CH622519A5 - Process for the preparation of hydroxyalkylxanthines - Google Patents
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Description
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I (siehe Anspruch 1), in der einer der Reste R1, R2 und R3 ein (co-l)-Hydroxyal-kylrest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der in (cü-l)-Stellung keine Verzweigung trägt und die beiden anderen Reste geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind, R1 und/oder R3 aber auch Wasserstoff sein können. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man an die entsprechenden (co-l)-Alkenylxanthine in Gegenwart einer verdünnten Säure als Wasseranlagerungskatalysator Wasser anlagert.
Vorzugsweise steht der Hydroxyalkylrest in 1- oder 7-Stellung und ist unverzweigt. Es wurde nun gefunden, dass die Hydroxylgruppe bei der erfindungsgemässen Arbeitsweise sich stets nach der Regel von Markownikoff an das wasserstoffärmere Kohlenstoffatom, also in (oo-l)-Stellung anlagert. Dies ist insofern überraschend, als die Markownikoff'sche Regel gerade bei Verbindungen mit endständigen Doppelbindungen nur bedingt gilt.
Geeignete Ausgangsverbindungen für die erfindungs-gemässe Herstellung der (tü-l)-Hydroxyalkylxanthine sind z.B. l-(3-Butenyl)-, l-(4-Pentenyl)-, l-(5-Hexenyl)-, und l-(2-Methyl-3-butenyl)-3,7-dimethylxanthine, die l-(5-Hexenyl)-3-methyl-7-alkylxanthine, wie -7-äthyl-, -7-propyl-, -7-butyl-, -7-isobutyl- und -7-decyl-xanthin, ferner l,3-Dimethyl-7-(2-methyl-3-butenyl)-, -7-(3-butenyl)-, -7-(4-pentenyl)-, -7-(5-hexenyl)- und -7-(6-heptenyl)-xanthin sowie das 3-Methyl-7-(5-hexenyl)-xanthin und seine Derivate mit in 1-Stellung befindlichen Propyl-, Isobutyl-, Pentyl- oder Hexylgruppen.
Nach der vorliegenden Erfindung können sowohl Hydro-xyalkyl-methylxanthine als auch deren Homologe hergestellt werden, in denen wenigstens ein Methylrest durch einen Alkylrest mit 2 bis 12 C-Atomen ersetzt ist. Beispielsweise können diese letzteren Verbindungen so beschaffen sein, dass mindestens einer der Reste R1, R2 oder R3 mindestens 5 C-Atome hat.
Die erfindungsgemässe Wasseranlagerung wird in wässrigen Lösungen oder Suspensionen in Gegenwart von Säuren, z.B. Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Sulfonsäuren, wie Trifluor-methylsulfonsäure oder in der Wasserstofform vorliegenden, Sulfonsäuregruppen enthaltenden Ionenaustauschern durchgeführt, wobei die Säuremenge die einer 2-normalen Säure entsprechenden Konzentration nicht überschreiten zweckmässig mehr als 0.5-normal und vorzugsweise 1 bis 2-normaI betragen soll. Gegebenenfalls ist die Anwendung eines gegen verdünnte Säuren inerten organischen Lösungsmittels, wie 1,4-Dioxan, Benzol oder Toluol vorteilhaft, wobei der Volumenanteil an Lösungsmittel zweckmässig gleich oder unterhalb der Wassermenge liegt.
Die Wasseranlagerung erfolgt im allgemeinen bei Temperaturen von 40 bis 150°C, vorzugsweise von 60 bis 120°C. Der Verlauf der Reaktion sowie der Zeitpunkt der vollständigen Umsetzung lassen sich mit dünnschichtchromatographischen Methoden sehr leicht verfolgen. Die in der wässrigen Phase befindlichen Reaktionsprodukte lassen sien z.B. durch Extraktion mit Chlorkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid oder Chloroform, isolieren. Ist eine zweite — organische - Phase vorhanden, können gegebenenfalls weitere Anteile des Ver-
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fahrensprodukîes durch Abdampfen des Lösungsmittels z.B. unter vermindertem Druck isoliert werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Hydroxyalkylxanthine sind bekannt und vielseitig therapeutisch verwendbar. So zeichnet sich z.B. das l-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethyl-xan-thin durch eine Förderung der Durchblutung aus.
