CH621790A5 - Process for the preparation of a syn-isomer or of a mixture of syn- and anti-isomers of novel antibiotically active 7beta-acylamidocephem-4-carboxylic acids - Google Patents

Process for the preparation of a syn-isomer or of a mixture of syn- and anti-isomers of novel antibiotically active 7beta-acylamidocephem-4-carboxylic acids Download PDF

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CH621790A5
CH621790A5 CH774277A CH774277A CH621790A5 CH 621790 A5 CH621790 A5 CH 621790A5 CH 774277 A CH774277 A CH 774277A CH 774277 A CH774277 A CH 774277A CH 621790 A5 CH621790 A5 CH 621790A5
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CH
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group
syn
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isomer
compound
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CH774277A
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Michael Gregson
Martin Christopher Cook
Gordon Ian Gregory
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Glaxo Operations Ltd
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines syn-Isomers oder eines Gemisches von syn- und anti-Isomeren, worin der Anteil des syn-Isomers mindestens 75% beträgt, von antibiotisch wirksamen neuen 7 ß-Acyla-mido-cephem-4-carbonsäuren, von denen das syn-Isomere die Formel I aufweist,
CO.
COOK
worin R ein Wasserstoff atom oder eine organische Gruppe; Ra ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe; B >S oder >S-»0; und Y einen quaternären Ammonio-Rest, welcher der Rest eines tertiären aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder cyclischen Amins oder eines heterocyclischen Amins mit mehr als einem Heteroatom, wobei mindestens ein Heteroatom aus dem Stickstoffatom besteht, ist, bedeuten und die gestrichelte Linie zwischen der 2-, 3- und 4-Stellung angibt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung sein kann, sowie von deren nicht-toxischen Salzen.
Bei den erfindungsgemäss erhältlichen 7ß-Acylamido-ceph-3-em-4-carbonsäuren handelt es sich um Antibiotika der Cephalosporinreihe. In der Cephalosporinreihe können diese Antibiotika verschiedene Substituenten in der 3-Stellung enthalten, einschliesslich unsubstituierte Methylgruppen und Methylgruppen, die mit einer Vielzahl von Substituenten, wie sie in der Literatur beschrieben sind, substituiert sind.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, dass die 7-Acylamidogruppe des Cephalosporinantibiotikums eine a-Hydroxyiminoacylamido-oder a-Acyloxyiminoacylamido-Gruppe ist, wobei die Verbindungen syn-Isomere oder Mischungen sind, bei denen die syn-isomere Form mindestens 75 % darstellt.
Wie erwähnt, weisen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen die syn-(cis-) isomere Form, was die Konfiguration der Gruppe ORa mit Hinsicht auf die Carboxamidogruppe anbelangt, auf. Vorzugsweise enthalten die isomeren Mischungen mindestens 90% des syn-Isomeren und nicht mehr als 10% des anti-Isomeren.
Diese Konfigurationen werden gemäss dem Vorschlag von Ahmad und Spencer (Can. J. Chem. 1961, Vol. 39, 9,1340) wie folgt dargestellt:
R • C • CO • NH—
il syn-Konfiguration
R • C • CO • NH—
N anti-Konfiguration
RaO
Der Ausdruck «nicht-toxisch», wie er hier angewandt wird, umfasst jene Salze, die physiologisch bei der verabreichten Dosierung verträglich sind.
Salze, die aus den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen hergestellt werden können, schliessen ein:
(a) Salze mit anorganischen Basen, wie Alkalimetallsalze,
z. B. Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, z. B. Kalziumsalze und Salze mit organischen Basen, z. B. Procain, Phen-yläthylbenzylamin- und Dibenzyläthylendiamin-Salze und
(b) Säureadditionssalze, z.B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phoss
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phorsäure, p-Toluolsulfonsäure und Methansulfonsäure.
Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die z.B. mit einem Polystyrolharz gebildet werden, das Amino-gruppen, quaternäre Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen enthält oder die mit einem Harz gebildet werden, das Carb-oxylgruppen enthält, z.B. Polyacrylsäureharz. Das Harz kann gewünschtenfalls vernetzt sein, d.h. es kann ein Styrol/Divinyl-benzol-Mischpolymerisat sein, das die geeigneten Gruppen enthält. Zusätzlich können die Derivate in Form eines Chela-tes mit einem Schwermetall, wie Eisen oder Kupfer, vorliegen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, einschliesslich der nicht-toxischen Derivate dieser Verbindungen, sind durch ihre hohe antibakterielle Wirkung gegen eine Vielzahl gram-positiver und gram-negativer Organismen gekennzeichnet, die mit einer besonders hohen Stabilität gegen ß-Lactamasen verbunden ist, die durch verschiedene gramnegative Organismen gebildet werden.
Die Stabilität gegenüber ß-Lactamasen kann im Vergleich zu Cephaloridin bewertet werden, dem durch Definition ein Wert von 1 hinsichtlich des besonderen Organismus zugesprochen werden kann.
Die Cephalosporinverbindungen, auf die im folgenden Bezug genommen wird, werden im allgemeinen mit Hinsicht auf das Cepham (J. Amer. Chem. Soc. 84 [1962] 3400) benannt. Der Ausdruck «Cephem» betrifft die Cephamgrund-struktur, die mit einer Doppelbindung versehen ist. Die Penicillinverbindungen, auf die im folgenden Bezug genommen wird, werden im allgemeinen in bezug auf das Penam (J.
Amer. Chem. Soc. 75 [1953] 3293) benannt.
Die Verbindungen der Formel I werden mit Hilfe des im kennzeichnenden Teil des in Patentanspruch 1 definierten Verfahrens hergestellt.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Y einen der angegebenen Reste bedeutet, sind die Ausgangsprodukte tertiäre aliphatische, aromatische, aliphatische und cyclische Amine, einschliesslich Trialkylamine, z.B. Triäthyl-amin, Pyridinbasen, wie Pyridin und Alkylpyridine; sowie heterocyclische Amine mit mehr als einem Heteroatom, wobei mindestens ein Heteroatom Stickstoff ist, wie Pyrimidine, Purine, Pyridazine, Pyrazine, Pyrazole, Imidazole, Triazole und Thiazole.
Eine bevorzugte Gruppe dieser Verbindungen entspricht der Formel:
I (Rd)n worin n Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5, und Rd, wobei die Gruppen Rd, falls n eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeutet, gleich oder verschieden sind, eine aliphatische Gruppe, z.B. eine Niederalkylgruppe, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl oder Isopropyl; eine Arylgruppe, z.B. Phenyl; eine aliphatische Gruppe, z.B. eine Phenylniederalkylgruppe, wie Benzyl oder Phenyläthyl; eine Alkoxymethylgruppe, z.B. Methoxymethyl, Äthoxymethyl, n-Propoxymethyl oder Isopropoxymethyl; eine Acyloxymethylgruppe, z.B. eine Alkanoyloxymethylgruppe, wie Acetoxymethyl, Formyl; eine Carbamoylgruppe; eine Acyloxygruppe, z.B. eine Alkanoyloxygruppe, wie Acetoxy; eine veresterte Carboxylgruppe; eine Alkoxygruppe, z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy; eine Aryloxy-gruppe, z.B. Phenoxy; eine Aralkoxygruppe, z.B. Benzyloxy; eine Alkylthiogruppe, z.B. Methylthio oder Äthylthio; eine Arylthiogruppe; eine Aralkylthiogruppe; eine Cyanogruppe;
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eine Hydroxygruppe, eine N-Mononiederalkylcarbamoyl-gruppe, z. B. N-Methylcarbamoyl oder N-Äthylcarbamoyl; eine N,N-Diniederalkylcarbamoylgruppe, z.B. N,N-Dimethylcarba-moyl oder N,N-Diäthylcarbamoyl; eine N-(Hydroxyniederal-kyl)-carbamoylgruppe, z.B. N-(Hydroxymethyl)-carbamoyl oder N-(Hydroxyäthyl)-carbamoyl; oder eine Carbamoylnie-deralkylgruppe, z. B. ein Carbamoylmethyl oder Carbamoyl-äthyl bedeuten.
