DD280533A5 - Verfahren zur herstellung von 3-trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-zwischenverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 3-trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-zwischenverbindungen Download PDF

Info

Publication number
DD280533A5
DD280533A5 DD88327653A DD32765388A DD280533A5 DD 280533 A5 DD280533 A5 DD 280533A5 DD 88327653 A DD88327653 A DD 88327653A DD 32765388 A DD32765388 A DD 32765388A DD 280533 A5 DD280533 A5 DD 280533A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
cephem
mol
group
Prior art date
Application number
DD88327653A
Other languages
English (en)
Inventor
Stephan R Baker
Farina Vittorio
Cester Sapino Jr
Original Assignee
�������`�����@�������k��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US07/019,395 priority Critical patent/US4847373A/en
Priority to US07/019,396 priority patent/US4870168A/en
Priority to IE117988A priority patent/IE64885B1/en
Priority to AU14758/88A priority patent/AU602395B2/en
Priority to FI881872A priority patent/FI91760C/fi
Priority to ZA882880A priority patent/ZA882880B/xx
Priority to FI881904A priority patent/FI94253C/fi
Priority to HU882083A priority patent/HU207521B/hu
Priority to CS882885A priority patent/CS272234B2/cs
Priority to PT87367A priority patent/PT87367B/pt
Priority to EP88107887A priority patent/EP0342252A1/de
Priority to CA000564614A priority patent/CA1338644C/en
Priority to CN88102961A priority patent/CN1035181C/zh
Priority to AU16515/88A priority patent/AU617669B2/en
Priority to DE3851749T priority patent/DE3851749T2/de
Priority to JP63130057A priority patent/JP2650716B2/ja
Priority to EP88108505A priority patent/EP0343277B1/de
Priority to ES88108505T priority patent/ES2060619T3/es
Priority to AT88108505T priority patent/ATE112571T1/de
Priority to JP63134270A priority patent/JP2706090B2/ja
Application filed by �������`�����@�������k�� filed Critical �������`�����@�������k��
Priority to DD88327653A priority patent/DD280533A5/de
Priority to DD88316493A priority patent/DD270712A5/de
Publication of DD280533A5 publication Critical patent/DD280533A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-Zwischenverbindungen. Erfindungsgemaess stellt man aus 3-Hydroxycephem-Verbindungen durch Einfuehrung einer Trifluormethansulfonyl-Gruppe 3-Trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-Verbindungen her. Diese kann man mit einem Hydrocarbyltributylstannan in Gegenwart von Bis(dibenzylidenacetonyl)-palladium, einem Phosphin und einem Metallhalogenid, wie z. B. Zinkchlorid, weiter umsetzen. Bei 1-Alkenyl- und konjugierten 1-Polyalkenylderivaten verlaeuft die Umsetzung im wesentlichen stereospezifisch. Die auf diese Weise erhaltenen 3-ungesaettigtes Alkyl-3-cephemderivate sind Breitspektrumantibiotika und in der Medizin zur Bekaempfung von Infektionen brauchbar.

