CH656616A5

CH656616A5 - Carbonsaeureverbindungen und verfahren zu deren herstellung.

Info

Publication number: CH656616A5
Application number: CH199/85A
Authority: CH
Inventors: Michiaki Tominaga; Yung-Hsiung Yang; Hidenori Ogawa; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1980-10-31
Filing date: 1981-10-30
Publication date: 1986-07-15
Also published as: AR242375A1; NL8104923A; ES507198A0; KR860001944B1; SE8406209D0; ES520638A0; AU524419B2; BE890942A; NO158099C; JPS5777676A; ES8403886A1; NO813678L; GB2086896A; ES520637A0; FR2493320B1; CA1209575A; SE448877B; FR2552760B1; AR242563A1; IT8149588A0

Description

Die Erfindung betrifft neue Carbonsäureverbindungen und deren Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Gegenstand der Erfindung ist also eine Carbonsäureverbindung der Formel (XXIII),

CH im_CHCORc

(XXIII)

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nylniedrigalkanoylgruppe jeweils mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygrup-pen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkano-yloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein können, R6 eine Hydroxygruppe oder eine Niedrigalkoxygruppe, R eine Nitrogruppe oder eine -NHR7 Gruppe, worin R7' ein Wasserstoffatom oder eine Niedrig-alkanoylgruppe ist, und ^ eine Einfach- oder Doppelbindung, mit der Bedingung, dass, wenn R eine Nitrogruppe bedeutet, dann eine Doppelbindung ist.

Die Verbindung der Formel XXIII sind als Zwischenverbindungen für die Vorbereitung von Carbostyrilverbindungen der Formel (I) verwendbar,

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N-R"

und dass man die so erhaltene Verbindung (XXII), um die 20 Verbindung (XXIIIa) zu bekommen, reduziert.

8. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 7, auf den Ausgangsstoff der Formel (XXI), der durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIX),

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(I)

oder deren Salz, worin bedeuten:

R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkanoylgruppe, eine Furoyl-gruppe, eine Pyridylkarbonylgruppe, eine Niedrigalkansulfonyl-gruppe, eineNiedrigalkoxykarbonylgruppe, eine Niedrigalkoxy-karbonyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenylsulfonylgruppe, die mit einer Niedrigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe, eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, wobei die Phenylkarbonylgruppe, Phenyl-niedrigalkylgruppe und Phe-

worin R1, R2 und R3 die vorher angegebene Bedeutung haben.

Die Verbindungen der obigen Formel (I) und deren pharma-35 zeutisch annehmbaren Salze haben eine die Herzmuskelkontraktion stimulierende Wirkung oder eine positive ionotrope Wirkung und eine koronablutflusserhöhende Aktivität und sind als kardiotonische Mittel für die Behandlung von Herzkrankheiten, wie Herzversagen und dergleichen, geeignet. Sie sind vorteilhaft, 40 weil sie nicht oder nur wenig den Pulsschlag erhöhen.

Der Begriff «Niedrigalkyl» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe, Isopropylgruppe, Butylgruppe, t-Butylgruppe, Pentylgruppe oder Hexylgruppe.

Der Begriff «Niedrigalkenyl» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Vinylgruppe, eine Allylgruppe, eine2-Butenylgruppe, eine 3-Butenylgruppe, eine 1-Methylallylgruppe, eine2-Pentenyl-gruppe oder eine 2-Hexenylgruppe.

Der Ausdruck «Niedrigalkynyl» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkynylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Ethynylgruppe, eine 2-Propynylgruppe, eine 2-Butynyl-gruppe, eine 3-Butynylgruppe, eine l-Methyl-2-propynylgruppe, eine 2-Pentynylgruppe oder eine 2-Hexynylgruppe.

Der Ausdruck «Phenyl-niedrigalkyl» bedeutet eine Phenyl-niedrigalkylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, wie eineBenzylgruppe, eine2-Phenylethylgruppe, eine 1-Phenyl-ethylgruppe, eine 3-Phenylpropylgruppe, eine 4-Phenylbutyl-gruppe, eine l,l-Dimethyl-2-phenylethylgruppe, eine 5-Phe-nylpentylgruppe, eine 6-Phenylhexylgruppe oder eine 2-Methyl-3-phenylpropylgruppe.

Der Ausdruck «Niedrigalkoxy» bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, 65 wie eine Methoxygruppe, eine Ethoxygruppe, eine Propoxy-gruppe, eine Isopropoxygruppe, eine Butoxygruppe, eine t-Butoxygruppe, eine Pentyloxygruppe oder eine Hexyloxy-gruppe.

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Der Ausdruck «Niedrigalkanoyl» bedeutet eine geradkettige zoylgruppe, eine 3,4-Difluorobenzoylgruppe, eine 3,5-Dibromo oder verzweigte Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, benzoylgruppe, eine 3,4,5-Trichlorobenzoylgruppe, eine 2-

wie eine Formylgruppe, eine Acetylgruppe, eine Propionyl- Methylbenzoylgruppe, eine 3-Methylbenzoylgruppe, eine 4-

gruppe, eine Butyrylgruppe, eine Isobutyrylgruppe, eine Penta- Methylbenzoylgruppe, eine 2-Ethylbenzoylgruppe, eine 3-Ethy]

noylgruppe, eine t-Butylkarbonylgruppe oder eine Hexanoyl- 5 benzoylgruppe, eine 4-Ethylbenzoylgruppe, eine 3-Isopropyl-

gruppe. benzoylgruppe, eine 4-Hexylbenzoylgruppe, eine 3,4-Dimethyl-

Der Ausdruck «Halogen» bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder benzoylgruppe, eine 2,5-Dimethylbenzoylgruppe, eine 3,4,5-

Jod. Trimethylbenzoylgruppe, eine 2-MethoxybenzoyIgruppe, eine 3

Der Ausdruck «Niedrigalkylendioxy» bedeutet eine gerad- Methoxybenzoylgruppe, eine 4-Methoxybenzoylgruppe, eine 2-

kettige oder verzweigte Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlen- 10 Ethoxybenzoylgruppe, eine 3-Ethoxybenzoylgruppe, eine 4-

stoffatomen, wie eine Methylendioxygruppe, eine Ethylendioxy- Ethoxybenzoylgruppe, eine 4-Isopropoxybenzoylgruppe, eine 4

grappe oder eine Trimethylendioxygruppe. Hexyloxybenzoylgruppe, eine 3,4-Dimethoxybenzoylgruppe,

Der Ausdruck «Niedrigalkansulfonyl» bedeutet eine gerad- eine 3,4-Diethoxybenzoylgruppe, eine 3,4,5-Trimethoxyben-

kettige oder verzweigte Alkansulfonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen- zoylgruppe, eine 2,5-Dimethoxybenzoylgruppe, eine 2-Nitro-

stoffatomen, wie eine Methansulfonylgruppe, eine Ethansulfo- 15 benzoylgruppe, eine 3-Nitrobenzoylgruppe, eine 4-Nitroben-

nylgruppe, eine Propansulfonylgruppe, eine Isopropansulfonyl- zoylgruppe, eine 2,4-Dinitrobenzoylgruppe, eine 2-Aminoben-

gruppe, eine Butansulfonylgruppe, einet-Butansulfonylgruppe, zoylgruppe, eine3-Aminobenzoylgruppe, eine4-Aminobenzoyl eine Pentansulfonylgruppe oder eine Hexansulfonylgruppe. gruppe, eine 2,4-Diaminobenzoylgrappe, eine 2-Cyanobenzoyl-

Der Ausdruck «Niedrigalkoxykarbonyl» bedeutet eine gerad- gruppe, eine 3-Cyanobenzoylgruppe, eine 4-Cyanobenzoyl-

kettige oder verzweigte Alkoxykarbonylgruppe mit 1 bis 6 Koh- 20 gruppe, eine2,4-Dicyanobenzoylgruppe, eine3,4-MethyIendi-

lenstoffatomenindem Alkoxyteil, wie eine Methoxykarbonyl- oxybenzoylgruppe, eine3,4-Ethylendioxybenzoylgrappe, eine gruppe, eineEthoxykarbonylgruppe, einePropoxykarbonyl- 2,3-Methylendioxybenzoylgruppe, eine3-Methyl-4-chloroben-

gruppe, einelsopropoxykarbonylgruppe, eineButoxykarbonyl- zoylgruppe, eine2-Chloro-6-methylbenzoylgruppe, eine 2-

gruppe, eine t-Butoxykarbonylgruppe, eine Pentyloxykarbonyl- Methoxy-3-chlorobenzoylgruppe,eine2-Hydroxybenzoyl-

gruppe oder eine Hexyloxykarbonylgruppe. 25 gruppe, eine3-Hydroxybenzoylgruppe, eine4-Hydroxybenzoyl-

Der Ausdruck «Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkyl» bedeu- gruppe,eine3,4-Dihydroxybenzoylgruppe,eine3,4,5-Trihydro-

tet eine geradkettige oder verzweigte Niedrigalkoxykarbonyl- xybenzoylgruppe, eine 2-Formylaminobenzoylgruppe, eine 3-

niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil Acetylaminobenzoylgruppe, eine 4-Acetylaminobenzoylgruppe und 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil wie eine Methoxykar- eine 2-Acetylaminobenzoylgruppe, eine 3-Propionylaminoben-

bonylmethylgruppe, eine 3-Methoxykarbonylpropylgruppe, 30 zoylgruppe, eine 4-Butyrylaminobenzoylgruppe, eine 2-Isobuty-

eine 4-Ethoxykarbonylbutylgruppe, eine 6-Propoxykarbonylhe- rylaminobenzoylgruppe, eine 3-Pentanoylaminobenzoylgruppe :

xylgruppe, eine 5-Isopropoxykarbonylpentylgruppe, eine 1,1- eine 3-t-ButylkarbonyIaminogruppe, eine 4-Hexanoylaminoben

