeitet. Man erhĂ€lt 3-Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethyIaminomethylen-aminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester der analog der in Beispiel 1 angegebenen Weise in das gewĂŒnschte Endprodukt ĂŒberfĂŒhrt werden kann.
Beispiel 3
a) Man wiederholt die in Beispiel 1 angegebene Reaktionsfolge mit dem Unterschied, dass die katalytische Hydrierung des 3-Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonylbenzoesĂ€uremethylesters im Autoklaven bei 50°C und 50 atm durchgefĂŒhrt wird. Nach dem AbkĂŒhlen wird der gewĂŒnschte 3-Amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminome-thylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester in der im Beispiel le) beschriebenen Weise isoliert.
b) Man wiederholt die in Beispiel 1 angegebene Reaktionsfolge mit dem Unterschied, dass die katalytische Hydrierung des 3-Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonylbenzoesĂ€uremethylesters in Dimethylformamid (DMF) mit Raney-Nickel bei Zimmertemperatur und Normaldruck durchgefĂŒhrt wird. Nach der Filtration des Katalysators wird die DMF-Lösung auf Eis gegeben. Man erhĂ€lt 3-Amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethyIenamino-sulfonylbenzoesĂ€uremethylester vom Schmp.: 255 bis 256°C.
Beispiel 4
Die im Beispiel 1 angegebene Reaktionsfolge wird wiederholt mit dem Unterschied, dass als Ausgangsverbindung der 4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomethyIenaminosulfonylbenzoe-sÀuremethylester eingesetzt wird.
a) 4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesÀuremethylester
Zu einer Lösung von 74,9 g (0,3 Mol) 4-Chlor-5-sulfa-moylbenzoesĂ€uremethylester in 183 g (2,5 Mol) Dimethylformamid wird bei — 10°C 90 ml (1,25 Mol) Thionylchlorid zugetropft, und wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Man erhĂ€lt so 4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonylbenzoesĂ€uremethylester vom Schmp.: 174 bis 176°C.
b) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-
sulfonylbenzoesÀuremethylester
Unter den gleichen Bedingungen, wie in Beispiel lb) angegeben, werden 36,5 g (0,12 Mol) 4-Chlor-5-N,N-dime-thylaminomethylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester umgesetzt. Man erhĂ€lt ein Gemisch von 3-Nitro-4-chlor-5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesĂ€ure und 3--Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosuIfonyl-benzoesĂ€uremethylester. Das Gemisch wird durch Behandeln mit 5%igem wĂ€ssrigem Natriumcarbonat getrennt. Man erhĂ€lt 3 -Nitro-4-chlor-5-N ,N-dimethy laminomethylenamino-sulfonylbenzoesĂ€uremethylester vom Schmp. 168 bis 169°C und nach dem AnsĂ€uern 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonylbenzoesĂ€ure vom Schmp. 270 bis 272°C, die in der im Beispiel lc) beschriebenen Weise ebenfalls in den Ester ĂŒberfĂŒhrt werden kann.
Die weitere Umsetzung erfolgt dann in der im Beispiel 1 beschriebenen Reaktionsfolge.
Beispiel 5
Die im Beispiel 1 beschriebene Nitrierung wird mit dem Unterschied durchgefĂŒhrt, dass anstelle des Methylesters der Äthylester eingesetzt wird.
a) 4-Chlor-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-
benzoesÀureÀthylester
Zu einer Lösung von 65 g (0,25 Mol) 4-Chlor-4-sulf-amoylbenzoesĂ€ureĂ€thylester in 183 g (2,5 Mol) DMF wird bei — 10°C 90 ml (1,25 Mol) Thionylchlorid zugetropft und wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhĂ€lt 4-Chlor-5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesĂ€ureĂ€thylester, Kristalle vom Schmp.: 119 bis 121°C.
b) 3-Nitro-4-chlor-5-N ,N-dimethylaminomethylenamino-
sulfonylbenzoesaureÀthylester
Unter den gleichen Bedingungen wie in Beispiel 4 angegeben, werden 38,3 g (0,12 Mol) 4-Chlor-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonylbenzoesÀureÀthylester umgesetzt. Die Trennung des Nitroesters und der NitrosÀure erfolgt wie in Beispiel 4 angegeben. Man erhÀlt 3-Nitro-4--chlor-5-N,N-dimethylaminamethylenaminosulfonylbenzoe-sÀureÀthylester, Kristalle vom Schmp. 182 bis 184°C und nach dem AnsÀuern der wÀssrigen Lösung 3-Nitro-4-chlor--5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesÀure, Kristalle vom Schmp. 270 bis 272°C, identisch nach Schmp. und Mischung mit der im Beispiel lb) beschriebenen CarbonsÀure.
Beispiel 6
3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesÀure
Die im Beispiel 1 beschriebene Reaktionsfolge wird bis zur Stufe des 3-Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminome-thylenaminosulfonylbenzoesĂ€ureesters wiederholt. Anschliessend werden 100 g 3-Nitro-4-phenoxy-5-N,N-dimethylamino--methylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester in 500 ml 2n NaOH unter RĂŒckfluss 2 Stunden gekocht. Nach dem AbkĂŒhlen wird mit konzentrierter SalzsĂ€ure angesĂ€uert. Man erhĂ€lt 3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesĂ€ure als Kristalle vom Schmp.: 254 bis 255°C.
Beispiel 7
4-Phenoxy-3-( 1 -pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesÀure-methylester
36,2 g 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyIbenzoe-sÀure werden in 200 ml Methanol und 7 ml konz. H2S04 ge5
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löst und 4 bis 6 Stunden am RĂŒckfluss erhitzt. Beim AbkĂŒhlen kristallisiert der Ester aus.
Umkristallisation aus Methanol, Schmp.: 191°C.