Description

COOH
worin Q wie oben definiert ist, mit einem Reagenz für die Einführung der Trifluormethansulfonylgruppe in Anwesenheit einer Bass umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reagenz zur Einführung der Trifluormethansulfonylgruppe Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder Trifluormethansulfonylchlorid verwendet.
Anwendungsgeblot der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S-Trifluorrnethansulfonyloxy-S-cephem-Zwischenprodukten, welche mit einem 1-Alkenyllributylstannan in Anwesenheit von Bis(dibep?y!idenacetonyl)palladium, einem Phosphin und einem Metallhalogenid zu 3-Hydrocarbyl-3-cephem-Derivaten umgesetzt werden. Die entstandenen 3-ungesättigten Alkyl-3-cepheme können als antibakterielle Breitbandmittel verwendet werden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
lndenUS-PSen4591641 (5/86) und 4 520022 (5/85) sind vinvlsubstituierte Cephalosporine offenbart mit 3-((Z)-1-Propenyl)- und 7-Phenylglycylamidgruppen, die durch die Strukturformel A
H=CHCH.
dargestellt werden, worin die 3-Propenylgruppe (Z)-Konfiguration hat. Diese patentierten Verbindungen wurden hergestellt, indem eine substituierte Vinylgiuppe in 3-Stellung des Cephalosporinnukleus durch Umsetzen eines 3-Halomethylcephalosporins oder eines Alkylhalogonids (z. Q. Mothylhalogenid) mit einem Triarylphosphin gebildet wurde, wobei sich ein Phosphoranylzwischenprodukt bildete, welches dann mit einem Alkylhydrogencarbonylreagenz bzw. einem 3-Hydrogencarbonylcephalosporin behandelt wurde. Diese vorhergehenden Verbindungen wurden gemäß den in den US-PS 3769277 (10/73), 3994884 (11/76) und 4107431 (8/78) beschriebenen Synthesewegen hergestellt. Die US-PS 3769277 (10/73) beschreibt A3-4-Carboxycephalosporine der Formel
COOH '
welche erhalten werden durch Umsetzen eines 3-Formylcephalosporins (z.B. eines 3-Hydrogencarbonylcephalosporins) mit einem Phosphoran der Formti R3P=CR3R4.
Die US-PS 3994884 (11/76) beschreibt die Herstellung von A3-4-Carboxycephalosporin mit einer 3-Vinylgruppe durch Umsetzen der entsprechenden 3-Halomethylcephalosporin-Verbindung mit einem Phosphin zum Phosphoniumzwischenprodukt, anschließende Umwandlung des Phosphoniumzwischenproduktes zu dem entsprechenden Phosphoranylidenzwischenprodukt und Umsetzen des Phosphoranylidenzwischenproduktes mit Formaldehyd.
Die US-PS 4107431 (8/78) (OB 1342241) beschreibt die Herstellung von A3-Vinyl- oder substituierten Vinyl-4-carboxycephalosporinen durch Umsetzen eines 3-Phosphoranylidencephalosporins mit einer Carbonylverbirdung der Formel R3COR4 oder durch Umsetzen eines 3-Formylcephalosporins mit einem Phosphoran der Formel R3P=CR3R4.
Die US-PS 3830700 (8/74) beschreibt bestimmte 3-Arylvinylcephalosporine, welche als Chromogene für den Nachweis von ß-Lactamase-Aktivität verwendet werden können. Die in dem patentierten Verfahren brauchbaren Verbindungen wurden durch Umsetzen eines 3-Fhosphorany!idencephalosporins mit einer Hydrogen carbonylarylverbindung (Arylaldehyd) oder durch Umsetzen eines 3-Hydrogencarbonylcephalosporins mit einem Phosphoran der Formel (R)3P=CHAr hergestellt.
Die US-PS 3383113 (9/76), 4049806 (9/77) und 4139618 (2/79) beschreiben S-fHeterocyclothiol-propenylcephalosporine, dargestellt durch die Formel
S-R
(trans)
wobei die Verbindungen durch Umsetzen des Ausgangsstoffes 3-Formylcephalosporin mit einem geeigneten Vinyl-Grignard-Reagenz hergestellt wurden, um eine Mischung aus α- und ß-Hydroxy-lsomeren des entsprechenden 3-(1 -Hydroxyprop-2-enyOcephalosporins zu erhalten, und anschließende Behandlung des vorhergehenden Zwischenproduktes mit einem mercaptosubstituierten Heterocyclus, welcher dem SR'-Substituent entspricht, in Anwesenheit einer kleinen Menge starker Säure.
Die US-PS 4112087 (9/78) beschreibt eine Verbindung der oben dargestellten Formel, wobei jedoch „OR" durch ,,S-R'" substituiert ist.
Die US-PS 4065620 (12/77) beschreibt 3-(substituierte) Vinylcephalosporine, die durch Umsetzen einer 3-Formylcephalosporin-Verbindung mit einem Phosphoran der Formel R1Fl2R3P=CH-Y unter den üblichen Wittig-Reaktionsbedingungen hergestellt wurden.
Die EP-OS 0030630(6/81) beschreibt Derivate der 7-Acylamino-3-vinylcephalosporansäure, die durch Umsetzen einer S-Formylcephalosporinverbindung mit einem geeigneten Phosphoran hergestellt wurden.
Die US-PS 4147863 (4/79) beschreibt Cephalosporinclerivate mit einer (1-Alkyl-1H-tetrazol-5-yl)vinylgruppe in 3-Stellung des Cephemnukleus. Das Patent offenbart de Herstellung des Zwischenproduktes mit dem vorgegebenen 3-Vinylsubstituenten durch Umsetzen eines bekannten 3-Fo.mylcephalosporins mit einem Wittig-Reagenz (Phosphoran).
Die US-PS 4 255423 (3/81) beschreibt Cephalosporinverbindungen mit einer substituierten oder nichtsubstituierten Vinylgruppe in 3-Stellung des Cephalosporinnukleus, die durch Umsetzen einer Phosphoranylidenverbindung mit einer Verbindung hergestellt wurden, welche eine Carbonylgruppe enthält. Es kann vor al!em eine Phosphoranylidenverbindung der Formel
COOR6
mit einer Carbonylverbindung der Formel R2-CO-R3 umgesetzt werden, um den-CH=CR2R3-Substituenten in 3-Stellung des Cephemnukleus zu erhalten.
Es ist bekannt, daß Verbindungen mit cis(Z)-stereoisomerer Konfiguration Verbindungen mit trans(E)-stereoisomerer Konfiguration bevorzugt sind, weil erstere eine größere antibakterielle Aktivität besitzen (siehe US-PS 4520022, Spalte 16, Zeilen
Die in der Literatur bekannten, früheren Verfahren ;ur Herstellung von 3(1-Propenyl)-3-cephemen ergeben eine Mischung aus Cis(Z)- und Trans(E)-!someren, wobei eine kostspielige Trennung erforderlich ist, um das bevorzugte, antibakteriell aktivere Cis(Z)-lsom"5rzu erha'ten und demgemäß die Gesamtausbeute des begehrten Cis(Z)-lsomers, bezog&n auf die Ausgangssubstanz, verhältnismäßig gering ist.
Scott, Crisp und Stille beschreiben in J.Amer. Soc, 106,4630 (1984) die durch Palladium katalysierte Umsetzung von Organozinnverbindungen mit Elektrophilen, welche durch die Zugabe von Zinkchlorid erleichtert wird.
Scott und Stille beschreiben in J. Amer. Chem. Soc, 108, 3033 (1986) die durch Palladium katalysierte Reaktion von verschiedenen Vinyltriflaten mit Organostannanen, wie beispielsweise Vinyltributylstannao, wobei man oin Produkt erhält, bei dem die Vinylgruppe an das Kohlenstoffatom gebunden ist, welches durch dio Triflatgruppo ccsetzt war.
Um die Verfahren zur Herstellung von 3-Vinylcephem-Derivaten mit der bevorzugten cis(Z)-stereoisomeren Konfiguration zu verbessern, wurde nun versucht, auf stereospezifische, synthetische Weise die Z-Propenyl-Seitenkette am C (3) des Cephemnukleus zu bilden, indem man die durch Palladium katalysierte Umsetzung eines in Geeigneter Weise nationalisierten Cephems mit Cis(Z)-Propenyltributylstannan anwendet.
Ausgehend von den leiciu erhältlichen 3-Hydroxycephemen und Derivaten davon, einschließlich Trifluormethylsulfonat-(Triflat), Me'.hansulfonat-, Chlor- und Diphenylphosphat-Derivaten, wurde die Umsetzung mit den oben erwähnten metallorganischen Agentien untersucht. Ef wurde festgestellt, daß die oben erwähnten Reaktionen unzulänglich waren, wenn sie unter den von Scott und Stille berichteten Bedingungen ausgeführt wurden. Die Umsetzung von üiphenylmethyl-7-(phenylacetamid)-3-triflyloxy-3-cephem-4-carboxylat und Stannanen verlief unbefriedigend, wenn sie un'.er den in der Literatur beschriebenen Bedingungen erfolgt?. Die Verwendung von Pd(P(p3)4-LiCI in THF ergab größtenteils das 3-Chlorderivat des oben erwähnten Cephems, welches !eicht zum A2-Cephem isomerisierte, andererseits nur geringe Mengen des gewünschten Cephems lieferte. Die Verwendung von ZnCI2 anstelle von LiCI ergab keines der A2-Cephemnebenprodukte. Wurde die Umwandlung zu dem gewunschien Produkt in THF unter Rückfluß ausgeführt, so erfolgte diese jedoch so langsam, daß es zu einer umfassenden Zersetzung des Ausgangs-Triflates kam. Dementsprechend gering war daher auch die Ausbeute des gewünscht in Produktes Diphenylmethyl-7-(phenyl-acetamid)-3-(Z-1-propenyl)-3-cephem-4-carboxylat.
Ziel der Erfindung
Die Herstellung von antibakteriell wirksamen S-Hydrocarbyl-S-cephemderivaten gelingt im allgemeinen nur mit geringer Ausbeute und Stereospezifität. Ziel der Erfindung ist es, die Herstellung dieser Derivate zu erleichtern. Der Erfindung liegt deshalb die Aufgabe zugrunde, Zwischenverbindungen für ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der genannten Cephemderivate zur Verfügung zu stellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Es wurde festgestellt, daß die Reaktion zwischen 3-Triflyloxycephemen und bestimmten ungesättigten Hydrocarbylst innanen (ungesättigten Hydrocarbyltrialkylstannancn) die Bildung einer Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung in 3-Stellung des Cephemnukleus in guter Ausbeute, und, bei Verwendung von 1-Alkenyl-und 1-Polyalkonylderivaten, mit im wesentlichen vollständiger Stereospezifität (d. h. größer als 99% Stereospezifität) bewirken kann. Dies wird dadurch bewirkt, daß die Umsetzung bei Raumtemperatur in Anwesenheit eines verhältnismäßig polaren, aprotischen Lösungsmittels, eines Pd-O oder einer Pdll-Verbindung, bestimmten Metallhalogeniden und einem Phosphin erfolgt. Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Trifluormethansulfonyloxy-3 cephemverbindungen der Formel (II)
K Q-J-
COH '
Tf für die TrifluormethansulfonyloxyCF3S(O)2-gruppe steht; und
Q fr eine Gruppe steht, die ausgewählt ist unter H; einer Acylgruppe R-CO-, worin R für eine organische Gruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen steht und ausgewählt ist unter
alunsubstituiertem und substituiertem, carbocyclischem und heterocyclischen! Aryl,
b) unsubstituiertem und substituiertem, geradem und verzweigtem Alkyl,
c) unsubstituiertem und substituiertem, carbocyclischem und heterocyclischem Aralkyl;
d) unsubstituiertem und substituiertem, carbocyclischem und heterocyclischem Cycloalkyl,
e) unsubstituiertem und substituiertem Alkenyl,
f) unsubstituiertem und substituiertem Cycloalkenyl, und
g) unsubstituiertem und substituiertem Alkinyl; unsubstituiertem und substituiertem Trialkylsilyloxycarbonyi und Triarylsilyloxycarbonyl; und Trialkylsilyl- und Triarylsilylgruppen, worin, wenn sie substituiere sind, die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- und Alkinylgruppen mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, welche ausgewählt sind unter Halo-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Mono- und Dialkylaminc-, Nitro-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Oximino- und Cyanogruppen, und die Ary!gruppen mit 1 bis 3 Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halo-, Amino-, Mono- und Dialkylamino·. Nitro-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl- und Cyanogruppen substituiert sein können, und pharmazeutisch verträgliche Säureadditions- und Basensalze und Ester davon.