Erhaltene Ceph-2-em-Verbindungen der Formel I können anschliessend in üblicher Weise zu den entsprechenden Ceph-3-em-Verbindungen isomerisiert werden. Erhaltene Sulfoxyde, d.h. Verbindungen der Formeln I, Ia und Ib, worin B >S->0 bedeutet, können zu den entsprechenden, besonders bevorzugten, Verbindungen, worin B >S bedeutet, reduziert werden.
Dies kann beispielsweise durch Reduktion des entsprechenden Acyloxysulfonium- oder Alkyloxysulfonium-Salzes, das in situ z.B. mit Acetylchlorid im Fall eines Acetoxysulfoniumsal-zes hergestellt werden kann, erfolgen, indem man die Reduktion z.B. durch Natriumdithionit oder durch Jodionen, wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Essigsäure, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, durchgeführt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von -20 bis +50°C erfolgen.
Alternativ kann die Reduktion der 1-Sulfinylgruppe durch Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid in Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur von -20 bis + 50°C, bewerkstelligt werden.
Die Herstellung der Salze der erhaltenen Verbindungen kann nach üblichen Methoden erfolgen. So werden beispielsweise die Basensalze vorteilhafterweise durch Umsetzung der erhaltenen Säuren mit Natrium- oder Kalium-2-hexenoat hergestellt.
In den Verfahrensprodukten kann die Gruppe Ra, falls sie eine Acylgruppe ist, aus einer grossen Vielzahl möglicher Gruppen ausgewählt werden. Somit kann die Gruppe Ra eine carboxylische Acylgruppe, Rc CO sein, die 1 bis 20 Kohlenstoffatome aufweist. Insbesondere kann die Gruppe Rc eine aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe sein oder sie kann eine organische Gruppe sein, die über ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Iminogruppe mit der Carbonylgruppe verbunden ist. Eine derartige aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Gruppe kann durch Halogenatome, z.B. F, Cl, Br oder J, Aminogruppen, Nitrogruppen, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy-gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein.
Beispiele für Gruppen Ra schliessen Alkanoyl-, Alkenoyl-und Alkinoyl-Gruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen ein, z.B. die Acetylgruppe, die Propionylgruppe, die Butyryl-gruppe, die Acrylylgruppe oder die Crotonylgruppe, substituierte Gruppen dieser Art, z.B. halogenierte Gruppen (F, Cl, Br oder J) oder Aminoderivate oder substituierte Aminoderivate derartiger Gruppen, z.B. die Chloracetylgruppe, die Dichlor-acetylgruppe oder die ß-Aminopropionylgruppe, Alkoxycar-bonylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. die Äth-oxycarbonylgruppe oder die tert.-Butoxycarbonylgruppe, substituierte Alkoxycarbonylgruppen, z.B. die 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonylgruppe, Alkylthiocarbonylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und substituierte Derivate dieser Gruppen, Aralkyloxycarbonylgruppen, z.B. die Benzhydryloxycarbonyl-gruppe oder die Benzyloxycarbonylgruppe, Aroylgruppen mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, z.B. die Benzoylgruppe und substituierte z.B. nitrierte Derivate derartiger Gruppen, z.B. die Nitrobenzoylgruppe und substituierte oder unsubstituierte Carbamoyl- oder Thiocarbamoylgruppen, d.h. Verbindungen, bei denen die Gruppe Ra der Formel
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(Rb)2N • CO- oder (Rb2N • CS-
entspricht, wobei Rb gleichartig oder verschieden sein kann und ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten, wie eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Äthylgruppe oder eine Methylgruppe oder eine substituierte, z.B. halogenierte Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Chloräthylgruppe oder die Gruppe Ru bedeutet, wobei Ru die im folgenden angegebene Bedeutung aufweist.
