CH622802A5

CH622802A5 -

Info

Publication number: CH622802A5
Application number: CH1082275A
Authority: CH
Inventors: Rene Dr Wiederkehr; Hans Dr Bickel
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1975-08-20
Filing date: 1975-08-20
Publication date: 1981-04-30
Also published as: GR61656B; SU719505A3; MY8400030A; PL110983B1; PL108059B1; JPS6152158B2; RO69463A; PL108107B1; AU501362B2; CH622805A5; PT65494A; CH622806A5; FR2321293B1; CY1165A; AT348119B; FI762381A7; SU847923A3; AR215247A1; CS193589B2; SU680650A3

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7ß-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetyl-

amino]-3-R-cephem-4-carbonsäuren (I), worin R Niederalkoxy bedeutet, oder Salzen davon.

Niederalkyl in Niederalkylsulfonylamino enthält bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome und bedeutet z.B. Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl und in erster Linie Methyl. Niederalkylsulfonylamino kann in irgendeiner Stellung des Phenylrestes stehen, nimmt jedoch in erster Linie die 3-Stellung ein.

Niederalkoxy R enthält bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome rad bedeutet z.B. Äthoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy oder Isobutyloxy und in erster Linie Methoxy.

Salze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze, wie Metall- oder Ammoniumsalze, besonders Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wobei in erster Linie aliphatische, cycloaliphatische, cycloaliphatisch-aliphatische und aliphatische primäre, sekundäre oder tertiäre Mono-, Di- oder Polyamine, sowie heterocyclische Basen für die Salzbildung in Frage kommen, wie Niederalkyl-amine, z.B. Triäthylamin, Hydroxyniederalkylamine, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin, oder Tri-(2-hydroxyäthyl)-amin, basische aliphatische Ester von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diäthylamino-äthylester, Niederalkylenamine, z.B. 1-Äthylpiperidin, Cycloalkylamine, z.B. Bicyclohexylamin, oder Benzylamine, z.B. N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, ferner Basen vom Pyridintyp, z.B. Pyridin, Collidin oder Chinolin. Die neuen Verbindungen können ebenfalls Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, z.B. Tri-fluoressigsäure oder 4-Methylphenylsulfonsäure, bilden. Vorzugsweise liegen die neuen Verbindungen in Form ihrer inneren Salze, d. h. in zwitterionischer Form, vor.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindimg weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So sind sie in freier Form oder in Form ihrer Salze bei parenteraler oder insbesondere oraler Verabreichung gegen Mikroorganismen, wie gram-positive Bakterien, z.B. Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes und Diplococcus pneumoniae, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,02 g/kg s. c. oder p. o.), und gram-negative Bakterien, z.B. Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella flexneri, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri und Proteus mirabilis, (z.B. in Mäusen in Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,15 g/kg s. c. oder p. o.), insbesondere auch gegen Penicillin-resistente Bakterien, bei geringer Toxizität wirksam. Diese neuen Verbindungen können deshalb z.B. in Form von antibiotisch wirksamen Präparaten zur Behandlung von entsprechenden Infektionen Verwendung finden.

Aus den deutschen Offenlegungsschriften 2 331 133 und 2 408 698 sind in 3-Stellung substituierte 7ß-Phenylglycyl-amino-3-cephem-4-carbonsäuren bekannt, die im Phenylkern keine Niederalkylsulfonylaminogruppen enthalten.

Die deutschen Offenlegungsschriften 2 422 385 und 2 432 190 führen 3-substituierte 7ß-[2-(Niederalkylsulfonyl-aminophenyl)-glycylamino]-3-cephem-4-carbonsäurenan, welche in 3-Stellung u. a. durch Methyl, Heterocyclylthio-methyl, oder Niederalkanoyloxymethyl substituiert sind.

Die Erfindung betrifft in erster Linie ein Verfahren zur Herstellung von 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-R'-3-cephem-4-carbonsäure, worin R' Methoxy darstellt und ihren Salzen, insbesondere ihren pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salzen und insbesondere ihren inneren Salze.

Die neuen Verbindungen I werden erfindungsgemäss in an sich bekannter Weise hergestellt, indem man in einer 7ß-[D-2-

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Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-hy-droxy-3-cephem-4-carbonsäure (II), worin die D-2-Amino-gruppe gegebenenfalls in geschützter Form und die 4-Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegen, die 3-Hydroxygruppe mit einem Alkylierungsmittel veräthert und, wenn s notwendig, in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte D-2-Aminogruppe in die freie D-2-Aminogruppe und/oder eine geschützte 4-Carboxylgruppe in die freie 4-Carboxylgruppe umwandelt und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene 10 freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

Im obigen Ausgangsmaterial der Formel II ist die 4-Carboxylgruppe in geschützter Form und die D-2-Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorhanden, wobei als Schutzgruppen insbesondere die in der Penicillin- und Cephalo- 15 sporinchemie, sowie in der Peptidchemie verwendeten Reste in Frage kommen.

Die Carboxylgruppe ist üblicherweise in veresterter Form geschützt, wobei eine solche Estergruppierung unter schonenden Bedingungen leicht spaltbar ist. Als geeignete geschützte 20 Carboxylgruppen kommen insbesondere Niederalkoxycarbo-nyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyl-oxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z.B. Adamantyloxycar-bonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls z.B. durch Niederalkyl, insbeson- 25 dere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro,

mono- oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt substituiertes Benzyloxycar-bonyl, z.B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl, oder z.B. wie oben 30 erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benz-hydryloxycarbonyl oder Di-(4-methoxyphenyl)-methoxycarbo-nyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Tri-chloräthoxycarbonyl oder 2-Brom- oder 2-Iodäthoxycarbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbo- 35 nyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl, darstellt, z.B. Phenacyloxycarbonyl, in Frage. Veresterte Carboxylgruppen sind ebenfalls entsprechende Silyloxycarbonyl-, insbesondere organische Silyloxycarbonylgruppen. In diesen enthält das *0 Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B.

Chlor, als Substituenten. Geeignete Silylschutzgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl,

ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl- 45 halogen-silyl, z.B. Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Dinieder-alkyl-halogen-silyl, z.B. Dimethylchlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, insbesondere solche, die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Carboxylgruppen in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials so schützen; d. h. in solchen Gruppen ist ein solches Halogenatom durch die Carbonylgruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.

Bevorzugt als geschützte Carboxylgruppe ist insbesondere gegebenenfalls, z.B. wie erwähnt substituiertes Benzyloxycar- ss bonyl, z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydryloxycarbonyl.

Eine geschützte Aminogruppe kann z.B. in Form einer leicht spaltbaren Acylamino, Triarylmethylamino-, verätherten Mercaptoamino, l-Acyl-2-niederalkylidenamino- oder Silyl- 60 aminogruppe vorliegen.

