CH622801A5 - Process for the preparation of cephalosporin esters - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Estern der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze
30
R-CH-CO NH
I
NH.
\^H H
35
40
I I
/s\
C CH.
(I)
O
~n\cSC~CU2X'
CO.O
(VI)
in der n die Zahl Null oder 1 ist, mit einem reaktionsfähigen, 45 N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel VII
R-C H-CO-OH
NH,
(VII)
wobei eine reaktionsfähige Amino- und/oder Hydroxygruppe geschützt sein können, umsetzt, und wenn n = 1 ist, die Sulf-oxid- zur Sulfidverbindung reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X die (2-MethyI-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thio-, (1-Methyl-(lH)-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)- oder die (lH-l,3,4-Triazol-5-yl)-thiogruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-(D-a-Amino-p-hydroxyphenyl-acetamido)-cephalosporansäure-
in der R eine Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxy-phenyl-, 2- oder 3-Thienyl- oder eine Dihydrophenylgruppe ist, sn X eine Acetoxy-, Carbamoyloxy- oder eine heterocyclische Thiogruppe bedeutet und R1 und R2 für Wasserstoffatome oder Methoxygruppen stehen, vorausgesetzt, dass R keine Phenylgruppe ist, wenn R1 und R2 beide Wasserstoff atome sind und X die Acetoxygruppe ist.
55 Geeignete Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind anorganische Salze, wie Sulfat, Nitrat, Phosphat, Borat, sowie die Hydrohalogenide, wie das Hydro-chlorid, Hydrobromid und das Hydrojodid, und organische Salze wie das Acetat, Oxalat, Tartrat, Maleat, Zitrat, Succinat, 60 Benzoat, Ascorbat und das Methansulfonat.
622 801
Beispiele für X als heterocyclischer Thiorest sind:
h-ü. r\
N W
~s-\nh^
N—N
s-l Ì,
mC
N—N
N—N
i-0 ;
CH2C02H
GH,
N—N
-s~0!
-(J-CV — s-iy^u'-s-is yw
Vorzugsweise ist der Rest X die (2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thio-, die (l-MethyI-(lH)-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thio-, die (2-Methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-thio- oder die (lH-l,3,4-tria-zol-5-yl)-thiogruppe.
Zum Stande der Technik sind die schweizerischen Patentschriften Nr. 577 514 und 587 265 der Anmelderin zu erwähnen, in denen Verfahren zur Herstellung einer grossen Klasse von Lactonestern von Penicillinen und Cephalosporinen beschrieben werden. Obwohl die nach dem vorliegenden erfin-dungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen innerhalb des Bereiches der allgemeinen Formeln in den vorgenannten Patenten liegen, werden sie dort nicht im einzelnen genannt. Ferner beziehen sich die Verfahren der vorgenannten Patente nicht auf die Herstellung von Verbindungen, die in der 3-Stel-lung des Cephalosporinkerns heterocyclische Methyl- oder Carbamoyloxymethyl-Substituenten haben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfin-dungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
30
35
(VI)
in der n die Zahl 0 oder 1 ist, mit einem reaktionsfähigen N-acylierenden Derivat einer Säure der allgemeinen Formel VII
R-C H-CO-OH
I
NH2
(VII)
60
in der R, R1, R2 und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und wobei eine reaktionsfähige Amino- und/oder Hydroxygruppe geschützt sein können, umsetzt und wenn n=1 ist, die Sulfoxid- zur Sulfidverbindung reduziert.
t>5
Ferner kann eine erhaltene Verbindung, in der X Acetoxy ist, verwendet werden zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der X ein heterocyclischer Thiorest ist, durch Umsetzen mit einer Verbindung H - X, in der X ein heterocyclischer Thiorest ist.
Bei dem vorgenannten Verfahren wird ein reaktionsfähiges N-acylierendes Derivat einer Säure der allgemeinen Formel VII verwendet. Die Wahl eines reaktionsfähigen Derivats wird natürlich von der chemischen Natur der Substituenten bei der Säure beeinflusst.
Zweckmässige N-acylierende Derivate sind Säurehalogenide, vorzugsweise das Säurechlorid, oder ein gemischtes Anhydrid, wie Alkoxyameisensäureanhydride.
Gegebenenfalls können die N-acylierenden Derivate einer Säure der allgemeinen Formel VII auch aktivierte Ester sein. Beispiele derartiger aktivierter Ester sind die mit 1-Hydroxy-benztriazol oder N-Hydroxy-succinimid gebildeten Ester, die in situ durch die Umsetzung einer Säure mit einer geeigneten Hydroxyverbindung in Gegenwart eines Carbodiimids, vorzugsweise des Dicyclohexylcarbodiimids, entstehen.
