CH621786A5 - Process for the preparation of a novel behenic acid ester - Google Patents

Process for the preparation of a novel behenic acid ester Download PDF

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CH621786A5
CH621786A5 CH1003576A CH1003576A CH621786A5 CH 621786 A5 CH621786 A5 CH 621786A5 CH 1003576 A CH1003576 A CH 1003576A CH 1003576 A CH1003576 A CH 1003576A CH 621786 A5 CH621786 A5 CH 621786A5
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behenic acid
formula
hydroxyethyl
ester
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Jorn Lasse Martin Dipl In Buus
Niels Dipl Ing Lassen
Allan Johan Dipl Ing Bigler
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Kefalas As
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Behensäureesters der Formel
25
,/~V
ch • ch2 • ch2 • iL - ch2 - ch2o • j- ( ch2 ) 20 • ch3
0
(I)
in der X für ein N-Atom oder eine CH-Gruppe steht, ferner der nicht-toxischen Säure-Additionssalze derselben, der entsprechenden Isomeren sowie des entsprechenden Isomerengemisches.
Der erhaltene Ester der Formel I sowie seine Säure-Ad-ditionssalze können in therapeutischen Mitteln mit langanhaltender Wirkung verwendet werden.
Ester von neuroleptisch wirksamen Thioxanthenen sind erst seit kurzem bekannt; und sie haben sich als brauchbar in Präparaten mit lang anhaltender Wirkung erwiesen, wenn sie parenteral verabfolgt werden. Diejenigen Ester, die sich als hierfür am besten geeignet erwiesen haben, sind der Ca-prinsäureester und der Palmitinsäureester des a-Flupentixols, die am häufigsten als sterile Lösungen in Pflanzenölen verabfolgt werden. Diese Lösungen werden gewöhnlich intra-muskulär injiziert. Der neuroleptische Effekt solcher Lösungen kann bis zu 18 Tagen anhalten.
Weiter sind aliphatische Carbonsäureester von einigen sehr stark neuroleptisch wirksamen Thioxanthenen, die in 6-SteIlung durch ein Fluoratom substituiert sind, vorgeschlagen worden, und hierzu gehören die Ester von aliphatischen Carbonsäuren, die bis zu 17 Kohlenstoffatome enthalten, besonders die Caprinsäure- und Palmitinsäureester. Während der Untersuchung mit solchen Estern ist anhand von pharmakologischen Versuchsreihen festgestellt worden, dass der Caprinsäureester und der Palmitinsäureester der sehr stark neuroleptisch wirksamen a-Isomeren des 2-Trifluormethyl-50 -6-fIuor-9-{3-[4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperidyl]-propyliden}--thioxanthens und des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9- {3-[4-(2--hydroxyäthyl)-l-piperazinyl]-propyliden}-thioxanthens dann, wenn sie in den üblichen Dosen als Öllösungen durch Injektion verabfolgt werden, sich als zu stark konzentriert am Be-55 ginn erweisen, so dass in der ersten Woche eine ausgesprochen stark sedative Wirkung in Erscheinung tritt.
Es ist nun überraschenderweise gefunden worden, dass die Behensäureester der Formel I nicht nur eine verbesserte Langzeitwirkung ausüben, sondern zugleich auch keine se-60 dative Wirkung bei den Versuchstieren auslösen, wenn sie in Form von Öllösungen des am stärksten wirksamen a-Isome-ren injiziert werden.