Diese Verbindungen dienen zur Herstellung von S-Hydrocarbyl-S-cephem-Derivaten der Formel (I):
Q-N
COOH /
R1 für eine Hydrocarbylgruppe steht, ausgewählt unter unsubstituiertem und substituiertem 1-Alkenyl, konjugiertem und
nicht konjugiertem 1 -Polyalkenyl, 1 -Alkinyl und carbocyclischem und heterocyclischem Aryl, und worin Q für eine Gruppe steht, ausgewählt unter H; einer Acylgruppe R-CO-, worin R eine organische Gruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen ist, ausgewählt unter
a) unsubstituiertem und substituiertem, carbocyclischem und heterocyclischen! Aryl,
b) unsubstituiertem und substituiertem, geradem und verzweigtem Alkyl,
c) unsubstituiertem und substituiertem, carboxycyclischem und heterocyclischem Aralkyl,
d) unsubstituiertem und substituiertem, carbocyclischem und heterocyclischem Cycloalkyl,
e) unsubstituiertem und substituiertem Alkenyl,
f) unsubstituiertem und substituiertem Cycloalkenyl und g) unsubstituiartem und substituiertem Alkinyl; unsubstituiertem und substituiertem Trialkylsilyloxycarbonyi und Triarylsilyloxycarbonyl, und Trialkylsilyl- und Triarylsilylgruppen, worin, wenn sift substituiert sind, die AlkyI-Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- und Alkinylgruppen mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, welche ausgewählt sind unter Halo-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Mono- und Dialkylamino-, Nitro-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Oximino- und Cyanogruppen, und die Arylqruppen mit 1 bis 3
Akyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halo·, Amino-, Mono- und Dialkylamino-, Nitro-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl- und Cyanogruppen substituiert sein können sowie pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze und basische Salze und Ester davon, wobei man:
a) ein S-Trifluormethansulfonyloxy-S-cephem in einem verhältnismäßig polaren, aprotischen Lösungsmittel als Ausgangsverbindung zur Verfugung stellt;
b) die Ausgangsverbindung von Stufe a) mit mindestens einer äquimolaren Menge Hydrocarbyltrialkylstanni-n in Anwesenheit von etwa 1 bis 10 Mol-% einer Palladiumverbindung, etwa 3 bis 3Ü Mol-% eines Phosphinreagenzes und 0 bis 7 Moläquivalenten eines MetallhalogenideszurRoaktion bringt; und
c) das 3-Hydrocarbyl-3-cephem-Produkt des Reaktionsgemisches von Stufe b) gewinnt.
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wurden verschiedene neue Verbindungen erhalten, welche nach den bekannten, oben erwähnten Verfahren nicht gewonnen werden konnten.
Beispielsweise kann Q in den oben angegebenen Formeln (I) und (II) stehen für unsubstituiertes und substituiertes Hydrocarbyl, wie Phenacyl ((J)CO); Phenacetyl ((J)CHiCO), t-Butyloxycarbonyl (t-BuOCO); eine Gruppe der Formel
G-CH- ,
G1
worin G 2- oder 3-Thienyl oder unsubstituiertes und substituiertes Phenyl und G' Hydroxy, Foryloxy, Acetoxy, Carboxy, Sulfo, oder Amino und substituiertes Amino bedeuten; eine Gruppe der Formel
G-C- ,
worin G die oben gegebene Bedeutung hat und Y für H, Methyl oder Acetyl steht; eine Gruppe der Formel G-(Z)1n-CH2-, worin G die oben gegebene Bedeutung hat, m für 0 (Null) oder 1 steht und Z für O (Sauerstoff) oder 3 (Schwefel) steht; eine Gruppe der Formel
G-(Z) -CH2-C-NH-CH2-,
ι ι
NH worin G, Z und m die oben gegobenen Bedeutungen haben; und
G-CH-CO-, I NHP
worin P eine der bekannten Schutzgruppen bedeutet, die üblicherweise in der Cephalosporin-Chemie bei Amino-, Hydroxy- und Carboxylgruppen verwendet werden, wie z. B. Benzyl, Diphenylmethyl und dgl.
Die Ausgangssubstanz 3-Tn'fluormethansulfonyloxy-3-cephem (auch als 3-Triflyloxy-3-cephem bezeichnet, worin das Akronym „Triflyl" oder „Triflat" verwendet wird, um die Trifluormethansulfonylgruppe zu bezeichnen) kann leicht aus den bekannten 3-Hydroxycephemen erhalten werden. Die Ausgangssubstanz 3-Triflyloxy-3-cephem kann, wie dem Fachmann bekannt ist, verschiedene Substituenten tragen. Die Carboxylgruppe in 4-Stellung kann in Form eines Esters oder Salzderivates vorliegen.
Die 7-Stellung des 3-Cephemnukleus kann eine unsubstituierte oder substituierte Aminogruppe tragen, worin der Substituent unter irgendeinem in der Literatur bekannten Substituenten ausgewählt sein kann. So kann beispielsweise die 4-Carhox·, !gruppe als Diphenylmethylcarboxyla:ester vorhanden sein und der Subrtituent in 7-Stellung kann eine Phenylacetamid- oder t-Butyloxycarbonylaminogruppesein.
Das aprotische Lösungsmittel, welches in dem Verfahren dieser Erfindung verwendet wird, sollte verhältnismäßig polar sein. So kann das Lösungsmittel ausgewählt werden unter i-Methyl-2-pyrrolidinon, Tetrahydrofuran (THF), Nitrilen, wie Acetonitril, Dimothylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid (DMF), Äthern, wie Glyme und Dioxan, Hexamethylphosphoramid (HMDA), Aceton, Nitromethan und Nitrobenzol. Vorzugsweise wird das Lösungsmittel unter 1-Methyl-2-pyrrolidinon, THF, Acetonitril, UMSO und DMF ausgewählt. Noch besser ist es, das Lösungsmittel unter N-Methylpyrrolidinon, THF und Acetonitril auszuwählen. Das beste Lösungsmittel ist jedoch 1-Methyl-2-pyrrolidinon.
Der Terminus „Hydrocarbyl" für den 3-Hydrocarbylsubstituenten am Cephemnukleus, der von Hydrocarbyltrialkylstannan abgeleitet wurde, bedeutet unsubstituiertes und substituiertes Alkenyl-, unkonjugiertes und konjugiertes Polyalkenyl-, Alkinyl- und Aryltrialkylstannan, z.B. 1-Alkenyl- und 1-Dienyl-, 1-Alkinyl-und Aryltributylstannan. Obgleich die 1-Alkenyl-, 1-Dienyl-, 1 -Alkinyl- und Arylgruppe irgendeine dieser Gruppen sein kann, werden doch C2-C4-I -Alkenyl- und -1-Alkinylgruppen bevorzugt, z.B.-C(CH3I=CH2, H:C=CH-, CH3CH=CH-, (CHj)2C=CH-, CH3-C=C- und H2C=C(OC2H5)-, die an die Sn(C4Hg)3-(oder-SnBuj)-Gruppe gebunden sind. Repräsontativ für diel -Polyal' enylgruppe sind die CH3-CH=C=CH- und H2=CH-CH=CH-Gruppen. Dßr Terminus „Hydrccarbyl" für die „Hydrocarby!"-Gruppe des heterocyclischen Aryls und heterocyclischen Aralkyls bedeutet 2-, 3- oder 4-Pyridyl und -Pyridylmethyl, 2-lmidazolyl und Imidazolylmethyl, 2-Thiazolyl und -Thiazolylmethyl, 2- oder 3-Furyl und -Furylmethyl, 2-Pyrryl und -Pyrrylmethyl, 2-Thienyl und -Thisnylmethyl und die Salze davon. Das Verfahren der Erfindung wird vorzugsweise verwendet, um 1-Alkenyl-und 1-AIUnyl-cephem-Derivate herzustellen. In erster Linie wird aber das Verfahren der Erfindung angewandt, um die 3-(Z-1-Propenyl)-Derivate, d.h. die 3-(Z-CH=CHCH3)- 3-cephem-, 3-(Propen-2-yl)-3-cephem- und 3-(1-Propynyl)-3-cephem-Derivate, herzustellen.
Das Phosphinreagenz kann unter Phosphinverbindungen ausgewählt werden, wie z. B. Triphenylphosphin, Tri-(3-fluorphenyl)-phosphin, Tri-(3-chlorphenyl)-phosphin, Tri-(3-methoxyphenyl)-piiosphin, Dipheny'-methylphosphin, Dimethylphenylphosphin, Tributylphosphin, Tri-(2-thienyl)-phosphin und Tri-(2-furyl)-phosphin. Phosphitverbindungen, wie
z. B. Trimethyi- und Triethyl-, Triphenyl- und Triisopropylphosphit, können die oben erwähnten Phosphinverbindungen ersetzen.
Auch chelatbildende Phosphine, wie z. B. Bisdiphenylphosphinoethan und Bis-diphenylphosphinopropan können die oben erwähnten Phosphine ersetzen. Das bevorzugt verwendete Phosphin ist Tri-(2-furyl)-phosphin.
Wenn auch jede Pd-Verbindung im Verfahren dieser Erfindung verwendet werden kann, so wird doch bevorzugt die Pd-Verbindung unter einer PD°-Verbindung, wie Bisldibenzyliden-acetonyDpalladium |Pd(dba)2), und einer Pd"-Verbindung, wie Pd(OAc)2 und PdCI2 ausgewählt. Das zuerst genannte Pd-Reagenz [Pdfdba)^] ist in dem Verfahren gemäß der Erfindung von besonderem Vorteil.
Die in Kombination mit der Pd-Verbindung in dem Vorfahren gemäß der Erfindung verwendeten Metallhalogenide werden unter ZnCI2, ZnBr2, LiCI, LiBr, MgCI2, MgBr2, HgCI2, Bor-, Aluminium und Cadmiumhalogeniden (Cl und Br) ausgewählt. Vorzugsweise wird das Metallhalogenid unter ZnCI2 und ZnBr2, vor allem ZnCI2, ausgewählt.
Folgende Gleichung ist repräsentativ für die Verwendung der erfindungsgemäß hergestellten Zwischenverbindungen:
SnBu.
COOCHPh2
IV
In Bezugnahme auf die obige Gleichung folgt njn die allgemeine experimentelle Vorgehensweise, um das Verfahren dieser Erfindung durchzuführen:
Triflat ill (107 mg, 0,169 mMol) in trockenem 1-Methyl-2-pyrrolidinon (3 ml) wird mit dem geeigneten Stannan (0,20 mMol, in 1 ml 1 -Methyl-2-pyrrolidinon) behandelt. Dann gibt man Zinkchlorid (52mg, 0,38 mMol), Pd(dba)2 (2,45mg, 0,0042 mMol) und Tri-(2-furyl)phosphin (?,0mg, 0,0085 mMol) zu. Die dunkle Lösung wird unter Argon bei 25°C-50°Cetwa 25 Stunden gerührt. Das Produkt wird durch Flash-Chromatographie an SiO2 isoliert und durch Elementaranalyse, 1H-NMR und Massenspektroskopie charakterisiert.
Das Endprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch mit Hilfe von Techniken gewonnen werden, die auf dem Gebiet der
Cephalosporin- und Penicillinchemie üblich sind, beispielsweise denjenigen, die in der allgemeiner, experimentellen
Vorgehenswoise beschrieben sind.
Die folgende Tabelle erläutert einige repräsentative Hydrocarbyltributylstannane, die entstandenen Produkte aus der Reaktion
mit diesen und dem oben erläuterten Triflat III, die Reaktionszeit und die Ausbeute (%) des Produktes gemäß dem Verfahren
dieser Erfindung.
Beispiel 5, wolches die Herstellung eines 3-(Desmethyi;-3-cephems erläutert, liegt zwar außerhalb des beschriebenen und
beanspruchten Umfanges der Erfindung, wird jedoch aufgeführt, um den Nutzen des Verfahrens gemäß der Erfindung zu
Angesichts der erhaltenen Ergebnisse, die in den Beispielen erläutert sind, sind Reaktionszeit und -temperatur in Stufe (b) des Verfahrens gemäß der Erfindung nicht kritisch und können zwischen etwa 2O0C bis etwa 650C bei 1 bis 75 Stunden, vorzugsweise bei etwa 250C bis 5O0C bei 1 bis 72 Stunden liegen, je nach Wahl und Reaktionsvermögen der einzelnen Reakiionsteilnehmer und des Katalysatorüystems.
Tabelle
Umsetzung von III mit Stannanen, katalysiert durch Palladium
Beispiel- Stannane Produkt Nr.
Temperatur % Ausbeute Zeit (isoliert)
SnBu3
79
SnBu3 (a)
SnBu.
COOCHPh2
COOCHPh2
25 0C, 16 Std.
25 "C, 72 Std,
65
66
2 CH3-C = C-SnBu3
CSC-CH.
COOCHPh2
50 0C, 1 Std,
50
4 MeO
SnBu
50 0C, 6 Std.
57
OEt
SnBu
PhJ^
25 0C, 16 Std.
HSHBU3 ,„Γ 3
"JL
"s—
1 Std
COOCHPh2
(a) 98% Z-Stannan ergab 97% Produkt;
(b) THF wurde als Lösungsmittel mit 5 Äquivalenten Zinnhydrid verwendet.
