DE2558024A1 - 3-(triazolylthiomethyl)-cephalosporinverbindungen, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

3-(triazolylthiomethyl)-cephalosporinverbindungen, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE2558024A1
DE2558024A1 DE19752558024 DE2558024A DE2558024A1 DE 2558024 A1 DE2558024 A1 DE 2558024A1 DE 19752558024 DE19752558024 DE 19752558024 DE 2558024 A DE2558024 A DE 2558024A DE 2558024 A1 DE2558024 A1 DE 2558024A1
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triazol
carboxylic acid
cephem
amino
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David Alan Berges
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Description

SMITHKLINE CORPORATION,
Philadelphia, Pennsylvania, V.St.A.
"3-(Triazolylthiomethyl)-cephalosporinverbindungen, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel"
Priorität: 27. Dezember 1974-, V.St.A., Nr. 536 759
Die Erfindung betrifft 3-(Triazolylthio:nethyl)-cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I
IT-CH-CQNH X
(D
COOH
in der R eine Thienyl- oder eine gegebenenfalls durch bis zu 2 Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Amino-, Nitro-, Formamid- oder Carboxyaethylamino-
gruppen, Alkyl- oder Dialkylaminoreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Allcylresten, substituierte Phenylgruppe, X eine Amino- oder Hydroxylgruppe und Het eine mit dem Rest der allgemeinen Formel -(CHR2)nC0R^ substituierte 1,2,4-Triazolyl-
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ORIGINAL INSPECTED
ρ oder 1,2,3-Triazolylgruppe bedeutet, wobei R ein Wasserstoff-
atom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Br eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder einen Alkoxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten darstellt und η den Wert O hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, und ihre Salze mit Basen und Säuren.
Bevorzugt sind die "Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Thienyl- oder eine gegebenenfalls durch bis zu zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Amino-, Formamid-, Harnstoff- oder Carboxymethylaminogruppen, Alkyl- oder Dialkylaminoreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, substituierte Phenylgruppe, X eine Amino- oder Hydroxylgruppe und Het eine mit dem Best der allgemeinen Formel
-(CHR2)nCOR5 substituierte 1,2,3-Triazol-5-yl- oder 1,2,4-Tri-
2 3
azol-3-ylgruppe bedeutet, wobei R ein Wasserstoff atom und R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder einen Alkoxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten darstellt, und η den Wert O hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenyl- oder Hydroxyphenyl gruppe, X eine Amino- oder Hydroxylgruppe und Het eine mit einem Rest der allgemeinen Formel -(CHR2)nCOR5 substituierte 1,2,3-Triazol-5-yl- oder 1,2, 4-Triazol-3-ylgruppe bedeutet, wobei R ein Wasserstoffatom und R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder einen Alkoxy-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in
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den Alkylresten darstellt, und η den Wert O hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der E eine Phenyl- oder 4-Hydroxyphenylgruppe, X eine Amino- oder Hydroxylgruppe und Het eine mit einem Best der allgemeinen Formel -(CHB2)nCOE^ substituierte Λ,2,3-Triazol-5-yl- oder 1,2,4~Triazol-3-ylgruppe bedeutet, wobei E ein Wasserstoffatom und R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder einen AIkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und η den Wert O hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist.
Spezielle Beispiele für bevorzugte Verbindungen der allgemeinen
Formel I sind
7-Handelaraido-3-(zt~carboxy-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-
cephem-4-carbonsäure,
7-( oc-Aminophenylacetamido)-3-(zl— carboxy-1,2,3-triazol-5-yl-
thiomethyl)-3-cephem-4— carbonsäure,
7-(<*- -Aminophenylacetamido)-3-(4--carbäthoxy-1,2,3-triazol-5-
ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7_(cx.-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)~3-(zt--carbäthoxy-1}2J3-
triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-Mandelamido-3-(5-carboxymethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-
3-cephem-4-carbonsäure,
7-( o<--Aminophenylacetamido)-3~(5-carboxymethyl-'1,2,4-triazol-
3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
7-( oc-Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(5-carboxymethyl-1,2,4-
ti>iazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure,
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y_( o<—Aminophenylacetamido)-3-(5-carbäthoxymethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 7_( c*_Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(4-- carbamoyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
In 7-Stellung mit einer substituierten oC-Aminophenylacetamido-, .■•-Ktandelamido.-f ··otMmina.- odeto ·c>c-.Hydr.oxythi·enyl·ac■eta■midόgrύpp■■e"··!:■■'':■ substituierte Cephalosporine sind in verschiedenen Patentschriften beschrieben. Die Substitution in der 3-Stellung des Cephemgerüsts durch einen mit einem Thiomethylrest substituierten S-Heterocyclus ist ebenfalls aus der NL-OS 6 916 I5I bekannt, wobei Het unter anderem eine mit einem Carboxyl-, Carbalkoxy-, Alkoxyalkylaminocarbonyl- oder Dialkylaminoalkylaminocarbonylrest substituierte Triazolylgruppe darstellt. Diese Cephalosporine haben einen ähnlich substituierten heterocyclischen Acetaminorest in 7-Stellung. Jedoch sind bisher keine Cephalosporine bekannt, die gleichzeitig in der 7-Stellung einen oc -Aminophenylacetamido-, Mandelamido-, °<--Aminothienylacetamido oder cx^-Hydroxythienylacetamidorest und in der 3-Stellung einen Triazolylthiomethylrest enthalten.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der "Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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NH2-
J7
Ti
CH2SHet
(H)
COOR
in der R ein Wasserstoffatom oder eine Esberschutzgruppe dar
2 3
"Stellt- und.'Ifoti--S---,';S· ^«ndin· die*·vorstellende -Bede.tLt-üng· haben mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
R -CH-GOOH I X
(IH)
in der R und X die vorstehende Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähigem und gegebenenfalls geschütztem Derivat umsetzt oder
b) eine gegebenenfalls geschützte Verbindung der allgemeinen Formel IV
R^CH-CONK-
-N
I0OCC
CH2OCCH3
COOH
in der R und X die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel V
Het-SH (V)
in der Het die vorstehende Bedeutung hat, oder seinem Salz um-
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setzt und ansäuert und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls die gemäß a) oder b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen mit einer Säure oder Base in ihr Salz überführt.
