CH677669A5 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- CH677669A5 CH677669A5 CH4833/88A CH483388A CH677669A5 CH 677669 A5 CH677669 A5 CH 677669A5 CH 4833/88 A CH4833/88 A CH 4833/88A CH 483388 A CH483388 A CH 483388A CH 677669 A5 CH677669 A5 CH 677669A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- general formula
- dibenzo
- dioxazocin
- acid addition
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- -1 3-methylamino-propyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- SKUQZRMWNACBLW-UHFFFAOYSA-N 4h-1,3,6-dioxazocine Chemical class C1OCC=NC=CO1 SKUQZRMWNACBLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- FUAPYNUHXKNJBZ-UHFFFAOYSA-N 5h-benzo[d][1,3,6]benzodioxazocine Chemical class O1COC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 FUAPYNUHXKNJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- QVTDJLGPHSNCEC-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorobenzo[d][1,3,6]benzodioxazocin-5-yl)-n,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound O1COC2=CC=C(Cl)C=C2N(CC(C)CNC)C2=CC=CC=C21 QVTDJLGPHSNCEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MNPXCHCSWCJIDS-UHFFFAOYSA-N dioxazocine Chemical class C1=CC=NOOC=C1 MNPXCHCSWCJIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N trimethadione Chemical compound CN1C(=O)OC(C)(C)C1=O IRYJRGCIQBGHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004453 trimethadione Drugs 0.000 description 4
- JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-pyrrolidinyl)but-2-ynyl]pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1CC#CCN1CCCC1 JSUAJTLKVREZHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQODSURYUNVIBL-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chlorobenzo[d][1,3,6]benzodioxazocin-5-yl)-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound O1COC2=CC=C(Cl)C=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 SQODSURYUNVIBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 229960004815 meprobamate Drugs 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 2
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 2
- 229950002191 traboxopine Drugs 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVZZUPJFERSVRN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-propylpropane-1,3-diol Chemical compound CCCC(C)(CO)CO JVZZUPJFERSVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound [CH2]C(C)C KTOQRRDVVIDEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDTOYMDSGPIOKO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-(3-chloropropyl)benzo[d][1,3,6]benzodioxazocine Chemical compound O1COC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCCl)C2=CC=CC=C21 KDTOYMDSGPIOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSWWPSCZQSEOD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5h-benzo[d][1,3,6]benzodioxazocine Chemical compound O1COC2=CC=CC=C2NC2=CC(Cl)=CC=C21 BWSWWPSCZQSEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPAZAEVQMWOYMA-UHFFFAOYSA-N 4-oxido-5h-1,4-benzodiazepin-4-ium Chemical compound C1[N+]([O-])=CC=NC2=CC=CC=C21 XPAZAEVQMWOYMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N aconitin Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45[C@H]6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-NPVHKAFCSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002456 hexobarbital Drugs 0.000 description 1
- UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N hexobarbital Chemical compound O=C1N(C)C(=O)NC(=O)C1(C)C1=CCCCC1 UYXAWHWODHRRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- RMIGTEGRHJUHHM-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCO RMIGTEGRHJUHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N propylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCCN PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
- C07D273/01—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having one nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH677 669 A5
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate, solche enthaltende Arzneimittel, insbesondere solche mit das Zentralnervensystem beeinflussender Wirkung, sowie ein-Verfahren zur Herstellung derselben.
Aus der DE-PS 2 833 892 sind analoge 12-(Dialkyl-aminoalkyl)-dioxazocinderivate der allgemeinen Formel Vi und deren lokalanästhetische Wirkung und Wirkung gegen die Parkinsonsche Krankheit bekannt. In der Formel VI kann weder R2 noch R3 ein Wasserstoffatom bedeuten.
Gegenstand der Erfindung sind 12H-Dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel worin
Ri für Wasserstoff oder Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
R2 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und n ist Q oder 1, sowie ihre Säureadditionssalze.
Ri und R2 können verzweigte oder geradkettige Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome, z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl oder Isobutylrest bedeuten.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erflndungsgemässen Verbindungen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass a) eine Verbindung der allgemeinen Formel worin Ri und n wie oben festgelegt sind und Hai Halogen bedeutet, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel V
1
IV
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 677 669AS
HaN-Ra worin R2 wie oben festgelegt ist, umgesetzt wird, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
ci
VI,
worin Ri, R2 und n wie oben festgelegt sind und R3 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohienstoffatomen steht, mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel VII
Cl — COOA VII,
worin A für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, umgesetzt und das erhaltene Urethan der allgemeinen Formel VIII
worin Ri, R2, n und A wie oben festgelegt sind, hydrolisîert wird worauf man gegebenenfalls die erhaltene i2H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivatbase der allgemeinen Formel (I) mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt oder gegebenenfalls das erhaltene Salz des 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivates der allgemeinen Formel I in die entsprechende freie Base der allgemeinen Formel ! überführt.
