CH622775A5

CH622775A5 -

Info

Publication number: CH622775A5
Application number: CH1513075A
Authority: CH
Inventors: Roy Teruyuki Uyeda
Original assignee: Du Pont
Priority date: 1974-11-21
Filing date: 1975-11-21
Publication date: 1981-04-30
Also published as: GB1478774A; IL48501A0; LU73839A1; NL7513508A; YU36920B; HU173442B; DE2551105A1; PH12278A; IL48501A; AR208572A1; YU293375A; AU8677075A; CA1074788A; US3960956A; DK523775A; DK147281B; ES442850A1; FI753273A7; SE424318B; FI61876C

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer tetracyclischer Dibenzocycloheptene, die eine Cyclo-propylkomponente mit verschmolzenen Ringen enthalten und die alle als Antidepressiva wirksam sind.

Die US-PS 3 803 234 beschreibt N-(Aminoalkyl- oder heterocyclische Aminoalkyl)dibenzocycIohepteniminderi-vate.

Die US-PS 3 349 128 beschreibt Dibenzocycloheptene, die einen an den Iminöstickstoff gebundenen Aminoalkylen-äther enthalten, jedoch ohne die Cyclopropylkomponente mit verschmolzenen Ringen.

Verbindungen mit dem gleichen grundlegenden Kohlenstoffgerüst, jedoch verschiedenen Substituenten in der 6-Stel-lung werden in den folgenden Patentschriften beschrieben: Aminoalkyl- oder Aminöalkylidenreste in der US-PS 3 574 199; Hydroxylgruppen oder niedere Alkanoyloxyreste und verschiedene Aminoalkylreste in den US-PSen 3 547 933-und 3 658 908; N-Alkylpiperidin in der US-PS 3 475 438 und alkylierte Imine in der BE-PS 805 433 und in der FR-PS 2 201 089.

Die Geisteskrankheiten umfassen sowohl Psychosen als auch Neurosen. Zu den Symptomen, die eine Behandlung erfordern, gehören Depression, Angst, Erregung, Unruhe und Halluzinationen. Zu den Medikamenten, die insbesondere zur Behandlung sowohl von reaktiven als auch endogenen Depressionen verwendet werden, gehören Monoaminoxidase (MAO)-Inhibitoren, z.B. Iproniazid, Tranylcypro-min, Nialamid, Phenelzin und Pargylin, Und die nicht-MAO-inhibierenden tricyclischen aromatischen Dibenzazepine, z.B. Imipramin, und Dibenzocycloheptene, z.B. Amitriptylin.

Alle diese Medikamente haben nachteilige Nebenwirkungen, die ihre Brauchbarkeit einschränken. MAO-Inhibi-toren können leichtere Formen der Depression günstig beeinflussen, jedoch ist die Gefahr ernster toxischer Effekte ein starkes Argument gegen ihre Verwendung. Sie können Leberschäden und- akute Hypertension verursachen, besonders wenn sie in Verbindung mit Käse, Bananen und anderen aminhaltigen Lebensmitteln gegeben werden. Die MAO-Inhibitoren können ausserdem Tremor, Schlaflosigkeit, Hyperhidrosis, Erregung, Unruhe, hypermanisches Verhalten, geistige Verwirrung, Halluzinationen, Konvulsionen und orthostatische Hypotension verursachen. Häufig rufen sie Schwindelanfälle, Vertigo, Kopfschmerzen, Hemmung der Ejakulation, Schwierigkeiten beim Harnlassen, Schwäche, Müdigkeit, trockenen Mund, Konstipation und unklares und verschwommenes Sehen hervor.

Imipramin kann verschwommenes Sehen, trockenen Mund, Konstipation, Harnzurückhaltung, orthostatische Hypotension, verminderte Atmung, Myocardinfarkt und kongestives Herzversagen verursachen. Ähnliche Schwierigkeiten treten bei Amitriptylin auf.

Es besteht weiterhin ein Bedürfnis für Psychoterapeuti-ka, die weniger Nebenwirkungen haben als die heute verwendeten Medikamente. Ebenso besteht ein Bedürfnis für Psychotherapeutika, die andere Wirkungsweisen als die z.Zt. verwendeten Mittel haben, da keines der Letzteren vollständig wirksam ist.

Die Erfindung ist das Ergebnis von Bemühungen, neue, sichere und wirksame psychotherapeutische Verbindungen mit minimalen Nebenwirkungen zu entwickeln.

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Das erfindungsgemässe Verfahren ist im Patentanspruch 1 charakterisiert.

Zu den pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen dieser Verbindungen gehören die mit bekannten physiologisch unbebenklichen Säuren hergestellten Salze. Als Bei- 5 spiele solcher Salze sind die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Citrate, Tartrate und Maleate zu nennen.

Die Verbindungen werden erfindungsgemäss, wie im Patentanspruch 1 definiert, nach dem folgenden, allgemeinen Reaktionsschema aus der Verbindung IV hergestellt, 10 wobei diese Verbindung durch den vorangehenden Teil des Reaktionsschemas erhalten werden kann:

TT

Y

III

Alleai i-hydrid

X

NOM

IV

Halogen-ENR^R2 ^

noznrV

Hierin haben R1, R2, X, Y und Z die im Patentanspruch 1 genannte Bedeutung, während M ein Alkalimetall ist.