Vor der Acylierung wird die Carboxylgruppe z.B. durch Umwand- :-ίting" irrdin^g-e'mrscht-es:=Äirliydridy'Saiireeh-lörid-roder;· e'liae'n- akfciv;-' vierten Ester, aktiviert. Ist die Carboxylgruppe des Cephemgerüsts durch eine leicht entfernbare Benzhydryl-, tert.-Butyl-, Trichlorathyl-, Benzyl-, Benzyloxymethyl-, p-Nitrophenyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-ETitrobenzy!estergruppe geschützt, kann die Acylierung unter Verwendung eines Kupplungsreagens, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiimidazol, durchgeführt werden. Ist X eine Aminogruppe, so wird die cXrAminogruppe der Phenyl- oder Thienylessigsaure vorzugsweise vor der Acylierung mit einer leicht abspaltbaren Schutzgruppe geschützt. Beispiele für derartige Schutzgruppen sind die tert.-Butoxycarbonyl-, Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, das Addukt des Acetessigsäuremethylesters oder ähnliche Gruppen, wie sie bei Peptidsynthesen Verwendung finden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B'. mit Trifluoressigsäure," wenn als-Schutz gruppe η tert.-■ Butyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppen verwendet werden. Das erhaltene Salz wird unter Verwendung eines basischen Ionenaustauschers, wie eines vernetzten Polystyrols mit Aminoendgruppeη (Amberlit IR-4-5), oder durch Versetzen einer wäßrigen Lösung
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des Salzes mit einer Base in das Zwitterionenprodukt oder in die freie Säure überfuhrt.
Die verfahrensgemäß eingesetzten substituierten Phenyl- oder Thienylessigsäuren sind bekannt oder werden nach bekannten Ver-■fahren hergestellt; vgl. BE-PS 774 029, substituierte Phenyl- ^lyc ice-rMnd;JJS-P.SJ.en- $. &22 Q99 >und ..·3.·. 552 -β5$* > subst£1raie;njbe-..;···\ Thienylessigsäuren. Es sind auch Beispiele für substituierte Mandelsäuren bekannt$ vgl. US-PS 3 641 021.
Die verfahrensgemäß eingesetzten 7-Amino-3-substituierten Triazolylthiomethy!cephalosporine der allgemeinen Formel II werden durch umsetzung von 7-AminocePhal°sP°ransäure mit einem substituierten Mercaptotriazol hergestellt.
Die neuen 1,2,3-^riazolthiole können durch Umlagerung eines entsprechend substituierten Aminothiadiazols nach dem von Goerdeler und Gnad in Chem. Ber., Bd. 99 (1966), S. 1618 beschriebenen Verfahren oder durch Umsetzung eines entsprechend substituierten Hydroxy-1,2,3-triazols zum entsprechenden Thiol nach dem von Hoover und Day in J.Amer. Chem. Soc., Bd. 78, (1956) S. 5832 beschriebenen Verfahren oder durch Umsetzung einer Acetylencarbonsäure mit einem substituierten Azid und anschließender Decarboxylierung und Einführung von Schwefel, hergestellt . werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können beispielsweise Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze,
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Erdalkalimetallsalze, wie Calciumsalze, oder Ammoniumsalze bilden.
Bedeutet X eine Aminogruppe, so können die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen als Zwitterionen oder als Salze einer Säure oder Base'auftreten. Diese Salze können nach bekannten ,■•■Verfahr.en...unteE;*¥.e.rw.endu:n& der.;versphiedenstexi, -Säur5e--n-;-:und.-Base. n. ■*;... hergestellt werden.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel I treten wegen des asymmetrischen .cc-Kohlenstoffatoms in der 7-Acetamidogruppe in Form von optischen Isomeren auf. Man erhält, je nachdem, ob man eine racemische oder eine optisch aktive Säure der allgemeinen Formel III zur Acylierung der Seitenkette verwendet, Eacemate oder optisch aktive Verbindungen. Die optisch aktiven Säuren der allgemeinen Formel III werden aus den Racematen durch Spaltung nach bekannten Verfahren, z.B. fraktionierte Kristallisation eines Salzes, das mit einer optisch aktiven Säure oder Base gebildet wurde, erhalten. Die Isomeren, isolierten Isomeren und ihre Gemische sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind antibakteriell .wirksam und zwar, sowohl "gegen Gram-positive als auch Gram-negative Keime. Die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) liegen im Bereich von 0,2 bis über 200 /ug/mL bei in-vitro-Versuchen. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind für repräsentative Verbindungen in Tabelle I zusammengefaßt. Die Ta-
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belle II enthält die Ergebnisse von in-vivo -Versuchen an Musen. Die Numerierung der Verbindungen in den Tabellen bezieht sich auf die Beispiele im experimentellen Teil.