Beispiel 8
4-Phenylthio-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesÀure
Die in Beispiel 1 angegebene Reaktionsfolge zur Herstellung von 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesÀuremethylester wird wiederholt:
a) 3-Nitro-4-phenylthio-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesÀuremethylester
Eine Lösung von 21g (0,06 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethyl-ester 7,7 g (0,07 Mol) Thiophenol und 8,2 g (0,077 Mol) Na-triumcarbonat in 100 ml DMF wird 2 Stunden unter RĂŒckfluss gekocht. Nach AbkĂŒhlen und Filtrieren wird die Lösung auf Eis/Wasser gegeben und 1 Stunde nachgerĂŒhrt. Der Niederschlag wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt wird aus Aceton/Methanol umkristallisiert. Man erhĂ€lt 3-Nitro-4-phenylthio-5-N,N-dime-thylaminomethylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester, als Kristalle vom Schmp.: 207°C.
b) 3-A mino-4-phenylthio-5-N ,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesÀuremethylester
2 g (0,0047 Mol) 3-Nitro-4-phenylthio-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester werden mit Raney-Nickel in 30 ml DMF bei Zimmertemperatur und Normaldruck 8 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abgesaugt, mit warmem DMF gewaschen und das DMF-Fil-trat auf Eis/Wasser gegeben.
Man erhÀlt den 3-Amino-4-phenylthio-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester aus Aceton als Kristalle vom Schmp. 214 bis 215°C.
c) 3-N-Succinimido-4-phenylthio-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester
35 g (0,089 Mol) 3-Amino-4-phenylthio-5-dimethyl-aminomethylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester wird mit 26,6 g (0,2668 Mol) BernsteinsĂ€ureanhydrid fein verrieben und 2 Stunden bei 175°C geschmolzen. Nach AbkĂŒhlen auf 150°C wird mit 100 ml DMF verdĂŒnnt und die Lösung langsam auf Eis/Wasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und aus DMF/CH3OH umkristallisiert. Schmp.: 261 bis 263°C.
d) 4-Phenylthio-3-(l-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester
Zu einer Lösung von 32 g 3-N-Succinimido-4-phenyl-thio-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoe-sĂ€uremethylester und 17,5 ml BF3-Ätherat in 135 ml absolutem Diglyme wird unter gutem RĂŒhren eine Lösung von 5,1 g NaBH,, in 135 ml abs. Diglyme bei einer Temperatur von 0 bis 10°C zugetropft. Nach 2 Stunden wird hydrolysiert und das Produkt durch weitere Wasserzugabe ausgefĂ€llt.
e) Das ausgefĂ€llte Rohprodukt wird mit 2n NaOH am RĂŒckfluss erhitzt bis eine klare Lösung entstanden ist. Die 4-Phe-nylthio-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesĂ€ure wird mit 2n HCl ausgefĂ€llt und aus CHsOH/H..O umkristallisiert.
Schmp.: 237 bis 238°C.
Beispiel 9
4-Phenylthio-3-[ l-(3-methylpyrrolidinyl)]-5-sulfamoyl-benzoesÀure
5 a) 3-Amino-4-phenylthio-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester Eine Lösung von 110 g 3-Nitro-4-phenylthio-5-N,N-dime-thylaminomethylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester in 400 ml DMF wird ĂŒber — 10 g Raney-Nickel 8 Stunden bei io 40°C und 100 atm hydriert. Der Katalysator wird filtriert und die Lösung auf Eis gegeben. Der Niederschlag wird filtriert, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert.
Schmp.: 214 bis 215°C.
15 b) 3N-(3-Methylsuccinimido)-4-phenylthio-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester 40 g (— 0,1 Mol) 3-Amino-4-phenylthio-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester werden mit 34 g (0,3 Mol) MethylbernsteinsĂ€ureanhydrid 2,5 Stun-2o den bei 175°C geschmolzen. Nach dem AbkĂŒhlen auf 150°C wird mit 100 ml DMF verdĂŒnnt und die Lösung langsam auf Eis/Wasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt und aus CHjOH umkristallisiert.
Schmp.: 206 bis 207°C.
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c) 4-Phenylthio-3-[l-(3-methylpyrrolidinyl)]-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester
Zu einer Lösung von 29,4 g 3-N-(3-Methylsuccinimido)--4-phenylthio-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesĂ€uremethylester und 15,9 ml BF3-Ätherat in 120 ml 30 abs. Diglyme tropft man bei 0 bis 10°C eine Lösung von 4,65 g NaBH4 in 120 ml abs. Diglyme hinzu. Nach 2 Stunden RĂŒhren fĂ€llt man das Reaktionsprodukt vorsichtig mit Wasser aus.
Umkristallisation aus CH .OH. Schmp.: 147 bis 148°C.
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d) 4-Phenylthio-3-[l-(3-methylpyrrolidinyl)]-5-sulfamoyl-benzoesÀure
4 g des Esters [Beispiel 9c)] werden in 40 ml 2n NaOH 2 Stunden am RĂŒckfluss erhitzt. Es entsteht eine klare Lö-40 sung. Nach AbkĂŒhlen und AnsĂ€uern mit 2n HCl auf pH 2 bis 3 fĂ€llt die 4-Phenylthio-3-[l-(3-methylpyrrolidinyl)]-5--sulfamoylbenzoesĂ€ure aus. Sie wird aus CHa0H/H20 umkristallisiert. Gelbe Kristalle vom Schmp. 216 bis 217°C.