Die als Vorstufen verwendeten, ringsubstituierten 1,1-Di-chlor-l,la,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclo-hepten-6-one können durch Behandlung von 5H-Benzo[a,d]--cyclohepten-5-onen unter wasserfreien Bedingungen mit Natriummethoxyd und Äthyltrichloracetat oder durch Erhitzen einer Lösung des Ketons und von Phenyltrichlormethyl-quecksilber in Benzol am Rückflusskühler unter Bildung von 1,1 -Dichlor-1,1 a-6,10-b-tetrahydrodibenzo [a,e]cyclopropa-[c]cyclohepten-6-onen der allgemeinen Formel

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60 und anschliessende Reduktion des Dichlorketons zum entsprechenden Carbinol durch Behandlung in Lösung mit Natriumborhydrid unter Bildung des Alkohols hergestellt werden. Die gem-Chloratome und etwaige Halogenatome am Benzolring können durch Behandlung des Dichloralkohols mit Li-65 thium und tert.-Butanol und anschliessende Oxydation mit Chromtrioxyd in Schwefelsäure oder Chromtrioxyd in Pyridin durch Wasserstoff ersetzt werden, wobei die Vorstufen (II) gebildet werden.

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Das grundlegende Ausgangsmaterial, 5H-Dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on, ist im Handel erhältlich. Die Synthese der benzo-substituierten Analoga kann durch Anpassung der Syntheseverfahren erfolgen, die in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben sind:

A.C. Copeund Mitarbeiter, J. Am. Chem. Soc. 73 (1951) 1673

W. Treibs und Mitarbeiter, Ber. 84 (1951) 671

S. O. Winthrop und Mitarbeiter, J. Org. Chem. 27 (1962) 230.

Die Vorstufenverbindungen können auch durch Addition von Dichlorcarben an das im Handel erhältliche 5H--Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on nach dem in der US-PS 3 547 933 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, wobei l,l-Dichlor-l,la,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa-[cJcyclohepten-6-on erhalten wird. Durch Behandlung dieses Dichlorketons mit POCls-PCI3 und anschliessend mit Na-triummethoxyd in Methanol oder Triäthylamin in Methanol kann das l,l-DichIor-l,la,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cy-clopropa[c]cyclohepten-6-ondimethylketal erhalten werden.

• Beide Chloratome können durch Umsetzung mit Lithium-hydrid-Triäthylboran (Lithium-Triäthylborhydrid) in Hexa-methylphosphoramid durch Wasserstoff ersetzt werden, wobei das I,la,6,10b-Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cy-clohepten-6-ondimethylketal erhalten wird. Durch Behandlung dieses Ketals mit Säure kann das l,la,6,10b-Tetrahy-drodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on erhalten werden. Durch Umsetzung dieses Ketons mit Hydroxylamin kann das l,la,6-10b-Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]-cyclohepten-6-onoxim erhalten werden. Diese Synthese hat den Vorteil, dass Substituenten, z.B. Halogenatome, an einem oder mehreren Benzolringen erhalten bleiben.

Die Vorstufenverbindungen können nach einem anderen Verfahren durch Behandlung der jeweiligen 5-H-Dibenzo-[a,d]cyclohepten-5-one mit Bromoform und Base (1,1-Di-bromdibenzocyclopropacycloheptenon (A, X=Y=H) wurde erstmals von S. Winstein und R.F. Childs in J. Am. Chem. Soc., 89 [1967] 6348 beschrieben) oder durch Erhitzen einer Lösung des Ketons und von Phenyltribrommethylqueck-silber in Benzol am Rückflusskühler unter Bildung der jewei-ligen l,l-Dibrom-l,la,6,10b-tetrahydrodibenzo[ä,e]cyclo-propa[c]cyclohepten-6-one der allgemeinen Formel

Das Oxim lässt sieh leicht herstellen, indem die 6-Oxo-verbindung mit Hydroxylamin im allgemeinen bei 50 bis 125"C für 10 bis 24 Stunden in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Pyridin; behandelt wird, wie nachstehend in s Beispiel 1A beschrieben. •

Nach einem anderen Verfahren kann die Vorstufenverbindung 1,1 a,6,1 Ob-T etrahy drodibenzo [a,e]cyclopropa [c] -cyclohepten-6-onoxim durch Umsetzung von l,la,6,10b-Te-trahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on-dimethyl-10 ketal mit Hydroxylaminhydrochlorid in Pyridin hergestellt werden, wie in Beispiel IC beschrieben.

nh2oh-hcì

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hergestellt werden. Durch Behandlung dieses Dibromketons mit POClj-PClg und anschliessend mit Triäthylamin in Methanol kann l,l-Dibrom-l,la,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]-cyclopropa[c]cyclohepten-6-ondimethylketal erhalten werden. Der Ersatz beider Bromatome durch Wasserstoff erfolgt vorzugsweise durch Erhitzen am Rückfluss mit Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran oder Lithium in tert.-Buta-. noi oder Lithiumhydrid-triäthylboran (Lithiumtriäthylbor-hydrid) in Hexamethylphosphoramid, wobei l,la,6,10b-Te-trahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-ondimethyl-ketal erhalten wird. Durch Behandlung dieses Ketals mit Hydroxylaminhydrochlorid in Pyridin kann das 1,la,6,10b--Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-onoxim erhalten werden.