Es ist an sich bekannt, dass Thioxanthene, die eine Doppelbindung zwischen dem Ring-Kohlenstoffatom 9 und der 65 Seitenkette aufweisen und in den Phenylringen assymmetrisch substituiert sind, in Form von geometrischen Isomeren des cis-trans-Typs existieren. Die einzelnen Isomeren weisen die erwünschten pharmakologischen Wirkungen in unterschied-
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lichem Ausmass auf. Der Bequemlichkeit halber werden die Isomeren, welche die stärkste neuroleptische Wirksamkeit entfalten, hier und in der folgenden Beschreibung als eis (Z)-Isomere bezeichnet. Die erfindungsgemäss herstellbaren neuroleptischem meisten aktiven Isomere der Behensäureester der Formel I sind vom Standpunkt der Wirksamkeit und des Sicherheits-Spielraums aus betrachtet die bevorzugt in Frage kommenden Verbindungen.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
F
in der X die oben angegebene Bedeutung hat, entweder in Form eines einzelnen Isomeren oder als Isomerengemisch mit einem reaktionsfähigen Derivat der Behensäure, z.B. einem Säurehalogenid oder dem Anhydrid, umsetzt, wonach die bei dieser Umsetzung gebildete Verbindung der Formel I als freie Base oder als ein nicht-toxisches Säure-Additions-salz derselben isoliert wird, und in dem Fall, in dem die Verbindung der Formel I in Form des Isomerengemisches erhalten worden ist, werden — gewünschtenfalls — die einzelnen Isomeren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, getrennt.
Will man die einzelnen Isomeren der Verbindungen der Formel I herstellen, dann ist es empfehlenswert, die Isomeren der Verbindungen der Formel II zu trennen, ehe man den Veresterungsprozess in Angriff nimmt, da es schwieriger ist, die Isomeren nach der Veresterung zu trennen.
Das erfindungsgemässe Veresterungsverfahren wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie einem Keton, vorzugsweise Aceton, oder einem Äther, wie Diäthyläther, durchgeführt.
Das reaktionsfähige Derivat der Behensäure ist vorzugsweise ein Säurehalogenid, insbesondere das Säurechlorid oder das Säureanhydrid.
Die nicht-toxischen Säure-Additionssalze der Verbindungen der Formel I sind Salze von pharmazeutisch verträglichen Säuren, vorzugsweise Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure und dergleichen, oder von organischen Säuren, wie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure und dergleichen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, sie aber in keiner Weise einschränken.
Beispiel 1
Behensäureester des eis (Z)-Isomeren des 2-Trifluormethyl--6-fluor-9-{3-[4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperidyl]-propyliden}--thioxanthens und dessen Hydrochlorid
100 g 2-Trifluormethyl-6-fluorthioxanthon wurden zu einer Grignardlösung, die aus 80 g Allylbromid und 95 g
(II)
Magnesiumspänen in 500 ml Äther hergestellt worden war, zugegeben. Das Gemisch wurde 15 Minuten unter Rück-fluss erhitzt, und nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in eine Ammoniumchloridlösung gegossen. Die Ätherphase wurde abgetrennt, dreimal mit je 300 ml Wasser gewaschen und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in 300 ml Benzol gelöst, und es wurde ein Gemisch aus 35 ml Essigsäureanhydrid, 2 ml Acetylchlorid und 1 Tropfen konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt Das Gemisch wurde auf einem Dampfbad auf etwa 65°C erhitzt, bis die Dehydrati-sierung einsetzte, und danach wurde weitere 15 Minuten erhitzt. Dann wurde das Gemisch auf zerstossenes Eis gegossen, mit Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und mit 500 ml Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, ein gelbes Öl, bestand aus noch etwas unreinem 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(2-propenyliden)-thioxanthen; die Ausbeute betrug 105 g.
150 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-(2-propyliden)-thio-xanthen und 300 g 4-(2-Hydroxyäthyl)-piperidin wurden 17 Stunden auf 90°C erhitzt. Das Gemisch wurde in 21 Wasser gegossen und das Ganze anschliessend mit 2 1 Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde abgetrennt, dreimal mit je 500 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Es wurde das Oxalat ausgefällt und aus Aceton umkristallisiert. Man erhielt 118 g 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-|3-[4-(2-hydroxyäthyl)-l--piperidyl]-propyliden}-thioxanthen-oxalat in Form eines Gemisches der Isomeren, das bei 142 bis 144°C schmolz.
Das pharmakologisch unwirksame ß-Isomere wurde in Form seines Oxalats durch fünf Umkristallisationen aus einem (1 : 1) 2-PropanoI/Methanol-Gemisch isoliert; sein Schmelzpunkt lag bei 150 bis 153°C.