Dimethyl-2-butoxykarbonylethylgruppe, eine 2-Methyl-3-t- zoylgruppe, eine 2-Methylthiobenzoylgruppe, eine 3-Methyl-

butoxykarbonylpropylgruppe, eine2-Pentyloxykarbonylethyl- thiobenzoylgruppe, eine4-Methylthiobenzoylgruppe, eine 2-

gruppe oder eine Hexyloxykarbonylmethylgruppe. 35 Ethylthiobenzoylgruppe, eine2,6-DiacetylaminobenzoyI-

Der Ausdruck «Phenylsulfonylgruppe, die durch eine Nie- gruppe, eine 3-Isopropylthiobenzoylgruppe, eine 4-Hexylthio-

drigalkylgruppe im Benzolring substituiert sein kann», bedeutet benzoylgruppe, eine3,4-Dimethylthiobenzoylgruppe, eine2,5-

eine Phenylsulfonylgruppe, die durch eine geradkettige oder Dimethylthiobenzoylgruppe, eine 3,4,5-Trimethylthiobenzoyl-

verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ben- grappe, eine 2-Formyloxybenzoylgruppe, eine 3-Acetyloxyben-

zolring substituiert sein kann, wie eine Phenylsulfonylgruppe, 40 zoylgruppe, eine 4-Acetyloxybenzoylgruppe, eine 2-Acetyloxy-

eine p-Toluolsulfonylgruppe, eine 2-Methylphenylsulfonyl- benzoylgruppe, eine 3-Propionyloxybenzoylgruppe, eine 4-

gruppe, eine 3-Ethylphenylsulfonylgruppe, eine4-Propylphenyl- Butyryloxybenzoylgruppe, eine2-Isobutyryloxybenzoylgruppe,

sulfonylgruppe, eine 2-Butylphenylsulfonylgrappe, eine 3-t- eine 3-Pentanoyloxybenzoylgruppe, eine 3-t-Butyryloxybenzoyl

Butylphenylsulfonylgruppe, eine 4-Pentylphenylsulfonylgruppe gruppe, eine4-Hexanoyloxybenzoylgruppe, eine 3,4-Diacetyl-

oder eine 2-Hexylphenylsulfonylgruppe. 45 oxybenzoylgruppe, eine3,4,5-Triacetyloxybenzoylgruppe und

Der Ausdruck «Phenylkarbonylgruppe, die mit 1-3 Niedrig- dergleichen.

alkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyano- Der Ausdruck «Phenyl-niedrigalkylgruppe, die mit 1 bis 3

gruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen,

Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen und Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygrup-

Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxy- 50 pen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen gruppe substituiert sein kann», bedeutet eine Phenylkarbonyl- oder Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylen-

gruppe, die mit 1 bis 3 geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- dioxygruppe substituiert sein kann», bedeutet eine Phenyl-nied-

grappen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann rigalkylgruppe, die mit 1 bis 3 geradkettigen oder verzweigten oder mit Halogenatomen, geradkettigen oder verzweigten Alkyl- Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogenatomen, gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen, Nitro- 55 geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 Koh-

gruppen, Aminogruppen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder lenstoffatomen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen,

verzweigten Alkanoylaminograppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffato- Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten Alkanoylami-

men, geradkettigen oder verzweigten Alkylthiogruppen mit 1 bis nogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder

6 Kohlenstoffatomen, und geradkettigen oder verzweigten AI- verzweigten Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kanoyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit einer fi0 und geradkettigen oder verzweigten Alkanoyloxygruppen mit 1

Alkylendioxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert bis 6 Kohlenstoff atomen oder mit einer Alkylendioxygruppe mit sein kann, wie eine 2-Chlorobenzoylgruppe, eine 3-Chloroben- 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie eine 2-

zoylgruppe, eine 4-Chlorobenzoylgruppe, eine 2-Fluorobenzoyl- Chlorobenzylgruppe, eine 2-(3-Chlorophenyl)-ethylgruppe, eine gruppe, eine 3-Fluorobenzoylgruppe, eine 4-Fluorobenzoyl- l-(4-Chlorophenyl)-ethylgruppe, eine 3-(2-Fluorophenyl)-pro-gruppe, eine2-Bromobenzoylgruppe, eine3-Bromobenzoyl- 65 pylgruppe, eine4-(3-Fluorophenyl)-butylgruppe, eine 1,1-Dime-

gruppe, eine 4-Bromobenzoylgruppe, eine 2-Jodobenzoyl- thyl-2-(4-fluorophenyl)-ethylgruppe, eine 5-(2-Bromophenyl)-

gruppe, eine 4-Jodobenzoylgruppe, eine 3,5-Dichlorobenzoyl- pentylgruppe, eine 6-f 3-Bromophenyl )-hexylgruppe, eine 2-

gruppe, eine 2,6-Dichlorobenzoylgruppe, eine 3,4-Dichloroben- Methyl-3-( 4-bromophenyl)-propylgruppe, eine 3-J odobenzyl-

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gruppe, eine 2-(4-Jodophenyl)-ethylgruppe, eine l-(3,5-Dichlo- gruppe, eine Isobutyrylaminogruppe, eine Pentanoylamino-

rophenyl)-ethylgruppe,eine2-(3,4-Dichlorophenyl)-ethyl- gruppe, eine t-Butylkarbonylaminogruppe oder eine Hexanoyl-

gruppe, eine 3-(2,6-Dichlorophenyl)-propylgruppe, eine 4-(3,4- aminogruppe.

Dichlorophenyl)-butylgruppe, eine 1 ,l-Dimethyl-2-(3,4-difluo- Der Ausdruck «Niedrigalkylthio» bedeutet eine geradkettige rophenyl)-ethylgruppe, eine 5-(3,5-Dibromophenyl)-pentyl- 5 oder verzweigte Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,

gruppe, eine 6-(3,4,5-Trichlorophenyl)-hexylgruppe, eine4- wie eine Methylthiogruppe, eine Ethylthiogruppe, eine Propyl-

Methylbenzylgruppe, eine 2-(2-Methylphenyl)-ethylgruppe, thiogruppe, eine Isopropylthiogruppe, eine Butylthiogruppe,

eine l-(3-Methylphenyl)-ethylgruppe, eine 3-(3-Ethylphenyl)- eine t-Butylthiogruppe, eine Pentylthiogruppe oder eine Hexyl-

propylgruppe, eine 4-(2-Ethylphenyl)-butylgruppe, eine 5-(4- thiogruppe.

Ethylphenyl)-pentylgruppe, eine 6-(3-Isopropylphenyl)-hexyl- io Der Ausdruck «Niedrigalkanoyloxy» bedeutet eine geradket-

gruppe, eine 2-Methyl-3-(4-hexylphenyl)-propylgruppe, eine 2- tige oder verzweigte Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-

(3,4-Dimethylphenyl)-ethylgruppe, eine 2-(2,5-Dimethylphe- atomen, wie eine Formyloxygruppe, eine Acetyloxygruppe, eine nyl)-ethylgruppe, eine 2-(3,4,5-Trimethylphenyl)-ethylgruppe, Propionyloxygruppe, eine Butyryloxygruppe, eine Isobutyryl-

eine 4-Methoxybenzylgruppe, eine 3,4-Dimethoxybenzyl- oxygruppe, eine Pentanoyloxygruppe, eine t-Butylkarbonyl-

gruppe, eine 3,4,5-Trimethoxybenzoylgruppe, eine l-(3-Meth- 15 oxygruppe oder eine Hexanoyloxygruppe.

oxyphenyl)-ethylgruppe, eine 2-(2-Methoxyphenyl)-ethyl- Der Ausdruck «Phenyl-niedrigalkanoyl» bedeutet eine Phe-

gruppe, eine 3-(2-Ethoxyphenyl)-propylgruppe, eine 4-(4-Etho- nylalkanoylgruppe mit einer geradkettigen oder verzweigten xyphenyl)-butylgruppe, eine 5-(3-Ethoxyphenyl)-pentylgruppe, Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkanoylteil,

eine 6-(4-Isopropoxyphenyl)-hexylgruppe, eine 1 ,l-Dimethyl-2- wie eine 2-Phenylacetylgruppe, eine 3-Phenylpropionylgruppe,

(4-hexyloxyphenyl)-ethylgruppe, eine2-Methyl-3-(3,4-dimetho- 20 eine4-Phenylbutyrylgruppe, eine2-Phenylbutyrylgruppe, eine xyphenyl)-propylgruppe,eine2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl- 6-Phenylhexanoylgruppe,eine2-Phenylpropionylgruppe,eine3-

gruppe, eine 2-(3,4-Diethoxyphenyl)-ethylgruppe, eine 2-(3,4,5- Phenylbutyrylgruppe, eine 4-Phenyl-3-methylbutyrylgruppe,

Trimethoxyphenyl)-ethylgruppe, eine l-(2,5-Dimethoxyphe- eine 5-Phenylpentanoylgruppe oder eine 2-Methyl-3-phenylpro-

nyl)-ethylgruppe, eine 3-Nitrobenzylgruppe, eine l-(2-Nitrophe- pionylgruppe.