Bei der Variante a) des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Reaktion der 12-(omega-Haloalkyl)-dioxazocine der allgemeinen Formel IV und der Amine der allgemeinen Formel V im allgemeinen mit dem Überschuss der letzteren durchgeführt. Als Katalysator wird zweckmässig ein Afkalimetallhalogenid, z.B. Natriumchlorid, Natriumbromid, Natriumjodid oder Kaliumjodid, verwendet. Als Lösungsmittel können polare organische Lösungsmittel, z.B. Azeton, Methyläthylketon oder Alkohole; apolare organische Lösungsmittel, z.B. Benzol oder Toluol; oder dipolare aprotonische organische Lösungsmittel, z.B. Dime-thylformamid bzw. deren Gemische verwendet werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei 20 bis 11QaC, vorzugsweise bei 80 bis 90aC, durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch die Umsetzung des Dioxazocins der Formel
COOA
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 677 669 A5
II
III
M
R!
hergestellt. Die letztere Reaktion wird im wesentlichen in der HU-PS 174 126 beschriebenen Weise durchgeführt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden zweckmässig im Überschuss verwendet. Als basisches Kondensationsmittel wird zweckmässig Natriumhydroxid, Natriumkarbonat, Kaliumhydroxid, Kaliumkarbonat oder Butyllithium verwendet. Ais Lösungsmittel können die bei der Variante a) des erfindungsgemässen Verfahrens aufgezählten Lösungsmittel verwendet werden.
Das Dioxazocin der Formel II kann in der HU-PS 174 126 beschriebenen Weise hergestellt worden sein.
Bei der Variante a) des erfindungsgemässen Verfahrens kann man auch so vorgehen, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV ohne Isolierung, in dem Reaktionsgemisch in situ, mit einem Amin der allgemeinen Formel V umsetzt.
Bei der Variante b) des erfindungsgemässen Verfahrens wird die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel VII in einem apolaren organischen Lösungsmittel, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, im allgemeinen bei 70 bis 140°C, vorzugsweise 70 bis 90°C, durchgeführt. Ein gebildetes Urethan der allgemeinen Formel VIII wird in einem Gemisch von Wasser und im allgemeinen einem Alkanoi, z.B. Methanol, Äthanol, n-Propanol oder fsopropanot, in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids, zum Beispiel von Natriumhydroxid, zweckmässig bei 60 bis 100°C, vorzugsweise 75 bis 85°C, hydrolysiert. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel VI können in der HU-PS 174126 beschriebenen Weise hergestellt worden sein.
Für den Fall, däss Rt für eine Alkylgruppe steht, können die erfindungsgemässen Verbindungen als optisch aktive Isomere vorliegen.
Die Salze der erfindungsgemässen Verbindungen können solche mit anorganischen Säuren, vorzugsweise Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren, vorzugsweise Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure oder Propionsäure, sein. Ein solches Salz kann in die entsprechende freie Base der allgemeinen Formel I überführt werden.
Die erfindungsgemässen 12H-dibenzo[d,gj[1,3,6]dioxazocinderivate haben wertvolle pharmakologische Wirkungen, insbesondere sedativ-tranquillante, anti-epileptische und antidepressive Wirkungen, Anti-Parkinson-Wirkungen, antikonvulsivische und antiarrhytmische Wirkungen und die Narkose potenzierende Wirkungen,
Es wurden die folgenden pharmakologischen Untersuchungen durchgeführt.
Akute Toxizität an Mäusen
Die akute Toxizität von erfindungsgemässen 12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivaten wurde an weissen Mäusen des Stammes CFLP bestimmt. Die verwendeten Versuchsgruppen bestanden aus je 10 Mäusen beiderlei Geschlechtes, und das Gewicht der Tiere betrug 18 bis 22 g. Die Tiere wurden mit den Verbindungen in einem Volumen von 20 ml/kg peroral behandelt. Nach der Verabreichung wurden die in Kunststoffschachteln über Holzspänestreu bei Raumtemperatur gehaltenen Mäuse 7 Tage lang beobachtet, wobei sie Leitungswasser und übliches Mäusefutter nach Belieben verzehren konnten. Die LDso-Werte wurden nach Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 [1949] berechnet. Die erhaltenen LDso-Werte sind in der folgenden Tabelle I zusammengestellt.
mit einem alpha, omega-Dihalogenalkan der allgemeinen Formel
Hal-CHo-CH-(CH0) -Hai
4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH677 669A5
Tabelle 1
Verbindung
Peroraler LDs-Wert
Beispiel Nr.
in mg/kg
2
700
3
500
4
720
Die Narkose potenzierende Wirkung
(Mittels 5-f 1 '-(CvclohexenvIH-l .5-di-(methvlVbarbitursäure fHexobarbitall hervorgerufener Schlaf an Mäusen^
Die aus je 6 Mäusen bestehenden Tiergruppen wurden mit den zu untersuchenden Verbindungen peroral behandelt. Nach 1 Stunde wurde 5-{1 '-(Cyclohexenyl)}-1,5-di-(methyl)-barbitursäure [Hexo-barbital] intravenös in einer Dosis von 40 mg/kg injiziert. Die Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe wurde nur mit 5-{1'-(Cyclohexenyl)}-1,5-di-(methyl)-barbitursäure [Hexobarbitai] behandelt. Die Zeitdauer des Schlafes wurde bei jedem Tier registriert. Es wurde als positive Gegenwirkung bewertet, wenn die Zeitdauer des Schlafes eines Tieres 2,5-mal länger als die Durchschnittsdauer des Schlafes der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe war. Aus den Angaben, die sich auf die positive Gegenwirkung zeigenden Mäuse beziehen, wurde der EDso-Wert berechnet. Aus den EDso- und LD50-Werten wurden die therapeutischen Indices berechnet. Als Vergleichssubstanzen wurden 2-(Methyl)-2-(propyl)-propan-1,3-diol-dicarbamat [Meprobamat], 7-(Chlor)-2-(methylamino)-5-(phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid [Chlordiazepoxid] und 2-(ChIor)-12-(3-dimethyiamino-2-methyl-propyI)-12H-diben-zo[d,g][1,3,6]dioxazocin [Traboxopin] gleicher Wirkungsrichtung verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.