NOH

20 Substituierte Oxime können aus dem öxim wie folgt hergestellt werden: Zunächst wird ein Alkalisalz zweckmässig durch Umsetzung mit einer molaren Menge eines Alkali-metallhydrids, z.B. dem leicht erhältlichen Natriumhydrid, gebildet. Das Alkalisalz wird dann mit einem Halogenid der 25 Formel Hal-ZNR1R2 in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, z.B. Hexamethylphosphoramid, im allgemeinen bei 10 bis 50°C für einige Minuten bis zu einer Stunde oder mehr umgesetzt. Das anorganische Alkalihalogenid wird durch Waschen entfernt und das O-substituierte Oxim abgetrennt 3o und gereinigt.

Die Verbindungen, hergestellt gemäss der Erfindung, enthalten eine basische Gruppe, d.h. eine Aminogruppe oder entsprechend substituierte Aminogruppe. Diese Aminogruppe ist salzbildend und erleichtert die Herstellung von wäss-35 rigen Lösungen für pharmazeutische Zwecke..

Im Gegensatz zu den entsprechenden Iminen haben diese Verbindungen ausserdem hohe Beständigkeit unter hydrolytischen Bedingungen. Beispielsweise wurde eine Lösung Von 0,6 g N-(2-Methylaminoäthyl)-l,la,6,10b-tetrahydro-40 àibènzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-iminin 20 ml 0,5--molarër Salzsäure 20 Stunden bei 25°C gerührt. Die Lösung wurde gekühlt und mit 10 ml 10%IgerNatriümhy-droxydlösung versetzt. Das Öl wurde zweimal mit einer Lösung von 25%. Methylenchlorid in Äther extrahiert. Die 45 vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Sole gut gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel entfernt wurde. Das NMR-Spektrum des Rückstandes (0,5 g) ergab, dass eine ungefähr 40% ige Zersetzung des Imins zum Keton stattgefunden hatte.

50 Bei der gleichen Behandlung zeigte das 1, la,6,10b-Tetra-hydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on-0-[2-(me- . thylamino)äthyl] oxim keine nachweisbare Zersetzung; Diese Beständigkeit gegen Hydrolyse ist vorteilhaft bei der Herstellung, Lagerung und Verwendung von pharmazeutischen 55 Zubereitungen.

In den folgenden Beispielen verstehen sich alle Teile als Gewichtsteile.

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Beispiel 1

A. 1 ,la,6,10b-Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa]c[-cyclo-hepten-6-onoxim lösung im Überschuss behandelt. Das Öl wurde mit Äther extrahiert, mit gesättigter Sole gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben, wobei 3,8 g l,la,6,10b-Tetrahydro-5 dibenzo [a,e] cyclopropa [c] cyclohepten-6-on-0-[2-dimethyI-amino)äthyi]oxim vom Schmelzpunkt 69 bis 70°C (aus Cy-clohexan) erhalten wurden.

NMR-Spektrum (CDC13): Multiple« bei 5 6,9-7,5 (8H), Triplett (J = 6Hz) bei 4,3 (2H), Singlett bei 2,2, einem io Multiplett bei 2,2 bis 3,9 (10H) und einem Multiplett bei 1,3-1,9 (2H) überlagert.

Eine Lösung von 6,6 g (0,03 Mol) l,la,6,10b-Tetrahy-drodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-on, 8,4 g (0,12 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid in 120 ml Pyridin wurde 18,5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in einem Gemisch von Wasser und Methylenchlorid gelöst. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde nacheinander mit 10%iger Salzsäure und gesättigter Sole gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei 7,4 g rohes 1,1a,-6,1 Ob-T etrahydrodibenzo [a,e] cyclopropa [c] cyclohepten-6--onoxim vom Schmelzpunkt 201°C (aus MeOH, bei 110°C/ 0,1 mm Hg getrocknet) erhalten wurden.

NMR-Spektrum in CDCl3-DMSO-d(i: Singlett bei 8 10,9 (1H), Multiplett bei 6,9-7,6 (8H), Multiplett bei 2,1-2,6 (2H) und Multiplett bei 1,3-1,8 (2H).

Elementaranalyse:

Berechnet für C.MH22N.20: Gefunden:

Massenspektrum:

Berechnet für C2üH22N20: Gefunden:

C 78,40 H 7,24 N 9,14

C 78,50 H 7,01 N 8,96

306.1731 306.1694

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Elementaranalyse:

Berechnet für C1(iH^NO: C 81,46 H 5,57 N 5,95 Gefunden: C 81,48 H 5,68 N 6,08

Massenspektrum:

Berechnet für C1(;HrjNO: 235.0996 Gefunden: 235.0997

B. l,la,6,10b-Terahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]-cyclo-hepten-6-on-o-[2-( dimethylamino)äthyl]oxim

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C. I,la,6,10b-Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclo-hepten-6-onoxim (Ausgangsstoffherstellug)

Eine Lösung von 1,5 g (5,6 Mol) 1,la,6,10b-Tetrahydrodibenzo [a,e] cyclopropa [c] cyclohepten-6-ondimethylketal und 2,5 g Hydroxylaminhydrochlorid in 20 ml Pyridin wurde 18 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in einem Gemisch von Wasser und Methylenchlorid gelöst. Die Schichten wurden getrennt. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 10%iger Salzsäure, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Sole gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt, wobei l,la,6,10b-Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa-[c]cyclohepten-6-onoxim erhalten wurde. Alle physikalischen Eigenschaften waren mit denen der gemäss Beispiel 1A hergestellten Verbindung identisch. Es ist zu bemerken, dass das Oxim mit Methanol ein Solvat bildet.