Die Gruppe R in den obigen Formeln kann aus der folgenden nicht unbedingt vollständigen Liste ausgewählt werden:
(I) Wasserstoff,
(II) Ru, worin Ru eine Aryl- (carbocyclisch oder heterocy-clisch), Cycloalkyl-, substituierte Aryl-, substituierte Cycloal-kyl-, Cycloalkadienyl-Gruppe oder eine nicht aromatische oder mesoionische Gruppe bedeutet. Beispiele für diese Gruppen schliessen ein: die Phenylgruppe, die Naphthylgruppe, substituierte Phenyl- oder Naphthylgruppen, wie z.B. durch Halogenatome, z.B. Chlor- oder Bromatome, Hydroxygrup-pen, Niederalkylgruppen, z.B. Methylgruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Niederalkylaminogruppen, z.B. Methylamino-gruppen, Diniederalkylaminogruppen, z.B. Dimethylamino-gruppen, Niederalkanoylgruppen, z. B. Acetylgruppen, Nieder-alkanoylamidogruppen, Niederalkoxygruppen, z. B. Methoxy-oder Äthoxygruppen, oder Niederalkylthiogruppen, z.B. Methylthiogruppen, substituiert sind; oder 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppen, die mindestens ein Heteroatom, wie S, N oder O enthalten, z.B. Thien-2-yl-, Thien-3-yl-, Furyl-, Pyridyl-, 3- oder 4-Isoxazolyl-, substituierte 3- oder 4-Isoxazo-lyl-Gruppen, z.B. die 3-Aryl-5-methylisoxazol-4-yl-Gruppe, wobei die Arylgruppe eine Phenylgruppe oder eine Halogen-phenylgruppe ist; die Cyclohexylgruppe, die Cyclopentyl-gruppe, die Sydnongruppe oder eine Cyclohexadienylgruppe.
(III) R"(CH2)mQn(CH2)p, worin m Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 4, n Null oder 1, p eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Q S, O oder NR1 bedeuten, wobei R1 Wasserstoff oder eine organische Gruppe, z.B. eine Alkylgruppe, wie die Methylgruppe oder eine Arylgruppe, wie die Phenylgruppe, darstellt. Beispiele für diese Gruppen sind Methyl-, Äthyloder Butylgruppen, die durch die verschiedenen, oben unter (II) angegebenen Gruppen Ru substituiert sind. z.B. Benzyl-gruppen und die entsprechend substituierten Benzylgruppen.
(VI) CnHan-3, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt, Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe NR11 unterbrochen sein, worin Rn ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe, z.B. eine Alkylgruppe, wie die Methylgruppe oder eine Arylgruppe, wie eine Phenylgruppe bedeutet; oder die Gruppe kann durch eine Cyanogruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonyl-gruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Carboxycarbonyl-gruppe (HOOC.CO.) oder durch ein Halogenatom substituiert sein. Beispiele derartiger Gruppen schliessen Hexyl-, Heptyl-, Butylthiomethyl-, Cyanomethyl- oder Trihalogenmethyl-Gruppen ein.
(V) CnH2n-i worin n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet. Die Gruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe NR11 unterbrochen sein, worin R11 ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe, z.B. eine Alkylgruppe, wie die Methylgruppe oder eine Arylgruppe, wie die Phenylgruppe, bedeutet. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die Vinylgruppe oder die Propenylgruppe.
(VI) CnH2n-3, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe ist die Äthinylgruppe.
(VII) Verschiedene über Kohlenstoffatome verbundene organische Gruppen, einschliesslich Cyanogruppen, Amido-gruppen und Niederalkoxycarbonylgruppen.
Selbstverständlich kann das erfindungsgemässe Verfahren auch auf Cephalosporansäurederivate, die in 7-Stellung eine beliebige Acylgruppe, insbesondere eine Vorstufe der Gruppe
R-C-CO-
N
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tragen, angewendet werden.
Die syn- und anti-Isomeren können durch geeignete Verfahren unterschiedlich werden, z.B. durch ihre Ultraviolettspektren, durch dünnschichtchromatographische oder papierchromatographische Verfahren oder durch ihre kernmagnetischen Resonanzspektren. Zum Beispiel erscheinen in Lösung in DMSO-d6 die Amid-NH-Dublette der Verbindungen der Formel I bei den syn-Isomeren bei einem niedrigeren Feld als es bei den anti-Isomeren der Fall ist. Diese Faktoren können zur Überwachung der Reaktionen verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen antibakteriellen Verbindungen können in irgendeiner Weise in eine zu der Verabreichung in der Human- wie in der Veterinärmedizin geeignete Form formuliert werden, indem man in analoger Weise wie bei anderen Antibiotika arbeitet.