Das pharmakologisch wirksame eis (Z)-Isomere wurde durch Kochen des Gemisches der Oxalate mit Aceton isoliert. Durch Eindampfen der Acetonlösung im Vakuum wurde ein Gemisch, das etwa 80% des wirksamen Isomeren enthielt, erhalten. Die Base wurde mit verdünnter Natriumhydroxid-
CF-
Y_/
C = CH-CH2-CH2-R ^X.CH2-CH2OH
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lösung gefällt und mit 200 ml Äther extrahiert, der Ätherextrakt wurde dreimal mit je 50 ml Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Aceton gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff in Äther gefällt. Das Hydrochlorid des wirksamen a-Isomeren wurde als eine weisse kristalline Substanz erhalten, deren Schmelzpunkt bei 166 bis 168°C lag. Das inaktive Isomere kann zum Teil in das aktive Isomere dadurch umgewandelt werden, dass man es mit einer Lösung, die eine stark alkalische Substanz, wie Natriumäthylat, enthält, kocht und das wirksame Isomere dann in der oben beschriebenen Weise isoliert.
Die Base des wirksamen eis (Z)-Isomeren wurde in konventioneller Weise isoliert; ihr Schmelzpunkt lag bei 128 bis 129°C.
25 g des genannten Isomeren des 2-Trifluormethyl-6--fluor-9-{3- L4-(2-hydroxyäthyl)-I-piperidyl]-propyliden|--thioxanthens wurden in 100 ml trockenem Aceton gelöst, wonach 25 g Behensäurechlorid zugegeben wurden, und danach wurde das Gemisch 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert, und hierbei erfolgte die Auskristallisation des Hydrochlorids des Behensäureesters des eis (Z)-Isomeren des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-{3-[4-(2-hy-droxyäthyl)-l-piperidyl]-propyliden}-thioxanthens. Die entsprechende freie Base wurde in Freiheit gesetzt durch Zusatz von wässrigem Ammoniak mit anschliessender Extraktion mit Äther, Waschen der Ätherphase mit Wasser, Trocknen und Eindampfen im Vakuum. Das entstandene Öl kristallisierte aus Pentan. Man erhielt 32 g weisse Kristalle vom Schmelzpunkt 59 bis 61°C.
Beispiel 2
Behensäureester des eis (Z)-Isomeren des 2-Trifluormethyl--6-fluor-9-{3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-l-yl]-propyliden}--thioxanthens
Wurde Beispiel 1 unter Verwendung des eis (Z)-Isomeren des 2-Trifluormethyl-6-fluor-9-{3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piper-azin-l-yl]-propyliden}-thioxanthens anstelle des eis (Z)-Iso-meren des 2-TrifIuormethyI-6-fluor-9-{3-[4-(2-hydroxyäthyl)--l-piperidyl]-propyliden}-thioxanthens durchgeführt, so wurde der Behensäureester des eis (Z)-Isomeren des 2-Trifluor-methyl-6-fluor-9-{3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1 -yl]-pro-pyliden}-thioxanthens erhalten.
Pharmazeutische Mittel enthalten gewöhnlich eine Verbindung der Formel I, vorzugsweise Form eines eis (Z)-Iso-meren oder eines seiner nicht-toxischen Säure-Additionssalze, gemeinschaftlich mit einem pharmazeutischen Träger oder Streckmittel.
Sie können Lebewesen einschliesslich Menschen sowohl oral als auch parenteral und rektal verabfolgt werden und können in Form von z.B. sterilen Lösungen oder Suspensionen für Injektionszwecke, von Tabletten, Suppositorien, Kapseln und Sirupen vorliegen. Die Ergebnisse, die bei Verabfolgung der genannten Mittel an menschliche Patienten erzielt wurden, sind äusserst vielversprechend.
Vorzugsweise liegen die Mittel jedoch in Form von für Injektionszwecke bestimmten sterilen Lösungen oder Suspensionen vor, und gemäss einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung können die injizierbaren Lösungen aus einem nichttoxischen injizierbaren Fett oder Öl, z.B. einem leichten Pflanzenöl, Sesamöl, Olivenöl, Erdnussöl oder Äthyloleat, zubereitet werden, und sie können darüber hinaus Geliermittel, wie Aluminiumstearat, enthalten, um die Absorption im Körper zu verzögern. Solche Öllösungen weisen, wenn sie intramuskulär verabfolgt werden, eine sehr stark verlängerte Wirkungsdauer auf, und eine zufriedenstellende neuroleptische Wirkung, die etwa 3 bis 6 Wochen anhält, ist bereits durch eine einzige intramuskuläre Injektion von etwa 25 bis 40 mg einer Verbindung der Formel I, gelöst in einem leichten Pflanzenöl, erzielt worden.