Rf-Wert von 0,47 und mit Nitromethan/Benzol/Pyridin (Volumenverhältnis 20:10:3) als Fliessmittel einen Rf-Wert von 0,60. Als Indikator diente UV-Licht, wobei das Pyridin des Fliessmittels wegen seiner fluoreszenzlöschenden Eigenschaf -s ten jedoch bei 50°C unter vermindertem Druck entfernt werden muss.
Beispiele
1)1 - (5 -Hydroxyhexyl)-3,7-dimethyl-xanthin a) l-(5-Hexenyl)-3,7-dimethyl-xanthin io
10,3 g l-Brom-hexen-(5) werden mit 20,2 g Theobrominnatrium in 200 ml Dimethylformamid bei 120°C unter Rühren umgesetzt, bis im Dünnschichtchromatogramm die Beendigung der Umsetzung nach etwa 6 bis 8 Stunden erkennbar ist, woraufhin das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt is wird. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid bei 20°C gelöst, vom unlöslichen Natriumbromid abgetrennt und zur Entfernung kleiner Mengen dunkelgefärbter Begleitstoffe über eine Säule mit neutralem Aluminiumoxyd gereinigt. Aus n-Hexan kristallisiert es in farblosen, zu Drusen vereinigten 20 Nadeln vom Schmelzpunkt 76 bis 77°C. Ausbeute: 24,1 g (92% der Theorie). Nach Dünnschichtchromatographie an Merck DC-Fertigplatten Kieselgel 60 F:m mit Benzol/Aceton (Volumenverhältnis 6:4) als Fliessmittel hat das Produkt einen b) l-(5-Hydroxyhexyl)-3,7-dimethyl-xanthin
2,6 g des unter a) beschriebenen l-(5-Hexenyl)-3,7-dime-thylxanthins werden mit 25 ml 1-normaler Schwefelsäure ca. 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Eine Probe der klaren Lösung wird dann dünnschichtchromatographisch wie vorstehend beschrieben auf den Grad der Wasseranlagerung geprüft, wobei das gewünschte Verfahrensprodukt die Fluoreszenzlöschung im Bereich von Rf 0,30 bis 0,37 zeigt (Nitromethan/ Benzol/Pyridin). Nach Beendigung der Reaktion wird das Produkt neutralisiert und mit Methylenchlorid extraniert. Aus den Extraktlösungen erhält man das Verfahrensprodukt in Form farbloser Kristalle, die, aus Methanol umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 126°C aufweisen. Ausbeute: 2,6 g (93% der Theorie).