Beispiel 2

1,1 a,6,10b-T etrahydrodibenzola,e ]cyclopropa[cjcyclohepten--6-on-0-[ 2-(dimethylaminoßthylJoximhydrochlorid

Z = CH2CH2 ri = R2 = CH

noch2ch2n(ch3)2

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'HCl noch2ch2n(ch3)2

Eine Dispersion von 2,5 g 50%igem Natriumhydrid in Mineralöl (0,052 Mol NaH) wurde mit Hexan gut gewaschen. Zum Natriumhydrid wurde eine Lösung von 4,8 g (0,020 Mol) l,la,6,10b-Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa-[c]cyclohepten-6-onoxim in 80 ml wasserfreies Hexamethylphosphoramid (HMPA) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde bei 25°C unter Stickstoff gerührt. Dem in dieser Weise gebildeten Oximsalz wurden 3,8 g (0,026 Mol) wasserfreies 2-Dimethylaminoäthylchloridhydrochlorid zugesetzt. Das Gemisch wurde 72 Stunden bei 25°C gerührt. Die Reaktion wurde durch vorsichtige Zugabe von 40 ml Wasser abgebrochen, worauf das Gemisch in überschüssiges Wasser gegossen wurde. Das Öl wurde zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit 50 ml 10%iger Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wurde mit Äther gut gewaschen und dann mit Natriumhydroxyd-

1,1 a,6,1 Ob-T etrahydrodibenzo [a,e] cyclopropa [c] cyclo-hepten-6-on-0-[2-(dimethyIamino)äthyI]oxim, hergestellt 55 auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise, wurde in Äther gelöst und mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt. Die Fällung wurde abfiltriert und mit Äther gut gewaschen. Das Produkt wurde aus Acetonitril umkristallisiert und bei 100°C/0,1 mm Hg getrocknet. Schmelzpunkt 169 bis 171°C.

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Beispiel 3

1,1 a,6,1 Ob-Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c] cyclo-hepten-6-on-0-[2-( methylamino)äthyl ]oxim

Z = CH2CHä Rl = H R2 = CH3

noch,ch,nhch3

Eine Dispersion von 1,5 g 40%igem Natriumhydrid in Mineralöl (0,025 Mol NaH) wurde mit Hexan gut gewaschen. Dem Natriumhydrid wurde eine Lösung von 2,4 g (0,010 Mol) l,la,6,10b-Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa-[c]-cyclohepten-6-onoxim in 40 ml trockenem Hexamethylphosphoramid (HMPA) zugesetzt. Das Gemisch wurde eine Stunde unter Stickstoff bei 25°C gerührt. Nach Zugabe von

1.7 g (0,012 Mol) 2-Methylaminoäthylchloridhydrochlorid zum Oximsalz wurde das Gemisch 16 Stunden bei 25°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 2,5 g eines Öls erhalten wurden. Durch Chromatographie an 25 g Kieselgel mit Äther als Elutionsmittel wurde nicht umgesetztes Aus-gangsoxim entfernt. Das rohe Produkt wurde mit Methanol-1 % Triäthylamin als Elutionsmittel erhalten. Durch Flashdestillation (0,1 [i, Bad von 180°C) der Methanolfraktionen wurde 1,1a,6,1 Ob-Tetrahydrodibenzo [a,e]cyclopropa-[c] cyclohepten-6-on-O- [2-(methylamino)äthyl] oxim vom Schmelzpunkt 100 bis 101°C erhalten.

NMR-Spektrum (CDC13): Multiplett bei 8 6,8-7,5 (8H), Triplett (J = 6 Hz) bei 4,2 (2H), Triplett (J = 6 Hz) bei

2.8 (2H), Singlett bei 2,4, einem Multiplett bei 2,1-2,5 (5H) und einem Multiplett bei 1,3-1,8 (3H) überlagert.

Massenspektrum:

Berechnet für C^H^NaO: 292.1575

Gefunden: 292.1546

Z = CÄ r1 = r2 = chij

NMR-Spektrum (CDC1S): Multiplett bei S 7,0-7,5 (8H), Triplett (J = 6 Hz) bei 4,2 (2H), Singlett bei 2,1 einem Multiplett bei 2,1-2,7 (10H) überlagert und Multiplett bei 1,3-2,1 (4H).

N 8,74 N 8,73

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Elementaranalyse:

Berechnet für C21H24N20 C 78,71 H 7,55 Gefunden: C 78,79 H 7,42

Massenspektrum:

Berechnet für C21H24N20 (M + 1): 321.1995 Gefunden: 321.2009

Beispiel 5

1,1 a,6,l Ob-Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[ cjcyclohepten--6-on-0-[2-(morpholino)äthyl]oxim

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z = cä

R1 and R2 = N O

noch2ch2 -i/ n)

Diese Verbindung wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise unter Verwendung von N-(2-Chloräthyl)morpho-linhydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt 90 bis 91°C, aus Isopropylalkohol kristallisiert.

