CH622262A5 - - Google Patents

Description

622262

2

PATENTANSPRÜCHE 1) Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(Triazolylthiome-thyl)-cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I

R1-CH-CONH

^NîHoSIÏet in der R1 eine Thienyl- oder eine gegebenenfalls durch bis zu zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatomen, Hydroxyl-, Hydroxy-methyl-, Amino-, Nitro-, Formamid- oder Carboxymethylami-nogruppen, Alkyl- oder Dialkylaminoreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, substituierte Phenylgruppe, X eine Amino- oder Hydroxylgruppe und Het eine mit dem Rest der allgemeinen Formel — (CHR2)nCOR3 substituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 1,2,3-Triazolylgruppe bedeutet, wobei R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R3 eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder einen Alkoxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten darstellt und n den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, sowie von nicht toxischen Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

NH

COON

mit einer Verbindung der Formel V Het-SH, worin Het die genannte Bedeutung hat, oder einem Salz davon, zum entsprechenden Thioäther umsetzt und diesen mit einer Verbindung der Formel III

R'-CH-COOH X

oder einem reaktionsfähigen funktionellen Derivat davon N-acyliert, wobei die beiden Reaktionen auch in umgekehrter Reihenfolge durchgeführt werden können und freie Amino-und Carboxylgruppen intermediär geschützt werden, und dass man gegebenenfalls die erhaltene Verbindung in ein nicht toxisches Salz überführt.

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Het l,2,3-Triazol-5-yl oder l,2,4-Triazol-3-yl, R2 Wasserstoff und n null bis vier bedeuten.

3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Phenyl oder Hydroxyphenyl ist.

4) Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Phenyl oder 4-Hydroxyphenyl und R3 Hydroxy, Nie-deralkoxy oder Amino bedeuten.

5) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X Hydroxy bedeutet.

6) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X Amino bedeutet.

7) Verfahren nach Anspruch 1, zum Herstellen von 7-Mandelamido-3-(4-carboxy-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man in erster Stufe erhaltene 7-Amino-3-(4-carboxy-l,2,3-triazol-5-

ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit O-Dichloracetyl-mandeloylchlorid acyliert und dann die Schutzgruppe entfernt.

8) Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von 7-(<x-Aminophenylacetamido)-3-(4-carboxy-l,2,3-triazol-5-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet,

dass man in erster Stufe erhaltene 7-(a-t-Butoxycarbonylami-nophenylacetamido)cephalosporansäure mit 4-Carboxy-l,2,3-triazol-5-thioltrinatriumsalz umsetzt, dann ansäuert und die Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure entfernt.

9)Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von 7-(a-Aminophenylacetamido)-3-(4-carbaethoxy-l,2,3-triazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man in erster Stufe erhaltene 7-(<x-t-Butoxycarbonyl-amino-phenylacetamido)cephalosporansäure mit 4-Carbaeth-oxy-l,2,3-triazol-5-thioldinatriumsalz umsetzt, dann ansäuert und die Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure entfernt.

10) Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von 7-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(4-carbaethoxy-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man in erster Stufe erhaltene 7-(a-t-Butoxycarbonylamino-4-hydroxyphenylacetamido)cephalospo-ransäure mit 4-Carbaethoxy-l,2,3-triazole-5-thioldinatrium-salz umsetzt, dann ansäuert und die Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure entfernt.

11) Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von 7-mandelamido-3-(5-carboxymethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man in erster Stufe erhaltene 7-Amino-3-(5-carboxymethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure mit O-Dichloracetyl-mandeloylchlorid acyliert und dann die Schutzgruppe entfernt.

12) Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von 7-(a-Aminophenylacetamido)-3-(5-carboxymethyl-l,2,4-triazol-3-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man in erster Stufe erhaltene 7-(a-t-Butoxycarbonyl-aminophenylacetamido)cephalosporansäure mit 3-Carboxy-methyl-l,2,4-triazol-5-thioldinatriumsalz umsetzt, dann ansäuert und die Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure entfernt.

13) Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von 7-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3 - (5 -carboxymethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man in erster Stufe erhaltene 7-(a-t-Butoxycarbo'nylamino-4-hydroxyphenylacetamido)cephalo-sporansäure mit 3-Carboxymethyl-l,2,4-triazol-5-thioldina~ triumsalz umsetzt, dann ansäuert und die Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure entfernt.

14) Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von 7-(a-Aminophenylacetamido)-3-(5-carbaethoxymethyl-l,2,4-tria-zol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man in erster Stufe erhaltene 7-(a-t-Butoxycarbonylamino-phenylacetamido)cephalosporansäure mit 3-Carbaethoxymethyl-l,2,4-triazol-5-thioldinatriumsalz umsetzt, dann ansäuert und die Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure entfernt.

15) Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von 7-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(4-carbamoyl-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man in erster Stufe erhaltene 7-(<x-t-Butoxycarbonylamino-4-hydroxyphenylacetamido)cephalospo-ransäure mit 4-Carbamoyl-l,2,3-triazol-5-thioldinatriumsalz umsetzt, dann ansäuert und die Schutzgruppe mit Trifluoressigsäure entfernt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 3-(TriazolylthiomethyI)-cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

3

622 262

R-CH-CONH

COOH (I)

in der R1 eine Thienyl- oder eine gegebenenfalls durch bis zu 2-Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Hydroxyl-, Hydroxyme-thyl-, Amino-, Nitro-, Formamid- oder Carboxymethylamino-gruppen, Alkyl-, oder Dialkylaminoreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, substituierte Phenylgruppe, X eine Amino- oder Hydroxylgruppe und Het eine mit dem Rest der allgemeinen Formel — (CHR2)nCOR3 substituierte 1,2,4-Triazolyl- oder 1,2,3-Triazolylgruppe bedeutet, wobei R2 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R3 eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder einen Alkoxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten darstellt und n den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, und ihre Salze mit Basen und Säuren.

Bevorzugt sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Thienyl- oder eine gegebenenfalls durch bis zu zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Hydroxyl-, Hydroxyme-thyl-, Amino-, Formamid-, Harnstoff- oder Carboxymethyl-aminogruppen, Alkyl- oder Dialkylaminoreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, substituierte Phenylgruppe, X eine Amino- oder Hydroxylgruppe und Het eine mit dem Rest der allgemeinen Formel — (CHR2)nCOR3 substituierte l,2,3-Triazol-5-yl- oder l,2,4-Triazol-3-ylgruppe bedeutet, wobei R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder einen Alkoxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten darstellt, und n den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Phenyl- oder Hydroxyphenylgruppe, X eine Amino- oder Hydroxylgruppe und Het eine mit einem Rest der allgemeinen Formel — (CHR2)nCOR3 substituierte l,2,3-Triazol-5-yl- oder l,2,4-Triazol-3-ylgruppe bedeutet, wobei R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder einen Alkoxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten darstellt, und n den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.

Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1 eine Phenyl- oder 4-Hydroxyphenyl-gruppe, X eine Amino- oder Hydroxylgruppe und Het eine mit einem Rest der allgemeinen Formel — (CHR2)nCOR3 substituierte l,2,3-Triazol-5-yl- oder l,2,4-Triazol-3-ylgruppe bedeutet, wobei R2 ein Wasserstoffatom und R3 eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und n den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.

Spezielle Beispiele für bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind

7-Mandelamido-3-(4-carboxy-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(a-Aminophenylacetamido)-3-(4-carboxy-l,2,3-triazol-5-yI-

thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, :

7-(a-Aminophenylacetamido)-3-(4-carbäthoxy-l,2,3-triazol-5-

y!thiomethyI)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(4-carbäthoxy-

l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Mandelamido-3-(5-carboxymethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiome-

thyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-(a-Aminophenylacetamido)-3-(5-carboxymethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(5-carboxymethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 7-(a-Aminophenylacetamido)-3-(5-carbäthoxymethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 7-(a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(4-carbamoyl-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

In 7-Stellung mit einer substituierten a-Aminophenylacet-amido-, Mandelamido-, a-Amino- oder a-Hydroxythienylacet-amidogruppe substituierte Cephalosporine sind in verschiedenen Patentschriften beschrieben. Die Substitution in der 3-Stellung des Cephemgerüsts durch einen mit einem Thiome-thylrest substituierten S-Heterocyclus ist ebenfalls aus der NL-OS6916151 bekannt, wobei Het unter anderem eine mit einem Carboxyl-, Carbalkoxy-, Alkoxyalkylaminocarbonyl-oder Dialkylaminoalkylaminocarbonylrest substituierte Triazo-lylgruppe darstellt. Diese Cephalosporine haben einen ähnlich substituierten heterocyclischen Acetaminorest in 7-Stellung. Jedoch sind bisher keine Cephalosporine bekannt, die gleichzeitig in der 7-Stellung einen a-Aminophenylacetamido-, Mandelamido-, a-Aminothienylacetamido oder a-Hydroxy-thienylacetamidorest und in der 3-Stellung eine Triazolylthio-methylrest enthalten.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Anspruch 1 definiert. Es kann in folgender Weise durchgeführt werden:

a) eine in erster Stufe erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II

NH,

COOR

in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine Esterschutzgruppe darstellt und Het, R2, R3 und n die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III

RI-CH-COOH (HI)

X

in der R1 und X die vorstehende Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähigem und gegebenenfalls geschütztem Derivat umgesetzt wird oder b) eine in erster Stufe erhaltene, gegebenenfalls geschützte Verbindung der allgemeinen Formel IV

COOH (IV)

in der R1 und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel V

Het-SH (V)

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

622262

4

in der Het die vorstehende Bedeutung hat, oder seinem Salz umgesetzt und angesäuert wird und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abgespaltet werden.