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Tabelle I
cn ο cc
I II ■';■■
MHK in vitro, ug/rrii		 III IV V • VI .•VII VIII IX
Bacterium 12r5;6 6 6 3 12,5 6.3 •12t5 12,5 3,1
S. aureus HH 127 25/ 13 6 6 3 12,5;
19		 3.1 ,12'5 25 1,6
S. aureus SK 23390 200 100 100 50 200 .200 :>200 200 200
S. villaluz 200;
100		 100 100 25 200 >200 :100 200 200
Strepc faecalis
HH 34358		 6,3;25 25 50 6 12.5, .6.3 •3,1 3,1 3/1
Ec coll SK 1214Ö 25 50 50 6 25 25 ;.12r5 6,3
E. coli HH 33779 12,5-,25 25 25 6 6,3;9 12.5 1,6 1,6 1,6 0
Kleb 0 pneumo» SR 4200 6,3;25 50 25 1,6 3,1?
4.7		 i.i 6,3 1,6 I1V '
Kleb„ pneumoo SK 1200 >200 >200 >200 •:>200 >200, f
>200
Pseudo. sp„ HH 63 12,5 13 25 1,6 6,3;9. 12O5 ■■1,6 0,8 1,6
Salmonella ATCC 12176 12,5 13 13 1,6 6,3?9 ■.;6.3 6r3 3,1 0,8,
1,6
Shigella HH 117 25;100 50 100 50 25 50 -25 6,3 I
6,3
Encero. aerog. AXCC 13048 >200 >200 >200 >200 >200 >200 ·: >2oo >200 >200 ro
Serra. marc» ATGC 13880 200 αϊ
12f5 „__ -0,«= 6,3*9 12.5 ..3fl 3,1
Ente^o. clodtcae HH 31254 >200 >200 >200 >200 >200 >'2OO :>200 200 200 ro
Frot-iua Moreani 179
Tabelle II
in vivo, mg/kg
Verbindung E. coli. 12140 - 78;50 Kleb, pneumo, 4200
S C p„o. ■ 35 5 -C-
I 100 >200 >200
>200 «· ai
III 9f8,.<3 >50 <3j3 50j38
IV 5,2 >50 <3;lf5 8,2;10
V 25 41 >50 >50
VI 25 86 >200
VII 3 31
VIII M 0f8S<0,78 39
IX 1 1.5j<3 71>50
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die eine. Verbindung der allgemeinen Formel I und übliche Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral, z.B.subcutan, intramuskulär oder intravenös, verabfolgt werden. Bevorzugt werden Lösungen oder Suspensionen zur Injektion.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden wie andere Cephalosporine in Dosen von 250 bis 1000 mg konfektioniert und verabfolgt. Im allgemeinen beträgt die tägliche Dosis Λ bis 6 g Die genaue Dosierung richtet sich nach dem Alter und Gewicht
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des Patienten sowie nach der zu "behandelnden Infektion. Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispie. 11
7-Amino-3-(4~ carboxy-1,2,3-triazol-^-ylthiomethyl)-3-cephem ä:ur\$:·'"-*····^ ^:·i<·j^«:v;*;'^ί.··v■^■'v^-^c^^"-:;.·v;^5.:■;·^Λ;■':
Eine Lösung von 4,6 g (0,20 Mol) Natrium in 250 ml wasserfreiem Äthanol wird unter Stickstoff als Schutzgas mit 8,65 g (0,05 Mol) 5-Amino-4-carbäthoxy-1,2,3-thiadiazol versetzt und 1 Stunde gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 5 ml Wasser versetzt und 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch abgekühlt und filtriert. Man erhält das Trinatriumsalz des 4-Carboxy-1,2,3-triazol-5-thiols als Feststoff, der
mit Äthanol und Diäthylather gewaschen und anschließend getrocknet wird.
Eine Suspension von 4,08 g (15 mMol) 7-Aminocephalosporansäure in 30 ml Wasser und 15 ml· Aceton wird unter Rühren mit 4,4 g (20 mMol) Trinatriumsalz des 4-Carboxy-1,2,3-triazol-5-thiolhydrats versetzt. Der pH-Wert des Gemisches wird rasch mit verdünnter Salzsäure auf 7»3 eingestellt. Sodann wird das Gemisch 4 1/2 Stunden auf 65°C erhitzt·.": Anschließend wird" das Gemisch ' in einem Eisbad gekühlt und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,4 eingestellt. Der entstandene Fiederschlag wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält die ·
609828/1013
Tit elverbindung.
Beispiel 2
7-D-Mandelamido-3-(4-carboxy-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephern-^—carbonsäure (VI)
auf ;.ril5?üvgeküiiltevl3Gsiing:'Von-.-5Jö· g? -(-6^ --mTiol.)- der- -in =Bei-·- ·■■·* spiel 1 hergestellten Verbindung in einem Gemisch, von 70 ml einer 3prozentigen wäßrigen Natriumbicarbonatlosung und 70 ml Aceton wird tropfenweise mit einer Lösung von 4,73 g (16,8 mMol) D-O-Dichloracetylmandeloylchlorid in 15 ml wasserfreiem Aceton versetzt, wobei der pH-Wert mittels lOprozentiger Natronlauge auf 5,0 bis 5*5 eingestellt wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 25°C gerührt'und anschließend mit Diäthylather extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt und das erhaltene Gemisch mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Essigsäureäthylesterextrakt wird auf etwa 20 ml eingeengt. Diese Lösung wird unter schnellem Rühren tropfenweise in ein Gemisch aus 200 ml Diäthyläther und 200 ml Petroläther (Kp.30 bis 6O0C) eingetragen. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert und in Essigsäureäthylester gelöst. Diese Lösung wird mit Chloroform versetzt. Die erhaltene Lösung wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 50 ml wasserfreiem -Methanol gelöst, wobei der pH-V/ert bei 50G mittels einer 5prozentigen Lösung von Natriummethylat in Methanol auf 10,0 eingestellt wird. Nach 30 Minuten wird der pH-Wert mit 2-Äthylcapronsäure auf 7,0 eingestellt. Anschließend wird das Gemisch filtriert und das Filtrat mit Di-
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äthylather verdünnt. Dabei-fällt ein Niederschlag aus, der abgetrennt und in Wasser gelöst wird. Die wäßrige Lösung wird filtriert und lyophylisiert. Man erhält das Hydrat des Dinatriumsalzes der 7-D-Mandelamido-3-(4-carboxy-1,2,3-■fcriazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonΞäure.