35 NMR (cdci3): Multiplett bei 5 7,0-7,6 (8H), Triplett (J = 6 Hz) bei 4,3 (2H), Multiplett bei 3,5-3,9 (4H), Multiplett bei 2,2-2,8 (8H) und Multiplett bei 1,4-1,8 (2H).

Bei den in den Beispielen 4-11 beschriebenen Versuchen wurden durch Umsetzung l,la,6,10b-Tetrahydrodiben-zo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-onoxim als Natriumsalz mit dem genannten Alkylhalogenid auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise die geannnten Produkte erhalten.

Beispiel 4

l,la,6,10b-Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten--6-on-0-[3-(dimethylamino)propyl]oxim .

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Beispiel 6

1,1 a,6,10b-Tetrahydrodibenzo[ a,e]cyclopropa[c Jcyclohepten--6-on-0-[2-(pyrrolidino)äthyl]oxim

NOCH2CH2

55 Diese Verbindung wurde unter Verwendung von N-(2--Chloräthyl)-pyrrolidinhydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt 96 bis 96,5°C (aus Isopropylalkohol).

NMR (cdci3): Multiplett bei 8 7,0-7,7 (8H), Triplett (J = 6 Hz) bei 4,3 (2H), Multiplett bei 2,1-3,0 (8H) und 60 Multiplett bei 1,4-1,9 (6H).

noch2ch2ch2n(ch3)2

Diese Verbindung wurde auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise unter Verwendung von 3-Dimethylaminopropyl-chloridhydrochlorid als Halogenaminoverbindung hergestellt. Die aus seiner Lösung in Cyclohexan erhaltenen Kristalle hatten einen Schmelzpunkt von 83 bis 83,5°C.

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Beispiel 7

1,1a,6,1 Ob-T etrahydrodibenzo[ a,e]cyclopropa[c]cyclohepten--6-on-0-(2-aminoäthyl)oxim

Z = C2H4 R1 = R2 = H

(J = 7 Hz) bei 4,1 (2H), Multiplett bei 2,2-3,2 (6H), Multiplett bei 1,4-2,0 (2H) und Dublett (J = 7 Hz) bei 1,0 (12H).

Beispiel 10

1,1a, 6, lOb-T etrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[ cjcyclohepten--6-on-0-[3-(piperidino)propyl]oxim

NOCH2CH2NH2

Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 2-Chlor-äthylaminhydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt 133 bis 134°C (aus Isopropylalkohol).

NMR (CDCIj): Multiplett bei 5 7,0-7,5 (8H), Triplett (J = 6 Hz) bei 4,2 (2H), Triplett (J = 6 Hz) bei 2,9 (2H), Multiplett bei ,22-2,6 (2H), Multiplett bei 1,4-1,9 (2H) und Singlett bei 1,2 (2H, gegen D20 austauschbar).

Beispiel 8

l,la,6,10b-Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten--6-on-0-(2-piperidinoäthyl)oxim

Z = C2H4 R1 and R2:

xo

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Z = C2H4 R1 and R2 = N

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NOCH,CH2CH2N

Diese Verbindung wurde unter Verwendung von N-(3--Chlorpropyl)-piperidinhydrochlorid hergestellt. Sie wurde der Flashdestillation bei 2 (Bad von 200°C) unterworfen.

NMR (CDC13): Multiplett bei § 6,9-7,5 (8H), Triplett (J = 6 Hz) bei 4,2 (2H) und Multiplett bei 1,1-2,7 (18H).

Beispiel 11

4-Chloro-l ,la,6,10b-Tetrahydrodibenzo[a,e]cyclopropa[c]-cyclohepten-6-on-0-[2-( dimethylamino)athyl]oxim

Diese Verbindung wurde unter Verwendung von N-(2--Chloräthyl)-piperidinhydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt 75 bis 76°C (aus Isopropylalkohol).

NMR (CDC13): Multiplett bei 5 7,0-7,6 (8H), Triplett (J = 6 Hz) bei 4,3 (2H), Multiplett bei 2,2-2,9 (8H) und Multiplett bei 1,3-1,8 (8H).

Beispiel 9

1,1a,6, lOb-T etrahydrodibenzol a,e ]cyclopropa[ c Jcyclohepten -6-on-0-[2-(diisopropylamino)äthyl]oxim

NOCH2CH2N(CH3)2

Flashdestillation bei 0,1 [i (Bad von 160°C).

NMR (CDC13): Multiplett bei S 7,0-7,5 (7H), Triplett 45 (J = 6 Hz) bei 4,3 (2H), Singlett bei 2,2 einem Multiplett bei 2,1-2,9 (10H) überlagert und Multiplett bei 1,4-1,8 (2H).

Das 4-Chlordibenzocycloheptenonoxim wurde durch Umsetzung von 4-Chlor- 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]cy-clopropa[c]cyclohepten-6-on mit Hydroxylaminhydrochlorid so auf die in Beispiel 1A beschriebene Weise hergestellt. Das Natriumsalz wurde dann mit 2-Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid wie in Beispiel 1B umgesetzt.