nyl)-ethylgruppe, eine 2-(4-Nitrophenyl)-ethylgruppe, eine 3- 25 Der Ausdruck «Phenyl-niedrigalkanoylgruppe die mit 1 bis 3 (2,4-Dinitrophenyl)-propylgruppe,eine4-(2-Aminophenyl)- Niedrigalkoxy gruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, butylgruppe, eine 5-(3-Aminophenyl)-pentylgruppe, eine 6-(4- Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxygrup-Aminophenyl)-hexylgruppe, eine 2,4-Diaminobenzylgruppe, pen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen eine 2-Cyanobenzylgruppe, eine 1 ,l-Dimethyl-2-(3-cyanophe- und Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylen-nyl)-ethylgruppe, eine 2-Methyl-3-(4-cyanophenyl)-propyl- 30 dioxygruppe substituiert sein kann», bedeutet eine Phenyl-nied-gruppe, eine 2,4-Dicyanobenzylgruppe, eine 3,4-Methylendio- rigalkanoylgruppe, die mit 1 bis 3 geradkettigen oder verzweig-xybenzylgruppe, eine 3,4-Ethylendioxybenzylgruppe, eine 2,3- ten Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen, Halogenato-Methylendioxybenzylgruppe, eine 2-(3,4-Methylendioxyphe- men, geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 6 nyl)-ethylgruppe, eine l-(3,4-Ethylendioxyphenyl)-ethylgruppe, Kohlenstoffatomen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Aminogrup-eine3-Methyl-4-Chlorobenzylgruppe,eine2-Chloro-6-methyl- 35 pen, Hydroxygruppen, geradkettigen oder verzweigten Al-benzylgruppe, eine 2-Methoxy-3-chlorobenzylgruppe, eine 2- kanoylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, geradketti-Hydroxybenzylgruppe, eine 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-ethyl- gen oder verzweigten Alkylthiogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffgruppe, eine l-(3,4-Dihydroxyphenyl)-ethylgruppe, eine 2-(3- atomen und geradkettigen oder verzweigten Alkanoyloxygrup-Hydroxyphenyl)-ethylgruppe, eine 3-(4-Hydroxyphenyl)-pro- pen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit einer geradkettigen pylgruppe, eine 6-(3,4-Dihydroxyphenyl)-hexylgruppe, eine 3,4-40 oder verzweigten Alkylendioxygruppe, mit 1 bis 4 Kohlenstoff-Dihydroxybenzylgruppe, eine 3,4,5-Trihydroxybenzylgruppe, atomen substituiert sein kann, wie eine 2-(Chlorophenyl)-acetyl-eine 2-Formylaminobenzylgruppe, eine 3-Acetylaminobenzyl- gruppe, eine 2-(3-Chlorophenyl)-acetylgruppe, eine 2-(4-Chlo-gruppe, eine 3-(2-Acetylaminophenyl)-propylgruppe, eine 4-(4- rophenyl)-acetylgruppe, eine 3-(2-Fluorophenyl)-propionyl-Acetylaminophenyl)-butylgruppe, eine 2-Propionylaminobenz- gruppe, eine 4-(3-Fluorophenyl)-butyrylgruppe, eine 2-(4-Fluo-ylgruppe, eine 3-(3-Butyrylaminophenyl)-propylgruppe, eine 4- 45 rophenyl)-acetylgruppe, eine 5-(2-Bromophenyl)-pentanoyl-(4-Isobutyrylaminophenyl)-butylgruppe, eine 5-(2-t-Butylkar- gruppe, eine 6-(3-Bromophenyl)-hexanoylgruppe, eine 2-bonylaminophenyl)-pentylgruppe, eine 6-(3-Pentanoylamino- Methyl-3-(4-bromophenyl)-propionylgruppe, eine 2-(3-Jodo-phenyl)-hexylgruppe, eine (2,4-Diacetylamino)-benzylgruppe, phenyl)-acetylgruppe, eine 2-(4-Jodophenyl)-acetylgruppe, eine eine 4-Methylthiobenzylgruppe, eine 2-(2-Methylthiophenyl)- 2-(3,5-Dichlorophenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3,4-Dichlorophe-ethylgruppe, eine l-(3-Methylthiophenyl)-ethylgruppe, eine 3- so nyl)-acetylgruppe, eine 3-(2,6-Dichlorophenyl)-propionyl-(3-Ethylthiophenyl)-propylgruppe, eine 4-(2-Ethylthiophenyl)- gruppe, eine 4-(3,4-Dichlorophenyl)-butyrylgruppe, eine 2-(3,4-butylgruppe, eine 5-(4-Ethylthiophenyl)-pentylgruppe, eine 6- Difluorophenyl)-acetylgruppe, eine 5-(3,5-Dibromophenyl)-(3-Isopropylthiophenyl)-hexylgruppe, eine 2-Methyl-3-(4-hexyl- pentanoylgruppe, eine 6-(3,4,5-Trichlorophenyl)-hexanoyl-thiophenyl)-propylgruppe, eine2-(3,4-Dimethylthiophenyl)- gruppe, eine2-(4-Methylphenyl)-acetylgruppe, eine2-(2-ethylgruppe, eine2-(2,5-Dimethylthiophenyl)-ethylgruppe, eine 55 Methylphenyl)-acetylgruppe, eine2-(3-Methylphenyl)-acetyl-2-(3,4,5-Trimethylthiophenyl)-ethylgruppe, eine 4-Acetyloxy- gruppe, eine 3-(3-Ethylphenyl)-propionylgruppe, eine 4-(2-benzylgruppe, eine3,4-Acetyloxybenzylgruppe, eine3,4,5-Tri- Ethylphenyl)-butyrylgruppe, eine5-(4-Ethylphenyl)-pentanoyl-acetyloxybenzy lgruppe, eine l-(3-Acetyloxyphenyl)-ethyl- gruppe, eine 6-(3-Isopropylphenyl)-hexanoylgruppe, eine 2-gruppe, eine2-(2-Acetyloxyphenyl)-ethylgruppe, eine 3-(2-Pro- Methyl-3-(4-hexylphenyl)-propionylgruppe, eine 2-(3,4-Dime-pionyloxyphenyl)-propylgruppe, eine 4-(4-Pentanoyloxyphe- 60 thylphenyl)-acetylgruppe, eine2-(2,5-Dimethylphenyl)-acetyl-nyl)-butylgruppe, eine 5-(3-Propionyloxyphenyl)-pentylgruppe, gruppe, eine 2-(3,4,5-Trimethylphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(4-eine 6-(4-Isobutyryloxyphenyl)-hexylgruppe, eine 1,1-Dimethyl- Methoxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-(4-hexanoyloxyphenyl)-ethylgruppe, eine 4-Butyryloxybenzyl- acetylgruppe, eine 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-acetylgruppe, gruppe und dergleichen. eine 2-(3-Methoxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2-Methoxyphe-

Der Ausdruck «Niedrigalkanoylamino» bedeutet eine gerad- <>5 nyl)-acetylgruppe, eine 3-(2-Ethoxyphenyl)-propionylgruppe,

kettige oder verzweigte Alkanoylaminogruppe mit 1 bis 6 Koh- eine 4-(4-Ethoxyphenyl)-butyrylgruppe, eine 5-(3-Ethoxyphe-

lenstoffatomen, wie eine Formylaminogruppe, eine Acetylami- nyl)-pentanoylgruppe, eine 6-(4-Isopropoxyphenyl)-hexanoyl-

nogruppe, eine Propionylaminogruppe, eine Butyrylamino- gruppe, eine 2-(4-Hexyloxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-

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Methyl-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionylgruppe, eine 2-(3,4- phenyl)-propionylgruppe, eine 4-(4-Isobutyrylaminophenyl)-

Dimethoxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3,4-Diethoxyphenyl)- butyrylgruppe, eine 5-(2-t-Butylkarbonylaminophenyl)-penta-

acetylgruppe, eine 2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-acetylgruppe, noylgruppe, eine 6-(3-Pentanoylamino)-hexanoylgruppe, eine 2-

eine 2-(2,5-Dimethoxyphenyl)-acetylgrappe, 2-(3-Nitrophenyl)- (2,4-diacetylaminophenyl)-acetylgruppe, eine 2-(4-Methylthio-

acetylgruppe, eine2-(2-Nitrophenyl)-acetylgruppe, eine2-(4- s phenyl)-acetylgruppe, eine2-(2-Methylthiophenyl)-acetyl-

Nitrophenyl)-acetylgruppe, eine 3-(2,4-Dinitrophenyl)-propio- gruppe, eine 2-(3-Methylthiophenyl)-acetyIgruppe, eine 3-(3-

nylgruppe, eine 4-(2-Aminophenyl)-butyrylgruppe, eine 5-(3- Ethylthiophenyl)-propionylgruppe, eine 4-(2-Ethylthiophenyl)-

Aminophenyl)-pentanoylgruppe, eine 6-(4-Aminophenyl)-hex- butyrylgruppe, eine 5-(4-Ethylthiophenyl)-pentanoylgruppe,

anoylgruppe,eine2-(2,4-Diaminophenyl)-acetylgruppe,eine2- eine 6-(3-Isopropylthiophenyl)-hexanoylgruppe, eine 2-Methyl-

(2-Cyanophenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3-Cyanophenyl)-acetyl- io 3-(4-hexylthiophenyl)-propionylgruppe, eine2-(3,4-Dimethyl-

gruppe, eine 2-Methyl-3-(4-cyanophenyl)-propionylgruppe, eine thiophenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2,5-DimethylthiophenyI)-ace-