In einer entsprechenden Acylaminogruppe ist Acyl vorzugsweise der Acylrest eines Kohlensäurehalbesters, wie Nieder-alkoxycarbonyl, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, Polycycloalkoxycarbonyl, z.B. «s Adamantyloxycarbonyl, Arylmethoxycarbonyl, worin Aryl vorzugsweise einen oder zwei, gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, insbesondere tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl,

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Niederalkoxy, wie Methoxy, Hydroxy, Halogen, z.B. Chlor, und/oder Nitro, mono- oder polysubstituierte Phenylreste darstellt, wie gegebenenfalls z.B. wie oben erwähnt, substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitro-benzyloxycarbonyl,

oder z.B. wie oben erwähnt substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B. Benzhydryloxycarbonyl oder Di-(4-methoxy-phenyl)-methoxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxy-carbonyl, z.B. 2,2,2-TrichloräthoxycarbonyI, 2-Bromäthoxy-carbonyl oder 2-Iodäthoxycarbonyl, oder Acylmethoxycarbonyl, insbesondere Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phenacyloxycarbonyl. Acyl in einer Acylaminogruppe kann auch den entsprechenden Rest einer organischen Sulfonsäure darstellen; ein solcher Rest ist insbesondere Arylsulfonyl, worin Aryl einen gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, oder Nitro, substituierten Phenylrest bedeutet, z.B. 4-Methylphenylsulfonyl.

In einer Triarylmethylaminogruppe sind die Arylreste insbesondere gegebenenfalls substituierte Phenylreste; eine entsprechende Gruppe ist in erster Linie Trityl.

Eine verätherte Mercaptogruppe in einer mit einem solchen Rest geschützten Aminogruppe ist in erster Linie Arylthio oder Arylniederalkylthio, worin Aryl insbesondere gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituiertes Phenyl ist. Eine entsprechende Amino-schutzgruppe ist z.B. 4-Nitrophenylthio.

In einem als Aminoschutzgruppe verwendbaren l-Acyl-2-niederalkylidenrest ist Acyl vorzugsweise der entsprechende Rest einer Niederalkancarbonsäure, einer gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituierten Benzoesäure oder eines Kohlensäurehalbesters, wie eines Kohlensäure-niederalkylhalbesters. Entsprechende Schutzgruppen sind in erster Linie l-Niederalkanoyl-2-propyliden, z.B. l-Acetyl-2-propyliden, oder l-Niederalkoxycarbonyl-2-propyliden, z.B. l-äthoxycarbonyl-2-propyliden.

Eine Silylaminogruppe ist in erster Linie eine organische Silylaminogruppe, worin das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, und/oder Halogen, z.B. Chlor, als Substituenten enthält. Entsprechende Silylgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butyl-silyl, Niederalkoxy-niederalkyl-halogen-silyl, z.B. Methoxy-methyl-chlor-silyl, oder Di-niederalkyl-halogen-silyl, z.B. Dimethyl-chlor-silyl. Dabei können Silylschutzgruppen, insbesondere solche, die ein Halogenatom als Substituenten aufweisen, gleichzeitig die Aminogruppe in zwei verschiedenen Molekülen des Ausgangsmaterials schützen; d. h. in solchen Gruppen ist das Halogenatom durch die Aminogruppe eines weiteren Ausgangsmaterialmoleküls ausgetauscht.

Die 2-Aminogruppe im Ausgangsmaterial II kann auch in protonierter Form geschützt werden; als Anionen kommen in erster Linie diejenigen von starken anorganischen Säuren, wie von Halogenwasserstoffsäuren, z.B. das Chlor- oder Brom-anion, in Frage.

Bevorzugt als Aminoschutzgruppen sind die Acylreste von Kohlensäurehalbestern, insbesondere tert.-Niederalkoxycarbo-nyl, gegebenenfalls, z.B. wie angegeben substituiertes Benzyloxycarbonyl oder Diphenylmethoxycarbonyl, oder 2-Halogen-niederalkoxycarbonyl.

Das Ausgangsmaterial II liegt vorzugsweise in der angegebenen 3-Hydroxy-3-cephem-Form vor, kann jedoch auch in der entsprechenden tautomeren Cephem-3-on-Form eingesetzt werden.

Die Umwandlung der Hydroxygruppe in einem Ausgangsmaterial der Formel II in Niederalkoxy R kann durch Veräthe-

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rung mit einem Niederalkylrest in an sich bekannter Weise vorgenommen werden. So kann man das Ausgangsmaterial z.B. mit einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan, Diazo-äthan oder Diazo-n-butan, umsetzen. Ein solches Reagens wird in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls substituierten, z.B. Halogen, wie Chlor enthaltenden aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, oder eines Lösungsmittelgemisches, und je nach Diazo-reagens unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, ferner, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre zur Anwendung gebracht.

Ferner kann man ein Ausgangsmaterial II durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Niederalkanols in eine Verbindung I, worin R für Niederalkoxy steht, umwandeln. Geeignete Ester sind in erster Linie solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff- oder Jodwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure oder Halogen-schwefelsäuren, z.B. Fluorschwefelsäure, oder starken organischen Sulfonsäuren, wie gegebenenfalls z.B. durch Halogen, wie Fluor, substituierten Niederalkansulfonsäuren, oder aromatischen Sulfonsäuren, wie z.B. gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Brom, und/oder Nitro substituierten Benzolsulfonsäuren, z.B. Methansulfon-, Trifluormethansulfon- oder p-Toluolsulfonsäure. Diese Rea-gentien, insbesondere Di-niederalkylsulfate, wie Dimethylsul-fat, ferner Niederalkylfluorsulfate, z.B. Methyl-fluorsulfat, oder gegebenenfalls Halogen-substituierte Methansulfonsäure-niederalkylester, z.B. Trifluormethansulfonsäuremethylester, werden üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines gegebenenfalls, z.B. Halogen-, wie Chlor-substituierten aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoffs, z.B. Methylenchlorid, eines Äthers, wie Dioxan oderTetrahydrofuran, oder eines Niederalkanols, wie Methanol, oder eines Lösungsmittelgemisches verwendet. Dabei wendet man vorzugsweise geeignete Kondensationsmittel, wie Alkalimetallcarbonate oder -hydrogencarbonate, z.B.

Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat (üblicherweise zusammen mit einem Sulfat), oder organische Basen, wie, vorzugsweise sterische gehinderte, Triniederalkyl-amine, z.B. N,N-Di-isopropyl-N-äthyl-amin (üblicherweise zusammen mit Niederalkylhalogensulfaten oder gegebenenfalls Halogen-substituiertenMethansulfonsäure-niederalkylestern) an, wobei unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, z.B. bei Temperaturen von etwa -20°C bis etwa 50°C und, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre gearbeitet wird.

Die Umwandlung eines Ausgangsmaterials II in eine Verbindung I, worin R für Niederalkoxy steht, kann auch durch Behandeln mit einer am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei Niederalkoxygruppen enthaltenden Verbindung, d. h. mit einem entsprechenden Acetal oder Orthoester, in Gegenwart eines sauren Mittels durchgeführt werden. So kann man z.B. gem-Niederalkoxynieder-alkane, wie 2,2-Dimethoxypropan, in Gegenwart einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Methaynol, oder eines Diniederalkyl- oder Niederalkylensulf-oxids, z.B. Dimethylsulfoxid, oder Orthoameisensäure-trinie-deralkylester, z.B. Orthoameisensäure-triäthylester, in Gegenwart einer starken Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure, und eines geeigneten Lösungsmittels, wie eines Niederalkanols, z.B. Äthanol, oder eines Äthers, z.B. Dioxan, als Verätherungsmittel verwenden.

