SU670224A3 - Способ получени 7 -/ -2-амино2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино/-3-метокси(или-3-хлор)-3цефем-4-карбоновой кислоты или их солей - Google Patents

Description

ною раствора xjioptma натри . Органическую фазу высушивают сульфатом натри  и вьл1аривают под уменьшенным давлением. Сырой про дукт хроматографируют, примен   толуол/ацетон (4:1) в качестве э.Г1юента на ЗО-кратном количестве силикагел . Получают 1-окись лифенилметилового эфира 7/3- D-2-777eг-бyтилoкcикapбoнилaминo-2- (3-мeтилcyльфoнилaминoфeн йl )aцeтилaминo -3-мeтoкcи-3-цeфeм-4-кapбоновой кислоты в аморфном виде. Тонкослой на  хроматограмма: коэффициент Rf 0,15 силикагель, толуол/ацетон (3:1), обработка йодным паром. Спектр поглощени  в инфракрасной области (в хлористом метилене): характерные полосы при 3420, 1780, 700, 1490, 1333, II60 и 1050 см-. Пример 2. К охлажденному до -10°С раствору 1,48 г (2 ммоль) 1-окиси дифенилме тилового эфира 7)3- D-2-трет-бутилоксикарбони амино-2- (3-метилсульфониламинофенил) ацетиламино -З-метокси-З-.цефем-4-карбоновой кислоты в 30 мл диметилформамида прибавл ют в отсутствие воздуха 2,80 г трихлорида фосфора После 15 мин выдержки реакционную смесь выливают на смесь льда и водного раствора гидрофосфата дикали . Водную смесь экстрагируют два раза, примен   по 100 мл этилового эфира уксусной кислоты. Органическийэкстракт промывают насыщенным водным раст вором хлорида натри , высушивают при помощи сульфата натри  и выпаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле. При помощи толуола/ацетЬна (3:1) элюируют аморфный дифенилметиловый эфир 0-2-7рег-бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил ) ацетиламино -З-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты в виде чистого вещества по данным тонкослойной хроматографии, Rf 0,22 силикагель, толуол/ацетон (3:1), обработка йодным паром. Спектр поглощени  в ультрафиолетовой области (в этаноле): -макс 265 ( 6950). Спектр поглощени  в инфракрасной области (в хлористом метилене): характер ные полосы при 3420,1780,1725,1700,1335,1160с П р и м е р 3. А. Смесь 0,557 г 7|б- D-2-г er-бyтилoкcикap бoнил;iминo-2-(3-мeтилcyльфoнилaминoфeнил) ацетилмино -3 - метокси- 3- цефем-4- карбоновой кислоты, 2,5 мл предварительно охлажденной трифторуксусной кислоты и 2,5 мл хлористого метилена перемещивают в течение 30 мин при О С в атмосфере аргона, а затем прибавл ют 25 мл смеси простого петролейного эфира и простого диэтилового эфира (1:1) при . Бежевый осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством простого диэт лового эфира и высушивают под уменьшенным давлением. Полученную соль трифторуксусной кислоты 7)3- 0-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил )апетилами11 1 -Я-метокои-З -4кapбoнoвr:)й кислоты раствор ют в 5 Mjr wiды , экстрагируют два раза, примен   по 3 мл этилового эфира уксусной кислоты, а кислую фазу (рН 1,8) довод т путем прибавлени  по капл м 2 и. водного раствора гидроокиси натри  до рН 5,2. Раствор концентрируют до приблизительно половины объема, прибавл ют 12 мл ацетона и смесь выдерживают в течение 16 ч при гтриблизительно -18°С. Образовавшийс  осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и простым диэтиловым эфиром и высушивают . Получают 7)3- 0-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил ) ацетиламино -3-метокси-З-цефем-4-карбоновую кислоту в виде внутренней соли моногидрата, котора  разлагаетс  выше 170 С. Тонкослойна  хроматограмма (силикагель , идентификаци  при помощи нингидрина ): Rf 0,22 система: егор-бутанол/уксусна  кислота/вода (67:10:23). Спектр поглощени  в ультрафиолетовой области (в 0,1 н. водной сол ной кислоте) 272 им ( 7000)., Б. Го же самое соединение можно получить и следующим образом. К охлажденному до О С раствору 8,0 г (14,4 ммоль) 7/3- D-2-тpeт-бyтилoкcикapбoнилaминo-2- (3-мeтилcyльфoнилaминoфeнил ) адетиламино -3-метокси-З-цефем4-карбоновой кислоты в 40 мл абсолютного хлористого метилена прибавл ют 40 мл предварительно охлажденной трифторуксусной кислоты , перемешивают в течение 25 мин при 0°С в атмосфере аргона и прибавл ют 5 мл смеси простого петролейного эфира и простого диэтилового эфира (1:1) при 0°С. Бежевый осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством простого диэтилового эфира и высушивают под уменьшенным давлением. Получаемую соль трифторуксусной кислоты 7/3- D-2-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил)ацетиламино -З-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты раствор ют в 70 мл лед ной воды и экстрагируют три раза, примен   по 30 мл этилового эфира уксусной кислоты. Кислую водную фаэу (рН 2,0) довод т путем прибавлени  по капл м 20%-ного раствора триэтиламина в метаноле до рН 5,2. При ОС приливают 160 мл изопропанола . Образовавшийс  осадок перекристаллизовывают из изопропанола/воды (2:1), его отфильтровывают , промывают небольшим количеством изопропалола и высушивают. Так как кристаллизат содержит и после высушивани  еще небольшое количество органического растворител , его дигерируют еще 30 мин при 40 С в 50%-ном водном раствора, охлаждают до 0°С, фильтруют и высушивают еще раз в глубоком вакууме при комнатной темиературе. Таким образом получают 7)3- 0-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил ) ацетиламино -3-метокси-З-цефем-4-карбоновую кислоту а виде внутронмсй соли М(1И1), г. ил. выше 174°С (с рз:)ложс11И1м). В. Раствор 300 мг (0,54 г ммоль) 7Д- 0-2-7рб г-Г )уги.чоксикарбониламино-2-(3-метнлсульфомиламииофенил ) ацетилмино -3-метокси-З-цефем-4-карГ )оиовой кислоты в 3 мл муравьиной кислоты кислоты перемешивают в течени 3 ч при комнатной температуре при пропуск нии аргона, охлаждают до ОС и прибавл ют 30 мл простого дизтилового эфира/простого петролейиого Jфиpa (1:1). Выпавшую соль муравьиной кислоты 7/ - 0-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофепил ) ацетиламино -3-метокси-З-цефем-4-карбоновой кислоты раствор ют в 3 мл лед ной воды, экстрагируют три раза (по 1,5 мл) этилацетатом и освобождают в ротационном выпарном аппарате от воды и избыточной муравьиной кислоты. Остаток раствор ют еще два раза, каждый раз в 3 мл воды, и концентрируют досуха; причем можно выдел ть непосредственно моногидрат 7 - 0-2-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил) ацетиламино -З-метокси-4-карбоновой кислоты в виде светло-желтых кристаллов, т. пл. 173-175°С (с разложением). Тонкослойна  хроматограмма (силикагель, обработка кингидрином); Rf Ч),21 система: вгор-бутанол/уксусна  кислота/вода (67:10:23). Спектр поглощени  в уль рафиолетовой области (в 0,1 ч. водной сол ной кислоте): 272 нм ( 7100). Раствор 2,2 г 7/3- 0-2-7рег-бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил) ацетиламино З-метокси-З-цефем-4-карбоновой кис лоты в 22 мл 99%-ной муравьиной кислоты вы держивают в течение 1,5 ч при 23°С, а затем выпаривают в вакууме. Полученную смолу дигерируют по очереди простым эфиром, ацетонитрилом и ацетонитрилом/водой (95:5), примен   каждый раз пО 25 мл. получают 7(3- 0-2-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил) ацетиламино -З-метскси-З-цефем-4-карбоновую кислоту в виде светло-бежевого порошка. Пос ле перекристаллизации из воды/изопропанола ( 1 : 2) моногидрат имеет of + 143° ± 1° (с 1; 0,1 н. сол на  кислота). Спектр погло щени  в ультрафиолетовой области (в 0,1 н. сол ной кислоте) Хмакс 272 нм ( 6 7300). Пример 4. А. Аналогично примеру 3 А можно освобож дать путем взаимодействи  с трифторуксусной кислотой в 7/ - D2-r/ er-бyтилoкcикapбoнилaми нo-2- (3-метилсульфониламинофенил) ацетиламино -З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоте амин группу и превращать полученную соль трифтор уксусной кислоты 7)3- 0-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил ) ацетиламино -3-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты путем обработки водным раствором гидроокиси натри  до изоэлектрической точки во внутреннюю соль D-2-aминo-2-(3-мeтилcyльфoни Ia fИlloфcми,I) ацетиламино -3-хлор-3-1.ефем-4-к фбоповой кислоты . Б. Аналогично примеру ЗБ можно освобождать путем взаимодействи  с трифторуксусной кислотой в 7/3- 0-2-7релбутилоксикарботитамино-2- (З-метилсульфониламинофе пил) ацетиламино -З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоте аминогруппу , и превращать полученную соль трифторуксусной кислоты 7/3-(0-2-амино-2-(3-мстилсульфонйламинофенил ) ацетиламино -3-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты путем обработки 20%-ным раствором тризтиламина в метаноле до изозлектрической точки во внутреннюю соль 7/3- 0-2-амино-2-(3-метилсульфониламкнофенил ) ацетиламино -З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты, т.пл. выше 165°С (с разложением). Тонкослойна  хроматограмма (силикагель, обработка нинпщрином): Rf 0,17 система: йгор-бутанол/уксусна  кислота/вода (67:10:23). Спектр поглощени  в ультрафиолетовой области (в 0,1 н. сол ной кислспс) : 267 нм ( 7600). В. Аналогично примеру 38 можно освобождать путем взаимодействи  с муравьиной кислотой в 7/3- О-2-7рег-бутилоксикарбониламино-2- (3-мстилсульфониламинофенил ацетиламино -3-хлрр-З-цефем-4-карбоновой кислоте аминогруппу. Получают 7/3- 0-2-амино-2- (З-мсшлсульфониламинофенил ) ацетиламино -З-хлорцефем-4-карбоновую кислоту в виде мелкого кристаллизата с указанными в примере 4Б свойствами. Пример 5. Раствор 2,18 г (3 ммоль) дифенилметилового эфира 7 - D-2-J7 cr-бyтилoк - cикapбoнилaминo-2-(3-мeтиJlcyльфoнилaминoфeнил ) -З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты, 1,8 мл анизола и 9,6 мл трифторуксусной кислоть в 20 мл хлористого метилена перемешивают в течение 30 мин при 0°С а затем прибавл ют 200 мл простого эфира/простого петролейного эфира (1:1). Соль трифторуксусной кислоты раствор ют в 20 мл лед ной воды и экстрагируют два раза, примен   по 4 мл этилацетата . Водную фазу довод т 2У7п-ным раствором триэтиламина в метаноле до рН 5,0, причем после прибавлени  24 мл изопропанола образуетс  бесцветный осадок. После фильтровани , промывани  небольшим количеством изопропанола и высушивани  под уменьшенным давлением получают бесцветные кристаллы 7/3- D-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил ) ацетиламино - 3- хлор- 3- цефем-4- карбоновой кислоты, т. пл. выше 65°С (с разложе шем ). Тонкослойна  хроматограмма (силикагель, обработка Нингидрином) Rf 0,17 система: вго/5-бутанол/уксусна  кислота/вода (67 : 10 : 23) . Сгкктр поглоще)1и  в инфракрасной