Nach dem beschriebenen Verfahren wurden die in Spalte 1 der folgenden Tabelle genannten l,la,6,10b-Tetrahydro-55 dibenzo[a,e]cycIopropa[c]clclohepten-6-onoxime in Form der Natriumsalze mit 2-Dimethylaminoäthylchloridhydro-chlorid umgesetzt, wobei die in der Spalte 2 der Tabelle genannten Produkte erhalten wurden.

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NOCH2CH2N[CH(CH3)2]2

Diese Verbindung wurde unter Verwendung von 2-Diiso- 65 propylaminoäthylhydrochlorid hergestellt. Schmelzpunkt 97 bis 98°C (aus Isopropylalkohol).

NMR (CDCLj: Multiplett bei S 7,0-7,6 (8H), Triplett

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Beispiel

Eingesetztes Oxim

Substituiertes Oxim

4-Brom-1, la, 6-1 Ob-tetrahydrodibenzo [a,e] cyclo-propa[c] cyclohepten-6-onoxim

4-Fluor-1,1 a,6, lOb-tetrahydrodibenzo [a,e] cyclo-propa[c]cyclohepten-6-onoxim

4-Trif luormethyl-1,1 a,6,1 Ob-tetrahydrodibenzo-[a,e] cyclopropa [c] cyclohepten-6-onoxim

4-Methyl-1,1 a,6-1 Ob-tetrahydrodibenzo [a,e] -cyclopropa [c] cyclohepten-6-onoxim

4-Methylsulf onyl-1,1 a,6,10b-tetrahydrodibenzo-[a,e]cyclopropa[c]cyclohepten-6-onoxim

2-Chlor-1,1 a, 6,1 Ob-tetrahydrodibenzo [a,e]-cyclopropafc] cyclohepten-6-onoxim

4-N,N-Dimethylsulfonamido-l,la,6,10b-tetra-hydrodibenzo [a,e] cyclopropa[c] cyclohepten-6--onoxim

4-Methy Ithio-1,1 a,6,1 Ob-tetrahydrodibenzo-[ a,ej cyclopropa [c] cy clohepten-6-onoxim

4-n-Butoxy-1,1 a,6,1 Ob-tetrahydrodibenzo [a,e] -cyclopropa [cjcycl oh epten-6.-onoxim

4-Brom-l, 1 a,6-l Ob-tètrahydrodibenzo [a,e] cyclo-propa[c]cyclöhepten-6-on-0-[2-(dimethylamino)-iithyljoxim

4-Fluor-1, là,6,1 Ob-tetrahydrodibenzo [a,e]cyclo-. pröpa[c]cyclohepten-6-on-0-[2-(dimethylamino)-äthyl]oxim

4-Trifluormethyl-l,la,6,10b-tetrahydrodibenzo-[a,e]cyclopropä[c]cyclohepten-6-on-0-[2-(di-methylamino)äthyl] oxim

4-Methyl-1,1 a,6,1 Ob-tetrahydrodibenzo [a,e] cyclo-hepten-6-on-0-[2-(dimethy lamino)äthyl] oxim

4-Methylsulf onyl-1,1 a,6,1 Ob-tetrahydrodibenzo-[a,e]cyclopropä[c]cycIohepten-6-on-0-[2-(dimethyI-amino)äthyl] oxim

2-Chlor-1,1 a, 6, lOb-tetrahydrodibenzo [a,e] cyclo-propa[c]cyclohepten-6-on-0-[2-(dimethylamino)-athyl]oxim

4,N,N-Dimethylsulfonamido-1,1 a, 6,1 Ob-tetrahydrodibenzo [a,e] cyclopropa [c] cyclohepten-6-on-O- [2--(dimethy lamino)äthyl] oxim

4-Methylthio-l, 1 a,6,1 Ob-tetrahydrodibenzo [a,e]-cyclopropa [c] cyclohepten-6-on-0- [2-(dimethylamino)-. äthyl] oxim

4-n-Butoxy-1,1a,6,1 Ob-tetrahydrodibenzo [a,e]-cyclopropa [c] cyclohepten-6-on-0- [2-(dimethyl-amino)äthy 1] oxim

Dosierungs- und Arzneiformen

Die Antidepressiva können zur Behandlung von psychiatrischen Depressionen des reaktiven und endogenen Typs auf beliebigen Wegen, mit denen das aktive Ingrediens mit der Wirkungsstelle im Körper eines Warmblüters in Berührung gebracht wird, verabreicht werden. Ausser ihrer Wirkung als Antidepressiva weisen sie eine vorteilhafte sedierende Wirkung auf. Sie können in beliebiger Weise, die für Arzneimittel üblich ist, entweder als einzelne therapeutische Mittel oder in einer Kombination von therapeutischen Mitteln gegeben werden. Sie können allein verabreicht werden, jedoch werden sie im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger, der entsprechend der gewählten Darreichungsart gewählt ist, und entsprechend der üblichen pharmazeutischen Praxis verabreicht.

Die verabreichte Dosis variiert natürlich in Abhängigkeit von bekannten Faktoren, z.B. den pharmacodynami-schen Eigenschaften des jeweiligen Mittels und der Art seiner Darreichung, vom Alter, Gesundheitszustand und Gewicht des Empfängers, von der Art und Schwere der Symptome, der Art einer gleichzeitigen Behandlung, der Häufigkeit der Behandlung und der gewünschten Wirkung. Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis des aktiven Ingrediens etwa 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht. Gewöhnlich werden mit 0,05 bis 40 mg, vorzugsweise 0,1 bis 20 mg/kg pro Tag, die in geteilten Dosen 2- bis 4-mal täglich oder in Form von Zubereitungen mit stetiger Freigabe des Wirkstoffs die gewünschten Ergebnisse erzielt.