Verbindungen I, worin R Niederalkoxy bedeutet, können ebenfalls erhalten werden, wenn man Ausgangsstoffe II mit Triniederalkyl-oxoniumsalzen, sowie Diniederalkoxycarbeni-umsalzen oder Diniederalkylhaloniumsalzen, worin Halonium insbesondere Bromonium ist, insbesondere entsprechenden Salzen mit komplexen, fluorhaltigen Säuren, wie den entsprechenden Tetrafluorboraten, Hexafluorphosphaten, Hexafluor-antimonaten oder Hexachlorantimonaten umsetzt. Solche Reagentien sind z.B. Trimethyloxonium- oder Triäthyloxoni-umhexafluorantimonat, -hexachlorantimonat, -hexafluorphos-phat oder -tetrafluorborat, Dimethoxycarbeniumhexafluor-phosphat oder Dimethylbromonium-hexafluorantimonat. Man verwendet diese Verätherungsmittel vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther oder einem haloge-merten Kohlenwasserstoff, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, oder in einem Gemisch davon,wenn notwendig, in Gegenwart einer Base, wie einer organischen Base z.B. eines, vorzugsweise sterisch gehinderten, Trinieder-alkylamins, z.B. N,N-Diisopropyl-N-äthyl-amin, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erwärmen, z.B. bei etwa -20°C bis etwa 50°C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre.

Die Verätherung der Enol-Hydroxygruppe in einem Ausgängsmaterial II kann auch durch Behandeln mit einer 3-substituierten 1-Niederalkyl-triazenverbindung durchgeführt werden, wobei der Substituent des 3-Stickstoffatoms einen, über ein Kohlenstoffatom gebundenen organischen Rest, vorzugsweise einen carbocyclischen Arylrest, wie einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, z.B. Niederalkylphenyl, wie 4-Methylphenyl bedeutet. Solche Triazenverbindungen sind 3-Aryl-l-niederalkyl-triazene, z.B. 3-(4-Methylphenyl)-1-methyl-triazen. Diese Reagentien werden üblicherweise in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoffen oder Äthern, z.B. Benzol, oder Lösungsmittelgemischen, und unter Kühlen, bei Raumtemperatur und vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. bei etwa 20°C bis etwa 100°C, wenn notwendig, in einem geschlossenen Gefäss und/oder in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre verwendet.

Das Ausgangsmaterial II kann beispielsweise durch Acylie-ren der Aminogruppe in einer 7 ß-Amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure (V), worin die Carboxylgruppe in geschützter Form, insbesondere in veresterter Form vorliegt, mit dem D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetyl-Rest hergestellt werden. Die Acylierung kann z.B. nach der unten beschriebenen Methode erfolgen, wobei die Aminogruppe des Acylierungsmittels gegebenenfalls in geschützter Form vorliegt. Die Hydroxygruppe der Enolgruppierung kann, z.B. durch Behandeln mit einem organischen Sulfonsäure-halogenid, z.B. -chlorid, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie Triäthylamin, oder von Dimethylformamid und Propylen-oxid, in die Sulfonyloxygruppe übergeführt werden.

Das Ausgangsmaterial II kann bei der im folgenden beschriebenen basischen Ringschlussreaktion einer 2-[d-[-D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)acetylamino]-4-Ro-thio-2-oxo-l-azetidinyl]-3-hydroxy-crotonsäure XVII, worin die Carboxyl- und die 2-Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, entstehen.

In einem Ausgangsmaterial XVII, in welchem die Carboxyl-und Aminogruppe in an sich bekannter Weise, z.B. wie oben beschrieben, geschützt sein können, ist eine Abgangsgruppe Ro beispielsweise eine Gruppe — S—Rg, eine mit dem Schwefelatom an den Thioschwefel gebundene Gruppe — SO2—RJ oder eine Gruppe — S—SO2—R£.

In der Gruppe — S —R= ist R^ ein gegebenenfalls substituierter mono- oder bicyclischer heterocyclischer Rest aromatischen Charakters, der mindestens ein Ringstickstoffatom und gegebenenfalls ein weiteres Ringheteroatom, wie Sauerstoff

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oder Schwefel aufweist, und der mit einem seiner Ringkohlenstoffatome, das mit einem Ringstickstoffatom durch eine Doppelbindung verbunden ist, an den Thioschwefel gebunden ist. Solche Reste können gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder Äthyl, Niederalkoxy, wie Methoxy oder Äthoxy, Halogen, wie Fluor oder Chlor, oder Aryl, wie Phe-nyl, substituiert sein.

Solche Reste R* sind z.B. monocyclische fünfgliedrige thia-diazacyclische, thiatriazacyclische, oxadiazacylische oder oxa-triazacyclische Reste aromatischen Charakters, insbesondere aber monocyclische fünfgliedrige diazacyclische, oxazacyclische und thiazacyclische Reste aromatischen Charakters, oder in erster Linie die entsprechenden benzdiazacyclischen, benzoxa-zacyclischen oder benzthiazacyclischen Reste, worin der hete-rocyclische Teil fünfgliedrig ist und aromatischen Charakter aufweist, wobei in solchen Resten ein substituierbares Ringstickstoffatom gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, substituiert sein kann. Repräsentativ für solche Gruppen sind l-Methyl-2-imidazolyl, 2-Thiazolyl, 1,3,4-Thiadiazol-2-yl, l,3,4,5-Thiatriazol-2-yl, 2-Oxazolyl, l,3,4-Oxadiazol-2-yl, l,3,4,5-Oxatriazol-2-yl, 2-Chinolinyl, l-Methyl-2-benzimi-dazolyl, 2-Benzoxazolyl und insbesondere 2-Benzthiazolyl.

Eine Gruppe R;î kann auch den Acylrest einer organischen Carbon- oder Thiocarbonsäure darstellen und ein gegebenenfalls substituierter, aliphatischer, cycloaliphatischer, araliphati-scher, aromatischer oder heteroacyclischer Acyl- oder Thio-acylrest sein. Solche Reste sind u. a. Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, Niederthioalkanoyl, z.B. Thioacetyl oder Thiopropionyl, Cycloalkylcarbonyl, z.B. Cyclohexylcar-bonyl, Cycloalkylthiocarbonyl, z.B. Cyclohexylthiocarbonyl, Benzoyl, Thiobenzoyl, Naphthoyl, Natphylthiocarbonyl, Pyri-doyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridoyl, Thenoyl, z.B. 2- oder 3-Thenoyl, Furoyl, z.B. 2- oder 3-Furoyl, oder Pyridylthiocarbo-nyl, z.B. 2-, 3- oder 4-Pyridylthiocarbonyl, oder entsprechende substituierte, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, Halogen, wie Fluor oder Chlor, Niederalkoxy, wie Methoxy, Aryl, wie Phe-nyl, oder Aryloxy, wie Phenyloxy, mono- oder polysubstituierte Acyl- oder Thioacylgruppen.