Die Zubereitungen können den Wirkstoff in Mengen von 0,1% aufwärts, vorzugsweise in Mengen von 10 bis 60% in Abhängigkeit von dem Verabreichungsweg enthalten. Wenn die Zusammensetzungen Einheitsdosierungen umfassen, enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 500 mg des Wirkstoffes. Die Dosierung zur Behandlung Erwachsener liegt vorzugsweise in einem Bereich von 100 bis 3000 mg, z. B. 1500 mg täglich, in Abhängigkeit von dem Weg und der Häufigkeit der Verabreichung.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z.B. anderen Cephalosporinen, Penicillinen oder Tetracyclinen, verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern.
Beispiel 1
N-[7ß-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-3-yl-methyl]-(4-carbamoylpyridinium)-4-carboxylat (syn-Isomeres)
Eine Lösung von 500 mg 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyi-mino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres) und 500 mg Isönicotinamid in 10 ml Wasser wurde während 1,5 Stunden auf 70°C erhitzt. Die Lösung wurde dann mit Wasser verdünnt, filtriert um die Hauptmenge eines dunklen unlöslichen Materials zu entfernen und über eine Ionenaustauschersäule (Bio-rad AG-1-X8 in der Acetatform) geführt. Das Eluat wurde durch Elektrophorese bei einem pH-Wert von 1,9 untersucht, wobei festgestellt wurde, dass zwei Bestandteile vorhanden waren, die beide in Richtung auf die Kathode zuwanderten. Der sich schneller bewegende Bestandteil entsprach Isonicotinamid während der langsamere eine Beweglichkeit ähnlich der von Cephaloridin hatte und der auch mit Jodplatinatreagenz die erwartete purpurfarbene Färbung ergab. Das Eindampfen des Eluats unter vermindertem Druck bei 35°C ergab einen Rückstand, der mit Aceton verrieben und filtriert wurde. Der Feststoff wurde mit Aceton gewaschen und getrocknet und ergab 140 mg (25%) der Titelverbindung. Das Material war bei der Elektrophorese bei einem pH-Wert von 1,9 homogen und wanderte in Richtung auf die Kathode zu.
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[cc]D —44° (c 0,72, DMSO);
UV-Spektrum: Àmax. (ÄtOH) 251 nm (e 13 000).
IR-Spektrum: Vmax. (Nujol) 3330, 3150 (NH und OH), 1771 (ß-Lactam), 1680 und 1560 (CONH) und 1606 cm'1 (CO2-).
NMR-Spektrum: x (DMSO-de) u. a. 0,37,1,50 (zwei Dubletts (Zweige eines Quartetts), J 7 Hz; p-disubstituierter Pyridin-ring), 1,15 und 1,76 (zwei breite Singuletts; CONH2), 2,3-2,7 (Multiplett; aromatische Protonen), 4,26 (Multiplett; C-7 H und C—3 CH2), 4,8 (Multiplett; C-6 H und C-3 CH2), 6,40 und 6,88 (zwei Dubletts (Zweige eines Quartetts), J 18 Hz; C-2 CH2).
Beispiel 2
N-[7ß-(2-Hydroxyimino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-
3-yl-methyl]-pyridinium-4-carboxylat (syn-Isomeres)
Eine Lösung von 5,0 g 3-Acetoxymethyl-7ß-(2-hydroxyi-mino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure (syn-Isomeres und 4 ml Pyridin in 100 ml Wasser wurde während 3 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre auf 70°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt und über eine Ionenaustauschersäule (AG-1-X8-Harz Acetatform) geführt, wobei mit Wasser eluiert wurde. Es wurden Fraktionen von 100 ml gesammelt und diejenigen, die bei der Elektrophorese das angestrebte Produkt enthielten, wurden vereinigt und gefriergetrocknet und ergaben 0,75 g (14%) N-[7 ß-(2~Hydroxyi-mino-2-phenylacetamido)-ceph-3-em-3-yl-methyl]-pyridi-nium-4-carboxylat
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(syn-Isomeres), [cx]d —49,5° (c0,83, DMSO);
UV-Spektrum: Xmax. (pH 6 Phosphatpuffer) 255 nm (e 20 500). IR-Spektrum: Vmax. (Nujol) 1770 (ß-Lactam), 1660 und 1550 cm-1 (CONH).