gef. : 37,95 3,05 11,25
Die erhaltene Verbindung wird in einer möglichst geringen Menge Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit Chloroform versetzt und gerührt, wobei der pH-Wert mittels 3n Salzsäure auf 2,5 eingestellt wird. Anschließend werden die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wird mit Chloroform extrahiert. Sodann werden die Chloroformextrakte vereinigt, mit V/asser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Beispiel 3
7-(D- oi-Aminophenylacetamido )-3-(4-carboxy-1 ? 2,3-triazol-· 5-ylthiomethyl )-3-cepheia-z(—carbonsäure (Y)
Eine Lösung von 5*05 g (10 mMol) 7-(D-c-t-tert .-Butoxycarbonylaminöpheny Iac et amido )-cephalosporansäure und 2,84· g (12,9."InMoI )·' Trinatriumsalz des 4-Carboxy-1,2,3-triazol-5-thiols in 75 ml einer Phosphatpufferlösung vom pH-Wert 6,4 wird 4 1/2 Stunden auf 7O0C erhitzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Es wird weiterer Essigsäureäthylester zugegeben, die Lösung gekühlt und mit _j
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3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 eingestellt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureäthylesterextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird an einer mit Kieselgel gefüllten Kolonne mit einem Gemisch von Chloroform, Isopropanol und Ameisensäure im ^OiumvreFhärtni-s-e-i&r-i -"aas^Irauimitfcel•'•elui«r't'.-:Da3'·-Eluat '-wira·-"' ;-eingedampft. Man erhält 7-(D-ot-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacetamido)-3-(4-carboxy-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
Das erhaltene Produkt wird in einem Gemisch von 9 ml Trifluoressigsäure und 1 ml Anisol gelöst und 4-5 Minuten "bei 5°C gerührt. Sodann wird das Gemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Diäthyläther digeriert. Man erhält einen festen Rückstand, der abgetrennt und in 125 ml Wasser gelöst wird. Die Lösung wird mit einem Überschuß an Amberlit IR-45-Ionenaustauscherharz behandelt, bis der pH-Wert konstant bleibt und anschließend lyophylisiert. Man erhält die Tite!verbindung.
C 97 H 27 N 83
42, 99 4-, 93 79
42, 3, 15,
C19H18N6°6S2*2'25 H2°
gef. :
Beispiel 4
7-Amino-3-(4-carbäthoxy-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 100 mg (0,578 mMol) 5-Amino-4-carbäthoxy-1,2,3-
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thiadiazol in 4 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 79 mg (1»16 mMol) Natriumäthylat versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden "bei 25°C gerührt und anschließend mit 20 ml Diäthyläther versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und unter vermin dertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält das Hydrat des Dinatriumsalzes des 4-Carbäthoxy-1,2,3-triazol-5-
3»O g (13,8 mMol) des erhaltenen Produktes v/erden in eine Lösung aus 2,79 g (10,2 mMol) 7-Aminocephalosporansäure und 1,72 g (20,5 mMol) Natriumbicarbcnat in 40 ml Wasser und 10 ml Aceton eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird mit Eisessig auf einen pH-Wert von 7,2 eingestellt und anschließend 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird das Gemisch abgekühlt und mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 3,9 eingestellt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit V/asser und Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel. 5
-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl
3-cephem-4-carbonsäure
Bei Verwendung einer 'äquimolaren Menge 7~Amino-3-(4-carbäthoxy-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure im Verfahren gemäß Beispiel 2 wird die Titelverbindung als Endprodukt erhalten.
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Beispiel6
7-(D-oi-Aminophenylacetamido )-3-(4-carbäthoxy-1 ,2,3-triazol )-5-ylthiomethy1)-3-cephem-4-carbonsäure (II)
Bei Verwendung des Dinatriumsalzes des 4-Carbäthoxy-1,2,3-triazol-5-thiols im Verfahren gemäß Beispiel 3 erhält man die '■?^;fD-:öCii;e;r^
äthoxy-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl )-3-cephern-4—carbonsäure, die durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure und Anisol in die Titelverbindung überführt wird.
CHN
C21H22N6O6S2 -0,5 C2HF3O2-4 H2Ober. : 40,30 4,75 12,98
gef. : 40,29 4,02 13,49
Beispiel 7
7_(D-(X-Amino-4-hydroxyphen7lacetamido )-3-(4-carbäthox;/-1, 2, 3-triazol-3-ylthiomethyl)-5-cephem-4-carbonsäure (I)
Bei Verwendung von 5,31 g (10,2 mMol) 7-(D-oi-_tert .-Butoxycarbonylamino-4-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporansäure und 3,0 g (11,5 mMol) Dinatriumsalz des 4-Carbäthoxy-1,2,3-triazol-5-thiols im Verfahren gemäß Beispiel 3 erhält man die 7-(D-ottert.-Butoxycarbonylamino-4-hydroxypheny!acetamido)-3-(4-carpäthoxy-1·,2,3-triazόl-5-■ylthiόmethylO-3-cephem-4-c■arbonsäure, ■' die durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure in die Titelverbindung überführt wird.