2 bis 18) Gemäss der Arbeitsweise des Beispiels 1 werden folgende Hydroxyalkyl-xanthine hergestellt und in gleicher Weise wie in Beispiel 1 identifiziert:
Tabelle 1
Schmelzpunkt C
2)
l-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-propyl-xanthin
76-77
3)
l-Propyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthin
53
4)
1 -Pentyl-3 -methy 1- 7-(5-hydroxyhexyl)-xanthin
65-67
5)
l-(3-Hydroxybutyl)-3,7-dimethyl-xanthin
130
6)
l-(4-Hydroxy-pentyl)-3,7-dimethyl-xanthin
100
7)
l-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-äthyl-xanthin
87
8)
l-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-butyl-xanthin
56-57
9)
l-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-isobutyl-xanthin
54-55
10)
l-(5-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-decyl-xanthin
37-38
11)
l-Isobutyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthin
62-63
12)
l-Hexyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthin
68-69
13)
l-(2-Methyl-3-hydroxybutyl)-3,7-dimethyl-xanthin sirupös
14)
l,3-Dimethyl-7-(2-methyl-3-hydroxy-butyl)-xanthin sirupös
15)
l,3-Dimethyl-7-(3-hydroxybutyl)-xanthin
124
16)
l,3-Dimethyl-7-(4-hvdroxypentyl)-xanthin
84
17)
l,3-Dimethyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthin
93-94
18)
l,3-Dimethyl-7-(6-hydroxyheptyl)-xanthin
109
B
Claims (7)
1 J
R " r-_N _ r3
i , I: 7 ! (I)
in der einer der Reste R1, R2 und R3 ein (co-l)-Hydroxyalkyl-rest mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der in ((u-l)-Stellung keine Verzweigung trägt und in der die übrigen Reste Alkyl-reste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R1 und/oder R3 aber auch Wasserstoff sein können, dadurch gekennzeichnet, dass man an entsprechende (lo-l)Alkenyl-xanthine in Gegenwart einer verdünnten Säure als Wasseranlagerungskatalysator Wasser anlagert.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wasseranlagerangskatalysator Mineralsäuren, Sulfonsäuren oder in der Wasserstofform vorliegende, Sulfonsäuregruppen enthaltende Ionenaustauscher, vorzugsweise Schwefelsäure verwendet.
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
0
3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die verwendete Säuremenge die einer 2-normalen Säure entsprechende Konzentration nicht überschreitet, zweckmässig mehr als 0.5-normal und vorzugsweise 1- bis 2-normaI ist.
4. Verfahren nach Patentansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wasseranlagerung bei Temperaturen von 40 bis 150°C, vorzugsweise von 60 bis 120°C erfolgt.
5. Verfahren nach Patentansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man l-(5-Hydroxyhexyl)-3,7- bzw. 7-(5-Hydroxyhexyl)-l,3-dimethylxanthin durch Wasseranlagerung an l-(5-Hexenyl)-3,7- bzw. 7-(5-Hexenyl)-l,3-dimethylxan-thin herstellt.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R1, R2 und R3 die im Patentanspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man an entsprechende (w-l)-Alkenylxanthine zunächst Halogenwasserstoff anlagert und die entstehenden (lO-l)-Halogen-alkylxanthine zu (co-l)-Hydroxyalkylverbindungen verseift.
Es sind Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoffe Dimethyl-xanthinderivate enthalten, die in 1- oder
7-Stellung einen (co-l)-Hydroxyalkylrest aufweisen. Diese sind durch Reduktion der entsprechenden Ketoverbindungen zugänglich, deren Herstellung u. a. über Halogenketone erfolgt und die z.B. mit Hilfe von Metallhydriden reduziert werden. Halogenketone und Hydride sind zum Teil wenig beständig, was sich insbesondere bei grösseren Ansätzen nachteilig auswirkt.
Weiterhin ist aus dem DT-BP 1 067 025 ein Verfahren zur Herstellung von l-(ß-Hydroxypropyl)-3,7-dimethylxanthin ( = l-(ß-Hydroxypropyl)-theobromin) bekannt, bei dem unter Verwendung von Wasseranlagerungskatalysatoren wie konzentrierte Schwefelsäure Wasser an l-Allyl-3,7-dimethyl-xanthin angelagert wird. Nach dieser Patentschrift ist die bekannte Umsetzung aber für 1-Allyl-theobromin spezifisch, denn schon das 7-Allyl-theophyllin ist dieser Reaktion nicht zugänglich.
Es hat sich nun gezeigt, dass diese Schwierigkeiten überwunden werden können, wenn man die entsprechenden (co-1)-Alkenylxanthine unabhängig von der Stellung der Alkenyl-gruppe durch Anlagerung von Wasser in Gegenwart von verdünnter Schwefelsäure zu den gewünschten (o)-l)-Hydroxyal-kylxanthinen umsetzt. Diese Umsetzung ist in fast quantitativer Ausbeute möglich.
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