In den Gruppen — SO2—R£ ist Rl; ein gegebenenfalls substituierter, insbesondere aliphatischer, cycloaliphatischer, aliphatischer oder aromatischer, Kohlenwasserstoffrest. Geeignete Gruppen RJ; sind beispielsweise gegebenenfalls substituierte, wie durch Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, z.B. Phenyl, oder Aryloxy, z.B. Phenyloxy, mono- oder polysubstituiertes Alkyl, insbesondere Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl oder Butyl, Alkenyl, wie Nie-deralkenyl, z.B. Allyl oder Butenyl, Cycloalkyl, wie Cyclopen-tyl oder Cyclohexyl, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom, Aryl, z.B. Phenyl, Aryloxy, z.B. Phenyloxy, oder Nitro, mono- oder polysubstituiertes Naph-thyl oder insbesondere Phenyl, wie Phenyl, 2-, 3- oder bevorzugt 4-Tolyl, 2-, 3- oder bevorzugt 4-Methoxyphenyl, 2-, 3-oder 4-Chlorphenyl, 4-Bi-phenylyl, 4-Phenyloxyphenyl, 4-Nitrophenyl oder 1- oder 2-Naphthyl.

Für die Ringschlussreaktion geeignete Basen sind insbesondere starke organische oder anorganische Basen. Hervorzuheben sind insbesondere bicyclische Amidine, wie entsprechende Diazabicycloalkene, z.B. l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en oder l,5-Diazabicyclo[5.4.0]-undec-5-en, ferner substituierte, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl, mehrfach substituierte Guani-dine, wie Tetramethylguanidin, ferner Metallbasen, wie Alkali-metall-, z.B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydride, -amide oder -alkoholate, insbesondere -niederalkanolate, z.B. Natriumhydrid, Lithiumdiniederalkylamide, wie Lithiumdiisopro-pylamid, oder Kalium -niederalkanolate, wie Kalium-tert.-butylat. Ausgangsstoffe X, worin die Carboxylgruppe in Form einer Halogencarbonyl-, z.B. Chlorcarbonylgruppe, vorliegt,

können auch durch Behandeln mit einer tertiären organischen Stickstoffbase, z.B. einem Triniederalkylamin, wie Triäthyl-amin, cyclisiert werden, wobei in Gegenwart eines Alkohols, wie eines geeigneten Niederalkanols, z.B. tert.-Butanol, der entsprechende Ester einer Verbindung I erhalten werden kann.

Die erfindungsgemässe Reaktion wird in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, beispielsweise in einem gegebenenfalls halogenierten, z.B. chlorierten, aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol oder Methylenchlorid, einem Äther, wie einem Diniederalkyläther, z.B. Diäthyläther, einem Diniederalkoxyniederalkan, wie Dimethoxyäthan, oder einem cyclischen Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder auch einem Niederalkanol, z.B. Methanol, Äthanol oder tert.-Butanol, oder in einem Gemisch davon, bei Raumtemperatur oder, wenn notwendig, unter leichtem Erwärmen, z.B. bis auf etwa 50°C, und gewünschtenfalls in einer Inertgas-, wie Stickstoffatmosphäre durchgeführt.

Bei Behandlung eines Ausgangsmaterials XVII, worin Ro eine Gruppe — S—R?„ z.B. den 2-Benzthiazolylthiorest, bedeutet, mit einer der genannten Basen, z.B. mit 1,5-Diazabi-cyclo[5.4.0]undec-5-en, kann durch Zusatz einer Sulfinsäure der Formel H—SO2—R£, z.B. von p-Toluolsulfinsäure, die Ausbeute erhöht werden.

In der Ringschlussreaktion kann man je nach Ausgangsmaterial und Reaktionsbedingungen eine einheitliche 3-Cephem-verbindung oder ein Gemisch davon mit der entsprechenden 2-Cephem-verbindung erhalten. Erhaltene Gemische können in an sich bekannter Weise mit Hilfe von Trennverfahren, z.B. durch Adsorption und fraktionierte Elution, inkl. Chromatographie (Säuren-, Papier- oder Plattenchromatographie) unter Verwendung von geeigneten Adsorptionsmitteln, wie Silikagel oder Aluminiumoxid, und Elutionsmitteln, ferner durch fraktioniertes Kristallisieren, Lösungsmittelverteilung, etc. aufgetrennt werden.

Die Ausgangsstoffe XVII können z.B. erhalten werden, indem man eine 6-Acylamino-2,2-dimethyl-penam-3-carbon-säure XI, worin Acyl einen D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonyl-amino)-acetylrest, wobei die Aminogruppe vorzugsweise in geschützter Form vorliegt, oder irgendeinen anderen abspaltbaren Acylrest einer organischen Carbonsäure darstellt, wobei in einem solchen gegebenenfalls vorhandene funktionelle Gruppen vorzugsweise in geschützter Form vorliegen, und worin die Carboxylgruppe in geschützter Form vorhanden ist, in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Percarbonsäure, wie 3-Chlorperbenzoesäure, in das entsprechende 1-Oxid umwandelt. Durch Umsetzen mit einem Mer-captan der Formel HS—Rj (XII), mit einer Sulfinsäure der Formel H—SO2—RJ; (XIII) oder einem entsprechenden Cyanid der Formel NsC-SO2RS (XIV), letzteres vorzugsweise in Gegenwart eines quaternären Ammoniumhalogenids, oder mit einer Thiosulfonsäure der Formel HS—SO2—R£ (XV) erhält man aus dem obigen 1-Oxid eine 2-(3-Acylamino-4-Ro-thio-2-oxo-l-azetidinyl)-3-methyl-3-butensäure XVI, worin Ro einen Rest — S—R^, — SO2 — RJ; oder — S —SO2—RJ darstellt. Verbindungen XVI, worin Ro einen Rest — SO2—RS oder — S—SO2—RS bedeutet, kann man ebenfalls erhalten, wenn man eine Verbindung XVI, worin Ro für einen Rest R5 steht, mit einem entsprechenden Schwermetallsulfinat oder Schwerme-tallthiosulfinat umsetzt, worin als Schwermetalle z.B. ein- oder zweiwertige Kationen von Kupfer, Quecksilber, Silber oder Zinn bevorzugt sind. Diese Schwermetallsalzreagentien können gegebenenfalls in situ aus den entsprechenden Sulfin- bzw. Thiosulfonsäuren oder leichtlöslichen Salzen davon durch Umsetzen mit einem geeigneten Schwermetallsalz, wie Kupfer-II-sulfat, Quecksilber-II-diacetat, Silbernitrat oder Zinn-II-chlorid gebildet werden.

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In einer 3-Butensäure-VerbindungXVI, worin die Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegt, wird die endständige Vinylengruppierung oxidativ, vorzugsweise durch Behandeln mit Ozon in das entsprechende Ozonid übergeführt, und dieses gleichzeitig oder nachträglich durch Umsetzen mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie einem Alkalimetall-, z.B. Natriumhydrogensulfit, einem Diniederalkylsulfid, z.B. Dime-thylsulfid, einem Phosphin, z.B. Triphenylphosphin, oder Tetracyanäthylen, abgebaut. Man erhält so eine 2-(3-Acyl-amino-4-Ro-thio-2-oxo-l-azetidinyl)-3-hydroxy-crotonsäure (XVIII), worin die Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegt, und Ro die oben gegebene Bedeutung hat.