45 Beispiel 10
4-Phenylsulfinyl-3-[ 1 -( methylpyrrolidinyl) ]-5-sulfamoyl-benzoesÀure
Eine Lösung von 6 g 4-Phenylthio-3-[l-(methylpyrrolidi-50 nyl)]-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoe-sĂ€ure in 70 ml Eisessig und 15 ml 30%ige H-,02 wird bei 5 bis 20°C gerĂŒhrt. Nach 20 Stunden wird die Lösung auf «Eiswasser» gegeben. Der Niederschlag wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und mit 30 ml 2n NaOH 2 Stunden bei 55 100°C hydrolysiert. Das Hydrolysat wird filtriert und in der KĂ€lte unter RĂŒhren mit 2n HCl auf pH 2 bis 3 angesĂ€uert; dabei fĂ€llt 4-Phenylsulfoxy-3-[l-(methylpyrrolidinyl)]-5--sulfamoylbenzoesĂ€ure aus. Durch Umkristallisation aus Methanol/Wasser erhĂ€lt man gelbe Kristalle vom Fp.: 143 6o bis 145°C unter Zers.
Beispiel 11
4-(4'-Nitrophenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoe-
sÀure
65 a) 3-N-Succinimido-4-(4'-nitrophenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester 35 g 3-N-Succinimido-4-phenoxy-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester werden bei
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— 20 bis — 10°C portionsweise in 200 ml rauchende SalpetersĂ€ure eingetragen. Es wird 10 Minuten gerĂŒhrt und dann die Mischung auf etwa 2 Liter Eis/Wasser gegeben. Es wird 1 Stunde nachgerĂŒhrt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und gut mit Wasser gewaschen. Man erhĂ€lt den 3-N--Succinimido-4-(4'-nitrophenoxy)-5-N,N-dimethylaminome-thylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester in sehr guter Ausbeute als weisses kristallines Pulver vom Schmp. 260 bis 261°C.
b) 4-(4'-Nitrophenoxy)-3-(l-pyrrolidinylj-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester 30 g des Imids [Beispiel IIa)] werden in etwa 250 ml absolutem Diglyme suspendiert und 22 ml BF3-Ätherat zugegeben. Dann tropft man bei 50 bis 60°C eine Lösung von 3,2 g NaBH4 in 250 ml abs. Diglyme hinzu. Nach 1,5 Stunden hydrolysiert man das ĂŒberschĂŒssige Reduktionsmittel mit wenig Wasser und fĂ€llt den 4-(4'-Nitrophenoxy)-3-(l-pyrroli-dinyl)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoe-sĂ€uremethylester mit Eiswasser aus. Hellgelbe Kristalle aus Methanol vom Schmp.: 216 bis 217°C.
c) 4-(4'-Nitrophenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-siilfamoyIbenzoesÀure
24 g des Esters [Beispiel 1 lb)] werden bis zur klaren Lösung etwa 1,5 Stunden in 200 ml In NaOH und etwas Methanol als Lösungsvermittler auf dem Dampfbad erhitzt. Anschliessend wird nach dem AbkĂŒhlen die freie SĂ€ure mit 2n HCl ausgefĂ€llt.
Die 4-(4'-Nitrophenoxy)-3-(l-pyrrolidinyI)-5-sulfamoyl-benzoesÀure wird aus GlykolmonomethylÀther/Wasser umkristallisiert. Hellbraune Kristalle vom Schmp. 235 bis 238°C unter Zersetzung.
Beispiel 12
4-(4'-Aminophenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoe-sÀure
18,5 g 4-(4'-Nitrophenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesÀure werden in Dimethylformamid gelöst und mit Ra-ney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck 8 Stunden hydriert. Nach der Filtration wird die 4-(4'-Aminophen-oxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesÀure mit Wasser ausgefÀllt. Braune Kristalle aus DMF/HaO vom Schmp.: 234 bis 240°C unter Zersetzung. Die Verbindung kristallisiert mit Yi Mol Dimethylformamid, das auch durch andauerndes Trocknen im Vakuum bei 120 bis 150°C nicht entweicht.
Beispiel 13
4-(4'-Hydroxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesĂ€ure a) 3-Nitro-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester 87,5 g (0,25 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester werden in 500 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und 77,5 g (0,35 Mol) Natrium-4-benzyl-oxyphenolat zugegeben. Unter gutem RĂŒhren erhitzt man die Reaktionsmischung 3 bis 4 Stunden am RĂŒckfluss. Nach dem AbkĂŒhlen tropft man die trĂŒbe Lösung in 3 Liter Eis/Wasser. Der ausfallende gelbe Niederschlag wird abgenutscht, gut mit Wasser gewaschen und aus Methanol umkristallisiert. Man erhĂ€lt 94 g 3-Nitro--4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester in gelben Kristallen vom Schmp. 132°C.
b) 3-Amino-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester
94 g 3-Nitro-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester werden 5 in 1,5 Liter Dimethylformamid gelöst und mit Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck 6 bis 7 Stunden hydriert. Danach wird filtriert und die klare Lösung in Eis/Wasser getropft. Der ausgefallene 3-Amino-4-(4'-benzyloxy-phenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-,o benzoesÀuremethylester wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhÀlt etwa 70 g in weissen Kristallen vom Schmp.