Die folgenden Beispiele 1—1 und 6-14 erläutern nur einige repräsentative, aktuelle Vorgehensweisen, um das Verfahren gemäß der Erfindung auszuführen. Die Beispiele A und B zeigen die Herstellung einer repräsentativen Ausgangssubstanz. Alle Teil- und Prozentangaben beziehen sich auf das Gewicht; Temperaturangaben erfolgen, wenn nicht anders angegeben, in Grad Celsius.
Ausführungsbeispiele Beispiel A: DiphenylmethylOr-f.phenylacetamidol^-hydroxy-S-cephom^-carboxylat
Zu einer Lösung aus Diphenylmethyl^-amino-S-hydroxy-S-cephenM-carboxylat-p-toluolsulfonsäuresalz' (3,38g, 0,006 Mol) und Natriumbisulfit (1,87g, 0,018 Mol) in 120m! Tetrahydrofuran und 30ml Wasser tropft man einj Lösung aue Phenylacetylchlorid (1,41 g, 0,009 Mol) in 10ml Tetrahydrofuran. Ist die Zugabe des Säurechlorides erfolgt, wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann entfernt man unter reduziertem Druck Tetrahydrofuran aus dem Reaktionsgemisch und extrahiert das wäßrige Konzentrat mit Äthylacetat. Der organische Extrakt wird zweimal mit 5% Natriumbicarbonat und zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen. Schließlich entfernt man das organische Lösungsmittel unter reduziertem Druck, wobei ein fester Schaumrückstand übrig bleibt. Der Rückstand wird an 100g Silikagel chromatographiert, wobei man 1,85g (61,6%) Diphenylmethyl^-lphenylacetamol-S-hydroxy-S-cephem^-carboxylat erhält. Die magnetische Kernresonanz stimmt mit der gewünschten Struktur überein.
1 E.ScartaziiniundH.Bickel,H6lv.Chim.Act3,57, 1974. 1919.
Beispiel B: .
Dlphenylmethyl^-tphenylacetamldol-S-ltrifluorrnethylsulfonyloxyJ-J-copheiTM-carboxylat Zu Diphenylmethyl^-lphenyl-acetamidl-S-hydroxy-S-cephem^-CGrboxylat (1,b7g, 0,00313 Mol) in 63ml Methylenchlorid gibt man 0,546ml (0,00313 Mol) N,N-Diisopropylethylamin und rührt das Gemisch unter Stickstoffatmosphäre bei -2O0C10 Minuten. Dann gibt man 0,633ml (0,00376 Mol)Trifluormethansulfonsäureanhydridzu dem Gemisch und rührt weitere 20 Minuten bei -200C. Das Reaktionsgemisch wird auf 400ml Volumen durch Zugabe von Methylenchlorid verdünnt. Zu der organischen Lösung werden 100 ml 0,25 N Salzsäure gegeben. Die Phasen werden getrennt und die Methylenchloridphase wird nacheinander mit Wassor, verdünntem Natriumbicarbonat, 0,25 N Salzsäure und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Man filtriert das Sulfat ab und entfernt das Lösungsmittel unter reduziertem Druck, wobei man 1,37g (69,2%) Diphenylmethyl^-lphenylacetamidol-S-ftrifluormethylsulfonyloxyl-S-cephenrM-carboxylat erhält. Die magnetische Kernresonanz stimmt mit der gewünschten Struktur überp: ..
Analyse für CwH23N2O7S2F3: C H N S
ber. 55,06 3,66 4,43 10,14
gef. 55,28 3,66 3,94 10,68
Beispiel 1:
Diphenylmethyl^-Iphenyiacetamidol-S-IZ-i-propenylj-S-cephem^-carboxylat Eine Lösung aus Diphenylmethyl^-Iphenyiacetamidol-S-ftrifluoimethylsulfonyloxyJ-S-cephem^-carboxylat (0,226g, 0,00358 Mol), Z-1-Propenyl-tri-n-butylstannan (0,130g,0,00039 Mol), Tri(2-furyl)phosphin (0,0033g, 0,000014 Mol) und Palladium'.Ol-bisIdibonzylidenaceton) (0,0041 g, 0,000007 Mol) in 4 ml Tetrahydrofuran wird unter einer Argonatmosphäre bei reduziertem Druck 30 Sekunden entgast. Dann wird auf einmal eine Lösung aus Zinkchlorid (0,097 g, 0,00072 Mol) in 1ml Tetrahydrofuran zugegeben. Man rührt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 16 Stunden. Das Gemisch wird dann mit Ethylacetat verdünnt und mit verdünnter Ammoniumchloridlösung gewaschen. Jas organische Lösungsmittel wird bei reduziertem Druck entfernt und durch Acetonitril ersetzt. Die Acetonitrillösung wird dreimal mit n-Pentan gewaschen und das Lösungsmittel wieder bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird an Silikagel Chromatographien, wobei man 0,123g (65%) Diphenylmethyl-7-[phenylacetamido]-3-(Z-1 -propenyO-S-cepherrM-carboxylat erhält. Die magnetische Kernresonanz stimmt mit der gewünschten Struktur überein.
Beispiel 2:
Diphenylmethyl^-tphenylacetamldol-S-li-propinyO-S-cephem^-carboxylat Eine Mischung aus Diphenylmethyl^-lphenylacetyll-Sltrifluormethylsulfonyloxyl-S-cephem^-carboxylat (1,03g, 0,00162 Mol), (1 PropinyO-tri-n-butylstannan (0,533g, 0,00162 Mol), Zinkchlorid (0,665g, 0,00488 Mol), Tri(2-furyl)phosphin (0,030g, 0,00013 Mol) und Palladium(ll)acetat (0,00727g, 0,000032 Mol) in 30ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid wird 2 Stunden bei 65°C und 19 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und die organische Lösung fünfmal mit Wass ir gewaschen. Das Ethylanetat wird unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand in Acetonitril gelöst. Man wäscht die organische Phase zweimal mit n-Pentan und entfernt daj Acetonitril unter reduziertem Druck. Der Rückstand wird durch eine Phasenumkehrchromatographie gereinigt, wobei man 0,281 g (30%) Diphenylmethyl^-lphenylacetamidol-S-O-propinyD-S-cephern^-carboxyla' erhält. Die magnetische Kernresonanz stimmt mit der gewünschten Struktur überein.
Analyse für C31H26N2O4S: C H N S
ber. 71,24 5,02 5,36 6,14
gef. 71,23 5,02 5,30 6,11
Beispiel 3:
Diphenylmethyl^-fphenylacQtamldol-S-U-methyM-propenyO-S-cephern^-carboxylat
Eine Mischung aus Diphenylmethyl^-lphenylacetamidoj-S-ftrifluormethylsulfonyloxyl-S-cephom^-carboxylat (0,105g, 0,000166 Mol), (2-Methyl-1-propenyl)tri-n-butylstannan (0,070g, 0,0002 Mol), Zinkchlorid (0,052g, 0,00038 Mol) und Tri(2-furyDphosphin (0,0039g, 0,000016 Mol) in 4 ml trockenem 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird unter einer Argonatmosphäre 30 Sekunden entgast. Dann gibt man auf einmal PalladiumlOtbisfdibenzylidenaceton) (0,0049g, 0,000008 Mol) zu. Man rührt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 19 Stunden. Es wird dann mit Ethylacetat verdünnt und die organische Phase mit verdünntem Ammoniumchlorid gewaschen. Man entfernt das Ethylacetat unter reduziertem Druck und ersetzt es durch Acetonitril. Man wäscht die organische Lösung mit η-Pentan und entfernt das Acetonitril unter reduziertem Druck. Der Rückstand wird an Silikagel uhromatographiert, wobei man 0,0603g (66%) Diphenylmethyl-7-[phenylacetamidol-3-(Z-methyl-1-propenyl)-3-cephem-4-carboxylat erhält. Die magnetische Kernresonanz und das Massenspektrum stimmen mit der gewünschten Struktur überein.
Analyse für C32H30N2O4S: C H N S
ber. 71,35 5,61 5,20 5,95
gef. 70,97 5,67 5,07 5,42
Beispiel 4
Dlpheny!rnethyl-7-[phenylacet8mido]-3-(p-methoxyphenyl)-3-cephem-4-carboxylat Eine Mischung aus Diphenylmethyl^-lphenylacetamidol-S-ltrifluormethylsulfonyloxyl-S-cephem^-carboxylat (0,1029g, 0,000163 Mol), (p-Methoxyphenyl)-tri-n-butylstannan (0,0775g, 0,000195 Mol), Zinkchlorid (0,044g, 0,00032 Mo!) und Tri(2-furyl)-phosphin (0,00378g, 0,000016 Mol} in 4ml trockenem 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird 30 Sekunden unter einar Argonatmosphäre entgast. Dann gibt man auf einmal Palladium(0)bis(dibenzylidenaceton) (0,0047g, 0,000008 Mol) zu. Man rührt das Reaktionsgemisch 5,5 Stunden bei 50°C und '6 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Ethylacetat verdünnt und die organische Lösung mit verdünntem Ammoniumchlorid gewaschen. Man entfernt unter reduziertem Druck das Ethylacetat und ersetzt es durch Acetonitril. Die organische Phase wird mit n-Pentan gewaschen und das Acetonitril unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man 0,0548g (57%) Diphenylmethyl^-Iphenylacetamidol-S-lp-methoxyphenyll-S-cephom^-carboxylat erhält. Die magnetische Kernresonanz stim.Tit mit der gewünschten Struktur überein.
Analyse für C35H30N2O5S: C . H N
ber. 71,16 5,12 4,74
gef. 70,95 5,18 4,70
Beispiel 5 (Vergleich):
Dlphonylmethyl-7-[phenylacetamido]-3-(desmethyl)-3-cephom-4-carboxylat Zu einer Mischung aus Diphenyimethyl^-lphenylacetamidol-S-ftrifluormethylsulfonyloxyl-S-cepheirM-carboxylat (0,100g, 0,000158 Mol), Zinkchlorid (0,065g, 0,00047 Mol),Tri(2-furyl)-phosphin (0,00293g, 0,000012 Mol) und Palladium(ll)acetat (0,0007g, 0,000003 Mol) in 3ml trockenem Tetrahydrofui cn gibt man unter einer Argonatmosphäre portionsweise Tri-n-
butylzinnhyi Irid (0,216g, 0,00074 MoI). Man rührt das Reaktionsgemisch bei 65°C 2 Stunden. Es wird dann mit Methylenchlorid verdünnt, die organische Lösung mit n-Pentan gewaschen und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man 0,053g (68,5%) Diphenylmethyl-7-[phenylacetaTiidol-3-(desmethyl)-3-cephom-4-carboxylat erhält. Die magnetische Kernresonanz stimmt mit der gewünschten St uktur überein.
AnBIySe(UrC23H24N2O4S: C H N S
ber. SS.40 4,99 5,78 6,62
gef. 68,04 4,96 5,52 6,60
Beispiel 6:
Dipheny!m6tOyl-7-[phenylacetamido]-3-ethenyl-3-cephem-4-carboxylat
Eine Mischung aus Diphenylmethyl^-lphenylacetamidol-S-ltrifluormethylsulfonyloxyl-S-cephem^-carboxylat (0,4645g, 0,00073 Mol), Ethenyl-tri-n-hutylstannan (0,279g, 0,00088 Mol), Zinkchlorid (0,200g, 0,00146 Mol) und Tri(2-furyl)phosphin (0,0068g, 0,000029 Mol) in 6ml trockenem * -Methy!-2-pyrrolidinon wird JO Sekunden unter einer Argonatmosphäre entgast. Dann gibt man auf einmal Palladium(0)bis(äibenzylidenaceton) (0,0084 g, 0,000014 Mol) zu. Man rührt das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur. Es wird dann mit Ethylacetat verdünnt und die organische Lösung mit verdünntem Ammoniumchlorid gewaschen. Man entfernt das Ethylacetat unter reduziertem Druck und ersetzt es durch Acetonitril. Die organische Phase wird mit n-Pentan gewaschen und das Acetonitril unter reduziertem Druck entfornt. Der Rückstand wird aus Ethanol/Methylenchlorid kristallisiert, wobei man 0,320g (85%) Diphenylmethyl^-IphenylacetamidoJ-S-ethenyl-S-cephem^- carboxylat erhält. Die magnetische Kernresonanz stimmt mit der gewünschten Struktur überein.
Analyse für C30H26N2O4S: C H N S
ber. 70,56 5,13 5,49 6,28
gef. 70,22 5,13 5,21 6,41
Beispiel 7:
DIphenylmethyl^-lphenylacetamidol-S-li-ethoxy-i-ethenyll-S-cepherrM-carboxylat Eine Mischung aus Diphenylmethyl^-Iphenylacetamidol-S-ltrifluormethylsulfohyloxyl-S-cephem^-carboxylat (0,200g, 0,00031 Mol), (1 -EthoxyvinyD-tri-n-butylstannan (0,115g, 0,000318 Mol), Zinkchlorid (0,090g, 0,00066 Mol) und Tri(2-furyDphosphin (0,00293g, 0,000012 Mol) in 6ml trockenem 1-Methyl-2-pyrrolidinon wird 30 Sekunden unter einer Argonatmosphäre entgast. Dann gibt man auf einmal PalladiumtOJbisfdibenzylidenaceton) (0,0036g, 0,000006 Mol) 7U. Man rührtdas Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 19 Stunden. Es wird dann mit Ethylacetat verdünnt und die organische Lösung mit verdünntem Ammoniumchlorid gewaschen. Man entfernt das Ethylacetat unter reduziertem Druck und ersetzt es durch Acetonitril. Die organische Lösung wird mit n-Pentan gewaschen und das Acetonitril unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wird an Silikagel chromatographiert, wobei man 0,092g (52%) Diphenylmethyl-7-[phenylacet3fnido]-3-(1-ethoxy-1-ethenyl)-3-cephem-4-carboxylat erhält. Die magnetische Kernresonanz stimmt mit der gewünschten St: uktur überein.