CHN
0 . 3 H2O ber. ; 42,85 4,79 14,23 '
e;ef. : 43,^0 4,19 13,3^-
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Beispiele
7-Amino-3-(5-carboxymethyl-1 ,2,4-triazol-3-ylthiomethyl )-5>-cephem-4-carbonsäure
.Eine.. Lösung ,.von 3rp.arbo3(^met|iyl-1>2,-4~J.riazp.l-^-tJfriol-. in .was.". serhaltigem Äthanol wird mit Natronlauge versetzt. Man erhält das Dinätriumsalz des 3-Carboxymethyl-1,2,4-triäzol-5-thiols. Eine Suspension von 5»5 g (27 mMol) des erhaltenen Produktes und 5^ S (20 mMol) 7-AniirLocephalosporansäure wird mit 8 ml einer lOprozentigen Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Ithanol anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wird gekühlt und mit 3n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,8 eingestellt. Der entstandene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser und Aceton gewaschen und über Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält die Titelverbindung.
Beispiel9 7-D-Mandelamido-3-(3-carboxymethyl-1,2,4~triazol-3-;ylthiometh;yl
3-cephem-4— carbonsäure (IX)
3»7-g (10 mMol) 7-Amino-3-(5-carboxymethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure und 5,6.g (20 mMol) D-O-Dichloracetylmandeloyichlorid werden gemäß Beispiel 2 umgesetzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert. Sodann werden die Phasen getrennt und der pH-Wert der wäßrigen Phase mittels 3n Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Das erhaltene Gemisch wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der zurückblei
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bende Feststoff wird verworfen und die organische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird die erhaltene organische Lösung mit Diäthyläther versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und in kalter 5prozentiger wäßriger Natriumcarbonat lösung gelöst. Diese Lösung wird 20 Minuten gerührt, mittels 5n Salzsäure auf einen pH-Wert von 2,0 einge-
Phasen werden getrennt. Die Essigsäureäthylesterphase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es hinterbleibt ein Rückstand, der mit Essigsäureäthylester digeriert wird. Man erhält die Titelverbindung.
CHN
G20H19N5O7S2-H2O ber. : 45,83 4,04 13,38
gef. : 46,03 3,88 12,94
Beispiel 10
7-(D-oc-Aminopheny!acetamido )-3-(5-ca-rboxymethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethy1)-3-cephem-4-carbonsäure (VIII)
Bed Verwendung- einer äquivalenten Menge 7-(D-0*--t er t.-But oxy carbonylaminophenylacetamido)-cephalosporansäure im Verfahren gemäß Beispiel 8 erhält man 7-(D-<*--tert.-Butoxycarbonylaminopheny !acetamido )-3-(5-carboxymethyl-1 ^^-triazol^-ylthiomethyl )-3-c-ephem-4*-carbonsäure, die durch Umsetzung mit Tri- ·■ . fluoressigsäure gemäß Beispiel 3 in die Titelverbindung überführt wird.
C HN
C20H20N6O6S2.2H2O ber.: 44,44 4,48 15,55
gef.: 44,49 4,10 15,28
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Beispiel '11
7-(ρ,oc-Amino-4-hydroxypheny!acetamido )-3-(5-carboxymethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure (VII)
Bei Verwendung von 4,38 g (8,4 mMol) 7-(D-cc-tert.-Butoxycarbonylamino-4-hydroxypnenylacetamido)-cephalosporansäure und ^^Garbbxyffietinyl-^v^/^^t'riazbl^^Mol^^ife <>-
spiel 8 erhält man 7-(D-°^--tert. -But oxy carbony lamino-4-hy droxyphenylacetamido)-3-(5-carboxymethyl-1,2,zl— triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, die durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure g;emäß Beispiel 8 in die Titelverbindung überfuhrt wird.
CHN
C20H20%°7S2'4H2° ber· : ^Oi53 4,76 14,18'
gef. : 39,98 4,11· 14,14
Beispiel 12
7-Amino-3-(^-carbäthoxymeth7l-1,2,4-triazol-5-ylthiometh;yl )-3~cephem-4-carbonsäure
Durch Umsetzung des gemäß Beispiel 8 hergestellten Natriumsalzes des 3-Carbäthoxymethyl-1,2,4-triazol-5-thiols mit 7-Amino~ cephalosporansäure nach dem Verfahren gemäß Beispiel 8 erhält man die Titelverbindung. ■ " · ·.·■·■·.
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Beispiel I3
7-D-Mandelamido-3-(5-carbäthoxymethy1-1,2,4-triazol-3-ylthio methyl)-3-cephem-4-carbonsäure
Bei Verwendung einer äquivalenten Menge ^--A^iitto-3-(5-carbäthoxymethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in '€e'm Ver'fäliretf "gemäß-Beispiel· 2-erh;ält mäTtvdiev'1!±teiYerbiridung·.·^
Beispiel 14
7-(D-Q^-Aminophenylacetamido )-3-(^-carbäth.oxymethyl-1,2t4-triazol-3-yIthiomethy1)-3-cephem-4-carbonsäure (III)
Durch Umsetzung des Natriumsalzes des 3-Carbäthoxymethyl-1,2,4— triazol-5-thiols im Verfahren gemäß Beispiel 8 erhält man 7-(D-oi-_tert .-Butoxycarbonylaminophenylacetamido )-3-(5-carbäthoxymethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, die mit Trifluoressigsäure nach dem Verfahren gemäß Beispiel 8 in die Titelverbindung überführt wird.