170°C.
c) 3-N-Succinimido-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5-N,N-dime-15 thylaminomethylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester
48,3 g (0,1 Mol) 3-Amino-4-(4'-benzyloxyphenoxy)-5--N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesĂ€ure-methylester werden in 250 ml abs. Dioxan gelöst und zum Sieden erhitzt. Dazu tropft man langsam und gleichmĂ€ssig 20 je eine Lösung von 24,5 g (■—■ 0,16 Mol) BernsteinsĂ€uredichlorid in 100 ml abs. Aceton und eine Lösung von 16 ml Pyridin (■— 0,2 Mol) in 100 ml abs. Aceton in die siedende Lösung. Nach etwa 2 Stunden unter RĂŒckfluss wird die Reaktionsmischung eingedampft und der RĂŒckstand mit Methanol 25 versetzt. Das entstandene Imid kristallisiert aus und kann aus Methanol und wenig Aceton umkristallisiert werden. Man erhĂ€lt etwa 45 g weisse Kristalle vom Schmp. 228°C.
d) 4-(4'-Benzyloxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-N,N-dime-30 thylaminomethylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester
■ 35,5 g Imid werden in 200 ml abs. Diglyme suspendiert und 16,8 ml BFS-Ätherat zugegeben. Dann tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 5 g NaBH.j in 200 ml abs. Diglyme hinzu und rĂŒhrt etwa H Stunde nach. Das ĂŒber-35 schĂŒssige Reduktionsmittel wird vorsichtig durch Zugabe von Wasser und wenig verdĂŒnnter HCl zerstört (SchĂ€umen!), und das Produkt schliesslich mit 1 Liter Wasser ausgefĂ€llt. Durch Umkristallisation aus Methanol erhĂ€lt man 31,6 g 4-(4'-Benzyloxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-N,N-dimethyl-40 aminomethylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester vom Schmp. 152°C.
e) 4-(4'-Benzy!oxyphenoxy)-3-( l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesÀure
45 31 g des Esters [Beispiel 13d] werden in etwa 300 ml 2n NaOH suspendiert und auf dem Dampfbad erhitzt. Wenn eine klare Lösung entstanden ist, lĂ€sst man erkalten und fĂ€llt die 4-(4'-Benzyloxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesĂ€ure mit 2n HCl aus (pH — 3). Die SĂ€ure wird aus Methanol umkristallisiert. Weissgelbe Kristalle vom Schmp.: 226 bis 228°C.
NMR-Daten: (D„-DMSO, 60 MHz, TMS) 8 = 1,73 (quasi-s; 4H), 8 = 3,24 (quasi-s; 4H), 5 = 5,05 (s; 2H), 5 = 6,6 bis 7,9 (m; 13H).
55 f) 4-(4'-Hydroxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-suljamoyl-benzoesÀure
9,5 g [4-(4'-Benzyloxyphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5--sulfamoylbenzoesĂ€ure werden in Wasser durch Zugabe der Ă€quivalenten Menge KOH gelöst und mit Raney-Nickel bei 60 50°C und 100 at im Autoklaven 5 Stunden hydriert. Danach wird filtriert und die 4-(4'-Hydroxyphenoxy)-3-(l-pyrroIidi-nyl)-5-sulfamoylbenzoesĂ€ure mit 2n HCl ausgefĂ€llt (pH ■—‱ 3). Man erhĂ€lt durch Umkristallisation aus CH:i0H/H20 6,2 g hellgelbe Nadeln vom Schmp. 271 bis 273°C.
65 NMR-Daten: (D(i-DMSO, 60 MHz, TMS) 5 = 1,73 (quasi-s; 4H), 5 = 3,24 (quasi-s; 4H), 6 = 6,64 (quasi-s; 4H), 5 = 7,24 (s; 2H), 5 = 7,58 (d; 1H), 5 = 7,88 (d; 1H), 8 = 9,0 [s(breit); 1H].
621776
12
Beispiel 14
4-(4'-Methylphenoxy)-3-(3-pyrrolin-l-yl)-5-sulfamoyl-benzoesÀure a) 3-N-(3-Chlorsuccinimido)-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesÀureme-thylester
25 g 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester werden zusammen mit 25,9 g ChlorbemsteinsÀureanhydrid bei 180°C verschmolzen. Nach etwa 2,5 Stunden ist die Reaktion beendet, und das entstandene Imid wird mit CHaOH ausgefÀllt. Weisse Kristalle vom Schmp.: 294 bis 295°C (bei 215 bis 216°C sintert die Substanz).
b) 20 g Imid werden in Diglyme suspendiert und 10,3 ml BF3-Ätherat zugegeben. Dann tropft man bei Raumtemperatur eine Diglymelösung von 3,1 g NaBH4 hinzu und rĂŒhrt 2 bis 3 Stunden nach. Das Produkt wird als Öl mit etwas 2n HCl und viel Wasser ausgefĂ€llt, abgetrennt und sofort mit 2n NaOH auf dem Dampfbad verseift. Aus der klaren Lösung fĂ€llt man das Produkt mit 2n HCl aus. Es handelt sich um ein Gemisch aus 4-(4'-Methylphenoxy)-3-pyrrolin-l-yl)-5--sulfamoylbenzoesĂ€ure und 4-(4'-Methylphenoxy)-3-(3-chlor--l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesĂ€ure. Das Gemisch wird getrocknet, in DMSO gelöst und die 5-fach molare Menge Kalium-t-butylat zugegeben. Man erwĂ€rmt die Mischung 2 bis 3 Stunden auf 120°C, sĂ€uert danach bei Raumtemperatur mit 2n HCl an und fĂ€llt das Produkt mit H20 aus. Man erhĂ€lt die 4-(4'-Methylphenoxy)-3-(3-pyrrolin-l-yl)-5-sulfamoyl-benzoesĂ€ure durch Umkristallisation aus CH30H/H20 oder Acetonitril als weissgelbe Kristalle vom Schmp. 270 bis 272°C.
Beispiel 15
4-(4'-Methylphenoxy)-3-(3-phenyl-l-pyrrolidinyl)-5-sulf-amoylbenzoesÀure a) 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminome-thylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester
Eine Lösung von 235 g (0,67 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5--N,N-dimethylaminomethylenaminosuIfonylbenzoesĂ€ure-methylester und 140 g (— 0,96 Mol) Kalium-4-methylphe-nolat in 1 Liter abs. DMF wird 2 Stunden bei 90 bis 100°C gerĂŒhrt. Danach tropft man die kalte Lösung langsam unter krĂ€ftigem RĂŒhren in 4 bis 5 Liter Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen und aus CH3OH umkristallisiert.