Analyse für C32H30N2O6S: C H N S
ber. 69,29 5,45 5,05 5,78
gef. 69,24 5,54 4,89 5,60
Folgt man im wesentlichen der in der Erfindungsbeschreibung und den Beispielen gegebenen Vorgehensweise unter Ersatz des gegebenen Triflat-Derivats (Tf) von 7-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-aminoacetamido]- und 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoaceiamidol-S-hydroxy-S-cephem^-carbonsäure und bestimmten Estern davon und des in der oben gezeigten Tabelle gegebenen Hydrocarbyltributylstannans, so werden grviäß dem Verfonren dieser Erfindung zusätzliche Cephem-Derivate hergestellt. Die Ausgangstriflate (T I), auf die in den te inden Tabeüen verwiesen wird, sind diejenigen mit „V" und „VI (a, b)" bezeichneten Verbindungen, deren saure Gruppen mittals ^echni^en geschützt sind, die üblich sind. Im Anschluß an die Umsetzung, die zur Einführung des gewünschten 3-Hydrocarbyl-Subsiituenten am Cephemnukleus führt, können die Schutzgruppen mittels herkömmlicner Techniken entfernt werden Zu den geeigneten Carboxyl-Schutzgruppen zählen Aralkylgruppen, wie Benzyl, Methoxybenzyl und Diphenylmethyi (Benzhydryl); Alkyl, wie t-Butyl; und Haloalkyl, \ /ie 2,2,2-Trichlorethyl und ähnliche. Zu den geeigneten Amino- und Hydroxy-Schutzgruppen zählen Trityl- und Acylgrupp» n, wie Chloracetyl, Formyl, t-Butoxycarbonyl und Carbobenzyloxy usw. In der in der Tabelle aufgeführten Formel stellen „Q" den von denTriflaten „V" und „VI (a, b)" abgeleiteten Cephemnuklsus und R1 die ungesättigte Alkylgruppe des Stannansdai.
Verbindung "V" COOH
Verbindung "VI
COOR1
VI (a): R'=R''=H VI (b): R'=CH2OCOC(CH3)3:R''=H
Tabelle
Zusätzliche Beispiele der durch Palladium katalysierten Umsetzung von Triflaten (Tf) mit Stann?nen
H O -N
COOH
Beispiel-Nr. Stannan
SnBu.
SnBu.
Tf
Vl(a)
VI (a) Produkt
Q = 7-f2-(2-Amino-
thiazol-4-yl)-?.-(Z)-
hydroxyiminoacetylj
R1 = CH=CH2
F.P.: 170 0C (Zers. )
Q = 7-[2-(2-Arnino-
thiazol-4-yl)-2-
(Z)-hydroxyiminoace-
tylj, Pivaloyloxy-
methylester
R1 = CH=CH2
F.P.: 130 0C (Zers. )
CH3=C-SnBu3 VI(b) Q = 7-[2-(2-Amino-
thiazol-4-yl)-2-(Z)-hydroxyiminoacetyI]
= C=C-CH.
Pivaloyloxymer.hyl-
ester F.P.: 115 0C
SnBu.
SnBu.
SnBu.
Vl(a) O = 7-[2-(2-AiT)ino-
thiazoi-4-yl)-2-(Z)-hydroxyiminoacetylj R1 * CH=C(CH3J2 F.P.: y\60 0C (allmähliche Zersetzung)
Vl(b) 0 = 7-[2-{2-Amino-
thiazol-4-yl)-2-(Z)-hydroxyiminoacetylj
.1
= CH=C(CH3J2
Pivaloyloxymethyl-
ester
F.P,: 110-113 0C
0 = 7-[D-2-Amino-2-
(4-hydroxyphenyl)acetyl]
R1 = CH=CHCH3
F.P.: 213-218 °C(Zers. )
H3CH=C=CH
SnBu-
Q = 7-[D-2-Amino-2-(4 (hydroxyphenylacetylj
= CH=C=CHCH.
Beispiel 15
Diphenylmethyl^-phenjlacetamlao-a-IN'mothyl-Z-lmidazolyD-S-cephom^-carboxylat Eine Mischung von 0,4645g (0,00073 Mol) Uiphenylmeihyl^-phenylacetamido-S-ltrifluormotbylsulfonyloxyl-a-cephem^- carboxylat, N'-Methyl^-imidazolyluibutylstannan (0,271 g, 0,00073 Mol), Zinkchiorid (0,020g. 0,00146 Mol) und tris(2-FuryDphosphin (0,0068g, 0,000029 Mol) in trockenem 1-Methyl-2-pyrrolidinon (5ml) wird un':er Argon entgast und mit Palladium(0)bis(Dibenzylidenaceton) (0,0084 g, 0,000014 Mol) versetzt. Das Reaktionsgamisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Ethylacetot (30 ml) und verdünnie Ammoniumchloridlösung werden anschließend hinzugefügt. Die organische Phase wird dreimal mit wäßrigem Ammoniumchlorid gewaschen, getrocknet und eingedampft. Acetonitril (30ml) wird zum Rückstand hinzugegeben, die dadurch erhaltene Lösung wird dreimal mit Pentan gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird durch Süikagelchromatographie durch filution mit Ethylacetat und Hexan gereinigt. Ausbnute: 0,0767g (19%) von Diphenylmethyl^-phenylacetamido-S-IN'-methyl^-imiaazolyD-S-cephem^-carboxylat. Das 'H-NMR-Spektrum stimmt mit der gewünschten Struktur übereil;.
Die Verbindungen der Formel I, die aus den erfindungsgemäSen Zwischenverbindungen hergestellt werden, können als pharmazeutisch verträgliche Säureadditions- und Basensal79 zur Verfügung gestellt werden, in denen das Anion bzw. das Kation nicht wesentlich zur Toxizität des Salzes beitragen; auch entsprechen dio Salze den herkömmlichen, pharmazeutisch verträglichen Trägern und anderen herkömmlichen Adjuvanzien und bxcipienten, die gewöhnlich für pharmazeutische Mittel zur oralen oder parenteralen Verabreichung verwendet worden. Die Säureadditionssalzo werden durch herkömmliche Techniken gebildet; zu diesen gehört die Reaktion der Verbindung der Formel I mit Minteralsäuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure ynd Schwefelsäure, und mit organischen Carbon- und Sulfonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure Weinsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäu.-e und ähnlichen.
Pharmazeutisch verträgliche Basensalze werden durch herkömmliche Techniken gebildet; zu diesen genört die Reaktion der Verbindungen der Formel I mit Alkali (Na, K) und Erdalkalimetallbason (Ba, Zn, Mf), vorzugsweise mit Alkalibasen, wie z. B. verdünnten Lesungen aus Natriumhydroxid, Kaliumcarbonat und Natriumbicerbonat. Des weiteren werden phar · dzeutisch vertiägliche Basensalze durch herkömmliche Techniken wie die Reaktion mit Aminen, wie z.B. Triethylamin, Dibenzylamtn, Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin, Procain und ähnlichen Aminen gebildet.
Zu pharmazeutisch verträglichen Estern gehören jene Eb(er, welche selbst aktiv sind oder welche als Piodukt des Arzneimittels fungieren, indem sie durch Hydrolyse das aktive Antibiotikum per se ergeben.
Zu geeigneten Estern letzterer Art zählen Phenacyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, -Acetoxybenzyl, 3-Phthalidyl, 5-lndanyl, Methoxymethyl, Benzoyloxymethyl, Glycyoxymethyl und andere in der Cephalosporin- und Penicillinchemie bekannte Ester.
Die pharmazeutischen Mittel mit Verbindungen iJer allgemeinen Formel (I) können hergestellt werden, indem diese Verbindungen mit einem festen oder flüssigen, pharmazeutisch verträglichen Träger und gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Adjuvanzien und Excipienten kombiniert werden, wobei die herkömmlichen Techniken berücksichtigt werden. Zu Mitteln in fester Form zählen Pulver, Tabletten, dispersible Granula, Kapseln, Kachets und Suppositorien. Ein fester Träger kann mindestens eine Substanz sein, die auch als Verdünnungs-, Geschmacks-, Solubilisierungs-, Gleit-, Suspendier-, Binde-, Tablettendisintegrations- und Einkapselungsmittel fungieren kann.
Zu inerten, festen Trägern zählen Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talk, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Cellulosestoffe, Wachs mit niederem Schmelzpunkt, Kakaobutter und dgl.
Zu Mitteln in flüssiger Form gehören Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Lösungen der Verbindungen dieser Erfindung können beispielsweise mit Wasser und Wasser-Propylenglycol- und Wasser-Polyethylenglycolsystemen hergestellt werden; sie können gegebenenfalls geeignete, herkömmliche Färb- und Geschmacksstoffe, Stabilisatoren und Verdickungsmittel enthalten.
Das pharmazeutische Mittel wird bevorzugt mit Hilfe herkömmlicher Techniken in Form von Dosiseinheiten hergestellt, welche entsprechende Mei.gen der aktiven Komponente, nämlich der Verbindung der Formel I gemäß dieser Erfindung, enthalten.
Die Menge der aktiven Komponente, nämlich der Verbindung der Formel I gemäß dieser Erfindung, im pharmazeutischen Mittel und in seiner Dosiseinheit kann je nach spezieller Anwendung, Wirksamkeit der speziellen Verbindung und gewünschter Konzentration variieren. Im allgemeinen macht die Menge der aktiven Komponente zwischen 0,5% bis etwa 90%, bezogen auf das Gewicht des Mittels, aus.
In der therapeutischen Anwendung zur Behandlung oder Bekämpfung grampositiver und gramnegativer bakterieller Infektionen bei Warmblütern, einschließlich der Menschen, werden die Verbindungen in einer Dosis verabreicht, die eine Konzentration, d. h.
eine Menge oder einen Blutspiegel in dem zu behandelnden Wirt gewährleistet, welche bzw. welcher antibakteriell wirksam ist.
Im allgemeinen haträgt eine solche antibakteriell wirksame Dosis zwischen etwa 100mg bis etwa 5000mg pro Tag. Die Dosen können je nach Bedarf im Hinblick auf den Patienten, der Schwere der zu behandelnden bakteriellen Infektion und (I sr besonderen Verbindung, die verwendet wird, variieren. Des weiteren kann die verabreichte Anfangsdosis über die Obergren/e hinaus erhöht werden, um rasch den gewünschten Blutspiegel zu erhalten, oder die Anfangsdosis kann unter der optimaien Dosis liegen, und die tägliche Dosis kann je nach Situation im Laufe der Behandlung kontinuierlich erhöht werden.
Die a js den erfindungsgemäßen Zwischenprodukten hergestellten Verbindungen der Formel I werden vorteilhafterweise parenteral verabreicht, d.h. durch Injektion, beispielsweise durch intravenöse Injektion oder andere parentorale Verabreichungswege. Pharmazeutische Mittel zur parenteralen Verabreichung enthalten im allgemeinen eine pharmazeutisch verträgliche Menge der Verbindung der Formel I als lösliches SsIz (Säureadditions- oder Pasensaiz), welches in einem pharmazeutisch verträglichen, flüssigen Träger, wie z. B. Injektionswasser und einem Puffer gelöst ist, wobei man eine entsprechend gepufferte isotonische Lösung mit einem pH von 3,5-7 erhält.
Zu geeigneten Puffern zählen z.B. Trinatriumorthophosphat, Natriumbicarbonat, Natriumeitrat, N-Methylglucamin, L(+)-Lysin und L(+)-Arginin, - um nur einige repräsentative Puffer zu nennen. Die Verbindung dor Formel I wird im allgemeinen im Träger in einer Menge gelöst, die ausreichend ist, um eine pharmazeutisch verträgliche, injizierbare Konzentration von etwa 1 mg/ml bis zu etwa 400mg/ml der Lösung zu gewährleisten. Das entstandene flüssige Mittel wird verabreicht, damit die oben erwähnte, antibakteriell wirksame Dosismenge von etwa 100mg bis zu etwa 5000mg pro Tag erreicht wird.
Die folgende Tabelle erläutert die Aktivität verschiedener repräsentativer Verbindungen, die nach dem Verfahren dieser Erfindung hergestellt werden.
Tabelle
Antibakterielle Aktivität
Organismus 2 8 MIC (g/ml) 3 0,03 1 0,03 14 CEFA- CEPHA-
4 Beispiele 0,03 0,016 2 CLOR PHLEXIN
16 4 8 2 0,13 0,5
S.pneumoniae 4 0,06 0,13 >63 0,13 0,25
S. pyogenes 8 32 63
S.faecalis >16 0,06 0,5 0,25 0,5
S.aureus 32
S.aureus/ · 8 0,5 1 1 1
50% Serum 63
S.aureus/Pen. >16 >125 >1.2ö 1 8
Res. 16 2 1 >63
S.aureus/Meth. 16 32 4 >63 >125 >125
Res. 16 4 0,5 >63 1 4
E.coli >16 >125 63 >63 2 4
E.coli >16 63 >125 >63 0,5 4
K. pneumoniae 16 4 1 >63 63 63
K.pneumoniae 63 >125 >125
E. cloacae 2 4
P. mirabilis

