CH623589A5 - Process for the preparation of cephalosporin esters - Google Patents

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CH623589A5
CH623589A5 CH220575A CH220575A CH623589A5 CH 623589 A5 CH623589 A5 CH 623589A5 CH 220575 A CH220575 A CH 220575A CH 220575 A CH220575 A CH 220575A CH 623589 A5 CH623589 A5 CH 623589A5
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CH
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methyl
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hydroxyphenyl
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Peter Hubert Bentley
John Peter Clayton
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Beecham Group Ltd
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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Estern der allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze
30
R—CH—CO—NH
H H
R -
CH - CO
I
nh2 -
NH-j
0^~
fl «
■Kks^—CH2X
COOH
oder deren reaktionsfähiges veresterungsfähiges Derivat, in der R und X die obgenannten Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
(in)
50
oder deren reaktionsfähiges veresterungsfähiges Derivat, in der Rl und R2 die obengenannten Bedeutungen besitzen, und in der die reaktionsfähigen Amino- und/oder Hydroxygrup-pen intermediär geschützt sein können, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X die (2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thio-, (1-Methyl-(lH)-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)- oder die (lH-l,3,4-Triazol-5-yl)-thiogruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-[(D-a-Aminophenyl-acetamido)-3-(2'-methyl-l',3',4'-thiadia-
55
60
I
NH,
\!
H „
i / \ -c^ NCH.
35
■nXc^c-ch2x
(I)
40
45
co.o.
CQC,
S
in der R eine Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxy-phenyl-, 2- oder 3-Thienyl- oder eine Dihydrophenylgruppe ist, X eine Acetoxy-, Carbamoyloxy- oder eine hetero-cyclische Thiogruppe bedeutet und R1 und R2 für Wasserstoffatome oder Methoxygruppen stehen, vorausgesetzt, dass R keine Phenylgruppe ist, wenn R1 und R2 beide Wasserstoffatome sind und X die Acetoxygruppe ist.
Geeignete Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind anorganische Salze, wie das Sulfat, Nitrat, Phosphat, Borat, sowie die Hydrohalogenide, wie das Hydrochlorid, Hydrobromid und das Hydrojodid, und organiche Salze wie das Acetat, Oxalat, Tartrat, Maleat, Zitrat, Succinat, Benzoat, Acorbat und das Methansulfonat.
3
623 589
Beispiele
N—N N. N >f
-s-O ' -S~IJ -
m
N—N
N—N
O
N—N
~sJ S,
ch2co2h
GH,
N—N
-t0^~
CH-
N—N
N N
Cî^COgH
S-^ s^-JCH2C02H
Vorzugsweise ist der Rest X die (2-Methyl-l,3,4-thiadia-zoI-5-yl)-thio-, die (l-Methyl-(lH)-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thio-, die (2-Methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl)-thio- oder die (1H-1,3,4- 30 Triazol-5-yl) thiogruppe.
Zum Stande der Technik sind die schweizerischen Patentschriften Nr. 577.514 und 587.265 der Anmelderini zu erwähnen, in denen Verfahren zur Herstellung einer grossen Klasse von Lactonestern von Penicillinen und Cephalospori- 3s nen beschrieben werden. Obwohl die nach dem vorliegenden erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen,
R— CH—CO
bei denen X Acetoxy ist, innerhalb des Bereiches der allgemeinen Formeln in den vorgenannten Patenten liegen, werden sie dort nicht im einzelnen genannt. Ferner beziehen sich die Verfahren der vorgenannten Patente nicht auf die Herstellung von Verbindungen die in der 3-Stellung des Cephalosporinkerns heterocyclische Methyl- oder Carba-moyloxymethyl-Substituenten haben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
NH,
oder dessen reaktionsfähiges veresterungsfähiges Derivat, wobei R und X die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
(II)
(II)
50
55
(in)
(ni)
oder dessen reaktionsfähiges veresterungsfähiges Derivat, in der R1 und R2 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, und deren Amino- und/oder Hydroxygruppe intermediär geschützt sein können, umsetzt. Ferner können erhaltene Verbindungen der Formel I, in der X Acetoxy ist, verwendet werden zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in der X ein heterocyclischer Thiorest ist, durch Umsetzung mit einer Verbindung HX in der X ein heterocyclischer Thiorest ist.