2-(2,4-Dicyanophenyl)-acetylgruppe, eine2-(3,4-Methylendi- tylgruppe, eine2-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-acetylgruppe, eine oxyphenyl)-acetylgruppe,eine2-(3,4-EthyIendioxyphenyl)-ace- 2-(4-Acetyloxyphenyl)-acetylgruppe,eine2-(3,4-Acetyloxyphe-

tylgruppe, eine2-(2,3-Methylendioxyphenyl)-acetylgruppe, eine nyl)-acetylgruppe, eine2-(3,4,5-Triacetyloxyphenyl)-acetyl-

2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-acetylgruppe,eine2-(3,4-Ethy- 15 gruppe,eine2-(3-Acetyloxyphenyl)-acetylgruppe,eine2-(2-

lendioxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(3-Methyl-4-chlorophe- Acetyloxyphenyl)-acetylgruppe, eine 3-(2-Propionyloxyphenyl)-

nyl)-acetylgruppe, eine 2-(2-Chloro-6-methylphenyl)-acetyl- propionylgruppe, eine 4-(4-Pentanoyloxyphenyl)-butyryl-

gruppe, eine 2-(2-Methoxy-3-chlorophenyl)-acetylgruppe, eine gruppe, eine 5-(3-Propionyloxyphenyl)-pentanoylgruppe, eine

2-(2-Hydroxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2-(2,4-Dihydroxyphe- 6-(4-Isobutyryloxyphenyl)-hexanoylgruppe, eine 2-(4-Hexano-nyl)-acetylgruppe, eine 2-(3-Hydroxyphenyl)-acetylgruppe, eine 20 yloxyphenyl)-acetylgruppe, oder eine 2-(4-Butyryloxyphenyl)-

3-(4-Hydroxyphenyl)-propionylgruppe, eine 6-(3,4-Dihydroxy- acetylgruppe.

phenyl)-hexanoylgruppe, eine 2-(3,4-Dihydroxyphenyl)-acetyl-

gruppe, eine 2-(3,4,5-Trihydroxyphenyl)-acetylgruppe, eine 2- Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (XXIII)

(2-FormyIaminophenyl)-acetylgruppe, eine2-(3-Acetylamino- können nach dem Verfahren hergestellt werden, das imfolgen-

phenyl)-acetylgruppe, eine 3-(2-Acetylaminophenyl)-propionyl-25 den Reaktionsschema gezeigt ist; dieses Reaktionsschema gruppe, eine 4-(4-Acetylaminophenyl)-butyrylgruppe, eine 2-(2- betrifft ein vollständiges Verfahren zur Vorbereitung der Carb-

Propionylaminophenyl)-acetylgruppe, eine 3-(3-Butyrylamino- ostyrilverbindungen der Formel (I).

30

Reaktionsschema

A~\

Hl^

N-R"

y

N-R Hydrolyse N

N0:

CHO

(XVII)

(XVIII)

(XIX)

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COOH

î

CH_ i z

I

COOH

(XX)

./—\ -N N-R"

V_v

,CH=CHCOOH

NO,

(XXI)

/—\ -

N N-R'

w

CH=CHCOR'

Ir k02

(XXII)

Reduktion Hydrierung

(XXIIIa)

H CHCOR

TÎHR7 R (XXIIIb)

In den obigen Formeln haben R2 und R3 die vorher angegebenen Bedeutungen, Rs und R5' bedeuten jeweils eine Niedrigalkylgruppe oder R5 und R5' zusammen mit den Sauerstoffatomen, an die sie gebunden sind, eine Niedrigalkylendioxygruppe; X bedeutet ein Halogenatom, R6 bedeutet eine Hydroxygruppe oder eine Niedrigalkoxygruppe, R6' bedeutet eine Niedrigalkoxygruppe und R7 bedeutet eine Niedrigalkanoylgruppe.

Beispiele für Halogenatome, die durch X dargestellt werden, sind Fluor, Chlor, Brom und Jod.

Beispiele für Niedrigalkylendioxygruppen sind eine Methy-lendioxygruppe, eine Ethylendioxygruppe und eine Trimethy-lendioxygruppe.

Von den Verbindungen der Formel (XV) sind einige neue Verbindungen und andere bekannte Verbindungen, die beispielsweise durch Nitrieren der Verbindungen der Formel (XIV') hergestellt werden können.

Die Nitrierungsreaktion der Verbindungen der Formel (XIV') kann unter ähnlichen Bedingungen, wie sie bei üblichen Nitrierungsreaktionen von aromatischen Verbindungen vorliegen, erfolgen, beispielsweise unter Verwendung eines Nitrie-rungsmittels in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines aprotischen inerten Lösungsmittels.

Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Essigsäureanhydrid, konzentrierte Schwefelsäure usw., und geeignete

45 Nitrierungsmittel sind beispielsweise Säuren, wie rauchende Salpetersäure, konzentrierte Salpetersäure, Mischsäure (ein Gemisch aus Salpetersäure mit Schwefelsäure, rauchender Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Essigsäureanhydrid), eine Kombination von Schwefelsäure und Alkalinitraten, wie 50 Kaliumnitrat oder Natriumnitrat usw. Die Menge des zu verwendenden Nitrierungsmittels liegt im allgemeinen bei einer wenigstens äquimolaren Menge und vorzugsweise bei einer Überschussmenge, bezogen auf die Ausgangsverbindung, und die Umsetzung kann vorteilhaft bei 0 °C bis Raumtemperatur wäh-55 rend 1 bis 4 Stunden ablaufen.

Die Acetalisierungsreaktion der Formylgruppe in der Verbindung der Formel (XV) kann in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Acetalisierungsmittels oder einer Säure erfolgen. Bei dieser Reaktion kann jedes Lösungsmittel, welches die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst, verwendet werden. Geeignet sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol, oder Alkohole, wie Methanol und Ethanol sowie auch Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid usw.

60

65

Beispiele für Acetalisierungsmittel sind Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol und Ethylenglykol; Orthokar-bonsäureester, wie Ethylorthoformiat usw. Geeignete Säuren

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25

sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, oder organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure.

Die Menge des verwendeten Acetalisierungsmittels beträgt wenigstens 1 Mol und vorzugsweise 1 bis 1,5 Mole des Acetalisierungsmittels pro Mol der Verbindung der Formel (XV), wenn 5 Orthokarbonsäureester verwendet werden. Werden Alkohole verwendet, so werden wenigstens 2 Mole und im allgemeinen grosse Überschussmengen des Acetalisierungsmittels pro Mol der Verbindung der Formel (XV) verwendet.

Die Umsetzung kann bei einer Temperatur, die zwischen 0 10 und 50 °C und vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur liegt, erfolgen und ist in etwa 30 min bis 5 h beendet.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XVI) und der Verbindung der Formel (XVII) kann in Gegenwart eines Lösungsmittels erfgolgen. Geeignete Lösungsmittel sind bei- 15 spielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol; niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropa-nol usw. ; Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Ethylenglykoldi-methylether, Diethylether usw. ; polare Lösungsmittel, wie N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und 20 Hexamethylphosphortriamid usw.

Besonders vorteilhaft wird die Umsetzung in Gegenwart einer basischen Verbindung als Säureakzeptor durchgeführt. Beispiele für basische Verbindungen sind Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydrogenkarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, tertiäre Amine, wieTriethyl-amin, Tripropylamin usw. sowie Pyridin und Chinolin.

Bei der obigen Umsetzung liegt eine geeignete Menge des Piperazinderivates der Formel (XVII) bei etwa 1 bis 10 Molen 30 und vorzugsweise 3 bis 7 Molen der Verbindung der Formel (XVII) pro Mol der Verbindung der Formel (XVI).

Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bei 50 bis 150 °C und vorzugsweise 50 bis 100 °C und ist in etwa 1,5 bis 10 h beendet.

Die Hydrolysereaktion der Verbindung der Formel (XVIII) 35 kann in einem Alkohol, wie Methanol, Ethanol oder Isopropa-nol, unter Verwendung einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure usw., bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels während 30 min bis 3 h erfolgen. 40

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (XIX) und Malonsäure der Formel (XX) kann in einem aprotischen Lösungsmittel in Gegenwart einer basischen Verbindung erfolgen. Geeignete Lösungsmittel sind alle solche Lösungsmittel, die auch bei der Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel 45 (XVI) und der Verbindung der Formel (XVII) geeignet sind. Darüberhinaus kann man polare Lösungsmittel, wie Pyridin, verwenden.

Beispiele für geeignete basische Verbindungen sind Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Natriumhydro- 50 genkarbonat, Natriumamid, Natriumhydrid, tertiäre Amine, wie Triethylamin, Tripropylamin und Piperidin usw., Pyridin, Chinolin und dergleichen.

Bei der obigen Umsetzung ist eine geeignete Menge der Malonsäure der Formel (XX) eine wenigstens äquimolare Menge 55 und vorzugsweise 2 bis 7 Mole der Verbindung der Formel (XX) pro Mol der Verbindung der Formel (XIX).

Die Umsetzung verläuft im allgemeinen zwischen etwa 0 und 200 °C und vorzugsweise 70 bis 150 °C und ist in etwa 1 bis 10 h beendet. 60

Die Veresterung der Verbindung der Formel (XXI) kann in einem Alkohol, wie Methylalkohol, Ethylalkohol oder Isopro-pylalkohol erfolgen und zwar in Gegenwart einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder man verwendet ein Halogenierungsmittel, wieThionylchlorid, Phosphoroxychlorid, 65 Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid usw., und die Reaktionstemperatur liegt bei etwa 0 bis 150 °C, vorzugsweise 50 bis 100 °C während etwa 1 bis 10 h.