Gelbe Kristalle vom Schmp.: 200 bis 201°C.
b) 3-Amino-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester
171 g 3-Nitro-4-(4'-methylphenoxy)-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester werden mit Raney-Nickel in einem Lösungsmittelgemisch von CH3OH-Essigester/DMF bei 50°C und 100 atm 8 Stunden hydriert. Danach wird abgenutscht, mit DMF nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der RĂŒckstand wird aus CH^OH umkristallisiert. Weisse Kristalle vom Schmp.: 172 bis 173°C.
c) 3-N-(3-Phenylsuccinimido)-4-(4'-methylphenoxy)-5-NJSl--dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesÀureme-thylester
15 g der Aminoverbindung [Beispiel 15b)] werden zusammen mit 20 g PhenylbernsteinsĂ€ureanhydrid 2 Stunden bei 180 bis 190°C geschmolzen. Durch Zugabe von Methanol fĂ€llt das Imid aus. Es wird aus Äthanol umkristallisiert.
Weisse Kristalle vom Schmp.: 249 bis 250°C.
d) 4-(4'-Methylphenoxy)-3-(3-phenyl-l-pyrrolidinyl)-5--sulfamoylbenzoesÀure
24,5 g Imid [Beispiel 15c)] werden in 225 ml abs. Diglyme suspendiert und 24 ml BFS-Ätherat zugegeben. Dann tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,5 g NaBH4 in 200 ml Diglyme hinzu und erwĂ€rmt unter RĂŒhren 1 Stunde auf 60 bis 80°C. Das Produkt wird mit Eis/Wasser ausgefĂ€llt, abgetrennt und sofort mit 2n NaOH verseift. Aus der klaren Lösung fĂ€llt man in der KĂ€lte die freie SĂ€ure'mit 2n HCl. Umkristallisation aus Eisessig/H20 oder CH3OH/
h2o.
Schmp.: 204 bis 206°C.
Beispiel 16
4-(4'-Methoxyphenoxy)-3-(3-methyl-l-pyrrolidinyl)-5--sulfamoylbenzoesÀure a) 3-Nitro-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester
Die Reaktion wird analog zu Beispiel 15a) mit Kalium--4-methoxyphenolat durchgefĂŒhrt. Das Rohprodukt wird direkt zur Hydrierung eingesetzt.
b) 3-Amino-4-(4'-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester
Die rohe 3-Nitroverbindung [Beispiel 16a)] wird mit Raney-Nickel in DMF 8 Stunden bei 50°C und 50 atm hydriert. Das entstandene Amin wird vom Raney-Nickel abgetrennt und aus der DMF-Lösung mit Wasser gefÀllt. Umkristallisation aus Methanol; weisse Kristalle vom Schmp.: 141 bis 143°C.
c) 3-N-(3-Methylsuccinimido)-4-(4'-methoxyphenoxy)-5--N,N-dimethy laminomethy lenaminosulfony IbenzoesÀure-methylester
16 g (0,045 Mol) der Aminoverbindung [Beispiel 16b)] werden mit 14 g MethylbernsteinsĂ€ureanhydrid bei 180°C verschmolzen. Nach etwa 2 Stunden versetzt man beim AbkĂŒhlen die noch flĂŒssige Mischung mit CH3OH. Das Imid kristallisiert langsam aus. Es wird aus CH3OH/Aceton umkristallisiert. Weisse Kristalle vom Schmp.: 207 bis 208°C.
d) 4-(4'-Methoxyphenoxy)-3-(3-methyl-l-pyrrolidinyl)-5--sulfamoylbenzoesÀure
16,5 g (0,033 Mol) Imid [Beispiel 16c)] werden in 150 ml abs. Diglyme suspendiert und 9 ml BortrifluoridĂ€therat zugefĂŒgt. Dann tropft man unter RĂŒhren bei 0 bis 10°C eine Lösung von 2,7 g NaBH4 in 150 ml Diglyme hinzu. Man lĂ€sst 15 Minuten bei Raumtemperatur nachrĂŒhren und fĂ€llt das Produkt mit wenig HCl und viel Wasser aus. Das Rohprodukt wird in 2n NaOH suspendiert und bis zur klaren Lösung erwĂ€rmt. Durch AnsĂ€uern auf pH 3 erhĂ€lt man die freie SĂ€ure, die aus CH30H/H20 umkristallisiert werden kann.
Hellgelbe Kristalle vom Schmp. 190°C.
Beispiel 17
4-(4'-Fluorphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoe-sĂ€ure a) 3-Nitro-4-(4'-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminome-thylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester Eine Lösung von 210 g (0,6 Mol) 3-Nitro-4-chlor-5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethyl-ester und 120 g Natrium-4-fluorphenolat in 800 ml abs. DMF wird 3 bis 4 Stunden bei 120 bis 130°C gerĂŒhrt. Danach tropft man die kalte Lösung langsam unter krĂ€ftigem RĂŒhren in 4 bis 5 Liter Eiswasser. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht, gut mit Wasser gewaschen, mit Aceton in der
5
10
15
20
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30
35
40
45
50
55
60
65
13
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Hitze digeriert und danach aus GlykolmonomethylÀther umkristallisiert.
Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 224 bis 225°C.
b) 3-Amino-4-(4'-fluorphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester
140 g der Nitroverbindung [Beispiel 17a)] werden in DMF gelöst und mit Raney-Nickel bei 50°C und 50 atm 8 Stunden hydriert. Danach wird vom Raney-Nickel abgenutscht und die Lösung in Eiswasser getropft. Die ausgefallene Substanz wird abgetrennt und mit CHsOH und anschliessend mit Äther gewaschen. Die praktisch reine Substanz kann aus GlykolmonomethylĂ€ther umkristallisiert werden.