C H Ή
C22H24N6O6S2;3,5H2O ber. : 44,36 5,25 14,11
gef. : 44,03 4,4-7 14,03
Beispiel 15
' 7-(D-oL-Amino-4'7-hydroxypheny!acetamido )-3-(4-carbamoyl-1 ,"2,3- * triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure (IV)
Durch Umsetzung von 7-(D-oc_tert.-Butoxycarbonylamino-^-hydroxyphenylacetamido)-cephalosporansäure mit dem gemäß Beispiel 8
5 G 9 B '' ö / 1 0 1 3
42, 14 3, 28 18, 10
42, 62 97 ^7, 30
hergestellten Natriumsalz des 4-Garbamoyl-1,2,3-triazol-5-thiols und einem Überschuß Katriumbicarbonatlösung im Verfahren gemäß Beispiel 3 erhält man 7-(D-ocrtert.-Butoxycarbonylamino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(4-carbamoyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4~carbonsäure, die durch .Umsetzung mit" Triflupressigsäure in die Titelverbindung überführt wird.
2H2O ber. :
gef. :
Beispiel 16
7-Amino-3-(4-carboxymethyl-1,2-4-triazol-3-ylthiomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure
Eine Lösung von 2,9 g (0,02 Mol) oc-Isothiocyanoessigsäureäthylester in 20.ml Dioxan v^ird unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1,20 g (0,02 Mol) Formylhydrazin in 35 ml Dioxan versetzt und das Reaktionsgemisch 1 Stunde gerührt. Man erhält i-Carbäthoxy^-formylthiosemicarbazid.
Oj50 g (2,44 mMol) des erhaltenen Produktes werden in 5 ml Äthanol gelöst und mit 5 ml (2 Äquivalenten) Kalilauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend abgekühlt',' mittels 6n' Schwefelsäure auf einen pH-7/ert' von 2,0 eingestellt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Aceton extrahiert und der Extrakt eingedampft. Man erhält 4-Carboxymethyl-1,2,4-triazol-3-thiol.
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Bei Verwendung des erhaltenen Produktes im Verfahren gemäß Bei spiel 8 erhält man die Titelverbindung.
Beispiel I7
7-D-Mandelamido-3-(4-carboxymethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephein-4~ carbonsäure
Bei Verwendung von 7-AmInO-J-(^-carboxymethyl-1,2,A--triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-zi—carbonsäure im Verfahren gemäB Beispiel 2 erhält man die Titelverbindung.
Beispiel 18
7-(D- oi-Afflinopheny!acetamido)-3-(A—carboxymethyl-Ί,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-^-carbonsäure
Bei Verwendung von 7-(D-oc-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacetamido)-cephalosporansäure und dem Dinatriumsalz des 4—Carboxymethy1-1,2,4-triazol-3-thiols im Verfahren gemäß Beispiel 8 erhält man 7-(D-oc-tert.-Butoxycarbonylaminophenylacetamido)-3-(4-carboxymethyl-1,2,4~triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4~carbonsäure, die durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure gemäß Beispiel 3 in die Titelverbindung überführt wird.
■v ' · ' ' · B e -i s ρ i e 1 ' 19 · . . - -
Eine Lösung von 1,725 g (75 mMol) Natrium in 50 ml wasserfreiem Äthanol wird mit 6,0 g (4-5 mMol) Benzylazid und 12,3 g (50 mMol) 2-(Carbomethoxyäthyl)-malonsäurediäthylester versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitz, anschlie-
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Bend abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und das Gemisch erhitzt. Dabei wird der pH-Wert auf 12 eingestellt. Sodann wird das wäßrige Gemisch mit EssigsäureäthyIester extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 3n Salzsäure angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Essigsäureäthylesterextrakt wird zur Trockne eingedampft.
5,0 g (0,02 Mol) des erhaltenen Produktes werden in 300 ml Äthanol suspendiert. Sodann wird 30 Minuten wasserfreier Chlorwasserstoff in die Suspension eingeleitet und das Gemisch anschließend 20 Minuten auf einem Wasserbad erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Man erhält einen Rückstand, der in 200 ml Essigsäureäthylester gelöst wird. Diese Essigsäureäthylesterlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Anschließend wird mit einer wenig Aceton enthaltenden Hexanlösung digeriert. Man erhält 1-Benzyl-4-(2-carbäthoxyäthyl)-5-hydroxy-1,2,3-triazol.
1,0 g (4- mMol) des erhaltenen Produktes in 2 ml Phosphoroxychlorid werden mit 0,5 g (5 mMol) Phosphorpentachlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden'bei 25°C gerührt, auf einem Wasserbad 10 Minuten erwärmt und anschließend zur Trockne ein-' gedampft.· Der Rückstand wird 'in 0,5 ml· Phosphor'oxychlorid gelöst und die Lösung 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Sodann wird die Lösung abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Man erhält 1-Benzyl-4--(2-carbäthoxyäthyl)-5~chlor-1, 2,3-triazol.
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Eine Lösung von 0,54- g (0,01 Mol) Natriummethyl at in 50 ml wasserfreiem Äthanol wird mit Schwefelwasserstoff gesättigt. Sodann wird diese Lösung mit 2,9 g (0,01 Mol) 1-Benzyl-4~(2-carbäthoxyäthyl)-5-chlor-1,2,3-triazol versetzt und das Reaktionsgemisch 24- Stunden unter Rückfluß erhitzt.' Anschließend wird das Gemisch abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Man erhält '*aÄtrJfätilüftäal·^
5-thiols.Durch Ansäuern der wäßrigen Lösung des erhaltenen Produktes auf die vorstehend beschriebene V/eise erhält man 1-Benzyl-4-(2-carboxyäthyl)-1,2,3-triazol-5-thiol.