Bei der obigen Umsetzung liegt eine geeignete Menge der zu verwendenden Säure im allgemeinen bei 1 bis 1,2 Molen der Verbindung der Formel (XXI) und die Menge des zu verwendenden Halogenierungsmittels ist wenigstens äquimolar und beträgt vorzugsweise 1 bis 5 Mole des Halogenierungsmittels pro Mol der Verbindung der Formel (XXI).

Die Reduktionsreaktion der Verbindung der Formel (XXI) und der Formel (XXII) kann entweder erfolgen, indem man (1) eine Reduktion in einem aprotischen Lösungsmittel unter Verwendung eines Katalysators für eine katalytische Reduktion verwendet oder (2) indem man die Reduktion unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie eines Gemisches aus einem Metall oder aus einem Metallsalz und einer Säure, einem Gemisch aus einem Metall oder einem Metallsalz und einem Alkalihydroxid, Sulfat oder eines Ammoniumsalzes und dergleichen, durchführt.

Wird die katalytische Reduktion (1) angewendet, dann sind geeignete Lösungsmittel hierbei Wasser, Essigsäure, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol; Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan usw. ; Ether, wie Diethylenglykoldimethyl-ether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Diethylether usw. ; Ester, wie Ethylacetat und Methylacetat usw. ; und aprotische polare Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid. Geeignete Katalysatoren sind Palladium, Palladiumschwarz, Palladium-auf-Kohle, Platin, Platinoxid, Kupferchromit und Raney-Nickel usw. Geeignete Mengen des zu verwendenden Katalysators liegen bei 0,02 bis 1,00 Gewichtsteilen pro Gewichtsteil der Verbindung der Formel (XXI) oder (XXII). Die Reaktion kann bei etwa-20 °C bis Raumtemperatur und vorzugsweise bei etwa 0 °C bis Raumtemperatur bei einem Wasserstoffgasdruck zwischen 1 und 10 bar während etwa 0,5 bis 10 h durchgeführt werden.

Wird die Reaktion (2) angewendet, so kann man als Reduktionsmittel ein Gemisch aus Eisen, Zink, Zinn oder Zinnchlorid mit einer Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure usw., oder ein Gemisch aus Eisen, Eisensulfat, Zink oder Zinn und einem Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid usw., oder Sulfaten, wie Ammoniumsulfat usw., ammoniakalisches Wasser oder einem Ammoniumsalz, wie Ammoniumchlorid, anwenden.

Beispiele für geeignete inerte Lösungsmittel, die hierbei verwendet werden können, sind Wasser, Essigsäure, Methanol, Ethanol und Dioxan.

Die Bedingungen, unter denen die obige Reaktion abläuft, werden unter Berücksichtigung des zu verwendenden Reduktionsmittels ausgewählt. Wird beispielsweise ein Gemisch aus Zinnchlorid und Salzsäure als Reduktionsmittel verwendet, dann verläuft die Reaktion vorteilhaft bei etwa 0 °C bis Raumtemperatur während etwa 0,5 bis 10 h. Eine geeignete Menge des Reduktionsmittels liegt bei einer wenigstens äquimolaren Menge und vorzugsweise bei 1 bis 5 Molen des Reduktionsmittels pro Mol der Ausgangsverbindung.

Wird die Umsetzung (1) durchgeführt, dann läuft diese vorzugsweise bei 50 bis 150 °C ab und die Verbindung der Formel (I) kann direkt durch Zyklisierung ohne Isolierung der Verbindung der Formeln (XXIIIa) oder (XXIIIb) erhalten werden.

Die Acylierungsreaktion der Verbindung der Formel (XXIIIa) kann unter Bedingungen durchgeführt werden, die denen analog sind, die bei Herstellung der Verbindung der Formel (I), in welcher R3 eine Niedrigalkanoylbenzoylgruppe bedeutet, angewendet werden.

Die Zyklisierungsreaktion der Verbindung der Formel (XXIII) zu der Verbindung der Formel (I) kann in einem aprotischen Lösungsmittel in Abwesenheit oder in Gegenwart einer basischen Verbindung oder einer Säure, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure, erfolgen.

Beispiele für geeignete basische Verbindungen sind organische Basen, wie Triethylamin, Trimethylamin, Pyridin, Dime-thylanilin, N-Methylmorpholin, l,5-Diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), l,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-5 (DBU), 1,4-Diazabi-cyclo[2,2,2]octan (DABCO) usw., anorganische Basen, wie

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Kaliumkarbonat, Natriumkarbonat, Natriumhydroxid, Kalium- geeigneten Lösungsmittel vorgenommen. Hierfür sind beispiels-

hydroxid, Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kaliumhydrogenkar- weise Ketone, wie Aceton, Methylethylketon usw., Ether, wie bonat und Natriumhydrogenkarbonat. Diethylether oder Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie

Beispiele für geeignete Säuren schliessen Salzsäure, Schwe- Benzol, Toluol oder Xylol und Wasser geeignet.

feisäure, Polyphosphorsäure usw. ein. 5 Eine geeignete Menge des zu verwendenden Acylierungsmit-

Als Lösungsmittel sind solche geeignet, welche die Umset- tels ist eine äquimol;.; e Menge bis zu einer grossen Überschuss-

zung nicht nachteilig beeinflussen. Beispiele hierfür sind Alko- menge, vorzugsweise 5 bis 10 Mole des Acylierungsmittels pro hole, wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, 3-Methoxy-l- Mol der Ausgangsverbindung. Die Umsetzung kann zwischen 0

butanol, Ethylcellosolv, Methylcellosolv usw., Pyridin, Aceton, und 150 °C und vorzugsweise 0 und 80 °C ablaufen.

halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloro- io Wird eine Niedrigalkansäure als Acylierungsmittel verwen-

form, Dichlorethan usw., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie det, dann wird die Umsetzung vorteilhaft in Gegenwart eines

Benzol, Toluol, Xylol usw., Ether, wie Diethylether, Tetrahy- Dehydratisierungsmittels, z. B. einer Mineralsäure, wie Schwe-

drofuran, Dimethoxyethan usw., Ester, wie Methylacetat, Ethyl- feisäure, Salzsäure, oder eine Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfon-

acetat usw., und aprotische polare Lösungsmittel wie N,N- säure, Benzolsulfonsäure, Ethansulfonsäure, durchgeführt,

Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphos- 15 wobei man die Reaktionstemperatur vorzugsweise bei 50 bis phortriamid, oder ein Gemisch hiervon. 120 °C hält.

Die Umsetzung kann im allgemeinen bei -20 bis 150 °C und Die Verbindungen der Formel (I), bei denen R3 eine Phenyl-

vorzugsweise bei 0 bis 150 °C ablaufen und ist nach etwa 5 min bis karbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine Phe-

30 h beendet. nyl-niedrigalkanoylgruppe bedeutet, die jeweils mit 1 bis 3

Von den Verbindungen der Formel (I), worin R1 ein Wasser- 20 Hydroxygruppen oder Aminogruppen am Benzolring substitu-

stoffatom ist, können solche, bei denen R3 eine Phenylkarbonyl- iert ist, kann man herstellen, indem man die entsprechenden gruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine Phenyl-nie- Verbindungen der Formel (I), in welcher R3 eine Phenylkarbo-

drigalkanoylgruppe, von denen jede 1 bis 3 Aminogruppen am nylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder eine Phenyl-

Benzolring trägt, in einfacher Weise hergestellt werden durch niedrigalkanoylgruppe bedeutet, die jeweils mit 1 bis 3 Niedri-

Reduzieren einer entsprechenden Verbindung, bei welcher R3 25 galkanoylaminogruppen oder Niedrigalkanoyloxygruppen am eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenylniedrigalkylgruppe Benzolring substituiert sind, hydrolysiert.

oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe bedeutet, die jeweils Die Hydrolyse kann man durchführen in einem geeigneten mit 1 bis 3 Nitrogruppen im Benzolring substituiert sind. Diese Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder einer basischen

Reduktion kann in analoger Weise zu üblichen Reaktionen, bei Verbindung. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Was-

denen aromatische Nitroverbindungen zu den entsprechenden 30 ser, niedrige Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Isopropanol:

aromatischen Aminoverbindungen reduziert werden, durchge- Ether, wie Dioxan, Tetrahydrofuran; oder ein Gemisch davon,

führt werden. Insbesondere kann man ein Verfahren anwenden, Geeignete Säuren sind beispielsweise Mineralsäuren, wie Salz-

bei dem man ein Reduktionsmittel, wie Natriumnitrit, Schwefel- säure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, und geeignete säuregas usw., oder eine katalytische Reduktion, bei der man Basen sind beispielsweise Metallhydroxide, wie Natriumhydro-

einen Reduktionskatalysator, wie Palladium-auf-Kohle, anwen- 35 xid, Kaliumhydroxid und Kalziumhydroxid.

det, einsetzen. Die Umsetzung verläuft vorteilhaft bei Raumtemperatur bis

Die Verbindungen der Formel (I), bei denen R2 ein Wasser- 150 °C und vorzugsweise bei 80 bis 120 °C und ist im allgemeinen stoffatom bedeutet, kann man herstellen, indem man eine Ether- nach etwa 1 bis 15 h beendet.

zersetzung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), in Die Verbindungen der Formel (I) können pharmazeutisch welcher R2 eine Niedrigalkylgruppe darstellt, vornimmt. Die 40 annehmbare Salze mit Säuren bilden und die Erfindung schliesst