Weisse Kristalle vom Schmp.: 234 bis 236°C.
c) 3-N-Succinimido-4-(4'-fluorphenoxy)-5-N ,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonylbenzoesÀuremethylester 31,6 g (0,08 Mol) der Aminoverbindung [Beispiel 17b]
werden zusammen mit 20 g BernsteinsÀureanhydrid bei 180 bis 200°C geschmolzen. Nach 1,5 bis 2 Stunden fÀllt man das Imid durch Zugabe von CH3OH und etwas H20 aus. Es wird aus GlykolmonomethylÀther umkristallisiert.
Weisse Kristalle vom Schmp.: 291 bis 293°C.
d) 4-(4'-Fluorphenoxy)-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesÀure
34 g Imid [Beispiel 17c)] werden in 300 ml abs. Diglyme suspendiert und 19 ml BF,3-Ätherat zugegeben. Dann tropft man bei einer Temperatur von 0 bis 15°C eine Lösung von 5 g NaBH4 in 200 ml abs. Diglyme hinzu. Danach rĂŒhrt man etwa 1 Stunde bei 30 bis 40°C bis eine klare Lösung entstanden ist. Das Produkt wird mit Eiswasser ausgefĂ€llt und sofort mit 2n NaOH verseift. Aus der klaren Lösung fĂ€llt man in der KĂ€lte die freie SĂ€ure mit 2n HCl.
Umkristallisation aus CHa0H/H„0. Schmp.: 250 bis 252°C, hellgelbe Kristalle.
Beispiel 18
4-(4'-Fluorphenoxy)-3-(3'-methyl-l-pyrrolidinyl)-5-sulf-amoylbenzoesÀure a) 3-N-(3'-Methylsuccinimido)-4-(4'-fluorphenoxy)-5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesaureme-thylester
Die Reaktion wird analog zu Beispiel 17c) mit MethylbernsteinsĂ€ureanhydrid durchgefĂŒhrt. Das nach der Reaktion ausgefĂ€llte Imid wird nach dem Abnutschen mit CH3OH und Äther gewaschen. Weisse Kristalle vom Schmp.: 228 bis 229°C.
b) 4-(4'-Fluorphenoxy)-3-(3'-methyl-l-pyrrolidinyl)-5--sulfamoylbenzoesÀure
Analog Beispiel 17d. Umkristallisation aus CH30H/H20 60 : 40 oder Acetonitril.
Schmp.: 242 bis 243°C, hellgelbe Kristalle.
Beispiel 19
4-(4'-Chlorphenoxy)-3-(3'-methyl-l-pyrrolidinyl)-5-sulf-amoylbenzoesĂ€ure a) 3-Nitro-4-(4'-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylaminome-thylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester Eine Lösung von 164 g 3-Nitro-4-chlor-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester und 117 g Kalium-p-chlorphenolat in 800 ml frisch destilliertem DMF wird 2 bis 3 Stunden am RĂŒckfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter krĂ€ftigem RĂŒhren in die 4-fache Menge Eis/H„0 getropft. Das dabei ausfallende Produkt wird abgetrennt und mit CH3OH/Aceton ausgekocht.
Schmp.: 227 bis 228°C.
5
b) 3-A mino-4-(4'-chlorphenoxy)-5-N,N-dimethylamino-methylenaminosulfonylbenzoesĂ€uremethylester 130 g der Nitroverbindung [Beispiel 19a)] werden in 1 Liter DMF mit Raney-Nickel 9 Stunden bei 50 atm und 50°C io hydriert. Die Lösung wird nach dem Absaugen des Raney-Nickels eingeengt, und der RĂŒckstand mit CH3OH ausgekocht.
Weisse Substanz vom Schmp.: 207 bis 208°C.
15 c) 3-N-(3'-Methylsuccinimido)-4-(4'-chlorphenoxy)-5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulfonylbenzoesÀure-methylester
30 g der Aminoverbindung [Beispiel 19b)] werden mit 27,4 g MethylbernsteinsÀureanhydrid 2 Stunden bei 190 bis 20 200°C geschmolzen. Danach wird das Imid durch Zugabe von CH3OH und wenig HaO ausgefÀllt und aus CHaOH umkristallisiert.
Weisse Kristalle vom Schmp.: 162 bis 164°C (hochviskoses öl, das erst bei 197 bis 198°C zerlÀuft).
25
b) 4-(4'-Chlorphenoxy)-3-(3'-methyl-l-pyrrolidinyl)-5--sulfamoylbenzoesÀure
15,3 g Imid [Beispiel 19c)] werden in 150 ml absolutem Diglyme suspendiert und 8 ml BF3-Ätherat zugegeben. Dann 30 tropft man bei 0 bis 10°C eine Lösung von 2,35 g NaBH4 in 100 ml abs. Diglyme hinzu. Es wird % Stunde bei Raumtemperatur nachgerĂŒhrt, und dann das Produkt mit Wasser ausgefĂ€llt. Das so erhaltene Rohprodukt wird sofort mit 2n NaOH unter RĂŒckfluss verseift. Aus der klaren erkalteten 35 Lösung erhĂ€lt man die SĂ€ure mit 2n HCl; Umkristallisation aus CH30H/H20 oder Acetonitril.
Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 257 bis 258°C.
40 Beispiel 20
4-Phenoxy-3-(3' ,3'-dimethyl-l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesÀure a) 3-N-(3',3'-Dimethylsuccinimido)-4-phenoxy-5-N,N-di-45 methylaminomethylenaminosulfonylbenzoesÀuremethyl-
ester
47 g 3-Amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethylaminomethylen-aminosulfonylbenzoesÀuremethylester werden mit 47,9 g 3,3--DimethylbernsteinsÀureanhydrid bei 180 bis 190°C etwa 1 so bis 2 Stunden geschmolzen. Danach wird das Imid mit CH,-OH und wenig H..O ausgefÀllt und aus CH3OH umkristallisiert.