Andere reaktionsfähige N-acylierende Derivate einer Säure der allgemeinen Formel VII sind bei der Reaktion mit Carbodi-imid oder Carbonyldiimidazol in situ gebildeten reaktionsfähigen Zwischenprodukte. Des weiteren sind aus der Literatur bei der Herstellung von halbsynthetischen Penicillinen andere reaktionsfähige acylierende Derivate von Säuren z.B. bei der Kupplung zu 6-APS, bekannt, wie das Säureazid.
Wie erwähnt werden bei dem erfindungsgemässen Verfahren reaktionsfähige Gruppen, wie die Amino- und/oder Hydroxygruppe gegebenenfalls intermediär geschützt. Hierfür können die an sich für diese Zwecke bekannten Schutzgruppen verwendet werden, insbesondere die tert.-Butoxycarbonylgrup-pe.
Beispiele von Aminoschutzgruppen sind auch die an sich für diese Zwecke wohlbekannte protonierte Aminogruppe (NH^), die nach der Acylierung in die freie Aminogruppe durch einfaches Neutralisieren umgewandelt werden kann. Weitere Beispiele sind die tert.-Butyloxycarbonyl-oder die Benzyloxycarbo-nylaminogruppe sowie die substituierten Benzyloxycarbonyl-aminogruppen, die anschliessend durch katalytische Hydrierung in die Aminogruppe umgewandelt werden können. Ferner sind zahlreiche Gruppen als Schutzgruppen brauchbar, die nach der Acylierung durch eine schwachsaure Hydrolyse in die Aminogruppe umgewandelt werden können. Eine alkalische Hydrolyse ist im allgemeinen nicht vorteilhaft, da auch eine Hydrolyse der Estergruppe unter alkalischen Bedingungen stattfindet.
622 801
4
Beispiele von an sich bekannten Aminoschutzgruppen, die anschliessend durch eine schwachsaure Hydrolyse in die Aminogruppe umgewandelt werden können, sind Enamingruppen der allgemeinen Formel IV oder deren tautomere Modifikationen, sowie a-Hydroxyarylidengruppen der allgemeinen Formel V oder deren tautomere Modifikationen:
R
R4-C^°Nn-I
,H
R —C
(IV)
/*\
•C N-
z II i
H
(V)
gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise aufgearbeitet. 4,81 g (= 98 Prozent der Theorie) Rohprodukt, das aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther ausgefällt wird, wird mittels Chromatographie an Siliciumdioxid von 5 geringen Mengen 7-Isobutyloxycarbonyl-p-hydroxyphenyl-acetamido-cephalosporansäure-phthalidester als Verunreinigung gereinigt. Man erhält 2,5 g des gewünschten Esters vom Fp. 126 bis 131° C (Zersetzung).
iov
CHClj max
:3380,3300,1780,1740,1685,1495,1365, 1220,980 cm" K
C2H5-OH max
: 230 nm (e=20860) und 273 nm (e=9170).
Bei den Formelbildern IV und V sind die gestrichelten Linien Wasserstoffbrückenbindungen. Beim Formelbild IV ist R3 ein niederer Alkylrest, R4 entweder ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R3 ein carbocyclischer Ring und R5 ein niederer Alkyl-, niederer Alkoxy- oder ein Arylrest. Bei dem Formelbild V steht Z für den Rest eines substituierten oder nicht substituierten Benzol- oder Naphthalinringes.
Ein Beispiel für eine an sich bekannte Aminoschutzgruppe, die nach der Veresterung in die Aminogruppe umgewandelt werden kann, ist die Azidogruppe. In diesem Fall kann die schliessliche Umwandlung in die Aminogruppe entweder durch eine katalytische Hydrierung oder durch eine elektrolytische Reduktion herbeigeführt werden. Gegebenenfalls kann die Aminogruppe als Nitrogruppe blockiert sein, welche später durch eine Reduktion in die Aminogruppe umgewandelt werden kann.
Das folgende Ausführungsbeispiel erläutert das erfindungs-gemässe Verfahren im einzelnen.