Die Verbindung der Formel I, die für eine Verwendung in diesen Mitteln bevorzugt in Frage kommt, ist der Behensäureester des eis (Z)-Isomeren des 2-Trifluormethyl-6-fluor--9-{3-[4-(2-hydroxyäthyl)- l-piperidyl]-propyliden}-thioxan-thens (Lu 13-013), der im folgenden mit der Kurzbezeichnung «Lu 13-063» angeführt wird.
Die folgenden Beispiele erläutern die injizierbaren Öllösungen:
1.
Lu 13-063
16 g
steriles, leichtes Pflanzenöl ad
1000 ml
2.
Lu 13-063
32 g
steriles Sesamöl ad
1000 ml
3.
Lu 13-063
100 g
Aluminiummonostearat
20 g
steriles, leichtes Pflanzenöl ad
1000 ml
4.
Lu 13-063
16 g
steriles Olivenöl ad
1000 ml
Die Lösungen werden beispielsweise in Ampullen gefüllt,
deren jede 1 ml Lösung enthält.
Der Wirkstoff der Formel i kann auch in Form einer Suspension des feinstgemahlenen Produkts oder eines Salzes desselben in einer sterilen physiologischen Kochsalzlösung verabfolgt werden.
Es können auch beliebige andere pharmazeutische Begleitstoffe mitverwendet werden, unter der Voraussetzung, dass sie mit dem Wirkstoff verträglich sind, und es können andere Mittel- und Dosierungsformen, die jenen ähnlich sind, die derzeit für Neuroleptica benutzt werden, Anwendung finden. Auch Kombinationen aus einer Verbindung der Formel I oder aus einem ihrer pharmakologisch verträglichen, nicht-toxischen Säure-Additionssalze und anderen Wirkstoffen, insbesondere anderen Neuroleptica, Thymoleptica und dergleichen, sind möglich.
Für das Testen der Behensäureester der Formel I hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den bekannten Test zu benutzen, der auf der Beobachtung aufgebaut ist, dass stark wirksame neuroleptische Wirkstoffe dem apomorphin-induzierten Brechen bei Hunden antagonistisch entgegenwirken. Der Test ist von P.A.J. Janssen, C.J.E. Niemegeers und K.H.L. Schellehaus in der Arbeit «Is it possible to predict the clinica! effects of neuroleptic drugs (major tranquillisers) from animal data?», Teil II in Arzneimittelforschung, 15, (1965), Seiten 1196 bis 1206 beschrieben worden. Bei der Bewertung der Ester der Verbindungen der Formel I ist von einer modifizierten Methode Gebrauch gemacht worden, die von M. Nymark und Mitarbeitern in Acta pharmacol. et toxicol., 1973,33, Seiten 363 bis 376 beschrieben ist. Der Test kann kurz wie folgt beschrieben werden:
Apomorphin-Antagonismus in Hunden
Als Versuchstiere wurden ausgewachsene, reinrassige Beagles beiderlei Geschlechts verwendet. Die Schwellenwert-Dosis des Apomorphin-hvdrochlorids, die das Erbrechen bei den Hunden auslöste, wurde zu 0,025 mg/kg, intravenös verabfolgt, ermittelt. Nach Verabfolgung dieser Dosis tritt das Erbrechen innerhalb von wenigen Minuten nach der Injektion ein. Es wurden für jeden Dosierungsbereich der Droge, die subkutan in die Nacken-Hinterseite injiziert wurde, vier Hunde verwendet. Die Hunde wurden zu verschiedenen Zeiten nach Verabfolgung der Droge mit Apomorphin gemäss
5
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einem von oben nach unten gehenden Versuchsschema unter Anwendung eines Dosierungsbereichs von 0,025 bis 0,400 mg/kg, intravenös in geometrischer Abstufung verabfolgt, zum Brechen gereizt. Kam beispielsweise ein Hund nach Verabfolgung einer Dosis von 0,1 mg/kg zum Erbrechen, so wurde dem nächsten Hund eine Dosis von 0,05 mg/kg verabfolgt bzw. eine solche von 0,2 mg/kg, falls der erste Hund nicht erbrach, und so fort. Auf diese Weise war es möglich zu ermitteln, bei welchem Apomorphin-Dosisbereich die Hunde eine gegebene Zeit lang geschützt waren. Die Hunde wurden Yz Stunde vor Durchführung des Tests gefüttert, um ihnen das Erbrechen zu erleichtern.