Tabelle II
Bezeichnung
Verbindung
Peroraler
Therapeutischer
Beispiel
EDso-Wert
Index
in mg/kg
LDso-Wert
EDso-Wert
3
2,4
208
2-(Methyl)-2-(propyl)-propan-1,3-diol-
260,0
4,2
dicarbamat
[Meprobamat]
7-(ChIor)-2-(methyl-amino)-5-(phenyl)-3H-
10,0
62,0
1,4-benzodiazepin-4-oxid
[Chlordiazepoxid]
2-(Chlor)-12-(3-dimethylamino-2-methyl-
25,0
10,8
propyl)-12H-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin
[Traboxopin]
Aus der obigen Tabelle II geht hervor, dass der therapeutische Index der Verbindung des Beispiels 3 mehrmals höher als der von den Vergleichssubstanzen ist.
Die Motilität hemmende Wirkung
Die Prüfungen wurden nach der Verfahrensweise von Borsy und Mitarbeitern (Arch. Int. Pharmaco-dyn., 124.1-2 [1960] durchgeführt. Die aus je 3 Mäusen bestehenden Tiergruppen wurden mit verschiedenen Dosen der zu untersuchenden Verbindungen peroral behandelt und nach 1 Stunde in einer Dews-Einrichtung plaziert. In der Einrichtung wurde die Zahl der Infrarotstrahl-Unterbrechungen 30 Minuten lang registriert. Dann wurde die prozentuale Abweichung von den bei der Kontrollgruppe gemessenen Zahl der Infrarotstrahl-Unterbrechungen festgestellt und aus diesen Angaben die EDso-Werte und die therapeutischen Indices berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengestellt.
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 677 669 A5
Tabèlle ili
Verbindung Beispiel
EDso-Wert in mg/kg
Therapeutischer Index LD5o-Wert EDso-Wert
3
27
18,50
Meprobamat
270
4,1
Chlordiazepoxid
60
10,3
Traboxopin
25
10,8
Antagonismus von 3-flsobutvfl-9.10-di-(methoxvH .2.3.4.6.7-hexa-fhvdroì-benzoralchinolizin-2-on-Ptosen (Tetrabenazinptosen) an Mäusen
Die Prüfungen wurden nach der Verfahrensweise von Hoffmeister und Mitarbeitern (Arzneim.-For-schung, 19 [1969], 846 bis 858, die an Mäuse angepasst wurde, durchgeführt. Die aus je 10 Mäusen bestehenden Tiergruppen wurden mit verschiedenen Dosen der zu untersuchenden Verbindungen peroral behandelt. Den Mäusen der Blindversuchs- beziehungsweise Kontrollgruppe wurde lediglich der entsprechende Träger verabreicht. Nach 30 Minuten wurde 3-(IsobutyI)-9,10-di-(methoxy)-1,2,3,4,6,7-hexa-(hydro)-benzo[a]chinolizin-2-ûn {Tetrabenazin} in einer Dosis von 50 mg/kg an die Tiere intraperitoneal verabreicht. Die Anzahl der Tiere mit geschlossener Augenspalte wurde in jeder Tiergruppe nach 30, 60, 90 und 120 Minuten bestimmt. Dann wurde der Durchschnittswert von Ptose in jeder Gruppe berechnet und die Abweichung vom Durchschnittswert der Blindversuchs- beziehungsweise KontroIIgrup-pe, das heisst die Hemmung, prozentual ausgedrückt. Aus den erhaltenen Angaben wurde der EDso-Wert für jede untersuchte erfindungsgemässe Verbindung und die Vergleichssubstanz 3-{10',11-Di-(hydro)-5'H-dibenzo-[a,d]cyclohepten-5'-yliden}-N,N-di-{methyl}-1-propanamin-hydrochIorid Amitryp-tilin] und 2-(Chlor)-12-(3-dimethylamino-2-methyIpropyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin [Traboxopin] gleicher Wirkungsrichtung bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV, in welcher sowohl die EDso-Werte als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.