Beispiel
(a) 7-(D-a-tert.-Butyloxycarbonyl-amino-p-hydroxyphe-nyl-acetamido)-cephalosporansäure-phthalidylester
Das gemischte Anhydrid wird aus 2,53 g (9,50 mMol) tert.-Butyloxy-carbonyl-D-p-hydroxyphenyl-glycin, 1,33 ml (9,50 mMol) Triäthylamin und 1,24 ml (9,50 mMol) Isobutylchlorfor-miat bei —10 bis —15° C in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofu-ran und 5 ml Methylenchlorid hergestellt. Nach lOminütigem Rühren bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 4,18 g (9,50 mMol) ACE-Phthalidesterhydrochlorid in 935 ml Methylenchlorid, das 1,33 ml Triäthylamin enthält, innerhalb 5 Minuten auf einmal zugegeben, wobei die Temperatur unter —10° C
15 Ô [(CD3)2SO]: 1,38 (s, 9H, Bu-H), 2,0 (s, 3H, CH2, CO), 3,56 (bs, 2H, S-CH2), 4,6-5,3 (m, ~ 4H, Ca-, C6- und OCH2), 5,7 (m IH, C7-H), 6,6,6,75,7,16 und 7,3 (dd, 4H, p-HO-C6H4), 7,5-8,1 (m, 5H, O-CH-O und Phthalid-H), 9,0 (m, ~ 2H, NH] und 9,32 (s, IH, OH).
2C
Analyse für C31 H3iN3OnS:
C H N
% % %
berechnet: 56,9 4,8 6,4 25 gefunden: 56,1 4,8 6,1
(b)7-(D-a-Amino-p-hydroxyphenyl-acetamido)-cephalo-sporansäure-phthalidylester-trifluoracetat
Die tert.-Butyloxycarbonyl-Schutzgruppe wird aus dem vor-3o stehenden Derivat durch Behandlung mit 98prozentiger wässri-ger Trifluoressigsäure innerhalb 1 Stunde abgespalten. Das gewünschte Trifluoracetat vom Fp. 144 bis 148° C (Zersetzung) wird in 92prozentiger Ausbeute als amorphe Verbindung erhalten.
}C2H5-OH max
: 232 nm (e=20625) und 273 nm (e=8740).
ö [(CD3)2SO]: 2,02 (s, 3H, CH3CO), 3,6 (bs, 2H, S-CH2), 4,7-5,2 (m, ~ 4H, Ca-, C6-, und Q-CH2), 5,8 (m, IH, C7-H), 40 6,75,6,9,7,3 und 7,4 (dd, 4H, p-HO-C6H4), 7,5-8,1 (m, -O-CH-O und Phthalid-H und OH), 8,7 (m, 3H, NH£) und 9,5 (m, NH).
Analyse für C28 H24N3OnSF3 • 2H20:
berechnet: gefunden:
C
H
N
%
%
%
47,8
4,0
6,0
47,8
3,6
5,7
C
Claims (5)
- 622 801PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Estern der Formel I oder deren pharmakologisch verträgliche SäureadditionssalzeR-CH-CO-l nh2-NH \?I I?VS\-C CH,(I)-N\c^C_CH2X
- CO.Oin der R eine Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxy-phenyl-, 2- oder 3-Thienyl oder eine Dihydrophenylgruppe, X eine Acetoxy-, Carbamoyloxy- oder eine heterocyclische Thio-gruppe ist und R1 und R2 Wasserstoff atome oder Methoxygrup-pen bedeuten, vorausgesetzt, dass R keine Phenylgruppe ist, wenn R1 und R2 beide Wasserstoffatome sind und X die Acet-oxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIphthalidylester oder 7-[(D-ct-Aminophenyl-acetamido)-3-(2'-methyl-1 ' ,3 ' ,4' -thiadiazol-5 ' -yl)-thiomethy l]-ceph-3 -em-4-car-bonsäure-phthalidylester.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-(D-a-AminophenyI-acetamido)-cephalosporansäure-5 ' ,6 '-dimeth-oxyphthalidylester oder 7-(D-a-Amino-p-hydroxy-phenyl-acetamido)-cephalosporansäure-5 ' ,6' -dimethoxyphthalidyl-ester.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-[D-a-Aminophenyl-acetamido-3 -(2 ' -methyl-1 ' ,3 ' ,4 ' -thiadiazol-5 ' -yl)-thiomethyI]-ceph-3-em-4-carbonsäure-5',6'-dimethoxy-phthalidylester, 7-[D-a-Aminophenyl-acetamido-3-(l '-me-thyl-l'-H-tetrazol-5'-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäu-re-phthalidylester oder 7-D-a-Aminophenyl-acetamido-3-carbamoyloxy-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidyl-ester.
- 6. Verwendung einer Verbindung der Formel I, in der X Acetoxy ist, die gemäss dem Verfahren von Anspruch 1 erhalten wurde, zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in der X ein heterocyclischer Thiorest ist, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit einer Verbindung der Formel H - X, in der X ein heterocyclischer Thiorest ist, umgesetzt wird.25
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