1*1 S (4- mMol) des erhaltenen Produktes werden in 50 ml wasserfreiem flüssigem Ammoniak gelöst. Die Lösung wird mit Natrium versetzt, bis die blaue Färbung erhalten bleibt. Das Reaktionsgemisch wird 4-0 Minuten gerührt. Anschließend wird auf Raumtemperatur erwärmt und das Ammoniak verdampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther digeriert, der entstandene Feststoff abfiltriert und in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird angesäuert und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend zur Trockne eingedampft. Man erhält 4~(2-Carboxyäthyl)-1,2,3-triazol~5-thiol.
Das erhaltene Produkt wird auf die vorstehend beschriebene V/eise verestert. Man erhält 4--(2-Carbäthoxyäthyl )-1 ,'2,3-tf iazol-5-thiol.
Eine äquivalente Menge des gemäß Beispiel 8 hergestellten Dinatriumsalzes des 4— (2-Carboxyäthyl)-1,2,3-triazol-5-thiols
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wird mit 7-j^inocePhal°sPoransäure gemäß Beispiel 8 umgesetzt. Man erhält 7-Amino-3-/4-(2-carboxyäthyl)-1,2,3-triazol-5-ylthiomethylZ-^-cepheni^-carbonsäure.
Bei Verwendung des gemäß Beispiel 8 hergestellten Dinatriumsalzes des 4-(2-Carbäthoxyäthylj-1,2,3-triazol-5-thiols im Verfah- *e'ir'-geifia ß-Beispiel '4" -erMält-'-mäir"7-Amd:no^3'-/5^(S'^oärbä^Hoxyäthyl· )■· 1,2,3~'triazol-5-ylthiomethyl7-3-cephem-zl—carbonsäur e.
Beispiel 20
Bei Yerv/endung von äquivalenten Mengen 2-Garbäthoxymeth7l-malonsäurediäthylester bzw. 2-(Carbäthoxypropyl)-malonsäurediäthylester im Verfahren gemäß Beispiel 19 erhält man 4-Carboxymethyl-1,2,3-triazol-5-thiol bzw. 4-(3-Carboxypropyl)-1,2,3~triazol-5-thiol.
Bei der Veresterung von 4-Carboxymethyl-1,2t3-'triazol-5-thiol . bzw. 4-(3-Carboxypropyl)-1,2,3-triazol-5-thiol gemäß Beispiel wird 4-Carbäthoxymethyl-1l2,3-triazol-5-thiol bzw. 4-(3-Carbäthoxypropyl)-1,2-, 3-triazol-5-thiol erhalten.
Bei Verwendung des gemäß Beispiel 8 hergestellten Dinatriumsalzes des 4-Garboxymethyl-1,2,3-triazol-5-th5ols,des Dinatriumsalzes-des 4-(3-Carboxypropyl)-1,2,3-triazol-5-thiols, des Natriumsalzes des 4-Carbäthoxymethyl-1,2,3-'ti>iaaol-5-thiols oder des Natriumsalzes des 4-(3-Carbäthoxypropyl)-1,2,3-triazol-5-thiols im Verfahren gemäß Beispiel S erhält man die folgenden 7-Amino-3-Csubstituierten Triazolyl)-thiomethylcephalosporin-
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verbindungen:
y-Amino-^-C^- carboxymethyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure t
_ 7-4mino r 3-/4- ( 3-c arboxypropy 1 )-1, 2 .,.3-t riazol - ^-y lihiome thy 1/ 3-cephem-4-carbonsäure,
3-cephem-z^-carbonsäuΓe bzw.
7_Amino-3/4-(3-carbäthoxypropyl)-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl/-
3-cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 21
Zur Herstellung eines Injektionspräparates werden 500 mg des Natriumsalzes der 7-D-Mandelamido-3-(5-carboxymethyl-'1,214-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4~carbonsäure in 2 ml sterilem Wasser oder einer sterilen Salzlösung gelöst. Entsprechend können die anderen erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen konfektioniert werden.
Bei "spiel 22
Eine Tablette oder ein Eapselpräparat wird aus 500 mg 7-(D-<*-- Amino-4-hydroxyphenylacetamido)-3-(4— carbamoyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure, 250 mg Lactose und 75 mg Magnesiümstearat hergestellt. Entsprechend können die anderen erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen konfektioniert werden.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    3-(Triazolylthiomethyl)-cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel I
    R-CH-CONH^T S
    COOH
    in der R eine Thienyl- oder eine gegebenenfalls durch "bis zu zwei Fluor-, Chlor- oder Bromatomen, Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Amino-, Nitro-, Formamid- oder Carboxy-
    methy!aminogruppen, Alkyl- oder Dialkylaminoreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten, substituierte Phenyl· gruppe, X eine Amino- oder Hydroxylgruppe und Het eine mit
    2 * dem Rest der allgemeinen Formel -(CHR')nCOR substituierte 1,2,4—Triazolyl- oder 1,2,3-Triazolylgruppe bedeutet, wobei
    2
    R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit Λ bis 4- Koh-
    lenstoffatomen und R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder einen Alkoxy-,·Alky!amino- oder Dialkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten darstellt und η den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, und ihre Salze mit Basen und Säuren.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der Het eine 1,2,3-Triazol-5-yl- oder 1,2,4-Triazol-3-yl-
    2
    gruppe und R ' ein Wasserstoffatom bedeutet und η den Wert
    0, 1, 2, 3 oder 4 hat.