Tabelle IV
Bezeichnung
Verbindung
EDso-Wert
Therapeutischer In
Beispiel in mg/kg dex
LDso-Wert EDso-Wert
4
7,3
98,6
3-{10't1 l'-Di-(hydro}-5'H-dibenzo[a,d]-
12,0
18,7
cyGlohepten-5'-yIiden}-N,N-di{methyl}-1-
propanamin-hydrochlorid
[Amitryptilinl
2-(Chior)-12-(3-dimethyI-amino-2-methyl-
nicht messbar, toxische Wechselwirkung mit propyl)-12H-dibenzo-[d,g][1,3,6]
Tetrabenazin
dioxazocin [Traboxopin]
Aus der obigen Tabelle IV geht hervor, dass die erfindungsgemässe Verbindung einen mehr als fünfmal höheren therapeutischen Index wie das in der klinischen Praxis gut bewährte 3-{10',11'-Di-(hydro)-5'H-dibenzö-[a,d]cyclohepten-5'-yliden}-N,N-di-{methyl}-1-propanamin-hydrochlorid[AmitryptilinJhat.
Hemmung des durch 1,1 '-fè-ButinvlenVdipvrrolidin iTremorinl hervorgerufenem Tremors an Mäusen
Die Versuche wurden nach der Verfahrensweise von Everett (Science, 124 [1956], 79) durchgeführt. Der Tremor wurde durch intraperitoneale Verabreichung von 20 mg/kg 1,1'-(2-Butinylen)-dipyrrolidin (Tremorin] hervorgerufen. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden den Tieren 1 Stunde vor der Behandlung mit dem 1,1'-(2-Butinylen)-dipyrrolidin [Tremorin] verabreicht und der entwickelte Tremor wurde 45 Minuten nach der Verabreichung des 1,1'-(2-Butinylen)-dipyrroIidines [Tremorines] ausgewertet. Als Vergleichssubstanzen wurden l-(Cyclohexyl)-1-(phenyI)-3-(piperidino)-1-propanoI-hydrochIorid [Trihexyphenidyl] und Traboxopin verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle V, in welcher sowohl die EDso-Werte als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
CH 677 669 A5
Tabelte V
Bezeichnung
Verbindung Beispiel
EDso-Wert in mg/kg
Therapeutischer Index LDso-Wert EDso-Wert
2
5,2
134,6
3
6,4
78,1
1 -(Cyclohexyl)-l-(phenyl)-3-(piperidino)-
15,0
24,3
1-propanol-hydrochlorid [Trihexyphenidyl]
Traboxopin
25,0
10,8
Aus der obigen Tabelle V geht hervor, dass die erfindungsgemässen Verbindungen einen viel höheren therapeutischen Index wie das Trihexyphenidyl und das strukturanaloge Traboxopin haben.
Krampfstillende Wirkung an Mäusen
Die Versuche wurden nach der Verfahrensweise von Banzinger und Hane (Arch. Int. Pharmacodyn., 167. 245-249 [1959]), die an weissen Mäusen angepasst wurde, durchgeführt. Die Tiere wurden mit den zu untersuchenden Verbindungen peroral behandelt. Nach 1 Stunde wurde 6,7,8,9-Tetrahydro-5H-te-trazoloazepin {Pentetrazo!} in einer Dosis von 125 mg/kg an die Tiere intraperitoneal verabreicht. Die to- -nisch-extensorischen Krämpfe an den Hintergliedern wurden registriert. Als Vergleichssubstanzen wurden 5-ÄthyI-5-phenyIbarbitursäure {Phénobarbital}, 3,5,5-Trimethyl-2,4-oxazolidin-dion {Trimeta-dion} und Traboxopin verwendet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VI, in welcher sowohl die EDso-Werte als auch die therapeutischen Indices angegeben sind, zusammengestellt.
Tabelle VI
Bezeichnung
Verbindung Beispiel
EDso-Wert in mg/kg
Therapeutischer Index LDöo-Wert EDso-Wert
3
19
26,3
4
25
28,8
Phénobarbital
19
8,8
Trimetadion
400
5,5
Traboxopin
32
8,4
Aus der obigen Tabelle VI geht hervor, dass die erfindungsgemässen Verbindungen einen viel höheren therapeutischen Index wie die Vergleichssubstanzen haben.
Antikonvulsivische Wirkung an Mäusen
Die Untersuchungen wurden nach der Verfahrensweise von Swinyard und Mitarbeitern (J. Pharma-col. Exp. Ther., 106 [1952], 319-330) auf Grund der Hemmung eines durch elektrischen Strom an Mäusen verursachten Schocks durchgeführt. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden peroral verabreicht. Nach 1 Stunde wurden Stromschläge mit kornealen Elektroden abgegeben. Die Frequenz des Stromschlages war 50 Hz, die Stromstärke war 45 mA und die Zeitdauer war 0,4 sec. Als Kriterium der antikonvulsivischen Wirkung wurde die volle Hemmung des tonischen extensorischen Krampfes an den Hintergliedern betrachtet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle VII zusammengestellt. Als Vergleichssubstanzen wurden Phénobarbital, Trimetadion und Traboxopin verwendet.
7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Rn
CH 677 669 A5
Tabelle Vil
Bezeichnung
Verbindung Beispiel
EDso-Wert in mg/kg
Therapeutischer index LDso-Weit EDso-Wert
4
40
19
Phénobarbital
24,5
6,8
Trimetadion
490
4,3
Traboxopin
54
• 5,0
Aus der obigen Tabelle VII geht hervor, dass die Verbindung des Beispiels 4 einen etwa 3-5-mal höherentherapeutischen Index wie die Vergleichssubstanzen hat.