5 NMR-Spektrum: t (DMSO-dô) u. a. 0,46,1,36 und 1,80 (Pyridinringprotonen), 2,3-2,7 (Multiplatt; aromatische Protonen)
1» Beispiel 3
N-[7ß-(2-Hydroxyimino-2-(fur-2-yl)-acetamido)-ceph-3-em-3-ylmethyl]-4'-carbamoylpyridinium-4-carboxylat (syn-Isomeres)
Eine Lösung von 2,5 g 3-Acetoxymethyl-7 ß-[2-hydroxyi-is mino-(fur-2-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure und 2,5 g Isonikotinamid in Wasser wurde unter Stickstoff 3V2 Stunden lang auf 65 bis 70°C erhitzt. Die gekühlte Mischung wurde abwärts durch eine Kolonne mit AGLX8-Harz (Acetatform) geleitet und mit Wasser eluiert. Fraktionen wurden auf 20 der Basis der Elektrophoretogramme vereinigt und zu einem weissen Pulver gefriergetrocknet, das gut mit Aceton gewaschen wurde und unter Bildung von 0,834 g (29%) der Titelverbindung getrocknet wurde; [cx]d - 610 (c 0,84, DMSO)
25 UV-Spektrum: >.max. (pH 6 Puffer) 267,5 nm (e 19 500) IR-Spektrum: Vmax. (Nujol) 3340 (NH), 1772 (ß-Lactam), 1680 und 1560 (CONH), 1608 cm"1 (CO2-)
NMR-Spektrum: r (d6-DMSO) die Werte umfassen 0,40,1,26, 1,50 und 1,75 (Multipletts, aromatische Protonen), 1,26 und 30 1,75 (breite Singuletts; CONH2), 4,26 (Multiplett; C-7H), 4,28 und 4,77 (C-3 CH2), 4,88 (d, J 5 Hz, C-6 H).
B

Claims (3)

  1. 621790
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes A2-Isomer der Formel I zum entsprechenden A3-Isomer isomerisiert.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des syn-Isomeren oder eines Gemisches von syn- und anti-Isomeren, worin der Anteil des syn-Isomers mindestens 75% beträgt, von Verbindungen der Formel I
    R.C.CO.NH
    COOK
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine organische Gruppe; Ra ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe; B >S oder >S->0; und Y einen quaternären Ammonio-Rest, welcher der Rest eines tertiären aliphatischen, aliphatischen, aromatischen oder cyclischen Amins oder eines heterocyclischen Amins mit mehr als einem Heteroatom, wobei mindestens ein Heteroatom aus dem Stickstoffatom besteht, ist, bedeuten und die gestrichelte Linie zwischen der 2-, 3- und 4-Stellung angibt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung sein kann, sowie von deren nicht toxischen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man das syn-Isomer bzw. ein Gemisch von syn- und anti-Isomeren, worin der Anteil des syn-Isomers mindestens 75% beträgt, entsprechender Verbindungen von denen das syn-Isomer die Formel II aufweist
    R.C.CO.NH
    (II)
    COOH
    worin Y' einen abspaltbaren Rest bedeutet, gegebenenfalls unter intermediärem Schutz der 4-Carboxylgruppe, mit einem unter Y definierten Amin umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein nicht-toxisches Salz überführt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin B >S->0 bedeutet, zur entsprechenden Verbindung, worin B >S bedeutet, reduziert.
CH774277A 1971-01-29 1977-06-24 Process for the preparation of a syn-isomer or of a mixture of syn- and anti-isomers of novel antibiotically active 7beta-acylamidocephem-4-carboxylic acids CH621790A5 (en)

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