Claims (1)

  1. -1- 280 Patentansprüche:
    1. Verfahren zur Herstellung der S-Trifluormethansulfonyloxy-S-cepheme der Formel
    OTf
    COOH
    Tf für die Trifluormethansulfonyloxycruppe CF3S(O)2- steht, und
    Q für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist unter H; einer Acylgruppe R-CO-, worin R eine organische Gruppe mit 1-20 Kohlenstoffatomen bedeutet und ausgewählt ist unter
    a) unsubstituiertem und substituiertem, carbocyclischem und heterocyclischem Aryl,
    b) unsubstituiertem und substituiertem, geradem und verzweigtem Alkyl,
    c) unsubstituiertem und substituiertem, carbocyclischem und heterocyclischem Aralkyl,
    d) unsubstituiertem und substituiertem, carbocyclischem und heterocyclischem Cycloalkyl,
    e) unsubstituiertem und substituiertem Alkenyl,
    f) unsubstituiertem und substituiertem Cycloalkenyl, und g) unsubstituiertem und substituiertem Alkinyl; unsubstituiertem und substituiertem Trialkylsilyloxycarbonyl und Triarylsilyloxycarbonyl; und Trialkylsilyl-und Triarylsilylgruppen, worin, wenn sie substituiert sind, die Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl- und Alkinylgruppen mit 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die ausgewählt sind unter Halo-, Hydroxy-, Alkoxy-, Amino-, Mono- und Dialkylamino-, Nitro-, Carboxyl-, Alkoxycarbony!, Oximino- und Cyanogruppen, und die Arylgruppen mit 1 bis 3 Alkyl-, Hydroxy-, Alkoxy-, Halo-, Amino-, Mono- und Diaikylamino-, Nitro-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl- und Cyanogruppen substituiert sein können, und der pharmazeutisch verträgliche Säureadditions- und ßasensalze und Ester davon,
    dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
DD88327653A 1987-02-26 1988-06-07 Verfahren zur herstellung von 3-trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-zwischenverbindungen DD280533A5 (de)