Falls notwendig, kann auf irgendeiner geeigneten Stufe der Herstellung eines Ausgangsmaterials XVII eine von D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylamino-phenyl)-acetyl verschiedene Acylgruppe, z.B. durch Behandeln mit Phosphorpenta-chlorid in Gegenwart von Pyridin, gefolgt von Methanol und gegebenenfalls von Wasser, abgespalten und die freie Aminogruppe eines so erhältlichen Zwischenproduktes durch Behandeln mit der entsprechenden Säure oder einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem vorzugsweise gemischten Anhydrid, z.B. dem Chlorid, davon mit dem D-2-Amino-2-(niederalkyl-sulfonylamino-phenyl)-acetyl-rest, worin Amino vorzugsweise in geschützter Form vorliegt, acyliert werden. Ferner kann man auf den geeigneten Stufen einen Rest Ro in einen anderen Rest Ro umwandeln und/oder eine in freier oder geschützter Form vorliegende Gruppe in eine geschützte bzw. freie oder andere geschützte Form überführen.

In den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen I werden geschützte Carboxyl- und/oder Aminogruppen in an sich bekannter Weise, wie mittels Solvolyse, inkl. Hydrolyse, Alko-holyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, inkl. Hydroge-nolyse oder chemische Reaktion, gegebenenfalls gleichzeitig freigesetzt.

So kann man z.B. eine tert.-Niederalkoxycarbonyl-, Polycycloalkoxycarbonyl- oder Diphenylmethoxycarbonylgruppe durch Behandeln mit einem geeigneten sauren Mittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, in die freie Carboxylgruppe überführen. Eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylgruppe kann z.B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators freigesetzt werden. Ferner kann man bestimmt substituierte Benzyloxycarbonylgruppen, wie 4-Nitrobenzyl-oxycarbonyl, auch mittels chemischer Reduktion, z.B. durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit, oder mit einem reduzierenden Metall, z.B. Zink, oder Metallsalz, wie einem Chrom-II-salz, z.B. Chrom-H-chlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer Säure, in erster Linie Essig-, sowie Ameisensäure, oder eines Alkohols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, in die freie Carboxylgruppe überführen. Durch Behandeln mit einem reduzierenden Metall oder Metallsalz, wie oben beschrieben, kann man auch eine 2-Halogen-niederaIkoxycarbonylgruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Iodniederalkoxycarbonylgruppe) oder eine Acylmeth-oxycarbonylgruppe in die freie Carboxylgruppe umwandeln, wobei eine Aroylmethoxycarbonylgruppe ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid gespalten werden kann. Eine z.B. durch Silylierung geschützte Carboxylgruppe kann in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden. Analog kann auch eine durch Umsetzen mit einer organischen Phos-

phorhalogenidverbindung geschützte Carboxylgruppe durch Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.

Eine geschützte Aminogruppe wird in an sich bekannter Weise, z.B. mittels Solvolyse oder Reduktion, freigesetzt. Eine 2-Halogen-niederalkoxycarbonylaminogruppe (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Brom-niederalkoxycarbonylgruppe in eine 2-Jod-niederalkoxycarbonylgruppe), eine Acylmeth-oxycarbonylaminogruppe oder z.B. eine 4-Nitrobenzyloxycar-bonylaminogruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart von wässriger Essigsäure, eine Aroylmethoxycarbonyl-aminogruppe auch durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagens, wie Natriumthiophenolat, und eine 4-Nitro-benzyloxycarbonylaminogruppe auch durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit, eine Diphenylmethoxycarbonylamino-, tert.-Niederalkoxy-carbonylamino- oder Polycycloalkoxycarbonylaminogruppe durch Behandeln z.B. mit Ameisen- oder Trifluoressigsäure, eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxycarbonylamino-gruppe z.B. mittels Hydrogenolyse durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, eine Aryl- oder Arylniederallcylthio-aminogruppe z.B. durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagens, wie schwefliger Säure, eine Arylsulfonylaminogruppe z.B. mittels elektrolytischer Reduktion, eine l-Acyl-2-nieder-alkylidenaminograppe oder eine Triarylmethylgruppe z.B. durch Behandeln mit wässriger Mineralsäure, und eine mit einer organischen Silylgruppe geschützte Aminogruppe z.B. mittels Hydrolyse oder Alkoholyse freigesetzt werden.

Salze der neuen Verbindungen I können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Äthyl-capronsäure, oder mit Ammoniak oder einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stö-chiometrische Mengen oder nur einen kleinen Überschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer Säure oder einem geeigneten Anionenaustauschreagens. Innere Salze können z.B. durch Neutralisieren, z.B. von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B. mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit flüssigen Ionenaustauschern gebildet werden.

Erhaltene Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B. durch Behandeln mit geeigneten Säuren, und Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den eingangs als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteralen Verabreichung eignen. So verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Manni-tol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellu-lose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrro-

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lidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe und Süssmittel. Ferner kann man die neuen pharmakologisch wirksamen Verbindungen in Form von injizierbaren, z.B. intravenös verabreichbaren Präparaten oder von Infusionslösungen verwenden. Solche Lösungen sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthalten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz-und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dargier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes. Die Einzeldosis für einen Warmblüter von etwa 70 kg Gewicht beträgt zwischen 0,1 und 0,75 g, die Tagesdosis zwischen 0,2 und 1,0 g.

Im Zusammenhang mit der vorliegenden Beschreibung enthalten mit «nieder» bezeichnete organische Reste, sofern nicht ausdrücklich definiert, bis zu 7, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung; Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

a) Eine Lösung von 400 mg (0,462 mMol) 2-{4-(p-Toluol-sulfonylthio)-3-[D-2-tert.-butyloxycarbonylamino-2-(3-me-thylsuIfonylamino-phenyl)-acetylamino]-2-oxoazetidin-l-yl}-3-hydroxy-crotonsäure-diphenylmethylesterin 3 ml 1,2-Di-methoxyäthan wird unter Stickstoffatmosphäre mit 0,12 ml Bis-trimethylsilyl-acetamid (0,508 mMol) versetzt und während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird vollständig eingeengt und der ölige Rückstand während einer Stunde am Hochvakuum getrocknet. Das silylierte Rohprodukt wird in 3 ml getrocknetem 1,2-Dimethoxyäthan aufgenommen und nach Abkühlen auf 0°C mit 0,075 ml (0,508 mMol) l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en versetzt. Nach 6 Stunden Reaktionsdauer bei 0°C unter einer Stickstoffatmosphäre wird mit 0,3 ml Essigsäure versetzt und mit Methylenchlorid verdünnt. Die Methylenchloridlösung wird nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure, Wasser und verdünnter Bicarbonatlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und am Hochvakuum getrocknet.