Die für die innere Verabreichung geeigneten Zubereitungsformen enthalten etwa 2 bis 10 mg aktives Ingrediens pro Einheit. In diesen Arzneiformen ist das akive Ingrediens im allgemeinen in einer Menge von etwa 0,1 bis 90

Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, vorhanden.

Der Wirkstoff kann oral in festen Arzneiformen, z.B. in 40 Kapseln, Tabletten und Pulvern, oder in flüssigen Arzneiformen, z.B. Elixiren, Sirupen und Suspensoinen, oder auch parenteral in Form steriler flüssiger Präparate, öder rektal in Form von Suppositorien verabreicht werden.

Gelatinekapseln enthalten das aktive Ingrediens und 45 pulverförmige Träger, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit, Stärke, Cellulosederivate, Magnesiumsteärat und Stearinsäure. Ähnliche Streckmittel können zur Herstellung von gepressten Tabletten verwendet werden. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte mit verzögerter Frei-50 gäbe des Wirkstoffs formuliert werden, um stetige Freigabe des Wirkstoffs über einen Zeitraum von Stunden zu erreichen. Gepresste Tabletten können mit Zucker oder einer Folie umhüllt sein, um einen etwaigen unangenehmen Geschmack zu verdecken und die Tablette gegen die Atmos-55 phäre zu schützen oder sie können zum selektiven Zerfall im Mägendafmkanal mit einem magenresistenten Überzug versehen sein.

Flüssige Arzneiformen für die orale Verabreichung können Farbstoffe und Aroma- und Geschmacksstoffe enthalten, <50 um die Einnahme durch den Patienten angenehmer zu machen.

Im allgemeinen sind Wasser, geeignete Öle, Kochsalzlösung, wässrige Dextrose (Glucose) und ähnliche Zuckerlösungen und Glykole, z.B. Propylenglykol oder Polyäthylen-65 glykol, als Träger für parenterale Lösungen geeignet. Lösungen für die parenterale Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des aktiven Ingrediens, geeignete Stabilisatoren und, falls erforderlich, Puffersubstanzen.

9

622775

Antioxydationsmittel, z.B. Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure allein oder in Kombination eignen sich als Stabilisierungsmittel. Zitronensäure und ihre Salze sowie Natrium-EDTA (Äthylendiamintetraessigsäure) werden ebenfalls verwendet. Ausserdem können Lösungen für die parenterale Verabreichung Konservierungsmittel, z.B. Benzalko-niumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol, enthalten.

Suppositorien enthalten das aktive Ingrediens in einem geeigneten öligen oder wasserlöslichen Arzneiträger. Als ölige Arzneiträger eignen sich beispielsweise Kakaobutter und Fette mit ähnlichen Eigenschaften. Als wasserlösliche Arz-ßeiträger kommen beispielsweise Polyäthylenglykole infrage.

Geeignete pharmazeutische Träger werden in Reming-ton's Pharmaceutical Sciences von E. W. Martin, einem bekannten Handbuch auf diesem Gebiet, beschrieben.

Geeignete Arzneiformen für die Verabreichung der Verbindungen werden nachstehend beschrieben.

Kapseln

Kapseln können durch Füllen üblicher zweiteiliger Hartgelatinekapseln mit einem Gemisch der folgenden Zusammensetzung unter Verwendung üblicher Kapselfüllmaschinen hergestellt werden:

Aktives Ingrediens 5 mg

Lactose 125 mg

Talkum 12 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Kapseln

Ein Gemisch des aktiven Ingrediens in Sojabohnenöl wird hergestellt und mit einer Verdrängerpumpe in Gelatine in einer solchen Menge eingespritzt, dass Weichgelatinekapseln, die 5 mg des akiven Ingrediens enthalten, erhalten werden. Die Kapseln werden in Petroläther gewaschen und getrocknet.

T abletten

Tabletten können nach üblichen Verfahren so hergestellt werden, dass jede Tablette die folgende Zusammen-

zung hat:

Aktives Ingrediens 5 mg sprühgetrocknete Lactose 150 mg mikrokristalline Cellulose 35 mg

Magnesiumstearat 3 mg

Arzneiform für parenterale Verabreichung Eine Arzneiform, die sich für die intramuskuläre Verabreichung eignet, wird so hergestellt, dass 1 ml Arzneimittel die folgende Zusammensetzung hat:

Aktives Ingrediens 5 mg

Natriumcarboxymethylcellulose 0,75 %

Polysorbat 80 0,04 %

Benzylalkohol 0,9 %

Natriumchlorid 0,9 %

Wasser für Injektion ad 1 ml

Suspension

Eine wässrige Suspension für die orale Verabreichung wird so hergestellt, dass je 5 ml die folgenden Bestandteile enthalten:

Aktives Ingrediens 5 mg

Methylcellulose 5 %

Carboxymethylcellulose 5 %

Sirup 30 %

Polysorbat 80 0,2 %

Natriumsaccharin 2 mg

Kirscharoma 0,1 %

Natriumbenzoat 5 mg Wasser ad 5 ml

Anwendung

Eine Standardmethode zum Nachweis und zum Vergleich der antidepressiven Wirkung von Verbindungen in dieser Reihe, bei denen eine gute Wechselbeziehung zur Wirksamkeit beim Menschen vorhanden ist, ist die Verhinderung der mit Tetrabenazin induzierten Sedierung und Depression bei Mäusen. (Everett, «The Dopa Response Potentiation Test and Its Use in Screening for Antidepressant Drugs», S. 164-167 in «Antidepressant Drugs» [Proceedings of the First International Symposium], S. Garattini und M. N. G. Dukes, 1967.)