Priority Applications (22)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/019,395 US4847373A (en) 1987-02-26 1987-02-26 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
US07/019,396 US4870168A (en) 1987-02-26 1987-02-26 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
IE117988A IE64885B1 (en) 1987-02-26 1988-04-19 A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems
AU14758/88A AU602395B2 (en) 1987-02-26 1988-04-19 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
FI881872A FI91760C (fi) 1987-02-26 1988-04-21 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
ZA882880A ZA882880B (de) 1987-02-26 1988-04-22
FI881904A FI94253C (fi) 1987-02-26 1988-04-22 Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
HU882083A HU207521B (en) 1987-02-26 1988-04-25 Process for producing 3-substituted 3-cepheme-derivatives
CS882885A CS272234B2 (en) 1987-02-26 1988-04-28 Method of 3-hydrocarbyl-3-cephaem derivative production
PT87367A PT87367B (pt) 1987-02-26 1988-04-29 Processo para a preparacao de derivados de alquil-cefem insaturados em posicao 3 a partir de novos compostos intermedios derivados de 3-triflil-cefem
EP88107887A EP0342252A1 (de) 1987-02-26 1988-05-17 3-Allyl- und 3-Butenyl-Cephemverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CA000564614A CA1338644C (en) 1987-02-26 1988-05-18 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
CN88102961A CN1035181C (zh) 1987-02-26 1988-05-20 从3－三氟甲磺酰氧基头孢烯制备3－不饱和烃基头孢烯的方法
AU16515/88A AU617669B2 (en) 1987-02-26 1988-05-20 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
DE3851749T DE3851749T2 (de) 1987-02-26 1988-05-27 Verfahren zur Herstellung von 3-hydrocarbyl-3-cephemverbindungen.
JP63130057A JP2650716B2 (ja) 1987-02-26 1988-05-27 ３−アリル及び３−ブテニル−３−セフェムの製造
EP88108505A EP0343277B1 (de) 1987-02-26 1988-05-27 Verfahren zur Herstellung von 3-hydrocarbyl-3-cephemverbindungen
ES88108505T ES2060619T3 (es) 1987-02-26 1988-05-27 Un procedimiento para la produccion de 3-hidrocarbil-3-cefems.
AT88108505T ATE112571T1 (de) 1987-02-26 1988-05-27 Verfahren zur herstellung von 3-hydrocarbyl-3- cephemverbindungen.
JP63134270A JP2706090B2 (ja) 1987-02-26 1988-05-31 ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム
DD88327653A DD280533A5 (de) 1987-02-26 1988-06-07 Verfahren zur herstellung von 3-trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-zwischenverbindungen
DD88316493A DD270712A5 (de) 1987-02-26 1988-06-07 Verfahren zur herstellung von (hydrocarbyl)-3-cephem-derivaten

Applications Claiming Priority (16)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/019,395 US4847373A (en) 1987-02-26 1987-02-26 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
US07/019,396 US4870168A (en) 1987-02-26 1987-02-26 3-Unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
IE117988A IE64885B1 (en) 1987-02-26 1988-04-19 A process for the production of 3-hydrocarbyl-3-cephems
AU14758/88A AU602395B2 (en) 1987-02-26 1988-04-19 3-unsaturated alkyl cephems from 3-triflyl cephems
FI881872A FI91760C (fi) 1987-02-26 1988-04-21 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitujen asetamido-3-alkenyyli-3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
FI881904A FI94253C (fi) 1987-02-26 1988-04-22 Menetelmä 3-kefeemijohdannaisten valmistamiseksi
HU882083A HU207521B (en) 1987-02-26 1988-04-25 Process for producing 3-substituted 3-cepheme-derivatives
CS882885A CS272234B2 (en) 1987-02-26 1988-04-28 Method of 3-hydrocarbyl-3-cephaem derivative production
PT87367A PT87367B (pt) 1987-02-26 1988-04-29 Processo para a preparacao de derivados de alquil-cefem insaturados em posicao 3 a partir de novos compostos intermedios derivados de 3-triflil-cefem
CA000564614A CA1338644C (en) 1987-02-26 1988-05-18 Production of 3-allyl- and 3-butenyl-3-cephems
CN88102961A CN1035181C (zh) 1987-02-26 1988-05-20 从3－三氟甲磺酰氧基头孢烯制备3－不饱和烃基头孢烯的方法
JP63130057A JP2650716B2 (ja) 1987-02-26 1988-05-27 ３−アリル及び３−ブテニル−３−セフェムの製造
EP88108505A EP0343277B1 (de) 1987-02-26 1988-05-27 Verfahren zur Herstellung von 3-hydrocarbyl-3-cephemverbindungen
JP63134270A JP2706090B2 (ja) 1987-02-26 1988-05-31 ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム
DD88327653A DD280533A5 (de) 1987-02-26 1988-06-07 Verfahren zur herstellung von 3-trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-zwischenverbindungen
DD88316493A DD270712A5 (de) 1987-02-26 1988-06-07 Verfahren zur herstellung von (hydrocarbyl)-3-cephem-derivaten

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD280533A5 true DD280533A5 (de) 1990-07-11

Family

ID=39688793

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD88327653A DD280533A5 (de) 1987-02-26 1988-06-07 Verfahren zur herstellung von 3-trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-zwischenverbindungen
DD88316493A DD270712A5 (de) 1987-02-26 1988-06-07 Verfahren zur herstellung von (hydrocarbyl)-3-cephem-derivaten