Man erhält den rohen 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonyl-amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester. Die Lösung des Rohproduktes in Chloroform wird bei 0°C mit einem Überschuss einer ätherischen Diazomethanlösung versetzt und 5 Minuten bei 0°C stehen gelassen. Anschliessend wird vollständig eingeengt und der ölige Rückstand auf Silika-gel-Dickschichtplatten chromatographiert (Toluol-Äthylacetat 3:1). Man erhält den 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester; Rf-Wert —0,21 (Silikagel; Toluol-Aceton 3:1); Schmelzpunkt 127-130°C (aus Äther-Petroläther 1:1); IR-Spektrum (in CH2CI2): 3430, 1787, 1720,1705,1492,1160 cnrh

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: Eine auf —150 C gekühlte Lösung von 41,33g(0,13 Mol)

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D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-essigsäure und 16,7 ml (0,12 mMol) Triäthylamin in 300 ml Tetrahydrofuran wird mit 16,5 ml (0,12 Mol) Chlor-ameisensäure-isobutylester versetzt und 30 Minuten bei -10°C gerührt. Anschliessend wird eine Lösung von 21,6 g (0,10 Mol) 6-Amino-penicillansäure und 15,4 ml (0,11 Mol) Triäthylamin in 300 ml Tetrahydrofuran/Wasser 2:1 zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0°C und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei der pH-Wert durch Zugabe von Triäthylamin bei ca. 6,9 konstant gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird bei 5°C mit Phosphorsäure auf pH 2,0 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit je 500 ml Äthylacetat extrahiert, die organische Phase mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die in Form eines hellgelben Schaumes erhaltene rohe 6ß-[D-2-tert.-Butyloxy-carbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetyl-amino]-2,2-dimethyl-penam-4d-carbonsäure hat im Dünn-schichtchromatogramm den Rf-Wert 0,60 (Silikagel; Äthylace-tat/n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/Wasser 42:21:21:6:10).

b) Eine Lösung von 67,84 g roher 6ß-[D-2-tert.-Butyloxy-carbonylamino-2-(3-methylsulfonyIamino-phenyl)-acetyl-amino]-2,2-dimethyl-penam-4a-carbonsäure in 100 ml Eisessig wird innerhalb 10 Minuten mit 21,6 ml 30%igem Wasserstoffperoxyd (0,25 Mol) versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 2 Liter Eiswasser gegossen, das in Form eines voluminösen Niederschlages erhaltene 6ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonyl-amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-2,2-di-methyl-penam-4a-carbonsäure-l-oxid abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Durch Extraktion des Filtrâtes mit Äthylacetat können weitere Mengen rohes 6 ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfo~ nylamino-phenyl)-acetylamino]-2,2-dimethyl-penam-4a-car-bonsäure-1-oxid erhalten werden. Dünnschichtchromato-gramm (Silikagel: Äthylacetat-n-Butanol/Pyridin/Essigsäure/ Wasser 42:21:21:6:10) Rf-Wert -0,30.

c) Eine Mischung von 87 g (ca. 0,12 Mol) rohem 6ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phe-nyl)-acetylamino]-2,2-dimethyl-penam-4a-carbonsäure-l-oxid in 380 ml Dioxan wird mit einer Lösung von 32,9 g (0,18 Mol) Diphenyldiazomethan in 130 ml Dioxan versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 5 ml Eisessig wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther digeriert, der Petrolätherextrakt verworfen und der Rückstand, 6ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-2,2-dimethyl-pe-nam-4a-carbonsäure-diphenylmethylester-1 -oxid, als amorphes Pulver sioliert; IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3450, 3430, 1798, 1750,1725,1697, 1510, 1390 und 1155 cm-1; Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert ~0,22, (Silikagel; Toluol/Essigester 3:1).

d) Eine Mischung von 12,8 g (17,7 Mol) 6ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-2,2-dimethyl-penam-4a-carbonsäure-diphenyl-methylester-1-oxid und 3,26 g (19,5 mMol) Mercaptobenzthia-zol in 170 ml Toluol wird 3 Stunden in einer Rückflussapparatur mit Wasserabscheider gekocht und anschliessend eingedampft. Der Rückstand wird an Silikagel mit Toluol/Äthylacetat 3:1 als Eluiermittel chromatographiert und ergibt den amorphen 2-{4-(Benzthiazol-2-yldithio)-3-[a-tert.-butyloxycarbonyl-amino-a-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-2-oxo-azetidin- l-yl}-3 -methylenbuttersäure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert —0,38 (Silikagel: Toluol/Essigester 3:1).

e) Eine Lösung von 2,62 g (3,0 mMol) 2-{4-(Benzthiazol-2-ylthio)-3-[2-tert.-butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonyl-amino-phenyl)-acetylamino]-2-oxoazetidin-l-yl}-3-methylen-

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buttersäure-diphenylmethylester in 30 ml Aceton/Wasser 9:1 wird bei 0°C mit 0,868 g (3,46 mMol) Silbertoluolsulfinat versetzt und 1 Stunde im Eisbad gerührt. Vom ausgefallenen Niederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird in Toluol aufgenommen und mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und ergibt nach dem Eindampfen den amorphen 2{4-(p-Toluolsulfonylthio)~3-[2-tert.-butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-2-oxoazetidin-

1-yl}-3-methylbuttersäure-diphenylmethylester, Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert ~0,33 (Silikagel; Toluol/ Äthylacetat 3:1); IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3440, 3430, 1785,1752, 1722,1620,1510, 1390 und 1160 cm"1.

f) In eine auf -70°C gekühlte Lösung von 2,59 g (3,0 mMol)

2-{4-(p-ToluolsuIfonylthio)-3-[2-tert.-butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylamino]-2-oxoazetidin-l-yl}-3-methylen-buttersäure-diphenylmethylester in 230 ml Methylenchlorid wird während 7 Minuten ein Ozon/Sauerstoff-Strom (0,5 mMol Ozon pro Minute) eingeleitet. Nach Zugabe von 1 ml Dimethylsulfid wird die Lösung 1 Stande ohne Kühlung weitergerührt, dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, 2-{4-(p-Toluolsulfonylthio)-3-[D-2-tert.-butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-2-oxoazetidin-l-yl}-3-hydroxycrotonsäure-di-phenylmethylester, fällt als amorphes Pulver an: IR-Spektrum (Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3430,1785, 1720,1680,1665 (Schulter), 1620, 1385 und 1160 cm-1; Dünnschichtchromatogramm: Rf-Wert —0,56 (Silikagel; Toluol/Äthylacetat 1:1).

Beispiel 2

Eine Lösung von 709 mg (1 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxy-carbonylamino-2-(3-methylsulfonylaimno-phenyl)-acetyl-amino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester und 200 mg l-Methyl-3-(4-methylphenyl)-triazen in 50 ml Benzol wird während 2 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand an der 30fachen Menge Silikagel mit Toluol-Äthylacetat 3:1 als Eluiermittel gereinigt. Man erhält den 7ß-[D-2-tert.-Butyloxy-carbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylami-no]-2-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester; Ultraviolettabsorptionsspektrum (in Äthanol): Xmax= 265 nm (e = 6900): Infrarotabsorptionsspektrum (in Methylenchlorid): charakteristische Banden bei 3420,1787,1720,1705, 1492 und 1160 cm-1.