    609828/1013·
    3. Verbindungen nach Anspruch 2 der allgemeinen Formel I, in der R einen Phenyl- oder Hydroxyphenylrest bedeutet.
    4-. Verbindungen nach Anspruch 3 eier allgemeinen Formel I, in
    1 3
    der R eine Phenyl- oder 4—Hydroxyphenylgruppe und R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis
    5· Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X eine Hydroxylgruppe darstellt.
    6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X eine Aminogruppe bedeutet.
    7. 7-Mandelamido-3-(zl— carboxy-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure.
    8. ?-( oc-Aminophenylacetamido3-3-(4-CaTbOXy-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4— carbonsäure.
    9. 7-(oc-Aminophenylacetamido)-3-(4-carbäthoxy-1,2,3-triazol 5-ylthiomethy 1 )-3-cephem-4—carbonsäure.
    10.. 7-(oe-Amino-4^hydroxyphenylacetamido )-3-(4
    1,2,3-triazol-5-ylthiomethy 1 )-3-cephem-zi—carbonsäure.
    11. 7-Mandelamido-3-(5-carboxymethy1-1,2,4-triazol-3-ylthio
    methyl)-3-cephem-4—carbonsäure.
    60Sü2B/1013
    12. 7-( ^-Aminophenylacetamido)-3-(5-carboxymethy1-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl )-3-cephem-4—carbonsäure.
    13. 7-(oi—Amino-4~hydroxyphenylacetamido )-3-(5-carboxymethyl-1,2,4—triazol~3~y lthiomethyl )-3-pephem-4—carbonsäure..
    v' •^-^-Gt-KÄJiilnoptie'iiy Iac etaaido ')'-·^ (· 5-carb a^htox^me thy IM ,· 2 j-zj-t*-·^ triazol-3-ylthiomethyl )-3-cephem-z}—carbonsäure.
    15. 7-( oc-Ämino-4-hydroxyphenylacetaiiiido )-3-(4-carbamoyl-1,2,3-triazol-5-ylth.Iomethyl )-3-cephem-4— carbonsäure.
    16. 3-(TrIaZoIyIthiomethy 1 )-cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel II
    (II)
    CH2SHet
    COOR4
    in -der Het eine mit dem Rest der allgemeinen Formel -
    -(CHR2)nCOR5 substituierte 1,2,A-TrIaZoIyI- oder 1,2,3-Tri-
    2
    azolylgruppe, in der R ein V/asser stoff atom oder einen Al-
    kylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R eine Hydroxyl-•oder Aminogruppe oder einen Alkoxy-, A-lkylämino- oder Dialkylaminorest darstellt, wobei die Alkylreste jeweils 1 bis M- Kohlenstoffatome enthalten und η den Wert 0 hat oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist, und R ein v/asser stoff atom oder einen Esterschutzrest bedeutet.
    6Q9ö2 871013
    17. Verbindungen nach Anspruch 16 der allgemeinen Formel II, in
    Zj.
    der R ein Wasserstoffatom oder eine tert.-Butyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Trichloräthyl-, Benzyloxymethyl-, p-iTitrophenyl p-Methoxyphenyl-, p-Methoxybenzyl- oder p-Nitrobenzylgruppe bedeutet.
    *18;·.·¥erblndutigen·-nach--
    der Het eine 1,2,3-Triazol-5-yl- oder 1,2,4-Triazol-3-yl-
    2
    gruppe und R ein Wasserstoffatom bedeutet und η den Wert O,
    1, 2, 3 oder 4 hat.
    19· Verbindungen nach Anspruch 16 der allgemeinen Formel II, in
    2
    der R eine Hydroxyl- oder Aminogruppe oder einen Alkoxyrest
    mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt.
    20. 7-Amin°-3-(Z|— carboxy-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-A--carbonsäure.
    21. 7-Amino-3-(4--carbäthoxy-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl )-3-c ephem-4— carbonsäure.
    22. 7-Amino-3-(5-carboxymethyl-1,2,4--triazol-3-ylthiomethyl )-3-cephem-4-carbonsäure.
    23. 7-AJnino-3-(5-carbäthoxymethyl-1,2,4—triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4~carbonsäure.
    609828/1013
    24. 7-Amino-3-(4-carboxymethyl-1,2,4-triazol-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure.
    25. 7-Amino-3-(4-carbamoyl-1,2,3-triazol-5-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure. t .
    %erf ähren'Vüf' Her's^ ■"-'"'
    dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II, in der R ein Wasserstoffatom oder eine Esterschutzgruppe darstellt und Het, R , BP und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III
    R1-CH-COOH (III)
    in der R und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder deren reaktionsfähigem und gegebenenfalls geschütztem Derivat umsetzt oder
    (b)" eine gegebenenfalls geschützte Verbindung der allgemeinen Formel IV
    R1^-CH-CONH X
    COOH
    xn der R und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit einem Mercaptan der allgemeinen Formel V
    Het-SH (V)
    609828/1013
    in der Het die in Anspruch. 1 genannte Bedeutung hat, oder seinem Salz umsetzt, ansäuert und gegebenenfalls vorhandene Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls die gemäß a) oder b) erhaltene Verbindung durch Umsetzen . _ mit eine.r .Säure oder Base in ihr Salz überführt.
    ^r,-/·-^j,^gimi^11}·^'■ ·%£stehe'ti'd" ~äüs' einer''' Verbi:ndurig'·na'6h: insprU'ch' T " bis 15 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
    609828/ 1013
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