Ester, wie der Önanthsäureester und der Caprinsäure-ester von starken neuroleptischen Wirkstoffen sind bereits früher vorgeschlagen worden, und der Caprinsäureester des a-Flupentixols ist in der Tat kürzlich in Form von injizierbaren Öllösungen, die den Effekt der ständigen Freisetzung aufweisen, angewendet worden. Es ist nun gefunden worden, dass die Verbindung Lu 13-063 anwendungstechnisch noch günstiger zu sein scheint als der entsprechende Palmitinsäureester, und zwar dadurch, dass er eine schwächere sedative Wirkung in der ersten Woche ausübt, wenn man 1 mg/ kg, als Lu 13-013 berechnet, dieser Ester den Hunden subkutan injiziert.
Im Falle des Lu 13-063 (1,6 mg/kg des Esters, subkutan, entsprechend ca. 1 mg/kg Lu 13-013) wurde ein maximaler Schutz (16 x Schwellenwert-Dosis des Apomorphins) während 15 Tagen beobachtet, und noch 21 Tage nach der Injektion war ein starker Schutz (ca. 12 x Schwellenwert-Dosis) zu registrieren. Der Effekt war nach 26 Tagen verschwunden. Zu keiner Zeit war eine Sedation der Versuchstiere zu beobachten.
Im Vergleich hierzu lieferte der Caprinsäureester des a-Flupentixols (2 mg/kg, subkutan) nur ein vergleichsweise niedriges Mass an Schutz (3 x Schwellenwert-Dosis), und die Wirkung war am 11. Tag nach der Injektion verschwunden.
Bei einem anderen bekannten Test zur Bewertung von neuroleptischen Drogen, der in der Arbeit von P.A.J. Janssen, C.J.E. Niemegeers, K.H.L. Schellehaus und F.M. Lenaerts mit dem Titel «Is it possible to predict the clinical effect of neuroleptic drugs (major tranquillizers) from animal data?», Teil IV in Arzneimittel-Forschung, 17, Seiten 841 bis 854 (1967) beschrieben ist, wird die antagonistische Wirkung der neuroleptischen Wirkstoffe gegenüber dem 5 amphetamininduzierten stereotypen Verhalten von Ratten herangezogen. Die von den Erfindern der vorliegenden Erfindung angewendete modifizierte Methode war folgende:
Ratten (230 bis 270 g) wurde eine subkutane oder orale Dosis des zu untersuchenden Wirkstoffs gegeben, und lin-jo mittelbar danach wurden 13,6 mg/kg Amphetaminsulfat (ca. 10 mg/kg Amphetamin) intravenös injiziert. Die Tiere wurden dann in Einzelkäfige getan. Nach 55 und 65 Minuten wurden die Ratten auf stereotype Bewegungen von Kopf und Vorderfüssen 1 Minute lang beobachtet. Das Fehlen einer is Stereotypie wurde als Wirkstoff-Effekt interpretiert. Es wurden die ED50-Werte für den Schutz gegen die Stereotypie bestimmt. Alle Verbindungen wurden unter Anwendung eines Minimums von drei Dosis-Bereichen und von 10 Ratten pro Dosis getestet, und der untersuchende Beobachter 20 war über die Identität der Gruppen nicht unterrichtet, sondern erfuhr diese erst nach dem Versuch. Nach der oralen Verabfolgung von Lu 13-013 wurde der antagonistische Effekt gegenüber der Amphetamin-Wirkung zu verschiedenen Zeiten bestimmt. Eine Spitzenwirkung trat 24 Stunden nach 25 der Verabfolgung ein, und der ED50-Wert lag bei 0,04 mg/ kg. Bei 48 Stunden lag die ED50 bei 0,2 mg/kg, bei 72 Stunden lag die ED.10 bei 0,9 mg/kg und bei 96 Stunden lag die ED50 bei 2,3 mg/kg. So erweist sich die Wirkung von Lu 13-013 als ziemlich schwach, wenn sie 4 Tage nach der ora-30 len Verabfolgung getestet wird.