60
65
COOH
Unter reaktionsfähigen veresterungsfähigen Derivaten im Hinblick auf die Verbindung der allgemeinen Formeln II und III werden Derivate der Verbindungen II und III verstanden, die beim Reagieren miteinander an einer Reaktion mit der anschliessenden Bildung einer Esterbindung der allgemeinen Formel I teilnehmen. Aus der Literatur sind zahlreiche Verfahren zur Veresterung bekannt. Zum Beispiel kann die vorgenannten Veresterungsaktion dadurch erreicht werden, indem man eine am Stickstoffatom Schutzgruppen tragende Cephalosporansäure der allgemeinen Formel II oder deren Salz mit'einem 3-Halogenphthalid oder einem 3-Halo-gen-5,6-dimethoxyphthalid umsetzt. Beispiele geeigneter Salze sind Alkalimetallsalze, wie die Natrium- und Kaliumsalze, oder ein Trialkylammoniumsalz, wie das Triäthylammonium-salz.
Die a-Aminogruppe in der Seitenkette der Verbindung der allgemeinen Formel I wird vorzugsweise vor der Veresterungsreaktion geschützt. In diesen Fällen sind beliebige, aus der Literatur bei der Synthese von «-Aminobenzyl-peni-
623 589
cillin oder a-Aminobenzyl-cephalosporansäure bekannte Aminoschutzgruppen geeignet, wie die Folgenden genannten.
Beispiele von Aminoschutzgruppen sind auch die an sich für diese Zwecke wohl bekannte protonierte Aminogruppe (NH+s), die nach der Acylierung in die freie Aminogruppe durch einfaches Neutralisieren umgewandelt werden kann. Weitere Beispiele sind die tert.-Butyloxycarbonyl- oder die Benzyloxycarbonylaminogruppe sowie die substituierten Ben-zyloxycarbonylaminogruppen, die anschliessend durch ka-talytische Hydrierung in die Aminogruppe umgewandelt werden können. Ferner sind zahlreiche Gruppen als Schutzgruppen brauchbar, die nach der Acylierung durch eine schwachsaure Hydrolyse in die Aminogruppe umgewandelt werden können. Eine alkalische Hydrolyse ist im allgemeinen nicht vorteilhaft, da auch eine Hydrolyse der Estergruppe unter alkalischen Bedingungen stattfindet.
Beispiele von an sich bekannten Aminoschutzgruppen, die anschliessend durch eine schwachsaure Hydrolyse in die Aminogruppe umgewandelt werden können, sind Enamin-gruppen der allgemeinen Formel IV oder deren tautomere Modifikationen, sowie a-Hydroxyarylidengruppen der allgemeinen Formel V oder deren tautomere Modifikationen:
10
IS
20
25
Acetoxygruppe aus der entsprechenden 3-Acetoxymethyl-Verbindung der allgemeinen Formel I — d. h. = Acetoxy — mittels einer nukleophilen Thiolverbindung hergestellt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(a) 7-D-a-tert.-Butyloxycarbonyl-aminophenyI-acetamido-
3-(2'-methyl-l',3',4'-thiadiazol-5'-yl-thiomethyl)-eeph-3-em-
4-carbonsäure-phthalidylester
3,00 g 7-D-a-tert.-Butyloxycarbonyl-phenylaeetamido-3-(2'-methyl-l',3',4'-thiadiazol-5'-yl-thiomethyl)-eeph-3-em-4-carbonsäure werden bei 0 bis 5 °C in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid gelöst und mit 0,96 ml Triäthylamin behandelt und dann mit 1,62 g Bromphthalimid versetzt, das in 10 ml Dimethylformamid gelöst ist. Nach 30 Minuten bei 0 bis 5 °C und 60 Minuten bei 20 °C wird die Lösung in 800 ml Wasser gegossen. Der feste Niederschlag wird gut mit Wasser gewaschen und in Äthylacetat gelöst. Diese Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Durch Ausfällen mit einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther erhält man den gewünschten Ester als braungelben Feststoff in einer Ausbeute von 2,3 g (= 47 Prozent der Theorie).
Dieser Feststoff wird ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
CH
(IV)
'V /
Nr
(V)
F
I l
H
45
50
Beiden Formelbildern IV und V sind die gestricheltenLinien Wasserstoffbrückenbindungen. Beim Formelbild IV ist Rs 40 ein niederer Alkylrest, R4 entweder ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R3 ein carbocyclischer Ring R5 ein niederer Alkyl-, niedérer Alkoxy- oder ein Arylrest. Bei dem Formelbild V steht Z für den Rest eines substituierten oder nicht substituierten Benzol- oder Naphthalinringes.
Ein Beispiel für eine an sich bekannte Aminoschutz-gruppe, die nach der Veresterung in die Aminogruppe umgewandelt werden kann, ist die Azidogruppe. In diesem Fall kann die schliessliche Umwandlung in die Aminogruppe entweder durch eine katalytische Hydrierung oder durch eine elektrolytisehe Reduktion herbeigeführt werden. Gegebenenfalls kann die Aminogruppe als Nitrogruppe blockiert sein, welche später durch eine Reduktion in die Aminogruppe umgewandelt werden kann.