Etherzersetzung kann in Gegenwart einer Lewis-Säure, z.B. von solche pharmazeutisch annehmbaren Salze ein. Pharmazeutisch

Bortribromid, Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid, im allge- annehmbare Säuren, die für die Salzbildung verwendet werden meinen in einer Überschussmenge bezogen auf die Ausgangsver- können, sind verschiedene anorganische Säuren, wie Salzsäure,

bindung, bei einer Temperatur von etwa-30 °C bis Raumtempe- Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure und orga-

ratur vorgenommen werden. 45 nische Säuren, wie Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Apfel-

Von den Verbindungen der Formel (I), bei denen R3 eine säure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure und derglei-

Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe oder chen.

eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe bedeutet, von denen jede mit Die Verbindungen der Formel (I) können in das entspre-

1 bis 3 Niedrigalkanoylaminogruppen und Niedrigalkanoyloxy- chende Salz überführt werden, wenn sie eine saure Gruppe gruppen am Benzolring substituiert ist, herstellen, indem man 50 haben, indem man die saure Gruppe mit einer pharmazeutisch eine entsprechende Verbindung der Formel (I), in welcher R3 annehmbaren basischen Verbindung umsetzt. Beispiele für basi-

eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe sehe Verbindungen sind anorganische basische Verbindungen,

oder eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, die jeweils mit 1 bis 2 wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalziumhydroxid,

Aminogruppen oder Hydroxygruppen am Benzolring substitu- Natriumkarbonat, Kaliumhydrogenkarbonat und dergleichen,

iert sind, aeyliert. 55 Die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze können aus

Als Acylierungsmittel kann man beispielsweise niedrige AI- den jeweiligen Reaktionsmischungen nach Beendigung der kansäuren, wie Essigsäure usw., niedrige Alkansäureanhydride, Umsetzung isoliert und in üblicher Weise gereinigt werden, z.B.

wie Essigsäureanhydrid, und niedrige Alkansäurechloride, wie durch Lösungsmittelextraktion, durch die Verdünnungsme-

Acetylchlorid, verwenden. thode, durch Ausfällen, durch Umkristallisieren, durch Säulen-

Wird ein Niedrigalkansäureanhydrid oder ein Niedrigalkan- 60 chromatografie, durch preparative Dünnschichtchromatografie säurehalogenid als Acylierungsmittel verwendet, so kann die und dergleichen.

Acylierungsreaktion in Gegenwart einer basischen Verbindung Für den Fachmann ist es klar, dass die Verbindungen der vorgenommen werden. Geeignete basische Verbindungen sind Formel (I) in optisch aktiven Formen vorliegen können und diese beispielsweise Alkalimetalle, wie Natriummetall und Kaliumme- optischen Isomere sind in die Erfindung eingeschlossen.

tali, Hydroxide, Karbonate und Hydrogenkarbonate davon, und 65 Bei der Verwendung der Verbindungen der Formel (I) und aromatische Amine, wie Pyridin, Piperidin. deren Salze als therapeutische Mittel kann man diese Verbindun-

Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines gen zu pharmazeutischen Zusammensetzungen zusammen mit

Lösungsmittels vorgenommen. Im allgemeinen wird sie in einem üblichen pharmazeutisch annehmbaren Trägern formulieren.

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Geeignete Träger sind beispielsweise Lösungsmittel oder Exzi-pientien, wie Füllstoffe, Extender, Bindemittel, Befeuchtungsmittel, Zerfallmittel, oberflächenaktive Mittel und Schmiermittel, wie sie üblicherweise zur Herstellung von Arzneimitteln je nach der Art und der Dosierungsform verwendet werden. 5

Verschiedene Dosierungsformen der therapeutischen Mittel in Form von kardiotonischen Mitteln können je nach dem Zweck der Therapie gewählt werden. Typische Dosierungsformen sind Tabletten, Pillen, Pulver, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate, Kapseln, Suppositorien und injizierbare io Präparationen (Lösungen, Suspensionen usw.).

B ei der Herstellung von Tabletten aus pharmazeutischen Zusammensetzungen der Verbindung der Formel (I) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon kann ein grosser Bereich von bekannten Trägermaterialien verwendet werden. Geeignete 15 Trägermaterialien sind beispielsweise Exzipientien, wie Laktose, weisser Zucker, Natriumchlorid, Glukoselösungen, Harnstoff, Stärke, Kalziumkarbonat, Kaolin, kristalline Zellulose und Kieselsäure; Bindemittel, wie Wasser, Ethanol, Propanol, einfacher Sirup, Glukose, Stärkelösung, Gelatinelösung, Carboxymethyl- 20 zellulose, Shellak, Methylzellulose, Kaliumphosphat und Polyvi-nylpyrrolidon; Zerfallmittel, wie getrocknete Stärke, Natriumal-ginat, Agarpulver, Laminarienpulver, Natriumhydrogenkarbonat, Kalziumkarbonat, Tween, Natriumlaurylsulfat, Stearinsäu-remonoglyzerid, Stärke und Laktose ; und Zerfallsinhibitoren, 25 wie weisser Zucker, Stearinsäure, Glyzerylester, Kakaobutter und hydrierte Öle ; Absorptionsbeschleuniger, wie quaternäre Ammoniumbasen und Natriumlaurylsulfat, Anfeuchtungsmit-tel, wie Glyzerin und Stärke, Adsorbentien, wie Stärke, Laktose, Kaolin, Bentonit und kolloidale Kieselsäure, und Schmiermittel,30 wie gereinigter Talk, Stearinsäuresalze, Borsäurepulver, Macro-gel (Handelsname für Polyethylenglykol von Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd.) und festes Polyethylenglykol.

Die Tabletten können gewünschtenfalls beschichtet werden 35 und zu mit einem Zuckerüberzug versehenen Tabletten, gelatineüberzogenen Tabletten oder enterisch überzogenen Tabletten, mit einem Film überzogenen Tabletten oder zu Tabletten mit zwei oder mehr Schichten hergestellt werden.

Bei der Herstellung von Pillen kann eine Vielzahl von übli- 40 chen Trägermaterialien verwendet werden. Geeignete Trägermaterialien sind Exzipientien, wie Glukose, Laktose, Stärke, Kakaobutter, gehärtete Pflanzenöle, Kaolin und Talk, und als Bindemittel können Gummiarabikumpulver, Tragacanthpulver, Gelatine und Ethanol verwendet werden und als Zerfallmittel 45 Laminarien und Agar.

Bei der Herstellung von Suppositorien können zahlreiche Trägermaterialien verwendet werden. Geeignete Träger sind beispielsweise Polyethylenglykol, Kakaobutter, höhere Alkohole, Ester von höheren Alkoholen, Gelatine und semisyntheti- 50 sehe Glyzeride.

Werden pharmazeutische Zusammensetzungen für injizierbare Zubereitungen formuliert, so können die erhaltenen Lösungen und Suspensionen vorzugsweise sterilisiert werden und dann isotonisch zu Blut eingestellt werden. Beim Formulieren der 55 pharmazeutischen Zusammensetzungen zu Lösungen und Suspensionen können alle Verdünnungsmittel verwendet werden, wie sie für solche Zwecke üblicherweise in Frage kommen. Geeignete Verdünnungsmittel sind beispielsweise Wasser, Ethylalkohol, Propylenglykol, ethoxylierte Isostearylalkohol, 60 Polyoxyethylensorbit und Sorbitester. Natriumchlorid, Glukose oder Glyzerin können einem therapeutischen Mittel einverleibt werden, z. B. als Nephritis-Behandlungsmittel, in einersolchen Menge, die ausreicht, um isotonische Lösungen herzustellen. Das therapeutische Mittel kann weiterhin übliche Auflösungshil- 65 fen, Puffer, Schmerzmittel und Konservierungsmittel und gewünschtenfalls auch Färbemittel, Parfüms, Geschmacksstoffe. Süssungsmittel und andere Arzneimittel enthalten.

Die Menge der Verbindung der Formel (I) und eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon als aktiver Bestandteil in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Herzstimulanz verwendet werden, ist nicht besonders begrenzt und kann in einem weiten Bereich variieren. Geeignete therapeutisch wirksame Mengen der Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon, liegen im allgemeinen bei etwa 1 bis etwa 70 Gew.-% und vorzugsweise 1 bis 30 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.

Es besteht keine besondere Beschränkung hinsichtlich der Verwendung als kardiotonisches Mittel und man kann dieses Mittel über die für die jeweilige Zuführungsform geeignete Route verabreichen. Tabletten, Pillen, flüssige Zubereitungen, Suspensionen, Emulsionen, Granulate und Kapseln werden oral verabreicht. Injizierbare Zubereitungen werden intravenös verabreicht und zwar entweder allein oder zusammen mit üblichen Hilfsmitteln, wie Glukose und Aminosäuren. Gewünschtenfalls können die kardiotonischen Mittel auch einzeln intramuskulär, intrakutan, subkutan oder intraperitoneal verabreicht werden. Suppositorien werden intrarektal und Salben werden auf der Haut verabreicht.

Die Dosierung der kardiotonischen Mittel wird dem jeweiligen Zwecke und den Symptomen usw., angepasst. Bevorzugte Dosen der Verbindung gemäss der Erfindung liegen bei etwa 0,1 bis 10mg/kg KörpergewichtproTag. Es ist vorteilhaft, dass die aktiven Bestandteile in einer einzelnen Verabreichungsdosis in einer Menge von 2 bis 200 mg enthalten sind.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Referenzbeispielen, Beispielen und Beispielen für Zubereitungen beschrieben.