Weisse Kristalle vom Schmp.: 217 bis 218°C.
55 b) 4-Phenoxy-3-(3',3'-dimethyI-l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyI-
benzoesÀure
43 g Imid [Beispiel 20a)] werden in 500 ml abs. Diglyme suspendiert und 35 ml BF3-Ätherat zugefĂŒgt. Dann tropft 60 man bei Raumtemperatur eine Lösung von 7 g NaBH, in 400 ml abs. Diglyme hinzu und rĂŒhrt etwa 2 Stunden bei 50 bis 60°C. Das Produkt wird mit HaO ausgefĂ€llt und sofort mit 2n NaOH verseift. Aus der klaren Lösung fĂ€llt man die freie SĂ€ure in der KĂ€lte mit 2n HCl aus.
65
Umkristallisation aus CH30H/H20 oder Acetonitril. Hellgelbe Kristalle vom Schmp.: 244 bis 246°C unter Zersetzung.
621776
14
Beispiel 21
4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-dimethylsulfamoylbenzoesÀure
7,2 g (0,02 Mol) 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulf-amoylbenzoesĂ€ure werden in 100 ml In NaOH gelöst und mit 10 ml Dimethylsulfat versetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur gut gerĂŒhrt. Nach etwa 30 Minuten fĂ€llt eine weisse flockige Substanz aus. Sie wird abgenutscht und mit 2n NaOH auf dem Dampfbad erwĂ€rmt. Nachdem eine klare Lösung entstanden ist, lĂ€sst man abkĂŒhlen und fĂ€llt die 4-Phenoxy-3-(l-pyrrolidmyl)-5-dimethyl-sulfamoylbenzoe-sĂ€ure mit 2n HCl aus. Die Substanz kann aus Methanol/Wasser umkristallisiert werden. Gelbe Fasern vom Schmp. 214 bis 215°C.
Beispiel 22
4-Phenylsulfoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesÀure
Eine Lösung von 7,8 g 4-Phenylthio-3-(l-pyrrolidinyl)--5-sulfamoylbenzoesĂ€ure in 130 ml Eisessig und 20 ml 30%-ige Ha02 wird bei R.T. gerĂŒhrt. Der Fortgang der Reaktion wird dĂŒnnschichtchromatographisch verfolgt. Nach 20 Stunden wird die Lösung auf — 800 ml Eiswasser gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Umkristallisation aus Methanol/Wasser gibt 4-Phenylsulfoxy-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesĂ€ure; gelbe Kristalle vom Fp.: 142 bis 144°C unter Zers.
Beispiel 23
4-Phenylsulfonyl-3-(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesÀure
Eine Lösung von 11,8 g (0,3 Mol) 4-Phenylsulfinyl-3--(l-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesĂ€ure in 130 ml Eisessig und 20 ml 30% ige H,02 wird etwa 30 Stunden bei Raumtemperatur gerĂŒhrt. Der Fortgang der Reaktion wird dĂŒnnschichtchromatographisch (Toluol/Eisessig 4 : 1) verfolgt.
Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung in Eiswasser getropft, der sich gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus CH30H/H20 umkristallisiert.
Gelbe Kristalle vom Schmp.: 170 bis 172°C unter Zers.
5
Beispiel 24 (EinfĂŒhrung der Schutzgruppe B)
a) 3-Nitro-4-chlor-5-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-io benzoesÀure-methylester (IX)
30 g 3-Nitro-4-chlor-5-sulfamoyl-benzoesĂ€uremethylester werden in Dimethylformamid gelöst. Danach tropft man langsam bei — 10°C 36 ml Thionylchlorid hinzu, lĂ€sst auf Raumtemperatur kommen und rĂŒhrt 2 Stunden nach. Durch 15 Zugabe von Eiswasser fĂ€llt das Produkt aus. Es wird abgetrennt und wenn nötig aus Aceton/CH3OH umkristallisiert.
Es folgen die Reaktionsschritte von Beispiel ld) bis h). Schmp.: 168 bis 169°C.
b) 3-Nitro-4-phenoxy-5-dimethylaminomethylenaminosulfo-nylbenzoesÀuremethylester (X)
3-Nitro-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesÀuremethylester (Schmp. 180 bis 181 °C) wird analog voranstehendem Beispiel umgesetzt. Man erhÀlt den 3-Nitro-4-phenoxy-5-dime-thylaminomethylenaminosulfönylbenzoesÀuremethylester vom Schmp. 193 bis 195°C (aus CH3OH).
Es folgen die Reaktionsschritte von Beispiel le) bis h).
c) 3-A mino-4-phenoxy-5-dimethylaminomethylenamino-sulfonylbenzoesÀuremethylester (XI) 32 g 3-Amino-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesÀuremethyl-
ester (Schmp. 179°C) werden in Dimethylformamid gelöst und bei 50°C mit 0,11 Mol Dimethylformamid-dimethyl-acetal umgesetzt. Man lĂ€sst noch 1 Stunde nachrĂŒhren und 35 fĂ€llt das Produkt mit Eiswasser aus. Umkristall. aus CH3OH. Schmp.: 255 bis 256°C.
Es folgen die Reaktionsschritte von Beispiel 1 f) bis h).