Bei dem vorgenannten Verfahren kann die Veresterung eine Verschiebung der Doppelbindung in die 2-Stellung des Cephemkerns hervorrufen, wodurch ein Gemisch von 2-Cephem- und 3-Cephem-Isomeren erzeugt wird. Falls dies eintritt, kann dieses Gemisch in das 3-Cephem-Isomere durch Oxidieren des Gemisches in das Sulfoxid mit anschliessender Reduktion überführt werden. Natürlich ist dies ein Stahdardverfahren für die Herstellung von 3-Ce-phemen aus 2-Cephemen, wie z. B. in der GB-PS 1 280 693 beschrieben ist. Eines dieser Verfahren ist die Behandlung mit Triphenylphosphin und Acetylchlorid.
Nach einer Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens können Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X ein heterocyclischer Thiorest ist, durch Ersetzen der
60
65
CHCls: max
3380, 1785 (b), 1700 (Schulter), 1690, 1485,1160, 980 cm-'.
30
C2H5-OH: v max
<5 (CDCU):
228nm <£=18590) und 268nm (£=12620).
1,40 (s, 9H, Bu-H), 2,71 (s, 3H, Thiadia-35 zolyl-CHs), 3,5-4,4 (m, 4H insgesamt,
S-CH2), 4,9 (d), 5,2 (m) und 5,7 (m) (Ca, C6 und Cj-H), 7,3-8,0 (m, Ar-H, O-CH-O und NH).
(b) 7-D-a-Aminophenyl-acetamido-3-(2'-methyI-l',3',4'-thiadiazol-5'-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-phtha-lidylester
1,50 g des tert.-Butoxycarbonyl-Derivats werden 60 Minuten bei 5 bis 10 °C mit 15 ml einer 98prozentigen wässrigen Trifluoressigsäure behandelt. Die Lösung wird dann eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther verrieben, so dass man 1,4 g des im wesentlichen reinen Trifluoracetats erhält.
CHCI3: 3400-2600,1785 (b), 1700 (Schulter), 1675, ' max 1620, 1540, 1190, 1140, 980 cm-1.
C2H5-OH:
max
227nm (£=16690) und 268nm (£=12020).
55
Das Neutralisieren des Trifluoracetats liefert den freien Aminoester.
Beispiel 2
Die im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden unter Verwendung von 3-Brom-5,6-dimethoxyphthalid anstelle von 3-Bromphthalid wiederholt. Man erhält die folgenden Verbindungen.
7-(D-a-Amino-p-hydroxyphenyl-acetamido)-cephalospo-ransäure-5',6'-dimethoxyphthalidylester,
7-[D-a-Aminophenylacetamido-3-(2-methyl-l',3',4'-thia-diazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure-5',6'-di-methoxyphthalidylester.
5
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Beispiel 3
(a) 7-D-a-tert.-Butyloxycarbonyl-aminophenyl-acetamido-3-(l'-methyl-l'-H-tetrazol-5'-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäurephthalidylester
2,4 g (4,1 mMol) des Natriumsalzes der 7-D-a-tert.-Butyloxy-carbonyl-aminophenyl-acetamido-3-(l'-methyl-l'-H-tetrazol-5'-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure werden in 30 ml wasserfreies Dimethylformamid eingerührt und unter Eiskühlung mit 0,85 g (4 mMol) Bromphthalid versetzt. Nach 3 Stunden bei 20 °C wird das Gemisch in 300 ml Eiswasser gegossen. Der Feststoff wird abfiltriert.
Eine Lösung des Feststoffes in Äthylacetat wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Die Ausfällung des Rückstandes aus einem Gemisch von Äthylacetat und Petroläther liefert 2,0 g (= 74 Prozent der Theorie) des gewünschten Esters, der ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird.
eine Hauptzone bei der Biochromatographie: R{ = 0,85 in einem n-Butanol-Äthanol-Wasser-Gemisch.
C2H5-OH:
max
CHCls: max
270nm (e=7750);
3400, 1790, 1740, 1700 (b), 1495, 1165, 980 cm-1.
Gegebenenfalls kann man das Rohprodukt durch Chromatographieren an Siliciumdioxidgel in seine drei Epimeren auftrennen.
(b) 7-D-a-Aminophenyl-acetamido-3-(l'-methyl-l'-H-tetrazol-5'-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthali-dylester
2,5 g (3,6 mMol) des vorstehend genannten tert.-Butyl-oxycarbonyl-Derivats werden 45 Minuten bei 10 °C mit 25 ml Trifluoressigsäure verrührt. Nach dem Abdampfen der Trifluoressigsäure wird der Rückstand mit wasserfreiem Äther verrieben. 2,48 g (= 97 Prozent der Theorie) des rohen Trifluoracetats der gewünschten Verbindung werden abfiltriert und gut mit Äther gewaschen. Das Produkt zeigt
10
15
20
30
Nujol:
V
max Ò (DMSO):
C2H5OH: max
1785, 1680, 1200 cm-1.
3,4-4,1 (m, 2H, C2-H), 3,77 und 3,92 (2s, 3H, Tetrazolyl-CHs), 4,1-4,6 (m, 2H, CH2S), 4,8-6,1 (m, 3H, C6, C7 undCa-H), 7,2-8,2 (m, 10H, Ar-H + OCHO), 8,9 (bs, 3H, NH + s), 9,4-10,0 (m, NH).
270nm (,-=7410).
Beispiel 4
(a) 7-D-a-tert.-Butyloxycarbonyl-aminophenyl-acetamido-3-carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-phthalidyl-ester
2,1 g (4 mMol) Natriumsalz der 7-D-a-tert.-Butyloxy-carbonylaminophenyl-acetamido-3-carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure (vgl. Britische Patentanmeldung Nr. 49 423/74) werden in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und mit 0,84 g (0,39 mMol) Bromphthalid unter Eiskühlung behandelt. Nach 60 Minuten bei 20 °C werden 300 ml Eiswasser zugegeben. Der ausgefallene Nieder-25 schlag wird abfiltriert. Eine Lösung des Niederschlages in Äthylacetat wird mit verdünntem Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen und dann getrocknet und eingedampft. Das Ausfällen des Rückstandes aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Petroläther liefert 1,9 g des gewünschten Esters, der ohne weitere Reinigung verwendet wird.
(b) 7-D-o-Aminophenyl-acetamido-3-carbamoyloxy-methyl-3-cephem-4-carbonsäure-phthalidylester
1,6 g des vorgenannten rohen Esters werden über 40 Minuten mit 15 ml gekühlter Trifluoressigsäure behandelt. 35 Nach Eindampfen und Verreiben mit Äther erhält man 1,5 g der vorgenannten Verbindung als Trifluoracetat. Diese Verbindung zeigt eine Hauptzone bei der Biochromatographie (Rf = 0,75 in n-Butanol-Wasser).
M

Claims (4)

  1. 623 589
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Estern der Formel I oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze
    R CH CO NH
    I
    NH„
    zol-5'-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidyl-ester oder 7-(D-a-Amino-p-hydroxyphenyl-acetamido)-cepha-losporansäure-phthalidylester.
  2. 4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-(D-a-Aminophenyl-aeetamido)-eephalosporansäure-5',6'-dime-thoxyphthalidylester oder 7-(D-a-Amino-p-hydroxyphenyl-acetamido)-cephalosporansäure-5',6'-dimethoxy-phthalidyl-ester.
  3. 5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-[D-a-Aminophenyl-aeetamido-3-(2'-methyl-l',3',4',thiadiazol-5'-yl)-thiometh.yI]-eeph-3-em-4-earbonsäure-5',6'-dimethoxy-phthalidylester, 7-[D-a-Aminophenyl-acetamido-3-(l'-methyl-l'-H-tetrazoI-5'-yl)-thiomethyl}-eeph-3-em-4-eirbonsäure-phthalidylester oder 7-D-a-AminophenyI-aeetamido-3-carba-moyloxy-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure-phthalidylester.
  4. 6. Verwendung einer Verbindung der Formel I, in der X Acetoxy ist, erhalten gemäss dem Verfahren von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie mit einer Verbindung der Formel H — X, in der X ein heterocyclischer Thiorest ist, umgesetzt wird, wobei eine Verbindung der Formel I, in der X ein heterocyclischer Thiorest ist, erhalten wird.
    in der R eine Phenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 3-Chlor-4-hydroxy-phenyl-, 2- oder 3-Thienyl- oder eine Dihydrophenylgruppe ist, X eine Acetoxy-, Carbamoyloxy- oder eine heterocycli-sche Thiogruppe bedeutet und R1 und R2 für Wasserstoffatome oder Methoxygruppen stehen, vorausgesetzt, dass R keine Phenylgruppe ist, wenn R1 und R2 beide Wasserstoffatome sind und X die Acetoxygruppe ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    25
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