Referenzbeispiel 1 29,3 ml konzentrierte Salpetersäure wurden tropfenweise zu 500 ml konzentrierter Schwefelsäure unter äusserer Kühlung mit Eis und unter Rühren zugegeben. Dann wurden 50 g m-Chloro-benzaldehyd tropfenweise zu dem Gemisch bei 5 °C oder darunter zugegeben. Das Rühren wurde 1 h bei Raumtemperatur fortgesetzt und dann wurde das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, wobei die ausgefallenen Feststoffe durch Filtrieren gesammelt wurden. Nach dem Waschen mit Wasser wurden die Feststoffe in Methylenchlorid gelöst und die Methylenchloridschicht wurde mit verdünntem wässrigem Natriumhydroxid und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhielt man 62,3 g 2-Nitro-5-chlorobenzaldehyd, F. 65 bis 69 °C.

Referenzbeispiel 2 100 g 2-Nitro-5-chlorobenzaldehyd in 1000 ml T oluol gelöst und zu der Lösung wurden 10 g p-Toluolsulfonsäure und 87,8 g Ethylorthoformiat gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann wurde das Reaktionsgemisch mit verdünnter wässriger Natronlauge neutralisiert. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die Toluolschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei man 138 g eines öligen Produktes von 2-Nitro-2-chlorobenzaldehyddiethyl-acetat erhielt.

Referenzbeispiel 3 138 g 2-Nitro-5-chlorobenzaldehyddiethylacetat wurden in 750 ml Dimethylformamid (DMF) gelöst und zu der Lösung wurden 250 g wasserfreies Piperazin gegeben und dann wurde 4 h bei 80 °C gerührt. Nach der Entfernung des überschüssigen Piperazins von DMF durch Abdampfen unter vermindertem Druck wurde zu dem Rückstand zum Auflösen eine verdünnte wässrige Natriumhydroxidlösung zugegeben. Die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wurde mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Zum Rückstand

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wurden 850 ml Isopropylalkohol bis zum Auflösen gegeben und zu der Lösung wurden 65 ml konzentrierte Salzsäure gegeben und das Ganze 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 93 g 2-Nitro-5-piperazinylbenzaldehyd-hydrochlorid, F. 195 bis 201 °C, erhielt.

Referenzbeispiel 4 3,5 g Ethyl-2-nitro-5-piperazinylcinnamat-hydrochlorid wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus 150 ml Ethanol und 45 ml Wasser gelöst und die Lösung wurde mit wässrigem Natriumhydroxid auf einen pH vonetwa7 eingestellt. Zu der Lösung wurden 2 g Raney-Nickel-Katalysator gegeben und dann wurde die Lösung in einen Glasautoklaven gefüllt und bei 80 °C unter einem Wasserstoffdruck von 5 bar während 4 h gerührt. Nach Entfernung von Wasserstoffgas wurde das Reaktionsgemisch aus dem Autoklaven entnommen und der Katalysator wurde entfernt. Die Lösung wurde zur Trockene konzentriert und Methanol wurde zu dem Rückstand gegeben, wobei Kristalle ausfielen, die durch Filtrieren gesammelt und dann aus Methanol umkristallisiert wurden und 1,3 g 6-(l-Piperazinyl)-3,4-dihydro-carbostyril, F. 224-231,5 °C ergaben.

Referenzbeispiel 5 8,8 g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-zimtsäure wurden in 88 ml DMF gelöst und zu der Lösung wurden 1,6 g Raney-Nickel-Katalysator gegeben und dann wurde bei 80 °C während 4 h bei einem Wasserstoffdruck von 3 bar in einer Parr-Apparatur hydriert. Nach der Entfernung des Wasserstoffgases wurde das Reaktionsgemisch herausgenommen und der Katalysator entfernt. Die Lösung wurde bis zur Trockene konzentriert und zu dem Rückstand wurde zum Ausfällen von Kristallen Methanol gegeben, die dann durch Filtrieren gesammelt und aus DMF und anschliessend aus Chloroform-Methanol umkristallisiert wurden und 5,8 g 6-[4-(3,4-Dimeth-oxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F.

238-239,5 °C, ergaben.

Referenzbeispiel 6 1 g 3-[2-Amino-5-{4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl}-phenyl]-propionsäure wurden in einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform und Methanol gelöst und 1 ml konzentrierte Salzsäure wurde der Lösung zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde während 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abdestil-lieren des Lösungsmittels wurde der Rückstand aus Ethanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 500 mg 6-[4-(3,4-di-methoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 238-239,5 °C, als farbloses Granulat erhielt.

Referenzbeispiel 7 10 g 3-[2-Aminoacetyl-5-{4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-pipe-razinyl}-phenyl]-propionsäure wurden in 100 ml Diphenylether gelöst und die Lösung wurde bei 90 bis 100 °C gerührt. Nach Fortführung der Reaktion während 8 h wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration gesammelt. Die so erhaltenen Kristalle wurden durch Kieselgelsäulenchromatografie abgetrennt und aus Methanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 1,2 g 6-[4-(3,4-Dimeth-oxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril, F. 265-266,5 °C, als gelbes Granulat erhielt.

Referenzbeispiel 8 5 g 2-Amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-zimtsäure wurden in 50 ml DMF gelöst und 0,5 g5%ige Palla-dium-Kohle wurden zu dieser Lösung gegeben. Das Gemisch wurde bei 80 °C während 4 h unter Verwendung einer Parr-Apparatur unter einem Wasserstoffgasdruck von 3 bar umgesetzt. Nach Entfernen des Wasserstoffgases wurde der Inhalt aus der Apparatur entnommen. Nach Entfernen des Katalysators wurde das Reaktionsgemisch auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens konzentriert und in eine grosse Menge Wasser gegos-5 sen. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Ethanol-Chloroform umkristallisiert, wobei man 2,9 g 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydrocarbostyril, F. 238-239,5 °C, als farbloses Granulat erhielt.

io Beispiel 1

47 g 2-Nitro-5-piperazinylbenzaldehyd-hydrochlorid wurden in 500 ml Pyridin gelöst und zu der Lösung wurden 500 ml Pyridin und 5 g Piperidin sowie 100 g Malonsäure gegeben und anschliessend 5 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurden die 15 gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 42 g 2-Nitro-5-piperazinylzimtsäure, F. 229 bis 237 °C, erhielt.

Beispiel 2

10 g 2-Nitro-5-piperazinylzimtsäure wurden in 100 ml Ethylal-20 kohol gelöst und zu der Suspension wurden tropfenweise 3 ml Thionylchlorid unter äusserer Kühlung mit Eis und unter Rühren gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch 3 h unter Rückfluss erwärmt und Ethylalkohol und Thionylchlorid 25 wurden abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Isopropylalkohol gegeben und dann wurde bis zum Auflösen erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die ausgefallenen gelben Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 4,3 g 2-Nitro-5-piperazinylzimtsäu-reethylester-hydrochlorid, F. 210 bis 220 °C, erhielt.

30 Beispiel 3

4g2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-ben-zaldehyd wurden in 20 ml Pyridin gelöst und dann wurden 2,1g Malonsäure und 0,4 ml Piperidin zugegeben und das Gemisch 35 wurde 4 h bei 80 °C gerührt. Nach dem Abdampfen von Pyridin und Piperidin wurde das Reaktionsgemisch zu einer verdünnten wässrigen Salzsäurelösung gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Waschen der Methylenchloridschicht mit Wasser wurde das Lösungsmittel abdestilliert und zu dem Rück-40 stand Methanol gegeben. Nach dem Abkühlen wurden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3,7 g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-zimtsäure, F. 197 bis 202 °C, erhielt.

45

Beispiel 4

12 g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-zimtsäure wurden in 60 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und zu der Lösung wurde tropfenweise eine Lösung aus 20 g Zinn(II)-chlorid in 40 ml konzentrierter Salzsäure bei Raumtemperatur 50 gegeben. Nach 2-stündigem Rühren wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt. Die Kristalle wurden in 240 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 10%iger wässriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt. Nach Konzentrieren 55 der methanolischen Lösung wurde der Rückstand aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 6,3 g 2-Amino-5-[4-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-l-piperazinyl]-zimtsäure, F. 168 bis 170,5 °C, als schwachgelbes Pulver erhielt.

60 Beispiel 5

5g2-Amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-zimtsäure wurden in einem Mischlösungsmittel aus Ethanol und Wasser gelöst. Nach Zugabe von 0,5 g 5%iger Palladium-Kohle wurde das Gemisch mit Wasserstoffgas unter Atmosphärendruck 65 reduziert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge an Wasserstoffgas wurde der Katalysator abfiltriert und die Ethanol-Wasser-Phase wurde zur Trockene konzentriert. Der Rückstand . wurde in Chloroform gelöst und durch Kieselgelsäulenchromato-

656 616

12

grafie getrennt, wobei man 1,5 g 3-[2-Amino-5-{4-(3,4-dimeth-oxybenzoyl)-l-piperazinyl}-phenyl]-propionsäure, F. 98 bis 101 °C, erhielt.

Beispiel 6

4,4g3-[2-Amino-5-{4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazi-nyl}-phenyl]-propionsäure wurden in 40 ml Essigsäure gelöst. Zu der Lösung wurden 1,1g Essigsäureanhydrid gegeben und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Konzentrieren der Essigsäure wurde Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus einem Mischlösungsmittel aus Aceton und Wasser umkristallisiert, wobei man l,5g3-[2-Acetylamino-5-{4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazi-nyl}-phenyl]-propionsäure, F. 78,5 bis 80,5 °C, erhielt.