Antiarrhvthmische Wirksamkeit an Ratten
Die antiarrhythmische Wirksamkeit von erfindungsgemässen Verbindungen und der Vergleichssubstanz 2-(Diäthylamino)-2',6-di-(methyl)-acetanilid [Lidocain] und Chinidin wurde durch Beeinflussung der mit Aconitin an Ratten ausgelösten Arrhythmie nach der modifizierten Verfahrensweise von Marmo und Mitarbeitern (Arzneim -Forschung, 20 [1970], 12) geprüft. Die Ratten mit Körpergewichten von 160 bis 200 g wurden durch intraperitoneale Verabreichung von 1,2 g/kg Äthylurethan narkotisiert. Danach wurde Aconitin in einer Dosis von 75 ng/kg intravenös injiziert. 30 Minuten vor der Behandlung mit dem Aconitin wurden die zu untersuchenden Verbindungen peroral verabreicht. Die beobachteten prozentualen Hemmungen sind in der folgenden Tabelle VIII zusammengestellt.
Tabelle VIII
Bezeichnung
Verbindung Beispiel
Dosis in mg/kg
Hemmung in %
4
4
90,9
2-(DiäthyIamino)-Z,6'-di-(methyI)-acetanilid [Lidocain]
4
23,4
Chinidin
4
27,3
Aus der obigen Tabelle VIII geht hervor, dass die Verbindung des Beispiels 4 in einer Dosis von 4 mg/kg eine 90%ige Hemmung ausübt (EDso-Wert ist 3,44). Mit den Vergleichssubstanzen konnte sogar eine 30%ige Hemmung nicht erreicht werden.
Die erfindungsgemässen 12H-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate können also in der Therapie vorteilhaft als Wirkstoffe, insbesondere mit das Zentralnervensystem beeinflussenden und antiarrhythmischen Wirkungen eingesetzt werden.
So sind erfindungsgemässe Arzneimittel, welche 1 oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen als Wirkstoff beziehungsweise Wirkstoffe, zusammen mit üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen enthalten, vorgesehen. Diese Arzneimittel sind im allgemeinen peroral oder parenteral verabreichbar oder zur lokalen Behandlung geeignet.
Die in peroral verabreichbarer Form verbrauchbaren erfindungsgemässen Arzneimittelpräparate, z.B. Tabletten, Kapseln oder Dragees, enthalten als Träger- und Hilfsstoffe zum Beispiel Bindemittel, wie Gelatine, Sorbit, Polyvinylpyrrolidon; Füllmittel, wie Laktose, Saccharose, Stärke, Calciumphosphat; Tablettierungsmittel, wie Magnesiümstearat, Talkum, Polyäthylenglykol, Siliciumdioxyd; Netzmittel, wie Natriumlaurylsulphat, usw. Die peroral verabreichbaren flüssigen Arzneimittelpräparate, zum Beispiel Lösungen oder Suspensionen enthalten als Träger- und Hilfsstoffe zweckmässig Suspendierungsmittel wie Sorbit, Saccharoselösung, Gelatine, Carboxymethylcellulose* Emulgiermittel, wie Sorbitanmonooleat; Lösungsmittel, wie Öle, ölige Ester, Glycerin, Propylenglykol, Äthanol; Konservierungsmittel, wie Methylparaben« usw.
Die parenteral veräbreichbaren Arzneimittelpräparate sind meistens sterile Lösungen.
Die erfindungsgemässen Arzneimittelpräparate können gewünschtenfalls geschmackkorrigierende Mittel und Färbemittel enthalten.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH677 669A5
Beispiel 1
2-Chlor-12-C3-chlorpropvn-12H-dibenzo-rd.aïï1 .3.61dioxazocin
Ein Gemisch von 14,9 g (0,06 Mol) 2-Chlor-12H-dibenzo [d,g][1,3,6]dioxazocin, 37,8 g (0,24 Mol) 1-Brom-3-chlorpropan, 19,6 g (0,48 Mol) Natriumhydroxid und 180 ml Methyläthylketon wird unter Rühren und Rückflusskühler 10 Stunden lang gekocht. Anschliessend werden 19,6 g (0,48 Mol) Natriumhydroxid zugegeben und weitere 10 Stunden lang gekocht. Danach wird das Gemisch auf 20°C abgekühlt und 300 g gebrochenes Eis unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird mit 100 ml Benzol versetzt, die organische Phase abgetrennt und das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Durch Vakuumdestillation des Rückstandes werden 14,3 g einer gelben viskosen Flüssigkeit erhalten, die einen Siedepunkt von 165 bis 171°C/0,3 mmHg besitzt. Die Flüssigkeit kann durch Verreiben mit Petroläther kristallisiert werden. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol werden 12,5 g (64,0%) des weissen Produktes erhalten, dass bei 105-108°C schmilzt.