Beispiel 3

Ein Gemisch von 230 mg (0,325 mMol) des rohen 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phe-nyl)-acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphe-nylmethylester und 20 ml Aceton wird mit 1,0 ml Dimethyl-sulfat und 50 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und während 16 Stunden unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf, wäscht mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird durch präparative Schichtchromatographie (Silikagel) gereinigt. Die beiden, unter Ultraviolettlicht (À = 254 mji) sichtbaren Zonen werden isoliert. Man erhält mit Rf —0,28 (Silikagel; System: Toluol/Aceton 3:1) den 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbo-nylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-2-cephem-4a-carbonsäurediphenylmethylester, und mit Rf—0,22 (Silikagel: System: Toluol/Aceton 3:1) den 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-

phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-di-phenylmethylester, Smp. 127-131° (aus Äther/Petroläther 1:1).

Beispiel 4

Eine auf -10° abgekühlte Lösung von 709 mg (1 mMol) des rohen 7 ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsul-fonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-car-bonsäure-diphenylmethylester in 30 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 0,12 ml Diisopropyläthylamin und 0,192 g Trimethyloxonium-tetrafluoroborat versetzt und während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre bei -10° gerührt; dabei löst sich das Oxoniumsalz allmählich auf. Das Reaktionsgemisch wird auf ein Gemisch von Eis und einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung ausgegossen; das wässrige Gemisch wird zweimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Silikagel; System: Toluol/Äthylacetat 3:1) gereinigt. Die unter Ultraviolettlicht (X = 254m(x) sichtbare, dünnschicht-chromatographisch einheitliche Zone wird isoliert und mit 20 ml Diäthyläther verrührt; nach 16stündigem Rühren erhält man den 7 ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulf o-nylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-car-bonsäure-diphenylmethylester in feinkristalliner Form, Smp. 128-13 la; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel, Entwickeln mit Ninhydrin) Rf— 0,20 (Toluol/Aceton 3:1).

Beispiel 5

Eine Lösung von 115 mg (0,16 mMol) des rohen 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phe-nyl)-acetylamino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphe-nylmethylester in 5 ml Methylenxhlorid wird mit 0,045 ml Diisopropyl-äthyl-amin und 0,03 ml Trifhiormethansulfon-säure-methylester versetzt und während 30 Minuten unter einer Stickstoffatmosphäre und bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren aufgearbeitet und mittels präparativer Schichtchromatographie gereinigt, wobei man den 7 ß-[D-2-tert.-Butyloxyearbonylamino-2-(3-methyIsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester erhält, Smp. 127-129°.

Beispiel 6

Anstelle des Trifhiormethansulfonsäure-methylesters kann man den Fluorsulfonsäure-methylester als Methylierungsmittel verwenden.

Eine Lösung von 708,8 mg (1,0 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyl-oxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetyl-amino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester in 7 ml Methylenchlorid wird bei -10° innert 5 Minuten mit 0,40 (5 mMol) Fluorsulfonsäuremethylester und 0,69 (4 mMol) Diisopropyl-äthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt, anschliessend mit Äthylacetat versetzt und mit eiskalter gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch präparative Schichtchromatographie an Silicagel mit Toluol : Äthylacetat 1:1 gereinigt und ergibt den 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonyl-amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester, Smp. 127-130°.

Beispiel 7

Methylierung durch in situ hergestelltes Diazomethan:

Eine Lösung von 5,27 g (7,44 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyl-oxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetyl-

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amino]-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyI-ester in 25 ml Methylenchlorid wird mit 1,57 ml (8,93 mMol) l-Methyl-2-methylen-3,3-dimethylindan («Fischerbase») versetzt und anschliessend unter Rühren bei Raumtemperatur innert 20 Minuten eine Lösung von 1,76 g (8,93 mMol) Tosyl-azid in 5 ml Methylenchlorid zugetropft. Nach weiterem 50minütigem Rühren wird die Reaktionsmischung nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand, an Silicagel mit Toluol/Äthylacetat 3:1 chromatographiert, ergibt den reinen 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetyIamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester, Smp. 128—131°.

Beispiel 8

a) Ein Gemisch von 0,557 g 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbo-nylamino)-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, 2,5 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure und 2,5 ml Methylenchlorid wird während 30 Minuten bei 0° unter einer Argonatmosphäre gerührt und anschliessend mit 25 ml eines l:l-Gemisches von Petroläther und Diäthyläther bei 0° versetzt. Der beige Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das so erhaltene Trifluoressig-säure-Salz der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in 5 ml Wasser gelöst, zweimal mit je 3 ml Essigsäureäthylester extrahiert, und die saure wässrige Phase (pH 1,8) durch tropfenweise Zugabe einer 2 N wässrigen Natriumhydroxydlösung auf den pH-Wert 5,2 gestellt. Man engt die Lösung auf etwa die Hälfte des Volumens ein, gibt 12 ml Aceton zu und lässt das Gemisch während 16 Stunden bei etwa -18° stehen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält so die 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in der Form des inneren Salzes als Monohydrat, das sich ab 170° zersetzt; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Identifikation mit Ninhydrin): Rf ~0,22 (System: sek.-Butanol/Essigsäure/ Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1 N wässriger Salzsäure) I Xjnax — 282 m, (8=7000).

Die gleiche Verbindung kann auch wie folgt erhalten werden:

ai) Eine auf 0° gekühlte Lösung von 8,0 g (14,4 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 40 ml absolutem Methylenchlorid wird mit 40 ml vorgekühlter Trifluoressigsäure versetzt, während 25 Minuten bei 0° unter einer Argonatmosphäre gerührt und anschliessend mit 500 ml eines l:l-Gemisches von Petroläther und Diäthyläther bei 0° versetzt. Der beige Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das so erhaltene Trifluoressigsäure-Salz der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylaminophenyl)-acetylami-no]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in 70ml Eiswasser gelöst und dreimal mit je 30 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die saure wässrige Phase (pH~2,0) wird durch tropfenweise Zugabe einer 20%igen Triäthylaminlösung in Methanol auf den pH-Wert 5,2 gestellt und bei 0° mit 160 ml Isopro-panol versetzt. Der gebildete Niederschlag wird aus Isopropa-nol-Wasser 2:1 umkristallisiert, abfiltriert, mit wenig Isopropa-nol gewaschen und getrocknet. Da das Kristallisat auch nach der Trocknung noch wenig organisches Lösungsmittel enthält, wird dieses noch V2 Stunde in 50%iger wässriger Lösung bei 40° digeriert, auf 0° gekühlt, filtriert und nochmals im Hochvakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhält so die

7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetyl-amino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in Form des inneren Salzes, das zudem in Form eines Monohydrates vorliegt; Smp. ab 174° (unter Zersetzen).

aii) Eine Lösung von 300 mg (0,54 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsuIfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 3 ml Ameisensäure wird 3 Stunden unter Argon bei Raumtemperatur gerührt, dann auf 0° gekühlt und anschliessend mit 30 ml Diäthyläther-Petroläther 1:1 versetzt. Das ausgefallene Amei-sensäure-Salz der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure wird in 3 ml Eiswasser gelöst, dreimal mit 1,5 ml Äthylacetat extrahiert und am Rotationsverdampfer vom Wasser und der überschüssigen Ameisensäure befreit. Der Rückstand wird noch zweimal in je 3 ml Wasser aufgenommen und zur Trockne eingeengt, woraus direkt das Monohydrat der 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-4-carbonsäure in Form blassgelber Kristalle vom Smp. 173-175° (Zersetzung) isoliert werden kann; Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Ninhydrin): Rf~0,21 (System: sek. Butanol-Essigsäure-Wasser 67:10:23); UV-Spektrum (in 0,1 N wässriger Salzsäure): Ama* = 272 nm (e= 7100).

aiii) Eine Lösung von 2,2 g 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonyl-amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 22 ml 99%iger Ameisensäure wird 1V2 Stunden bei 23° stehen gelassen und anschliessend im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Harz wird nacheinander mit je 25 ml Äther, Acetonitril und Acetonitril-H20 95:5 digeriert. Man erhält die 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsul-fonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-car-bonsäure als hellbeiges Pulver. Nach Umkristallisation aus Wasser-Isopropanol 1:2 zeigt das Monohydrat folgende Eigenschaften: [<xB° = +143°±1° (c = 1, 0,1-n. HCl), UV.-Absorption in 0,1-n. HCl: /»max 272 nm (e= 7300).