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD88316493A DD270712A5 (de) 1987-02-26 1988-06-07 Verfahren zur herstellung von (hydrocarbyl)-3-cephem-derivaten

Country Status (16)

Country Link
US (2) US4847373A (de)
EP (2) EP0342252A1 (de)
JP (2) JP2650716B2 (de)
CN (1) CN1035181C (de)
AT (1) ATE112571T1 (de)
AU (2) AU602395B2 (de)
CA (1) CA1338644C (de)
CS (1) CS272234B2 (de)
DD (2) DD280533A5 (de)
DE (1) DE3851749T2 (de)
ES (1) ES2060619T3 (de)
FI (2) FI91760C (de)
HU (1) HU207521B (de)
IE (1) IE64885B1 (de)
PT (1) PT87367B (de)
ZA (1) ZA882880B (de)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4874856A (en) * 1985-06-24 1989-10-17 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
GB8821797D0 (en) * 1988-09-16 1988-10-19 Beecham Group Plc Novel compounds
US5245027A (en) * 1989-11-21 1993-09-14 Bristol-Myers Squibb Company 3-fluorosulfonyloxyceph-3-em compounds
US5043439A (en) * 1990-03-08 1991-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Process for production of cephalosporins
DE4030706A1 (de) * 1990-09-28 1992-04-02 Bayer Ag Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US5106842A (en) * 1990-10-22 1992-04-21 Bristol-Myers Squibb Co. Antibiotic c-3 cyclobutenedione substituted (1-carba)cephalosporin compounds, compositions, and methods of use thereof
DE4037841A1 (de) * 1990-11-28 1992-06-04 Bayer Ag Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AT396106B (de) * 1991-03-08 1993-06-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur herstellung von 3-vinylcephalosporinverbindungen
EP0630380B1 (de) * 1992-02-05 2001-09-05 Biochemie Gesellschaft M.B.H. Verfahren zur reinigung eines 3-cephem-4-carboxyl säure derivates
JP3224279B2 (ja) * 1992-07-27 2001-10-29 大塚化学株式会社 セフエム化合物の製造法
AU686371B2 (en) * 1994-04-01 1998-02-05 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
US5688786A (en) * 1994-04-01 1997-11-18 Microcide Pharmaceuticals, Inc. β-lactam antibiotics
US5698547A (en) * 1994-04-01 1997-12-16 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
MY127641A (en) * 1995-10-12 2006-12-29 Essential Therapeutics Inc Cephalosporin antibiotics
US6025352A (en) * 1997-09-29 2000-02-15 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
US6030965A (en) * 1997-09-30 2000-02-29 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin antibiotics
JP4535530B2 (ja) * 1999-09-20 2010-09-01 大塚化学株式会社 ３−スルホニルオキシ−３−セフェム化合物の製造方法
TW500724B (en) 1999-10-05 2002-09-01 Pharmacia & Amp Upjohn Company Oxazinoquinolones useful for the treatment of viral infections
US6821969B2 (en) * 2001-02-13 2004-11-23 Pharmacia & Upjohn Company Thioxazinoquinolones as antiviral agents
AU2002347539A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-23 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline cefdinir potassium dihydrate
KR100912214B1 (ko) * 2005-10-31 2009-08-14 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 세프디니르 세슘 염의 결정형
WO2007053723A2 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of cefdinir
CA2702257C (en) * 2007-10-09 2016-07-12 Sopharmia, Inc. Broad spectrum beta-lactamase inhibitors
US9975905B2 (en) 2013-03-12 2018-05-22 Gladius Pharmaceuticals Corporation Derivatized 3-styryl-cephalosporins

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3769277A (en) * 1970-01-23 1973-10-30 Glaxo Lab Ltd Preparation of delta3-4 carboxy cephalosporins having a 3-vinyl or substituted 3-vinyl group
US3959324A (en) * 1972-04-26 1976-05-25 The Procter & Gamble Company Alkyltin cyclopropylcarbinylsulfonate
GB1377624A (en) * 1972-07-07 1974-12-18 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
JPS543087A (en) * 1977-06-03 1979-01-11 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd Preparation of cephalosporin compound
US4255423A (en) * 1977-07-27 1981-03-10 Merck & Co., Inc. Cephalosporin compounds
JPS5758689A (en) * 1980-09-25 1982-04-08 Toyama Chem Co Ltd Novel preparation of 7-substituted or unsubstituted amino-3-substituted methylcephem carboxylic acids
NZ198350A (en) * 1980-09-25 1985-02-28 Toyama Chemical Co Ltd Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
NZ203734A (en) * 1982-03-31 1986-03-14 Beecham Group Plc Beta-lactam derivatives and pharmaceutical compositions
US4609730A (en) * 1982-11-22 1986-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities
US4520022A (en) * 1983-01-28 1985-05-28 Bristol-Myers Company Substituted vinyl cephalosporins
FR2580652B1 (fr) * 1985-04-22 1989-01-06 Bristol Myers Co Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
US4619925A (en) * 1985-11-08 1986-10-28 Bristol-Myers Company 3-Propenyl cephalosporin derivatives
US4727070A (en) * 1985-11-25 1988-02-23 Bristol-Myers Company 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative

Also Published As

Publication number Publication date
AU1651588A (en) 1989-11-23
AU602395B2 (en) 1990-10-11
EP0343277A1 (de) 1989-11-29
PT87367A (pt) 1989-11-10
FI91760C (fi) 1994-08-10
FI881872A7 (fi) 1989-10-22
HUT49885A (en) 1989-11-28
CN1035181C (zh) 1997-06-18
ES2060619T3 (es) 1994-12-01
FI91760B (fi) 1994-04-29
CN1037709A (zh) 1989-12-06
CS272234B2 (en) 1991-01-15
JP2650716B2 (ja) 1997-09-03
DE3851749T2 (de) 1995-02-09
FI881904A0 (fi) 1988-04-22
FI881904A7 (fi) 1989-10-23
EP0343277B1 (de) 1994-10-05
HU207521B (en) 1993-04-28
DD270712A5 (de) 1989-08-09
CS288588A2 (en) 1990-03-14
CA1338644C (en) 1996-10-15
US4847373A (en) 1989-07-11
US4870168A (en) 1989-09-26
FI94253B (fi) 1995-04-28
FI881872A0 (fi) 1988-04-21
DE3851749D1 (de) 1994-11-10
AU617669B2 (en) 1991-12-05
JP2706090B2 (ja) 1998-01-28
IE64885B1 (en) 1995-09-20
FI94253C (fi) 1995-08-10
JPH01313483A (ja) 1989-12-18
ATE112571T1 (de) 1994-10-15
JPH01313482A (ja) 1989-12-18
EP0342252A1 (de) 1989-11-23
PT87367B (pt) 1994-04-29
AU1475888A (en) 1989-10-26
ZA882880B (de) 1988-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD280533A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-trifluormethan-sulfonyloxy-3-cephem-zwischenverbindungen
EP0003960B1 (de) 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2355209A1 (de) Neue antibiotica
DE2751624A1 (de) 1-carba-2-penem-3-carbonsaeure
DE2615693A1 (de) Antibakterielle mittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE2304226C3 (de) Verfahren zur Herstellung von Penicillinen und Cephalosporinen
EP0041047A2 (de) Dioxidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE60109771T2 (de) Neues verfahren zur herstellung von vinyl-pyrrolidinon cephalosporin derivate
DE2444321A1 (de) 7-(halogenmethylaryl)-acetamidocephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US4298741A (en) 6-Amido-3-substituted-1-azabicyclo[3.2.0]-hept-2-en-7-one-2-carboxylic acid
EP0278911B1 (de) Bicyclische beta-Lactam-carbonsäuren
EP0487996A2 (de) Neue 3-substituierte Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DD247677A5 (de) Verfahren zur herstellung von 6-(subst.)-methylenpenicillan- und 6-(subst.)-hydroxymehtylpenicillansaeure und deren derivaten
DE2747350A1 (de) Clavulansaeureanaloge, deren salze und ester und verfahren zu deren herstellung
CH620444A5 (en) Process for the preparation of bicyclic unsaturated thiaaza compounds
DE3231596A1 (de) Penem-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE2145354C3 (de) Thioester und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4540579A (en) 2-[(R) Amino acid alkyl]penems
EP0133670A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7-Acylamino-3-hydrocy-cephem-4-carbonsäuren und 7-Acylamino-3-hydroxy-1-de-thia-1-oxacephem-4-carbonsäuren
DE4030706A1 (de) Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2550151A1 (de) Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0373388A2 (de) Penemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR910001008B1 (ko) 3-트리플릴 세펨류로부터 유도된 3-불포화 알킬 세펨류
KR970005894B1 (ko) 3-알릴-, 3-부테닐, 3-탄소고리 아릴메틸- 및 3-헤테로고리 아릴메틸-3-세펨 유도체와 그 제조방법
DE2606192A1 (de) Verfahren zur herstellung von aminoverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
RPI Change in the person, name or address of the patentee (searches according to art. 11 and 12 extension act)
ASS Change of applicant or owner

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY NEW YORK

Effective date: 20020211

IF04 In force in the year 2004

Expiry date: 20080608