Analyse für C16H15CI2NO2 (M = 324,209)
berechnet: C 59,28% H 4,66% Cl 21,87% N 4,32%
gefunden: C 59,08% H 4,93% CI 21,78% N 4,30%
Beispiel 2
2-Chlor-12-(3-isopropvlamino-propvn-12H-dibenzo-rd.aïï1.3.6Tdioxazocin-maleinat
Ein Gemisch von 32,4 g (0,10 Mol) gemäss Beispiel 1 hergestellten 2-Chlor-12-(3-chlorpropyl)-12H-di-benzo[d,g][1,3,6]dioxazocin, 11,8 g (0,20 Mol) Isopropylamin, 7,5 g Natriumjodid und 200 ml Methyläthylketon wird unter Rühren und Rückflusskühler 20 Stunden lang gekocht. Dann wird das Lösungsmittel in Vakuum entfernt, der Rückstand mit 100 ml Benzol versetzt und mit Wasser gewaschen. Anschliessend werden der organischen Phase 37,5 g (0,25 Mol) Weinsäure und 150 ml Wasser zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang gerührt, die wässrige Phase abgetrennt, mit 150 ml Methylenchlorid versetzt und schliesslich der pH-Wert auf 10 mit Ammoniak eingestellt. Anschliessend wird die organische Phase abgetrennt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Isopropanol gelöst. Zur erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 9,5 g (0,082 Mol) Maleinsäure in 60 ml Isopropanol zugegeben. Das ausgeschiedene weisse Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol werden 32,4 g (70,0%) des Titelproduktes erhalten, das bei 126-129°C schmilzt.
Analyse für C23H27CIN2O6 (M = 462,899)
berechnet: C 59,68% H 5,88% CI 7,66% N 6,05%
gefunden: C 59,86% H 6,21% CI 7,59% N 5,89%
Beispiel 3
2-Chloro-12-(3-methvlamino-2-methvl-propvn-12H-dibenzord.ain .3.61dioxazocin-hvdrochlorid
A) Eine Lösung von 96,3 g (0,277 Mol) 2-Chlor-12-(3-dîmethylamino-2-methyl-propyl)-12H-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin in 100 ml trockenem Benzol wird zum Kochen erhitzt und innerhalb von 20 Minuten mit einer Lösung von 90,3 g (0,382 Mol) Chlorameisensäure-ethylester in 90 ml Benzol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückflusskühler 4 Stunden lang gekocht, auf 20°C gekühlt und mit Wasser gewaschen. Danach wird die organische Phase getrennt, zweimal mit je 100 ml 5%iger wässriger Weinsäure-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulphat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel in Vakuum entfernt. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 99,8 g (89%) 2-Chlor-12-/3-(N-ethoxykarbonyI-N-methyIamino)-2-methyl-propyI/-12H-dibenzo-[d,g][1,3,6]dioxazocin, das bei 94-96"C schmilzt.
Analyse für C21H25CIN2O4 (M = 404,895)
berechnet: C 62,30% H 6,22% Cl 8,76% N 6,92%
gefunden: C 62,18% H 6,72% Cl 8,86% N 7,00%
B) Ein Gemisch von 60,0 g (0,148 Mol) gemäss Schritt A) dieses Beispiels hergestellter N-(Äthoxykarbonyl)-Verbindung, 49,7 g (0,88 Mol) Kaliumhydroxid und 140 ml 96%iger Äthanol wird unter Rühren und Rückflusskühler 20 Stunden lang gekocht. Dann wird das Lösungsmittel in Vakuum entfernt und der Rückstand mit einer Mischung von 150 ml Benzol und 300 ml Wasser gerührt. Anschliessend wird die wässrige Phase abgetrennt, mit 150 ml Benzol versetzt und auf einen pH-Wert von 10 mit Ammoniak eingestellt. Danach wird die organische Phase abgetrennt und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml Isopropanol gelöst und der pH-Wert dieser Lösung auf 2 mit einer Lösung von trockenem Salzsäuregas in Isopropanol eingestellt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, getrocknet und schliesslich aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 46,0 g (86%) des Titelproduktes, das bei 147-149°C schmilzt.
Analyse für C18H22CI2N2O2 (M = 369.292)
berechnet: C 58,54% H 6,01% C119,20% N 7,59%
gefunden: C 58,81 % H 6,18% Cl 19,25% N 7,52%
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
CH 677 669 A5
Beispiel 4
2-Chlor-12-f3-meihvlamino-propvn-12H-diberizo-fcl.aïï1.3.61dioxazocin-maleinat
Man geht aus 60,0 g (0,18 Moi) 2-Chloro-12-(3-di-methylamino-propyl)-12-H-diben-zo[d,g][1,3,6]dioxazocin aus und stellt gemäss Beispiel 3, Schritt A) die entsprechende N-(ÄthyI-karbonylj-Verbindung her. Diese Verbindung wird ohne Isolierung gemäss Beispiel 3, Schritt B) in die der Titelverbindung entsprechende freie Base konvertiert. Danach wird das Maleinatsalz mit Maleinsäure in einer Lösung von Isopropanol hergestellt. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol werden 43,8 g (76,4%) des Titelproduktes erhalten, das bei 157-160°C schmilzt.
Analyse für C21H23CIN2O6 (M = 434,845)
berechnet: C 58,00% H 5,33% Cl 8,15% N 6,44%
gefunden: C 57,89% H 5,62% Cl 8,18% N 6,35%
Claims (9)
1.12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate der allgemeinen Formel worin
Ri für Wasserstoff oder Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht,
Rs einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und n ist 0 oder 1,
sowie ihre Säureadditionssalze.