Gruppen von je 10 weiblichen Carworth CFjS-Mäusen von je 18 bis 21 g Hess man 1,5 Stunden fasten, worauf sie durch Intubation den Antagonisten in oralen Dosen von 0,5, 25 und 125 mg/kg bzw. 0, 1,3, 9, 27 und 81 mg/kg in 0,20 ml l%igem Methocel (Methylcellulose) erhielten. Die Mäuse erhielten 30 Minuten später intraperitoneal das Tetrabenazin (als Methansulfonat) in einer Dosis von 32 mg/kg (in 0,20 ml 0,05-molarem KCl bei pH 2,0 gelöst).

Eine Stunde nach dem Antagonisten (30 Minuten nach dem Tetrabenazin) wurden die Mäuse auf Anzeichen von Erkundungstätigkeit und Ptosis (Schliessen des Augenlides) untersucht. Normale Erkundungstätigtkei (keine Sedierung) wurde notiert, wenn eine Maus, die am Schwanz aus einer Gruppe von 10 Tieren in einen Testkäfig herausgehoben und auf den Deckel eines Testkäfigs aus nicht rostendem Stahl gestellt wurde (32 X 20,3 cm mit 8,4 mm Maschenweite) innerhalb von 10 Sekunden, nachdem sie auf das Netz gestellt worden war, entweder ihren Kopf waagerecht um 30° in beiden Richtungen bewegte oder sich zum Rand des Netzes begab. Beseitigung des Ptosis wurde notiert, wenn genau 2 Sekunden, nachdem die Maus vor den Beobachter gestellt worden war, der Lidverschluss bei beiden Augen geringer als 50% war. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle genannt.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

622775

10

Gegenwirkung gegen die mit Tetrabenazin induzierte Depression bei Mäusen, oral 1 Stunde nach Verabreichung des Medikaments

NOK]«

15

20

R2'

RI'

Verbindung

ED50 (mg/kg) zur Verhinderung des Verlustes der Erkundungstätigkeit der Ptosis

H H H H Cl H H

H

-CH2CH2N(CH3)2 -CH2CH2NH2. HCl -CH2CH2CH2N(CH3)2 -CH2CH2NHCH3 -CH2CH2N(CH3)2 -CH2CH2N(CHs)2 . HCl

-ch2ch2nh2

-ch2ch2

<3

2.3 0,10

15,6 1,9 11,2

1.4 0,25

10,4

0,4

0,09

9,0

0,33

7,2

0,5

0,09

4,8

25

35

H -CH2CH2N

H

-CH2CH2N[CH(CH3)2]2

Amitriptylin («ELAVIL») Imipramin («TOFRANIL»

3,0

4,7

5,2

4,7 3,0

'6,5

1,0

1,7

3,3

1,7 2,5

3,2

40

45

50

55

NOCH2CH2N(CH3)2 • HCl

US-PS 3 349 128

Claims

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2. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin Rj und R, je einzeln Wasserstoff oder Methyl bedeuten, hergestellt wird.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen mit antidepressiver Wirksamkeit der Formel (I)

10a

N-O-Z-N'

worin X und Y einzeln Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,

eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alk-oxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Trifluorme-thylgruppe, die Methylmercaptogruppe, die Methylsulfonyl-gruppe oder die Dimethylaminosulfonylgruppe bedeuten, mit der Massgabe, dass mindestens einer der Reste X + Y Wasserstoff ist, Z eine Alkylengruppe mit zwei oder drei Kohlenstoffatomen ist und Rj und R, einzeln Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie stehen, einen cyclischen Rest NW bilden, worin W die Gruppe -(CH.,).,-, -(CH2)5- oder -(CH2)2-0-(CH2)2- bedeutet, und ihrer pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

Y

N-O-M

in der M ein Alkalimetall ist, mit einer Verbindung der Formel

Ri

Hal-Z-Nd r2

in der Hai ein Halogen ist, umsetzt.
3. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin X und

Y je einzeln Wasserstoff, Z Äthylen und R, und R2 je einzeln Wasserstoff oder Methyl bedeuten, vorzugsweise in Form des Hydrochlorids, hergestellt wird.
4. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin Rt und R» je einzeln Wasserstoff bedeuten, hergestellt wird.
5. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin Rj Wasserstoff und R2 Methyl bedeuten, hergestellt wird.
6. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel I, worin R, und R2 je einzeln Methyl bedeuten, hergestellt wird.
7. Verfahren gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine so erhaltene Verbindung der Formel I in ihr pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz, vorzugsweise das Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Phosphat, Citrat, Tartrat oder Maleat, umgewandelt wird.