Beispiel 9

a) In analoger Weise zu Beispiel 8 kann man durch Behandeln von 1,08 g (1,5 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonyl-amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyI)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester mit 4,5 ml Trifluoressigsäure und 0,8 ml Anisol in 10 ml Methylenchlorid die Aminogruppe und die geschützte 4-Carboxylgruppe freisetzen und das erhaltene Trifluoressigsäure-Salz durch Behandeln mit 20%iger Triäthylamin-Lösung in Methanol auf den isoelektrischen Punkt in das innere Salz der 7 ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure umwandeln; Smp. ab 172° (Zersetzung).

ai) Ein Gemisch von 10,12 g (14 mMol) 7ß-[D-2-tert.-Butyloxycarbonylamino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure-diphenyl-methylester, 8,6 ml Anisol und 145 ml Trifluoressigsäure wird während 15 Minuten bei 0°C gerührt, dann mit 400 ml vorgekühltem Toluol versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird unter Hochvakuum getrocknet, mit Diäthyläther digeriert und abfiltriert. Man erhält so in pulverförmiger Form das Trifluoracetat der 7 ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phenyl)-acetyIamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure, das in 70 ml Wasser gelöst wird. Man wäscht dreimal mit je 25 ml Essigsäureäthylester und stellt den pH-Wert mit einer 20%igen Triäthylaminlösung in Methanol auf etwa 5,6, wobei sich nach Zugabe von 160 ml Isopropanol ein farbloser Niederschlag bildet. Man rührt während einer Stunde im Eisbad. Der farblose Niederschlag wird abfiltriert, mit Isopropanol und Diäthyläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Da das Kristallisat auch nach s

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der Trocknung noch wenig Isopropanol resp. Diäthyläther enthält, wird dieses noch a/2 Stunde in 50%iger wässriger Lösung bei 40°C digeriert, auf 0° gekühlt, filtriert und nochmals getrocknet. Man erhält so in Form eines mikrokristallinen Pulvers die 7 ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsulfonylamino-phe- s nyl)-acetamido]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure als inneres Salz, das zudem in Form eines Monohydrates vorliegt, Smp. ab 175°C (unter Zersetzen); [a]g> = +144° (c = 1,035 in 0,1-n. Salzsäure); Dünnschichtchromatogramm (Silikagel; Entwickeln mit Ninhydrin: Rf~0,19 (System: sek. Butanol- io Essigsäure-Wasser 67:10:23); Ultraviolettabsorptionsspektrum (in 0,1-n. wässriger Salzsäure): Âmax = 272 nm (£ = 7300); Infrarotabsorptionsspektrum (in Mineralöl):

charakteristische Banden u. a. bei 3500, 3180,1760,1692, 1608,1150 und 978 cm-1.

Beispiel 10

Eine Suspension von 4,75 g 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methyl-sulfonylamino-phenyI)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-carbonsäure in 50 ml Wasser und 2 ml Alkohol wird unter Rühren und pH-Kontrolle bei einem pH-Wert kleiner als 7,6 langsam mit insgesamt ca. 5 ml 2-n. Natronlauge in Lösimg gebracht. Die von wenig Restkörpern durch Filtration befreite Lösung gibt nach Lyophilisieren 4,9 g 7ß-[D-2-Amino-2-(3 -methylsulf onylamino-phenyl)-acetylamino] -3 -methoxy-3 -cephem-4-carbonsäure Natriumsalz.

B

Claims

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1. Verfahren zur Herstellung von neuen 7 ß-[D-2-Amino-2-(niederalkyl-sulfonylaminophenyl)-acetylamino]-3-R-3-cephem-4-carbonsäure (I), worin R Niederalkoxy bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 7ß-[D-2-Amino-2-(niederalkylsulfonylaminophenyl)-acetyl-amino-3-hydroxy-3-cephem-4-carbonsäure (II), worin die D-2-Aminogruppe gegebenenfalls in geschützter Form und die 4-Carboxylgruppe in geschützter Form vorliegen, die 3-Hy-droxygruppe mit einem Alkylierungsmittel veräthert und, wenn notwendig, in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte D-2-Aminogruppe in die freie D-2-Aminogruppe und/oder eine geschützte 4-Carboxylgruppe in die freie 4-Carboxylgruppe umwandelt und, wenn erwünscht, ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man die 3-Hydroxygruppe in einem Ausgangsmaterial II durch Behandeln mit einem Diazoniederalkan, in eine Nieder-alkoxygruppe R überführt.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man die 3-Hydroxygruppe in einem Ausgangsmaterial II durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Ester eines Nie-deralkanols in eine Niederalkoxygruppe R überführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man die 3-Hydroxygruppe in einem Ausgangsmaterial II durch Behandeln mit einer am gleichen Kohlenstoffatom aliphatischen Charakters zwei oder drei Niederalkoxygruppen enthaltenden Verbindung, d. h. mit einem entsprechenden Acetal oder Orthoester in eine Niederalkoxygruppe R überführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man die 3-Hydroxygruppe in einem Ausgangsmaterial II durch Behandeln mit einem Triniederalkyl-oxoniumsalz in eine Niederalkoxygruppe R überführt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man die 3-Hydroxygruppe in einem Ausgangsmaterial II durch Behandeln mit einem Diniederalkoxycarboniumsalz in eine Niederalkoxygruppe R überführt.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man die 3-Hydroxygruppe in einem Ausgangsmaterial II durch Behandeln mit einem Diniederalkylhaloniumsalz in eine Niederalkoxygruppe R überführt.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 3-Hydroxygruppe in einem Ausgangsmaterial II durch Behandeln mit einer 3-substituierten 1-Niederalkyltria-zenverbindung in eine Niederalkoxygruppe R überführt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-8, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung eine geschützte D-2-Aminogruppe solvolytisch oder reduktiv in die freie D-2-Aminogruppe überführt, und/oder eine geschützte 4-Carboxylgruppe solvolytisch oder reduktiv, gegebenenfalls gleichzeitig, in die freie 4-Carboxylgruppe überführt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen I oder Salze davon herstellt, worin sich Niederalkylsulfonylamino in 3-Stellung des Phenylrestes befindet.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man die 7ß-[D-2-Amino-2-(3-methylsul-fonylamino-phenyl)-acetylamino]-3-methoxy-3-cephem-4-car-bonsäure, oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon herstellt.