20
25

Claims (12)

  1. 621776
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclisch substituierten 5-SulfamoylbenzoesĂ€urederivaten der Formel I
    r'
    r
    ^n°2S
    VNOz,
    (X)
    coor'
    10
    W umsetzt; diese zu Verbindungen der Formel XI
    nh,
    cooh worin
    R1 und R2 Wasserstoff;
    X eine der Gruppen -OR4 oder -SR4, wobei R4 unsubsti-tuiertes oder durch Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy, Amino, Mono- oder Dialkylamino, Cj-C^-Alkyl oder Cj-C4-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; und A eine gegebenenfalls ungesÀttigte Alkylenkette mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die durch Halogen und/oder Nieder-alkyl oder Aryl substituiert sein kann,
    bedeuten, sowie von deren physiologisch vertrÀglichen Salzen mit Basen oder SÀuren, dadurch gekennzeichnet, dass man SulfamoylbenzoesÀurederivate der Formel VIII
    15
    20
    h.1=n02ÂŁj
    (XI)
    coor
    3
    reduziert, die so erhaltenen 3-Aminoverbindungen mit einer 25 Verbindung der Formel XII
    0:
    30
    X X
    ir
    (XII),
    worin Z ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoff atome und die Symbole L je eine abspaltbare Gruppe oder zusammen 35 ein Sauerstoffatom bedeuten, zu Verbindungen der Formel XIII
    (VIII),
    vno2s-
    ‱ coor
    ,3
    40
    worin
    Y ein Halogenatom; und
    R3 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen 45
    bedeuten, nitriert und die erhaltenen Verbindungen der Formel IX
    H2=N0oIT
    50
    VN02'
    (XIII)
    c00r'
    (IX),
    c00r umsetzt, wobei man die Sulfamoylgruppe in den Verbindungen der Formeln VIII, IX, X, XI oder XIII, spĂ€testens je-jj doch in Verbindungen der Formel XIII, durch EinfĂŒhren einer Schutzgruppe B der Formel
    ,8
    falls man von einer Verbindung der Formel VIII,.worin R3 Wasserstoff bedeutet, ausgegangen ist, zu entsprechenden Verbindungen, worin R3 Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, verestert und mit einer Verbindung X-H, worin X die bei Formel I angegebene Bedeutung hat, zu Verbindungen der Formel X
    60
    R-
  2. i .
    :G - K
    ~,R^
    i wobei Rs, R9 und R10 gleiche oder verschiedene Niederalkyl-65 gruppen bedeuten, wobei Rs auch fĂŒr Wasserstoff stehen kann, und/oder jeweils zwei der Substituenten R8, R9 und R10 auch cyclisch miteinander verbunden sein können, bedeuten, schĂŒtzt, die so erhaltene Verbindung der Formel XIII
    3
    621776
    in Gegenwart von Lewis-SĂ€uren mit Borwasserstoff oder mit komplexen Borhydriden zu Verbindungen der Formel XIV
    ß =
    A eine gegebenenfalls ungesÀttigte Alkylenkette mit 2 Kohlenstoffatomen, die ein- oder mehrfach durch Halogen, Phenyl oder Niederalkyl substituiert sein kann. Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des im 5 kennzeichnenden Teil des Patentanspruchs 1 definierten Verfahrens hergestellt.
    Aus den nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen der Formel I, worin X eine Gruppe -SR4 bedeutet, erhÀlt man durch Oxydation entsprechende Verbindungen, (XIV) io worin X eine Gruppe -SOR4 bzw. -S02R4 bedeutet.
    Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der Formel VIII sind nach verschiedenen Verfahren zugĂ€nglich. Ihre Herstellung gelingt besonders einfach, wenn man von literaturbekannten, in der Sulfamoylgruppe unsubstituierten 15 SulfamoylbenzoesĂ€urederivaten der Formel reduziert, die Gruppe B und die Gruppe R3 hydrolytisch abspaltet und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls in ihre physiologisch vertrĂ€glichen Salze mit SĂ€uren oder Basen ĂŒberfĂŒhrt.
  3. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I in der Gruppe A vorhandene Doppelbindungen hydriert.
  4. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin A eine durch Halogen substituierte gesÀttigte Alkylenkette mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    durch Eliminierung von Halogenwasserstoff eine Doppelbindung einfĂŒhrt.
  5. 4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die in 4-Stellung durch eine Gruppe -SOR4 substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemÀss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I, worin X -SR4 bedeutet, herstellt und diese oxydiert.
  6. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, die in 4-Stellung durch eine Gruppe -S02R4 substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemÀss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I, worin X -SR4 bedeutet, herstellt und diese oxydiert.
  7. 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin die Symbole R1, R3, X und A die in Patentanspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R2 eine Alkyl-gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemÀss Patentanspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese mit R2-abgebenden Mitteln alkyliert.
    20
    h2NO2S
    coor'
    ausgeht und diese mit Hilfe weitgehend literaturbekannter Kondensationsverfahren in die gewĂŒnschten Verbindungen 25 ĂŒberfĂŒhrt. In diesem Zusammenhang sind die folgenden Veröffentlichungen zu zitieren:
  8. J. Org. Chem. 25 (1960) 352 bis 356;
  9. Zh. Org. Khim. 8 (1972) 286 bis 291;
    Liebigs Ann. Chem. 750 (1971) 42;
    30 Zh. Org. Khim. 6 (1970) 9 und 1885;
  10. B. 94 (1961) 2731 bis 2737;
    Ang. Ch. 78 (1966) 147 bis 148;
    Ang. Ch. 80 (1968) 281 bis 282;
  11. B. 97 (1964) 483 bis 489;
    35 B. 96 (1963) 802 bis 8012;
  12. J. Org. Chem. 27 (1962) 4566 bis 4570;
    Ang. Ch. 74 (1962) 781 bis 782;
    Doklady Akad. SSSR 145 (1962) 584.
    Als Ausgangsverbindungen der Formel VIII können die 40 nachfolgend aufgefĂŒhrten Verbindungen eingesetzt werden.
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