Wenn der Palmitinsäureester von Lu 13-013 getestet wurde (2 bis 5 mg/kg, subkutan), wurde eine ausgesprochen starke sedative Wirkung, die mehrere Tage andauerte, beob-35 achtet, während der Amphetamin-Antagonismus nicht bestimmt wurde.
Wurde Lu 13-063 injiziert (5 mg/kg, subkutan), so wurde kaum irgendeine sedative Wirkung beobachtet, und der Schutz gegen das amphetamin-induzierte stereotype Verhal-40 ten dauerte 21 Tage lang.

Claims (13)

  1. 621786
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines neuen Behensäure-esters der Formel
    C = CH.CH2«CH2«N
    /—\.
    v_/
    ;X-CH2-CH20.C-(CH2)20.CH3
    (I)
    in der X ein N-Atom oder eine CH-Gruppe bedeutet, der Isomeren desselben oder des Isomerengemisches bzw. der Säure-Additionssalze desselben mit pharmazeutisch verträglichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    CF,
  2. ch.ch2.ch2
    V
    25
    A
    y
    X.CH,
    ■ CH20H
    (II)
    in der X die oben angegebene Bedeutung hat, entweder in Form eines einzelnen Isomeren oder als Isomerengemisch mit einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat der Behen-säure umsetzt, wonach die bei der Umsetzung gebildete Verbindung der Formel I als freie Base oder als nicht-toxisches Säure-Additionssalz derselben isoliert wird.
  3. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
  4. 3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das reaktionsfähige Behensäurederivat das Säurechlorid ist.
  5. 4. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel II in Form des eis (Z)-Isomeren eingesetzt wird.
  6. 5. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das eis (Z)-Isomere des 2-Tri-fluormethyl-6-fIuor-9-{3-[4-(2-hydroxyäthyl)-l-piperidyl]--propylidenj-thioxanthens mit Behensäurechlorid umgesetzt und danach der gebildete Ester in Form der freien Base oder als ein nicht-toxisches Säureadditionssalz derselben isoliert wird.
  7. 6. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das eis (Z)-Isomere des 2-Trifluor-methyl-6-fluor-9- |3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-1 -yl] -
    so -propyliden}-thioxanthens mit Behensäurechlorid umgesetzt und danach der gebildete Ester in Form der freien Base oder als ein nicht-toxisches Säure-Additionssalz derselben isoliert wird.
  8. 7. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1, 3, 4 oder 5, da-
    55 durch gekennzeichnet, dass das eis (Z)-Isomere des 2-Tri-
    f luormethyl-6-fluor-9-{3-[4-(2-hydroxyäthyl)-1 -piperidyl] --propyliden}-thioxanthens mit Behensäurechlorid umgesetzt und danach der gebildete Ester in Form der freien Base isoliert wird.
    60
  9. 8. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1, 3, 4 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das eis (Z)-Isomere des 2-Trifluor-methyl-6-fIuor-9-{3-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazin-l-yl]--propyliden}-thioxanthens mit Behensäurechlorid umgesetzt
    6s und danach der gebildete Ester in Form der freien Base isoliert wird.
  10. 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Behensäureester der folgenden Formel
    621786
  11. ch.ch2.ch2
    V
  12. ;H.CH9.CH90.C. (cho^CH.
    herstellt.
  13. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Ester als eis (Z)-Isomer vorliegt.
    20
CH1003576A 1975-08-13 1976-08-05 Process for the preparation of a novel behenic acid ester CH621786A5 (en)

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