2. 12H-Dibenzo[d,g]Jl,3,6]dioxazocinderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Rt für Wasserstoff oder Methyl und R2 für Isopropy! oder Methyl steht und n gleich 1 ist.
3. 2-Chlor-12-(3-isûpropylamîno-propyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin sowie seine Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
4. 2-Chlor-12-(3-methylamino-2-methyl-propyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocin sowie seine Säureadditionssatze nach Anspruch 1.
5. 2-Ghlor-12-(3-methylamino-propyl)-12H-dibenzo[d,g][1,3l6Jdioxazocin sowie seine Säureadditionssalze nach Anspruch 1.
6. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 als Wirkstoff bzw. Wirkstoffen.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin Rt und n wie oben festgelegt sind und Hai Halogen bedeutet, mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel V
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
CH 677 669 A5
H2N-R2 (V),
worin R2 wie oben festgelegt ist, umsetzt, worauf man gegebenenfalls die erhaltene 12H-Diben-zo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivatbase der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt oder gegebenenfalls das erhaltene Salz des 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivates der allgemeinen Formel I in die entsprechende freie Base der allgemeinen Formel I überführt.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
worin Rt, R2 und n wie oben festgelegt sind und R3 für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel VII
Cl-COOA VII,
worin A für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil steht, umsetzt und das erhaltene Urethan der allgemeinen Formel VIII
worin Ri, R2, n und A wie oben festgelegt sind, hydrolisiert, worauf man gegebenenfalls die erhaltene 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivatbase der allgemeinen Formel I mit einer Säure in ein Säureadditionssalz überführt oder gegebenenfalls das erhaltene Salz des 12H-Diben-zo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivates der allgemeinen Formel I in die entsprechende freie Base der allgemeinen Formel I überführt.
9. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit das Zentralnervensystem beeinflussender Wirkung, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 5 mit Träger- und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu einem Arzneimittel konvertiert wird.
0
0
COOA
11
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU876170A HU201318B (en) | 1987-12-31 | 1987-12-31 | Process for producing dioxazoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH677669A5 true CH677669A5 (de) | 1991-06-14 |
Family
ID=10971300
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH4833/88A CH677669A5 (de) | 1987-12-31 | 1988-12-28 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4965259A (de) |
| JP (1) | JPH01213273A (de) |
| KR (1) | KR890009896A (de) |
| CN (1) | CN1034926A (de) |
| AU (1) | AU610678B2 (de) |
| BE (1) | BE1002696A3 (de) |
| CH (1) | CH677669A5 (de) |
| CS (1) | CS272247B2 (de) |
| DE (1) | DE3844394A1 (de) |
| DK (1) | DK733688A (de) |
| ES (1) | ES2010855A6 (de) |
| FI (1) | FI886065A7 (de) |
| FR (1) | FR2625503A1 (de) |
| GB (1) | GB2213480B (de) |
| GR (1) | GR1000098B (de) |
| HU (1) | HU201318B (de) |
| IT (1) | IT1227920B (de) |
| NL (1) | NL8803218A (de) |
| PL (1) | PL154357B1 (de) |
| SE (1) | SE8804696L (de) |
| SU (1) | SU1641190A3 (de) |
| YU (1) | YU240088A (de) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU198194B (en) * | 1986-12-30 | 1989-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of new derivatives of dioxazocin and medical compositions containing them |
| ES2058761T3 (es) * | 1989-10-20 | 1994-11-01 | Akzo Nv | Proceso para la preparacion de derivados de dibenzodioxazecina y dibenzodioxaazacicloundecina. |
| PL186708B1 (pl) * | 1995-09-19 | 2004-02-27 | Novo Nordisk As | Nowe związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycje je zawierające oraz ich stosowaniedo wytwarzania leków |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL108827C (de) * | 1956-04-09 | |||
| US3258459A (en) * | 1962-08-30 | 1966-06-28 | Squibb & Sons Inc | Method for the preparation of n-monosubstituted-secondary aminoalkyl derivatives of polycyclic compounds |
| US3803143A (en) * | 1969-09-08 | 1974-04-09 | Eisai Co Ltd | 6-amino alkylene 6,7-dihydro-5h-dibenzo (b,g),(1,5)thiazocines |
| GB1464431A (en) * | 1974-03-25 | 1977-02-16 | Roche Products Ltd | Indolobenzazepine derivatives and a process for the manufacture thereof |
| HU174126B (hu) * | 1977-08-02 | 1979-11-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Sposob poluchenija novykh proizvodnykh dibenzo-kvadratnaja skobka-d,g-kvadratnaja skobka zakryta-kvadratnaja skobka-1,3,6-kvadratnaja skobka zakryta-dioksazocina |
| HU195491B (en) * | 1985-12-20 | 1988-05-30 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of optically active 2-chlor-12-/3-/dimethil-amin/-2-methil-prophil/-12h-dibenzol /d,g/ /1,3,6/-diaxazocine and medical compositions containing such compounds |