Vor der Acylierung wird die Carboxylgruppe z.B. durch Umwandlung in ein gemischtes Anhydrid, Säurechlorid oder einen aktivierten Ester, aktiviert. Ist die Carboxylgruppe des Cephemgerüsts durch eine leicht entfernbare Benzhydryl-, tert.-Butyl-, Trichloräthyl-, Benzyl-, Benzyloxymethyl-, p-Nitrophenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzylestergruppe geschützt, kann die Acylierung unter Verwendung eines Kupplungsreagens, wie Dicyclohexylcarbo-diimid oder Carbonyldiimidazol, durchgeführt werden. Ist X eine Aminogruppe, so wird die a-Aminogruppe der Phenyl-oder Thienylessigsäure vorzugsweise vor der Acylierung mit einer leicht abspaltbaren Schutzgruppe geschützt. Beispiele für derartige Schutzgruppen sind die tert.-Butoxycarbonyl-, Tri-chloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, das Addukt des Acetessigsäuremethylesters oder ähnliche Gruppen, wie sie bei Peptidsynthesen Verwendung finden.

Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R4 ein Wasserstoffatom oder eine tert.-Butyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trichloräthyl-, Benzyloxymethyl-, p-Nitrophe-nyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Nitroben-zylgruppe bedeutet. 25

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Het eine l,2,3-Triazol-5-yl- oder 1,2,4-Triazol-3-yl-gruppe und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und n den Wert 0,1, 2, 3 oder 4 hat.

30

Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der R2 eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.

Spezielle Beispiele für bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel II sind 35 7-Amino-3-(4-carboxy-l,2,3-triazol-5-yIthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

7-Amino-3-(4-carbäthoxy-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

7-Amino-3-(5-carboxymethyI-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3- 40 cephem-4-carbonsäure.

7-Amino-3-(5-carbäthoxymethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

7-Amino-3-(4-carboxymethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. 45

7-Amino-3-(4-carbamoyl-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. mit Trifluoressigsäure, wenn als Schutzgruppen tert.-Butyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppen ver- so wendet werden. Das erhaltene Salz wird unter Verwendung eines basischen Ionenaustauschers, wie eines vernetzten Polystyrols mit Aminoendgruppen (Amberlit IR-45), oder durch

Versetzen einer wässrigen Lösung des Salzes mit einer Base in das Zwitterionenprodukt oder in die freie Säure überführt.

Die verfahrensgemäss eingesetzten substituierten Phenyl-oder Thienylessigsäuren sind bekannt oder werden nach bekannten Verfahren hergestellt; vgl. BE-PS 774 029, substituierte Phenylglycine und US-PS'en 3 422 099 und 3 352 858, substituierte Thienylessigsäuren. Es sind auch Beispiele für substituierte Mandelsäuren bekannt; vgl. US-PS 3 641 021.

Die verfahrensgemäss eingesetzten 7-Amino-3-substituier-ten Triazolylthiomethylcephalosporine der allgemeinen Formel II werden durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit einem substituierten Mercaptotriazol hergestellt.

Die neuen 1,2,3-Triazolthiole können durch Umlagerung eines entsprechend substituierten Aminothiadiazols nach dem von Goerdeler und Gnad in Chem. Ber., Bd. 99 (1966), S. 1618 beschriebenen Verfahren oder durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Hydroxy-l,2,3-triazols zum entsprechenden Thiol nach dem von Hoover und Day in J. Amer. Chem. Soc., Bd. 78, (1956), S. 5832 beschriebenen Verfahren oder durch Umsetzung einer Acetylencarbonsäure mit einem substituierten Azid und anschliessender Decarboxylierung und Einführung von Schwefel hergestellt werden.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können beispielsweise Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze, oder Ammoniumsalze bilden.

Bedeutet X eine Aminogruppe, so können die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen als Zwitterionen oder als Salze einer Säure oder Base auftreten. Diese Salze können nach bekannten Verfahren unter Verwendung der verschiedensten Säuren und Basen hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I treten wegen des asymmetrischen a-Kohlenstoffatoms in der 7-Acetamido-gruppe in Form von optischen Isomeren auf. Man erhält, je nachdem, ob man eine racemische oder eine optisch aktive Säure der allgemeinen Formel III zur Acylierung der Seitenkette verwendet, Racemate oder optisch aktive Verbindungen. Die optisch aktiven Säuren der allgemeinen Formel III werden aus den Racematen durch Spaltung nach bekannten Verfahren, z. B. fraktionierte Kristallisation eines Salzes, das mit einer optisch aktiven Säure oder Base gebildet wurde, erhalten. Die Isomeren, isolierten Isomeren und ihre Gemische sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind antibakteriell wirksam und zwar sowohl gegen Gram-positive als auch Gram-negative Keime. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) liegen im Bereich von 0,2 bis über 200 ng/ml bei in-vitro-Versuchen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind für repräsentative Verbindungen in Tabelle I zusammenge-fasst. Die Tabelle II enthält die Ergebnisse von in-vivo-Versu-chen an Mäusen. Die Numerierung der Verbindung in den Tabellen bezieht sich auf die Beispiele im experimentellen Teil.

Tabelle I

Bacterium MHK in vitro, ng/ml

1

Ii

III

IV

V

VI

VII

VIII

IX

S. aureus HH 127

12,5; 6

6

6

3

12,5

6,3

12,5

12,5

3,1

S. aureus SK 23 390

25; 13

6

6

3

12,5; 19

3,1

12,5

25

1,6

S. villaluz

200

100

100

50

200

200

>200

200

200

Strep. faecalis HH 34 358

200; 100

100

100

25

200

>200

100

200

200

E. coli SK 12 140

6,3; 25

25

50

6

12,5; 9

6,3

3,1

3,1

3,1

E. coli HH 33 779

25

50

50

6

25

25

12,5

6,3

3,1

Kleb, pneumo. SK 4200

12,5; 25

25

25

6

6,3; 9

12,5

1,6

1,6

1,6

Kleb, pneumo. SK 1200

6,3; 25

50

25

1,6

3,1; 4,7

3,1

6,3

1,6

0,4; 0,2

Pseudo. sp. HH 63

>200

>200

>200

>200

>200

>200

5

Tabelle 1 (Fortsetzung)

622 262

Bacterium MHK in vitro, ng ml

i

Ii

III

IV

Y

VI

VII

Vili

IX

Salmonella ATCC 12 176

12,5

13

25

1,6

6.3; 9

12,5

1,6

0,8

1,6

Shigella HH 117

12,5

13

13

1,6

6,3; 9

6,3

6,3

3,1

0,8 1,6

Entero. aerog. ATCC 13 048

25;100

50

100

50

25

50

25

6,3

6,3

Serra, marc. ATCC 13 880

>200

>200

>200

>200

>200

>200

>200

>200

>200

200

Entero. closcae HH 31 254

12,5

-

-

-

6,3; 9

12,5

3,1

3,1

3,1; 1,6

Proteus Morgani 179

>200

>200

>200

>200

>200

>200

>200

200

200

Tabellen

ED50 in vivo, mg/kg Verbindung K. coli 12 140 Kleb, pneumo. 4200

s.c. p.o. s.c. p.o.

I 100 >200

II

_

—

—

—

III

9,8; <3

78; 50

<3; 3

50; 38

IV

5,2

35

<3; 1,5

8,2:10

V

25

>200

>50

>50

VI

25

>200

86

>200

VII

3

>50

1,1

31

VIII

1,1

>50

0,8; <0,78

39

IX

1

41

1,5; <3

71; 50

Die neuen Verbindungen können oral oder parenteral, z.B. 30 subcutan, intramuskulär oder intravenös, verabfolgt werden. Bevorzugt werden Lösungen oder Suspensionen zur Injektion.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden wie andere Cephalosporine in Dosen von 250 bis 1000 mg konfektioniert und verabfolgt. Im allgemeinen beträgt die tägliche 35 Dosis 1 bis 6 g. Die genaue Dosierung richtet sich nach dem Alter und Gewicht des Patienten sowie nach der zu behandelnden Infektion.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

40

Beispiel 1

7-Amino-3-(4-carboxy-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Eine Lösung von 4,6 g (0,20 Mol) Natrium in 250 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Stickstoff als Schutzgas mit 45 8,65 g (0,05 Mol) 5-Amino-4-carbäthoxy-l,2,3-thiadiazol versetzt und 1 Stunde gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml Wasser versetzt und 12 Stunden unter Rück-fluss erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch abgekühlt und filtriert. Man erhält das Trinatriumsalz des 4-Carboxy-l,2,3- so triazol-5-thiols als Feststoff, der mit Äthanol und Diäthyläther gewaschen und anschliessend getrocknet wird.

Eine Suspension von 4,08 g (15 mMol) 7-Aminocephalo-sporansäure in 30 ml Wasser und 15 ml Aceton wird unter Rühren mit 4,4 g (20 mMol) Trinatriumsalz des 4-Carboxy- 55 l,2,3-triazol-5-thiolhydrats versetzt. Der pH-Wert des Gemisches wird rasch mit verdünnter Salzsäure auf 7,3 eingestellt. Sodann wird das Gemisch 4V2 Stunden auf 65°C erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch in einem Eisbad gekühlt und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,4 einge- 60 stellt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 2 6S

7-D-Mandelamido-3-(4-carboxy-l,2,3-triazol-5-ylthiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure (VI)

Eine auf — 15°C gekühlte Lösung von 3,0 g (8,4 mMol) der in Beispiel 1 hergestellten Verbindungen in einem Gemisch von 70 ml einer 3prozentigen wässrigen Natriumbicarbonat-Iösung und 70 ml Aceton wird tropfenweise mit einer Lösung von 4,73 g (16,8 mMol) D-O-Dichloracetylmandeloylchlorid in 15 ml wasserfreiem Aceton versetzt, wobei der pH-Wert mittels lOprozentiger Natronlauge auf 5,0 bis 5,5 eingestellt wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 25°C gerührt und anschliessend mit Diäthyläther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und das erhaltene Gemisch mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Essigsäureäthylesterextrakt wird auf etwa 20 ml eingeengt. Diese Lösung wird unter schnellem Rühren tropfenweise in ein Gemisch aus 200 ml Diäthyläther und 200 ml Petroläther (Kp 30 bis 60°C) eingetragen. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und in Essigsäureäthylester gelöst. Diese Lösung wird mit Chloroform versetzt. Die erhaltene Lösung wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst, wobei der pH-Wert bei 5°C mittels einer 5prozentigen Lösung von Natriummethylat in Methanol auf 10,0 eingestellt wird. Nach 30 Minuten wird der pH-Wert mit 2-Äthylcapronsäure auf 7,0 eingestellt. Anschliessend wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit Diäthyläther verdünnt. Dabei fällt ein Niederschlag aus, der abgetrennt und in Wasser gelöst wird. Die wässrige Lösung wird filtriert und lyophilisiert. Man erhält das Hydrat des Dinatriumsalzes der 7-D-Mandelamido-3-(4-carboxy-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure.

Analyse für CisHisNs O7S2 ■ 2 Na ■ 3,5 H2O:

C H N

Berechnet: 38,13 3,70 11,70 Gefunden: 37,95 3,05 11,25

Die erhaltene Verbindung wird in einer möglichst geringen Menge Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit Chloroform versetzt und gerührt, wobei der pH-Wert mittels 3n Salzsäure auf 2,5 eingestellt wird. Anschliessend werden die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Sodann werden die Chloroformextrakte vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.

Beispiel 3

7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-(4-carboxy-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (V)

Eine Lösung von 5,05 g (10 mMol) 7-(D-a-tert.-Butoxycar-bonylaminophenylacetamido)-cephalosporansäure und 2,84 g (12,9 mMol) Trinatriumsalz des 4-Carboxy-l,2,3-triazol-5-thiols in 75 ml einer Phosphatpufferlösung vom pH-Wert 6,4 wird 4'/2 Stunden auf 70°C erhitzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Essigsiiureäthylester

622 262

6

extrahiert. Es wird weiterer Essigsäureäthylester zugegeben, die Lösung gekühlt und mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gefüllten Kolonne mit einem Gemisch von Chloroform, Isopropanol und Ameisensäure im Volumverhältnis 8:2:1 als Lauf mittel eluiert. Das Eluat wird eingedampft. Man erhält 7-(D-a-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl-acetamido)-3-(4-carboxy-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Das erhaltene Produkt wird in einem Gemisch von 9 ml Trifluoressigsäure und 1 ml Anisol gelöst und 45 Minuten bei 5°C gerührt. Sodann wird das Gemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther digeriert. Man erhält einen festen Rückstand, der abgetrennt und in 125 ml Wasser gelöst wird. Die Lösung wird mit einem Überschuss an Amberlit IR-45-Ionenaustauscherharz behandelt, bis der pH-Wert konstant bleibt und anschliessend lyophilisiert. Man erhält die Titelverbindung.

Analyse für C19H18N6O6S2 • 2,25 H2O:

C

H

N

Berechnet:

42,97

4,27

15,83

Gefunden:

42,99

3,93

15,79

Beispiel 4

7-Amino-3-(4-carbäthoxy-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-ce-phem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 100 mg (0,578 mMol) 5-Amino-4-carb-äthoxy-l,2,3-thiadiazol in 4 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 79 mg (1,16 mMol) Natriumäthylat versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden bei 25°C gerührt und anschliessend mit 20 ml Diäthyläther versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und unter vermindertem Druck über Phosphorpen-toxid getrocknet. Man erhält das Hydrat des Dinatriumsalzes des 4-Carbäthoxy-1,2,3-triazol-5-thiols.

3,0 g (13,8 mMol) des erhaltenen Produktes werden in eine Lösung aus 2,79 g (10,2 mMol) 7-Aminocephalosporansäure und 1,72 g (20,5 mMol) Natriumbicarbonat in 40 ml Wasser und 10 ml Aceton eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird mit Eisessig auf einen pH-Wert von 7,2 eingestellt und anschliessend 2 V2 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird das Gemisch abgekühlt und mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,9 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 5

7-D-Mandelamido-3-(4-carbäthoxy-l,2,3-triazol-5-ylthiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Bei Verwendung einer äquimolaren Menge 7-Amino-3-(4-carbäthoxy-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure im Verfahren gemäss Beispiel 2 wird die Titelverbindung als Endprodukt erhalten.

Beispiel 6

7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-(4-carbäthoxy-l,2,3-triazol7-5-ylthiomethyI)-3-cephem-4-carbonsäure (II)

Bei Verwendung des Dinatriumsalzes des 4-Carbäthoxy-l,2,3-triazol-5-thiols im Verfahren gemäss Beispiel 3 erhält man die 7-(D-a-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacetamido)-3-(4-carbäthoxy-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, die durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure und Anisol in die Titelverbindung überführt wird.

Analyse für C21H22N6O6S2 • 0,5 C2HF3O2 • 4 H2O:

C

H

N

Berechnet:

40,80

4,75

12,98

Gefunden:

40,29

4,02

13,49

Beispiel 7

7-(D-a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(4-carbäthoxy-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (I) Bei Verwendung von 5,31 g (10,2 mMol) 7-(D-a-tert.-Butoxy-carbonylamino-4-hydroxyphenylacetamido)-cephalo-sporansäure und 3,0 g (11,5 mMol) Dinatriumsalz des 4-Carbäthoxy-l,2,3-triazol-5-thiols im Verfahren gemäss Beispiel 3 erhält man die 7-(D-a-tert.-Butoxycarbonylamino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(4-carbäthoxy-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, die durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure in die Titelverbindung überführt wird.

Analyse für C21H22N6O7S2 * 3 H2O :

C

H

N

Berechnet:

42,85

4,79

14,28

Gefunden:

43,30

4,19

13,84

Beispiel 8

7-Amino-3-(5-carboxymethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 3-Carboxymethyl-l,2,4-triazol-5-thiolin wasserhaltigem Äthanol wird mit Natronlauge versetzt. Man erhält das Dinatriumsalz des 3-Carboxymethyl-l,2,4-triazol-5-thiols. Eine Suspension von 5,5 g (27 mMol) des erhaltenen Produktes und 5,4 g (20 mMol) 7-Aminocephalosporansäure wird mit 8 ml einer lOprozentigen Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und das Äthanol anschliessend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der wässrige Rückstand wird gekühlt und mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,8 eingestellt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet, Man erhält die Titelverbindung.

Beispiel 9

7-D-Mandelamido-3-(5-carboxymethyI-l,2,4-triazol-3-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure (IX)

3,7 g (10 mMol) 7-Amino-3-(5-carboxymethyl-l,2,4-tria-zol-3-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 5,6 g (20 mMol) D-O-Di-chloracetylmandeloylchlorid werden gemäss Beispiel 2 umgesetzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Sodann werden die Phasen getrennt und der pH-Wert der wässrigen Phase mittels 3n Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Das erhaltene Gemisch wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der zurückbleibende Feststoff wird verworfen und die organische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird die erhaltene organische Lösung mit Diäthyläther versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und in kalter 5prozentiger wässriger Natriumcarbonatlösung gelöst. Diese Lösung wird 20 Minuten gerührt, mittels 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und anschliessend mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die Phasen werden getrennt. Die Essigsäureäthylesterphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es hinterbleibt ein Rückstand, der mit Essigsäureäthylester digeriert wird. Man erhält die Titelverbindung.

s

10

xs

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

622 262

Analyse für C20H19N5O7S2 • H2O:

C H N

Berechnet: 45,88 4,04 13,38 Gefunden: 46,03 3,88 12,94

Beispiel 10

7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-(5-carboxymethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (VIII)

Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 7-(D-a-tert.-Butoxy-carbonylaminophenyIacetamido)-cephalosporansäure im Verfahren gemäss Beispiel 8 erhält man 7-(D-a-tert.-Butoxycarbonylamino-phenylacetamido)-3-(5-carboxymethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, die durch Umesetzung mit Trifluoressigsäure gemäss Beispiel 3 in die Titelverbindung überführt wird.

Analyse für C20H20N6O6S2 • 2 H2O:

C H N

Berechnet: 44,44 4,48 15,55 Gefunden: 44,49 4,10 15,28

Beispiel 11

7-(D-a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(5-carboxyme-

thyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

(VII)

Bei Verwendung von 4,38 g (8,4 mMol) 7-(D-a-tert.-But-oxycarbonylamino-4-hydroxyphenylacetamido)-cephalospo-ransäure und 3-Carboxymethyl-l,2,4-triazol-5-thiol im Verfahren gemäss Beispiel 8 erhält man 7-(D-a-tert.-Butoxycar-bonylamino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(5-carboxymethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, die durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure gemäss Beispiel 8 in die Titelverbindung überführt wird.

Analyse für C;oH2oN60tS2 • 4 H2O:

C H N

Berechnet: 40,53 4,76 14,18 Gefunden: 39,98 4,11 14,14

Beispiel 12

7-Amino-3-(5-carbäthoxymethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiome-thyI)-3-cephem-4-carbonsäure

Durch Umsetzung des gemäss Beispiel 8 hergestellten Natriumsalzes des 3-Carbäthoxymethyl-l,2,4-triazol-5-thiols mit 7-Aminocephalosporansäure nach dem Verfahren gemäss Beispiel 8 erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 13

7-D-Mandelamido-3-(5-carbäthoxymethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 7-Amino-3-(5-carbäthoxymethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in dem Verfahren gemäss Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 14

7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-(5-carbäthoxymethyl-l,2,-4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (III)

Durch Umsetzung des Mono-Natriumsalzes des 3-Carbäth-oxymethyl-l,2,4-triazol-5-thiols im Verfahren gemäss Beispiel 8 erhält man mit 7-(D-a-tert.-Butoxycarbonylaminophenyl-acetamido)-cephalosporansäure die 7-(D-a-tert.-Butoxycarbo-

nylaminophenylacetamido)-3-(5-carbäthoxymethyl-l,2,4-tria-zol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, die mit Trifluoressigsäure nach dem Verfahren gemäss Beispiel 8 in die Titelverbindung überführt wird.

Analyse für C22H24N 6O6S2 • 3,5 H2O:

C H N

Berechnet: 44,36 5,25 14,11 Gefunden: 44,03 4,47 14,03

Beispiel 15

7-(D-a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(4-carbamoyl-l,-2,3-triazol-5-ylthiomethyI)-3-cephem-4-carbonsäure (IV)

Durch Umsetzung von 7-(Da-tert.-Butoxycarbonylamino-4-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporansäure mit dem gemäss Beispiel 8 hergestellten Natriumsalz des 4-Carbamoyl-l,2,3-triazol-5-thiols und einem Überschuss Natriumbicarbo-natlösung im Verfahren gemäss Beispiel 3 erhält man 7-(D-a-tert.-Butoxycarbonylamino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(4-carbamoyl-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbon-säure, die durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure in die Titelverbindung überführt wird.

Analyse für C19H19N7O6S2 • 2 H2O:

C H N

Berechnet: 42,14 4,28 18,10 Gefunden: 42,62 3,97 17,30

Beispiel 16

7-Amino-3-(4-carboxymethyl-l,2-4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 2,9 g (0,02 Mol) a-Isothiocycanoessigsäu-reäthylester in 20 ml Dioxan wird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1,20 g (0,02 Mol) Formylhydrazin in 35 ml Dioxan versetzt und das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt. Man erhält l-Carbäthoxy-4-formylthiosemicarbazid.

0,50 g (2,44 mMol) des erhaltenen Produktes werden in 5 ml Äthanol gelöst und mit 5 ml (2 Äquivalenten) Kalilauge versetzt. Das Reaktonsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt, mittels 6n Schwefelsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton extrahiert und der Extrakt eingedampft. Man erhält 4-Carboxymethyl-1,2,4-triazol-3-thiol.

Bei Verwendung des erhaltenen Produktes im Verfahren gemäss Beispiel 8 erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 17

7-D-Mandelamido-3-(4-carboxymethyl-l,2,4~triazol-3-ylthio-methyl)-3-cephem-4-carbonsäure

Bei Verwendung von 7-Amino-3-(4-carboxymethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure im Verfahren gemäss Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 18

7-(D-a-Aminophenylacetamido)-3-(4-carboxymethyI-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.

Bei Verwendung von 7-(D-a-tert.-Butoxycarbonylamino-phenylacetamido)-cephalosporansäure und dem Dinatriumsalz des 4-Carboxymethyl-l,2,4-triazol-3-thiols im Verfahren gemäss Beispiel 8 erhält man 7-(D-a-tert.-Butoxycarbonyl-aminophenylacetamido)-3-(4-carboxymethyl-l,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, die durch Umsetzung s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

622 262

mit Trifluoressigsäure gemäss Beispiel 3 in die Titelverbindung überführt wird.

Beispiel 19

Eine Lösung von 1,725 g (75 mMol) Natrium in 50 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 6,0 g (45 mMol) Benzylazid und 12,3 g (50 mMol) 2-(Carbomethoxyäthyl)-malonsäuredi-äthylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden unter Rückfluss erhitzt, anschliessend abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und das Gemisch erhitzt. Dabei wird der pH-Wert auf 12 eingestellt. Sodann wird das wässrige Gemisch mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 3n Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Essigsäureäthylesterextrakt wird zur Trockne eingedampft. Man erhält l-Benzyl-4-(2-carboxyäthyl)-5-hydroxy-1,2,3-triazol.

5,0 g (0,02 Mol) des erhaltenen Produktes werden in 300 ml Äthanol suspendiert. Sodann wird 30 Minuten wasserfreier Chlorwasserstoff in die Suspension eingeleitet und das Gemisch anschliessend 20 Minuten auf einem Wasserbad erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Man erhält einen Rückstand, der in 200 ml Essigsäureäthylester gelöst wird. Diese Essigsäureäthylesterlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Anschliessend wird mit einer wenig Aceton enthaltenden Hexanlösung digeriert. Man erhält 1-Benzyl-4-(2-carbäthoxyäthyl)-5-hydroxy-l,2,3-triazol.

1.0 g (4 mMol) des erhaltenen Produktes in 2 ml Phosphor-oxychlorid werden mit 0,5 g (5 mMol) Phosphorpentachlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 25°C gerührt, auf einem Wasserbad 10 Minuten erwärmt und anschliessend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 0,5 ml Phosphoroxychlorid gelöst und die Lösung 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Sodann wird die Lösung abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Man erhält l-Benzyl-4-(2-carbäthoxyäthyI)-5-chlor-l,2,3-triazol.

Eine Lösung von 0,54 g (0,01 Mol) Natriummethylat in 50 ml wasserfreiem Äthanol wird mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Sodann wird diese Lösung mit 2,9 g (0,01 Mol) 1-Benzyl-4-(2-carbäthoxyäthyl)-5-chlor-l,2,3-triazol versetzt und das Reaktionsgemisch 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Man erhält das Natriumsalz des l-Benzyl-4-(2-carboxyäthyl)-l,2,3-triazol-5-thiols. Durch Ansäuern der wässrigen Lösung des erhaltenen Produktes auf die vorstehend beschriebene Weise erhält man l-Benzyl-4-(2-carboxyäthyl)-l,2,3-triazol-5-thiol.

1.1 g (4 mMol) des erhaltenen Produktes werden in 50 ml wasserfreiem flüssigem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird mit Natrium versetzt, bis die blaue Färbung erhalten bleibt. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten gerührt. Anschliessend wird auf Raumtemperatur erwärmt und das Ammoniak verdampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert, der entstandene Feststoff abfiltriert und in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend zur Trockne eingedampft. Man erhält 4-(2-Carboxyäthyl)-l,2,3-triazol-5-thiol.

Das erhaltene Produkt wird auf die vorstehend beschriebene Weise verestert. Man erhält 4-(2-Carbäthoxyäthyl)-1,2,3-triazol-5-thiol.

Eine äquivalente Menge des gemäss Beispiel 8 hergestellten Dinatriumsalzes des 4-(2-Carboxyäthyl)-l,2,3-triazol-5-thiols wird mit 7-Aminocephalosporansäure gemäss Beispiel 8 umgesetzt. Man erhält 7-Amino-3-[4-(2-carboxyäthyl)-l,2,3-tria-zol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.

Bei Verwendung des gemäss Beispiel 8 hergestellten Dinatriumsalzes des 4-(2-Carbäthoxyäthyl)-l,2,3-triazol-5-thiols im Verfahren gemäss Beispiel 4 erhält man 7-Amino-3-[4-(2-carbäthoxyäthyl)-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 20

Bei Verwendung von äquivalenten Mengen 2-Carbäthoxy-methyl-malonsäurediäthylester bzw. 2-(Carbäthoxypropyl)-malonsäurediäthylester im Verfahren gemäss Beispiel 19 erhält man 4-Carboxymethyl-l,2,3-triazol-5-thiol bzw. 4-(3-Carboxypropyl)-l,2,3-triazol-5-thiol.

Bei der Veresterung von 4-CarboxymethyI-l,2,3-triazol-5-thiol bzw. 4-(3-Carboxypropyl)-l,2,3-triazol-5-thiol gemäss Beispiel 19 wird 4-Carbäthoxymethyl-l,2,3-triazol-5-thiol bzw. 4-(3-Carbäthoxypropyl)-l,2,3-triazol-5-thiol erhalten.

Bei Verwendung des gemäss Beispiel 8 hergestellten Dinatriumsalzes des 4-Carboxymethyl-l,2,3-triazol-5-thioIs, des Dinatriumsalzes des 4-(3-Carboxypropyl)-l,2,3-triazol-5-thiols, des Natriumsalzes des 4-Carbäthoxymethyl-1,2,3-triazol-5-thiols oder des Natriumsalzes des 4-(3-Carbäthoxy-propyl)-l,2,3-triazol-5-thiols im Verfahren gemäss Beispiel 8 erhält man die folgenden 7-Amino-3-(substituierten Triazo-lyl)-thiomethylcephalosporinverbindungen:

7-Amino-3-(4-carboxymethyl-l,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-[4-(3-carboxypropyl)-l,2,3-triazol-5-ylthiome-thyl]-3-cephem-4-carbonsäure,

7-Amino-3-(4-carbäthoxymethyl-l,2,3-triazol-5-ylthiome-thyl)-3-cephem-4-carbonsäure bzw.

7-Amino-3[4-(3-carbäthoxypropyl)-l,2,3-triazol-5-ylthiome-thyl]-3-cephem-4-carbonsäure.

Beispiel 21

Zur Herstellung eines Injektionspräparates werden 500 mg des Natriumsalzes der 7-D-Mandelamido-3-(5-carboxymethyl-l,2,4-iriazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in 2 ml sterilem Wasser oder einer sterilen Salzlösung gelöst. Entsprechend können die anderen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen konfektioniert werden.

Beispiel 22

Eine Tablette oder ein Kapselpräparat wird aus 500 mg 7-(D-a-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(4-carbamoyl-l,-2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 250 mg Lactose und 75 mg Magnesiumstearat hergestellt. Entsprechend können die anderen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen konfektioniert werden.

8

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

SS

B