10

15

25

30

Beispiel 7

2 g 2-Nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)piperazino]-zimt-säure wurden in 5 ml IN wässrigen Natriumhydroxidlösung gelöst, und zu der Lösung wurden 15 ml Wasser, 10 ml Ethylalko-hol und 500 mg 5% Pd-Kohlenstoff gegeben. Das Gemisch wurde dann katalysatorisch bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck reduziert. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck destilliert, wobei man 1,97 g Natrium 3-{2-amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-phenyl}propionat erhielt.

NMRô (DMSO-d6): 2,30 (t, 2H, J=6 Hz), 2,63 (t, 2H, 3=6 Hz), 2,80-3,10 (m, 4H), 3,44-3,80 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 5,20 (br. s, 2H), 6,50-6,73 (m, 3H), 7,01 (s, 3H)

IRYm®r: 3425(s), 3360(s), 3460(w), 2910(w), 2840(w), 1615(s), 1585(s), 1510(s), 1465(m), 1425(m), 1415(m), 1330(w), 1290(w), 1260(m), 1250(m), 1230(s), 1180(w), 1155(w), 1135(w), 1035(w), 1020(w), 965(w), 940(w), 930(w), 860fw), 835(w), 810(w), 35 770(w), 745(w), 725(w), 710(w), 690(w), 650(w), 605(w), 580(w)

Beispiel 8

In analoger Weise zu Beispiel 7, aber unter Verwendung von 5 ml wässriger Kaliumhydroxidlösung anstatt Natriumhydroxid- 40 lösung, wurden 2 g Kalium-3-{2-amino-5-[4-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-l-piperazinyl]phenyl}propionat, aus Isopropylalkohol umkristallisiert, erhalten.

NMRò (DMSO-d6): 2,30 (t, 2H, J=6 Hz), 2,63 (t, 2H, J=6 Hz), 2,82-3,10 (m, 4H), 3,44-3,80 (m, 4H), 3,80 (s, 6H), 5,20 45 (br. s, 2H), 6,50-6,73 (m, 3H), 7,01 (s, 3H)

IRyS: 3410(m), 3360(m), 3250(m), 3000(w), 2975(w), 2940(w), 2840(w), 1610(s), 1570(s), 1510(s), 1460(s), 1435(s), 1400(s), 1330(m), 1260(s), 1230(s), 1180(m), 1155(w), 1130(m), 1100(w), 1135(m), 1120(m), 965(w), 940(w), 930(w), 875(w), so 860(w), 845(w),810(m), 770(w), 750(w), 730(w), 690(w), 650(w), 635(w), 610(m), 580(w)

NMRö (DMSO-df,): 2,10-3,20 (m, 8H), 3,40-3,90 (m, 4H). 3,80 (s, 6H), 4,70 (br. s, 2H), 6,47-6,88 (m, 3H), 7,0 (s, 3H)

IRv™r: 3440(m),3225(m), 3000(w), 2940(w), 2900(w), 2840(w), 1665(s), 1620(s), 1580(m), 1510(s), 1460(m), 1430(s), 1400(m), 1380(m), 1330(w), 1290(m), 1260(s), 1235(s), 1175(m), 1135(m), 1090(w), 1020(m), 955(w), 870(w), 810(w), 770(w), 750(w), 725(w), 670(w), 650(w), 605(w), 520(w)

Beispiel 10

50 ml einer ätherischen Lösung, die von 21,5 g p-Toluensulfo-nylmethylnitrosamid hergestelltes Diazomethan enthält, wurden tropfenweise zu einer Lösung von 3,0 g 3-{2-amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzol)piperazino]phenyl}propionsäure in 20 ml Di-äthyläther unter Eiskühlung und Rühren zugegeben. Nach Beendigung der Stickstoffgasbildung wurde die Reaktionslösung unter vermindertem Druck destilliert, und der Rückstand wurde durch Kieselgelsäulenchromatografie gereinigt, wobei man 0,35 g Methyl-3-{2-amino-5-[4-(3,4-dimethoxyxbenzoyl)piper-azino]-phenyl}propionat erhielt.

Elementaranalyse :

Berechnet (%): C 65,28 H 7,08 N 9,52

Gefunden (%): C 65,14 H 7,23 N 9,41

Testversuche

Mit den folgenden Testverbindungen wurden die in der hier untenstehenden Tabelle erwähnten Resultate erhalten.

1.6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-dihydro-carbostyril

2. 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-carbostyril Tabelle

Testverbin

Dosis

% Veränderung der

Veränderung der Ra dung

(n mole)

Kontraktion des te des koronaren Blut

atrialen Muskels flusses (ml/min)

1

100

79,6

1,2

2

300

145

1,4

Zubereitungsbeispiel 1 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-3,4-

dihydrocarbostyril 5 mg

Stärke 132 mg

Magnesiumstearat 18 mg

Laktat 45 mg

Tabletten der obigen Zusammensetzung wirde in üblicher Weise hergestellt.

Beispiel 9 Zubereitungsbeispiel 2

1 g2-nitro-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)piperazino]zimtsäure 55 6-[4-(3,4-Dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-

wurde in 20 ml Wasser suspendiert, und wurde durch Zugabe von 0,8 ml 25% wässrigem Ammoniak gelöst. 250 mg 5% Pd-Kohlenstoff wurden der Lösung zugegeben, und die Mischung wurde katalysatorisch bei Raumtemperatur unter Atmosphärendruck reduziert. Nach Beendigung der Umsetzung wurde der Katalysator unter reduziertem Druck abdestilliert, wobei man 970mgAmmonium-3-{2-amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-piperazino]-phenyI}-propionat erhielt.

3,4-carbostyril Stärke

Magnesiumstearat Laktose

60

5 mg 132 mg 18 mg 45 mg

Tabletten der obigen Zusammensetzung wurden in üblicher Weise hergestellt.

M

Claims

656 616

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Carbonsäureverbindung der Formel (XXIII),

1 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel,

/" RT-N

V

A /

3 ^

R -N N

Y_V

CHi^CHCOR6 (XXIII)

10

CH=CHCOR

NO-

R'

R^

oder deren Salz, worin bedeuten: R2 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom, eine Nie-drigalkanoylgruppe, eine Furoylgruppe, eine Pyridylkarbonyl-gruppe, eine Niedrigalkansulfonylgruppe, eine Niedrigalkoxy-karbonylgruppe, eine Niedrigalkoxykarbonyl-niedrigalkyl-gruppe, einePhenylsulfonylgruppe, die mit einer Niedrigalkyl-gruppe im Benzolring substituiert sein kann, eine Niedrigalkyl-gruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkynylgruppe, eine Phenylkarbonylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkylgruppe, eine Phenyl-niedrigalkanoylgruppe, wobei die Phenylkarbonylgruppe, Phenyl-niedrigalkylgruppe und Phenylniedrigalkanoyl-gruppe jeweils mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppen, Halogenatomen, Niedrigalkylgruppen, Cyanogruppen, Nitrogruppen, Ami-nogruppen, Hydroxygruppen, Niedrigalkanoylaminogruppen, Niedrigalkylthiogruppen, Niedrigalkanoyloxygruppen oder mit einer Niedrigalkylendioxygruppe im Benzolring substituiert sein können, R6 eine Hydroxygruppe oder eine Niedrigalkoxygruppe, R eine Nitrogruppe oder eine -NHR7' Gruppe, worin R7 ein Wasserstoffatom oder eine Niedrig-alkanoylgruppe ist, und_ eine Einfach- oder Doppelbindung, mit der Bedingung, dass, wenn R eine Nitrogruppe bedeutet, dann eine Doppelbindung ist.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R3 eine Phenylkarbonylgruppe mit 1 bis 3 Niedrigalkoxygruppe im Benzolring bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom ist; und die

R3-N N-Gruppe

15 reduziert.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XXIIIb) gemäss Anspruch 1,

20

25

30

worinR2, R3, R6 und ^ die gleiche Bedeutung wie im Anspruch 1 haben, und R7 eine Niedrigalkanoylgruppe ist, dadurch gekenn-35 zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (XXIIIa),

40

45

in Parastellung zur Stellung des Substituenten R ist.
3. Verbindung gemäss Anspruch 2, worin R eine Amino-gruppe und R6 ein Wasserstoffatom bedeuten.

4.3-{2-Amino-5-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-l-piperazinyl]-phenyl}-propionsäure.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XXIIIa) gemäss Anspruch 1,

H-1^L:CHCORD (XXIIIa)
NH.

R -

50 worin R2, R3 und R6 wie oben definiert sind, mit einer Alkansäure oder einem Anhydrid oder einem Chlorid dieser Säure acyliert,
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (XXIIIa) gemäss Anspruch 1, die wie in Anspruch 5 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 55 (XXI),

CH^^CHCOR6 (XXIIIa)

NH_

worin R2, R \ R'1, und ^ die gleiche Bedeutung wie im Anspruch

60

65

CH=CHCOOH

(XXI)

656 616

worin R2 und R3 wie vorher definiert sind, mit einem Alkohol der Formel R6'. H in Gegenwart einer Säure, worin R6 eine Niedrigalkoxygruppe ist, zu einer Verbindung der Formel (XXII) esteri-fiziert,

/ \

N

v_y

N-R"

R

CH=CHCOR
NO.

(XXII

R3-N

/~\

CHO

(XIX)

worin R2 und R3 wie vorher definiert sind, mit Malonsäure in Gegenwart einer basischen Verbindung hergestellt wird.