| HU198194B (en) * | 1986-12-30 | 1989-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of new derivatives of dioxazocin and medical compositions containing them |
-
1987
- 1987-12-31 HU HU876170A patent/HU201318B/hu not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-28 JP JP63329542A patent/JPH01213273A/ja active Pending
- 1988-12-28 CH CH4833/88A patent/CH677669A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-29 SE SE8804696A patent/SE8804696L/xx not_active Application Discontinuation
- 1988-12-29 FR FR8817385A patent/FR2625503A1/fr not_active Withdrawn
- 1988-12-30 PL PL1988276891A patent/PL154357B1/pl unknown
- 1988-12-30 IT IT8823183A patent/IT1227920B/it active
- 1988-12-30 YU YU02400/88A patent/YU240088A/xx unknown
- 1988-12-30 CN CN88108995A patent/CN1034926A/zh active Pending
- 1988-12-30 ES ES8900367A patent/ES2010855A6/es not_active Expired
- 1988-12-30 AU AU27637/88A patent/AU610678B2/en not_active Ceased
- 1988-12-30 CS CS889102A patent/CS272247B2/cs unknown
- 1988-12-30 DK DK733688A patent/DK733688A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-30 NL NL8803218A patent/NL8803218A/nl not_active Application Discontinuation
- 1988-12-30 GR GR880100870A patent/GR1000098B/el unknown
- 1988-12-30 DE DE3844394A patent/DE3844394A1/de not_active Withdrawn
- 1988-12-30 US US07/292,450 patent/US4965259A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-30 FI FI886065A patent/FI886065A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1988-12-30 KR KR1019880018006A patent/KR890009896A/ko not_active Withdrawn
- 1988-12-30 SU SU884613167A patent/SU1641190A3/ru active
- 1988-12-30 BE BE8801449A patent/BE1002696A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-12-30 GB GB8830416A patent/GB2213480B/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS910288A2 (en) | 1990-03-14 |
| SU1641190A3 (ru) | 1991-04-07 |
| US4965259A (en) | 1990-10-23 |
| PL154357B1 (en) | 1991-08-30 |
| AU2763788A (en) | 1989-07-06 |
| GB2213480A (en) | 1989-08-16 |
| GB8830416D0 (en) | 1989-03-01 |
| SE8804696L (sv) | 1989-07-01 |
| CN1034926A (zh) | 1989-08-23 |
| YU240088A (en) | 1990-02-28 |
| DK733688A (da) | 1989-07-01 |
| CS272247B2 (en) | 1991-01-15 |
| IT1227920B (it) | 1991-05-14 |
| AU610678B2 (en) | 1991-05-23 |
| ES2010855A6 (es) | 1989-12-01 |
| HU201318B (en) | 1990-10-28 |
| NL8803218A (nl) | 1989-07-17 |
| FI886065A7 (fi) | 1989-07-01 |
| KR890009896A (ko) | 1989-08-04 |
| SE8804696D0 (sv) | 1988-12-29 |
| DK733688D0 (da) | 1988-12-30 |
| JPH01213273A (ja) | 1989-08-28 |
| GB2213480B (en) | 1991-06-26 |
| DE3844394A1 (de) | 1989-07-13 |
| GR1000098B (el) | 1991-03-15 |
| HUT50144A (en) | 1989-12-28 |
| PL276891A1 (en) | 1989-12-27 |
| FR2625503A1 (fr) | 1989-07-07 |
| IT8823183A0 (it) | 1988-12-30 |
| BE1002696A3 (fr) | 1991-05-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE3047142C2 (de) | Basische 1,7,7-Trimethylbicyclo[2,2,1]heptyläther, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2657013A1 (de) | Phthalanderivate und verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische mittel | |
| DE1770571C3 (de) | 2-Oxo-3-benzothiazolinacetamid-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2851028A1 (de) | Neue indolo eckige klammer auf 2.3-a eckige klammer zu chinolizidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitung | |
| DE2651083A1 (de) | Neue o-alkylierte hydroxylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
| AT396362B (de) | 5,5-dimethyl-3-phenylvinyl-1-aminoalkoxy-iminocyclohex-2-enderivate | |
| DE2723464C2 (de) | α-Trifluormethyl-2-benzylamino-oxazolin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2362754C2 (de) | Cyclopropylalkylaminoreste enthaltende Oxazolinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE3025238C2 (de) | ||
| CH677669A5 (de) | ||
| DE1071087B (de) | ||
| EP0027928B1 (de) | Piperidinderivate von 4,5-Dialkyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carbonsäureestern, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| DE2833892C2 (de) | 12H-Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocinderivate, solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| DE2305870A1 (de) | Amide, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende pharmazeutische mittel | |
| DE2314335A1 (de) | Neue amide der apovincaminsaeure, deren salze, herstellung und medikamente, die diese enthalten | |
| CH630895A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer oximaetherverbindungen. | |
| DE2507429A1 (de) | Aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| DE2707658A1 (de) | Neue iminoverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE3207813C2 (de) | ||
| DE2629756C2 (de) | ||
| CH644364A5 (de) | 4-(naphthalinyloxy)piperidin-derivate. | |
| DE1445416C3 (de) | N-substituierte 23-Polymethylenindole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
| DE1643265C3 (de) | Kernsubstituierte 2-Aminomethylbenzhydrole, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindungen | |
| DD149664A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,1'-biphenyl-2-yl-alkylamin-derivaten | |
| DE3744549A1 (de) | 12h-12-(carbamoyl)- beziehungsweise 12h-12-aminoalkanoyl)-dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |