CH622807A5

CH622807A5 -

Info

Publication number: CH622807A5
Application number: CH733674A
Authority: CH
Inventors: Chem Kalman Dr Ing Harsanyi; Kalman Takacs; Pal Kiss; Laszlo Dr Szekeres; Gyula Dr Papp; Eva Benedek
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1973-05-30
Filing date: 1974-05-29
Publication date: 1981-04-30
Also published as: SU569291A3; ATA433674A; CH620220A5; DK289774A; JPS6014038B2; DK151028C; FR2241309B1; AT349018B; SE419647B; IL44895A0; NL176944B; EG11439A; JPS5047999A; YU37172B; NO150281B; CS227001B2; JPS57145885A; PL101194B1; JPS591714B2; CA1037042A

Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 1,3-Thia-50 zoloisochinolin-Derivaten der allgemeinen Formel

(I)

jf A

II

worin

R1 und R2 Hydroxy oder Alkoxy,

R3 Wasserstoff, Alkyl, Nitro, Phenyl, Cyano, Carboxyl, Carbalkoxy oder Carboxamido bedeutet, und ft5 Y Sauerstoff, Schwefel oder eine Gruppe =N-R4 bedeutet, wobei R4 Wasserstoff, Acyl, durch Halogen substituiertes Phenyl oder durch Hydroxy substituiertes Alkyl darstellt, und von deren Salzen.

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Wie aus der allgemeinen Formel (I) ersichtlich, weisen die neuen Verbindungen zwei kondensierte Heterocyclen auf, nämlich einen an den Isochinolinring kondensierten 1,3-ThiazoIring. Diese Verbindungen werden im folgenden kurz als 1,3-Thiazo-loisochinoline bezeichnet. Der Oxidationsgrad des in Stellung 3 befindlichen Kohlenstoffatoms beträgt +4, d.h. man kann eine solche Verbindung als C3-KohIensäurederivat ansehen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in erster Linie als Arzneimittel oder Zwischenprodukte bei der Arzneimittelherstellung verwendet werden. Hervorzuheben ist die günstige Wirkung der Repräsentanten dieser Verbindungsgruppe auf die Herzmuskulatur, den kleinen Kreislauf und den Sauerstoffverbrauch des Herzmuskels. Die Toxizität der Verbindungen ist gering. Einige Vertre-* ter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungsgruppe kommen also als Herzheilmittel in Betracht. Andere der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wiederum können als atmungsanaleptische Substanzen verwendet werden.

Das Verfahren nach Anspruch 1 ist dadurch gekennzeich-i" net, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R

2^r.

(Ii)

R -CII-U

worin R1, R2 und R3 obige Bedeutung haben und U für eine SH-Gruppe oder deren Anion oder für Halogen steht, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel

Z = ^C-X (III)

worin

X Halogen, SK oder OK,

Z Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und

V Halogen, Niederalkoxy oder für den Fall, dass Z Stickstoff bedeutet, eine zusätzliche Bindung zwischen C und Z darstellen, umsetzt, mit der Massgabe, dass X nicht Halogen oder OK ist, wenn U für Halogen steht, und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher R1 und/oder R2 Alkoxy bedeuten, diese Gruppe(n) in eine Hydroxylgruppe umwandelt oder für den Fall, dass R1 und/ oder R2 Hydroxy darstellen, diese Gruppe(n) entsprechend alkyliert und/oder R3 in der Bedeutung Cyano durch Hydrolyse oder Alkoholyse in eine Carboxamido-, Carboxyl- oder eine Carbalkoxigruppe umwandelt, oder in der Bedeutung Carboxyl decarboxyliert und verestert, oder in der Bedeutung Carboxamido zu einer Cyanogruppe umsetzt, oder in der Bedeutung Methyl mit Kaliumpermanganat zu einer Carboxylgruppe oxi-diert. Nach den Verfahren gemäss Ansprüchen 9 und 10 wird zusätzlich eine für Y stehende Iminogruppe acyliert, bzw. mit einem durch Hydroxy substituierten Alkylaminsalz alkyliert oder mit einem durch Halogen substituierten Phenylaminsalz aryliert. Die in dieser Weise erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in ein Salz übergeführt oder aus einem Salz freigesetzt werden.

Wie in der Formelzeichnung angedeutet, können die hier interessierenden Verbindungen der allgemeinen Formel (II) meistenteils in wenigstens zwei tautomeren Formen geschrieben werden. Die verschiedenen tautomeren Formen fallen selbstverständlich ebenfalls in den Schutzkreis der jeweiligen allgemeinen Formel.

Das einzusetzende Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel (III) wird in Abhängigkeit von der in 1-Stellung befindlichen Seitenkette des Isochinolins der allgemeinen Formel (II) sowie in Abhängigkeit davon gewählt, was für einen Substituen-ten das Endprodukt der allgemeinen Formel (I) in 3-Stellung haben soll. So können z.B. Rhodanide, Halogencyan, Mono-thiokohlensäureester, Thiocarbamide, Xanthate, Cyanamide, Acylisothiocyanate, Schwefelkohlenstoff usw. verwendet werden. Diese Substanzen können gewünschtenfalls in dem Reaktionsgemisch selbst aus den entsprechenden Vorverbindungen aufgebaut werden.

25 Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens geht man von Isochinolinen der allgemeinen Formel (II) aus, die am Isochinolinring in 1-Stellung eine halogensubstituierte Seitenkette aufweisen. Diese Verbindungen werden mit entsprechenden schwefelhältigen Kohlensäurederivaten der allgemei-30 nen Formel (III) zur Reaktion gebracht. Von der Art der Umsetzung abhängend gelangt man dabei unmittelbar von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder aber über weitere Intermediäre zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I).

Setzt man Verbindungen der allgemeinen Formel (II), worin 35 U für Halogen steht, mit einem schwefelhaltigen und zur Bildung eines S-Anions befähigten Kohlensäurederivat um, so gelangt man unmittelbar zu den kondensierten 1,3-Thiazoloiso-chinolinen. Die verwendbaren Kohlensäurederivate werden vorzugsweise in Form ihrer Alkali-, Erdalkali- oder Ammo-40 niumsalze, insbesondere ihrer Kaliumsalze, eingesetzt. So können z.B. Rhodanide, Xanthate, Monothiokohlensäurehalbester-salze usw. verwendet werden.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Alkohol oder in sonstigen protischen Lösungsmitteln, z.B. in Formamid, ausge-4 > führt. Es können jedoch auch polare aprotische Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid verwendet werden.

Die Reaktionstemperatur wird in Abhängigkeit von dem M verwendeten Lösungsmittel gewählt. Arbeitet man in einem Lösungsmittel, das unter 100° C siedet, so wählt man als Reaktionstemperatur den Siedepunkt des Lösungsmittels. Bei höhersiedenden Lösungsmitteln führt man die Reaktion bei Temperaturen zwischen 80 und 120° C aus.

Die Produkte können aus dem Lösungsmittel - gegebenenfalls durch Ausfällen mit einem anderen Lösungsmittel - in kristalliner Form abgetrennt werden.

Als halogensubstituierte Verbindung der allgemeinen Formel (II) kommen in erster Linie Verbindungen, in denen U 60 Brom bedeutet, in Betracht, die durch Bromieren der entsprechend substituierten l-Methylen-l,2,3,4-tetrahydro-isochinoli-ne leicht zugänglich sind. Es kann in manchen Fällen vorteilhaft sein, das gebildete und über eine bromsubstituierte Seitenkette verfügende Isochinolin ohne Isolierung aus dem Reaktionsge-h5 misch weiterzuverarbeiten.

Durch Umsetzen von Isochinolinen der allgemeinen Formel (II), welche für U Halogen aufweisen, mit anderen schwefelhaltigen Kohlensäurederivaten erhält man in einem Schritt oder in

55

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4

mehreren Schritten als Intermediäre schwefelhaltige Isochinoline der allgemeinen Formel

(VI)

R-OSH

R -CH-SH

Werden halogensubstituierte Isochinoline der allgemeinen 15 wendet werden. Die Niederalkoxygruppen können in Gegen-

Formel (II) mit Thiocarbamid umgesetzt und die erhaltenen wart eines Säureakzeptors mit den entsprechenden Niederalkyl-

Isothiuroniumsalze mit Lauge zersetzt, so erhält man Salze der halogeniden oder -sulfaten eingeführt werden. Die Alkylgruppe

Mercaptoisochinoline der allgemeinen Formel (VI). Ihre Reak- hat in diesem Falle 1-4 Kohlenstoffatome.

tionen werden weiter unten beschrieben. Thiazoloisochinoline der allgemeinen Formel (I), welche in

Durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen For- 2o Stellung 1 eine mit einem Carbonsäurederivat, z.B. Cyano oder mei (II), in denen U für Halogen steht, mit Natriumthiosulfat Carboxamido substituierte Seitenkette tragen, können in Deri-

erhält man über das BUNTE-Salz ebenfalls Isochinoline der vate umgewandelt werden, die in Stellung 1 eine carboxysubsti-

allgemeinen Formel (VI). tuierte Seitenkette aufweisen.

Die Isochinoline der allgemeinen Formel (VI) enthalten Eine in Stellung 1 befindliche Nitrilgruppe kann durch eine Seitenkette mit Mercaptogruppe. Verwendet man bei ihrer 25 Behandeln mit Säure in eine Säureamid- oder Carboxylgruppe

Umsetzung mit einem Kohlensäurederivat als Kohlensäurederi- übergeführt werden. Für diesen Zweck wird vor allem Schwefel-vat Halogencyan, Acylcyanamid, Phosgen, Thiophosgen, Chlor- säure verwendet. Durch Behandeln mit Lauge kann aus einer in ameisensäureester oder Chlorthioameisensäureester, so erhält Position 1 befindlichen Nitrilgruppe ebenfalls die Carboxyl-

man unmittelbar die entsprechend substituierten 1,3-Thiazolo- grappe gebildet werden. Durch mit Säure katalysierte Alkoho-

isochinoline. 30 lyse kann aus einer Nitrilgruppe auch eine Carbalkoxigruppe

Die Umstände dieser Reaktion hängen von den verwende- gebildet werden. Die Säureamidgruppe kann mittels Phosphor-ten Reagentien ab. Im allgemeinen wird das gewünschte Rea- pentoxid, Phosphoroxichlorid oder Thionylchlorid zur Nitril-gens in die wässerige Lösung des Alkalisalzes des Thiolates gruppe umgesetzt werden. Mit konzentrierten Säuren, so z.B. eingetragen. Neigt das Reagens indessen zur Hydrolyse und mit Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, ferner mit alkalimacht daher ein Arbeiten im wässerigen alkalischen Medium 35 schem Wasserstoffperoxid kann aus der Nitrilgruppe Säureamid unmöglich, so wird der Prozess in einem intensiv gerührten gebildet werden.

zweiphasigen System durchgeführt. Als mit Wasser nicht misch- In Stellung 1 des kondensierten Systems eine Carboxylgrup-

bare Lösungsmittel kommen zu diesem Zwecke Kohlenwasser- pe enthaltenden Verbindungen können unter Protonkatalyse stoffe oder chlorierte organische Lösungsmittel in Betracht. In mit niedrigen Alkanolen verestert oder durch Erhitzen decarb-

manchen Fällen können vorteilhaft polare aprotische Lösungs- 4n oxyliert werden. Durch mit Kaliumpermanganat vorgenomme-

mittel, z.B. Dimethylformamid, verwendet werden. Die Reak- ne Oxidation der in Position 1 eine Methylgruppe enthaltenden tionstemperaturen werden im allgemeinen niedrig gewählt. Verbindungen können die der jeweiligen Seitenkette entspre-

Ebenfalls über Intermediäre wird das Endprodukt erhalten, chenden, mit einer Carboxylgruppe substituierten Produkte er-

wenn man halogensubstituierte Verbindungen der allgemeinen halten werden. Die in Stellung 3 am Ring mit einer Iminogruppe

Formel (II) in Form von Grignard-Reagentien mit Schwefel- 45 substituierten kondensierten Ringsysteme können mit bekann-

kohlenstoff reagieren lässt. Das Grignard-Reagens wird in ten Alkylierungsmitteln alkyliert werden, u.zw. zweckmässig

Äthern, so z.B. in Diäthyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran nach der mit einer starken Base vorgenommenen Salzbildung,

bereitet. Es können z.B. Natriumalkoholat, -amid, -hydrid verwendet

Für den Fachmann ist es selbstverständlich, dass die Koh- werden. In N-Stellung acyliert werden kann z.B. in Pyridin mit lensäurederivate der allgemeinen Formel (III) für die Reaktion 50 verschiedenen Acylierangsmitteln, so mit Carbonsäurechlori-

im allgemeinen so gewählt werden, dass an den auszubildenden den, Aryl- oder Acylsulfonsäurechloriden. Von den in Stellung

Thiazolringen gleich die gewünschten Substituenten vorhanden 3 eine acylsubstituierte Iminogruppe enthaltenden 1,3-Thiazo-

sind. loisochinolinen kann die Acylgruppe durch saure Hydrolyse

Mit Rhodanid bzw. Halogencyan erhält man z.B. Produkte, abgespalten werden.

die in Stellung 3 des kondensierten Systems der allgemeinen s5 Setzt man die eine Iminogruppe enthaltenden kondensier-

Formel (I) mit einer Iminogruppe substituiert sind. Setzt man ten Ringverbindungen mit Aminsalzen um, so gelangt man zu

Monothiokohlensäure-O-alkylestersalze ein, so erhält man in den entsprechenden N-substituierten Derivaten. Diese Reak-

Position 3 mit Sauerstoff substituierte Derivate, bei Verwen- tion wird vorzugsweise in Dimethylformamid beim Siedepunkt dung von Alkylxanthaten werden Produkte mit Schwefel als des Lösungsmittels durchgeführt.

Substituent in Stellung 3 erhalten. f,„

Nach der Ausbildung des Thiazoloisochinolin-Ringsystems Die Basen unter den hergestellten Verbindungen der allkönnen die mit der Ringschlussreaktion zusammen eingebrach- gemeinen Formel (I) können mit Säuren, z.B. mit Salzsäure, ten Substituentengruppen in verschiedener Weise substituiert Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, werden. Rhodansäure, Propionsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Zitronen-

Hydroxygruppen in Stellung 8 bzw. 9 können niederalky- r, ; säure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äthandisul-

liert werden oder Niederalkoxygruppen in freie Hydroxylgrap- fonsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Asparginsäure in ihre Sal-

pen übergeführt werden. Zur Spaltung der Ätherbindung kön- ze bzw. mit mehrfunktionellen Säuren in saure Salze überge-

nen Halogenwasserstoffsäuren, Pyridinhydrochlorid usw. ver- führt werden.

Um die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsge-mässen Verbindungen zu illustrieren, soll hervorgehoben werden, dass das l-Cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-di-methoxy-(l,3)-thiazo-10[4,3-a]isochinolin in einer Dosis von 200 Gamma/kg die Kontraktilität der Herzmuskulatur für 71 Minuten um 24% steigert, während das Carbochromen [3-(ß-diäthylaminoäthyl)-4-methyl-7-(carbäthoxymethoxy)-2-oxo-1,2-chromen] in einer Dosis von 2 mg/kg eine vergleichbare Steigerung der Kontraktilität über 55 Minuten hervorruft.

An narkotisierten Hunden wurde bei Verabreichung der obigen Verbindung in einer Dosis von 100 Gamma/kg eine Steigerung des Minutenvolumens um 30% beobachtet; die Dauer der Wirkung betrug 1,5 Stunden. Mit Carbochromen in einer Dosis von 2 mg/kg wird eine Steigerung um 25 % erreicht, die 50 Minuten lang andauert.

Der totale periphere Widerstand wurde durch die genannte erfindungsgemässe Verbindung in einer Dosis von 200 Gamma/ kg um 37.% gesenkt, wobei die Wirkung über 1,75 Stunden anhielt. Das Carbochromen, in einer Dosis von 4 mg/kg verabreicht, rief nur eine 33 %ige Senkung über 1 Stunde hervor.

Der Widerstand des kleinen Kreislaufes wurde durch die obige Verbindung (100 Gamma/kg) eine Stunde lang um 25 % gesenkt. Mit bekannten Mitteln kann diese Wirkung nicht erreicht werden.

Die obige Verbindung steigerte ferner in einer Dosis von 200 y/kg über einen Zeitraum von 1,5 Stunden den Durchfluss durch die Herzkranzgefässe um 30%. Die bekannten, herz-kranzgefässerweiternd wirkenden Mittel rufen diese Wirkung nur in höheren Dosen und nur für wesentlich kürzere Zeit (10-60 min) hervor.

Der Sauerstoff verbrauch der linken Herzkammer von narkotisierten Hunden wurde durch das in einer Dosis von 200 Gamma/kg verabreichte obige Präparat für eine Stunde um 20% gesenkt. Das Carbochromen zeigt auch in zehnfacher Dosierung keine derart anhaltende Wirkung.

Aus den obigen Angaben ist ersichtlich, dass die erwähnte Verbindung in einer Dosierung von 200 Gamma/kg den Wirkungsgrad der Herzfunktion um 42% verbessert.

Unter Berücksichtigung der therapeutischen Indicee ist die obige Verbindung in bezug auf den Koronardurchfluss 13,6 mal so wirksam, bezüglich der koronaren Resistenz 44 mal so aktiv wie das Carbochromen. Sowohl im Gefässgebiet der A. fermo-ralis wie auch der carotis wird der Durchfluss wesentlich gesteigert und die Resistenz gesenkt.

Die Tatsache, dass das l-Cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahy-dro-8,9-dimethoxy-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin die totale Herzkranzgefässdurchblutung steigert, kommt auch darin zum Ausdruck, dass gleichzeitig der den Herzmuskel versorgende Kreislauf intensiviert wird. Dies wurde mit der H2- Auswaschmethode nachgewiesen. Die Ergebnisse zeigen, dass die auf die Herzkranzdurchblutung ausgeübte anhaltende Wirkung der Verbindung ausserordentlich nützlich ist und zu einer besseren Sauerstoffversorgung des Herzmuskelgewebes führt, wobei diese Wirkung nicht die Folge eines Verdrängungsmechanismus ist.

Es wurde ferner ermittelt, dass bei einem Verschluss der Herzkranzader der Wirkstoff den Bluttransport in das ischae-mische (blutlose) Gebiet vorübergehend forciert, wobei innerhalb der ersten 15 Minuten nach der Behandlung die Durchblutungssteigerung in den vom Infarkt nicht berührten Gebieten sogar noch höher ist als in den identischen, von dem Verschluss aber nicht betroffenen Gebieten.

Die Verwendbarkeit des l-Cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahy-dro-8,9-dimethoxy-/l,3/-thiazolo[4,3-a]isochinolins als Wirkstoff gegen Angina wird durch weitere Experimente gestützt. In der spezifischen Ermüdungsuntersuchung zur Feststellung der Wirksamkeit gegen Angina - die Untersuchung ist eine Kombination von Herzkranzgefässkontraktion und durch Schreiten ausgelöste Herzüberlastung - erwies sich, dass die obige Ver622 807

bindung die Erweiterung des ischaenischen ST-Segmentes stark verringert. Eine ähnliche Aktivität kann an Ratten gegenüber der durch Pitruitin hervorgerufenen T-Welienerhöhung nachgewiesen werden.

Die untersuchte Verbindung entfaltet ihre Wirksamkeit auch bei intraduodenaler Verabreichung. In einer intraduodenal verabreichten Dosis von 5 mg/kg Hydrochlorid steigert die Verbindung die Versorgung des Herzmuskels wesentlich (30%) und diese Wirkung hält mehr als drei Stunden an. Bei oraler Verabreichung ist der Wirkstoff bereits in einer Dosis von 1-2 mg/kg wirksam; diese wurde an Ratten durch die Hemmung der mit Pitruitin verursachten T-Wellenerhöhung nachgewiesen.

Das Verfahren wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

0,7 g Kaliumrhodanid werden in 20 ml kochendem wasserfreien Alkohol gelöst und der kochenden Lösung innerhalb einer halben Stunde 0,9 g l-ChlormethyI-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Das Lösungsmittel wird abgedampft und dem Rückstand Wasser zugesetzt. Man erhält 0,9 g 3-Imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin-rhodanid. Das aus 96%igem Äthanol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 220° C.

Analyse für C14H15N3S202 (M= 321,42)

Berechnet, %: C 52,28 H 4,70 N 13,07 S 19,96 gefunden, %: C 51,88 H 4,68 N 13,13 S 19,67

1 g des obigen Salzes wird in 20 ml kochenden Wassers gelöst und die Lösung mit 10%iger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Nach dem Abkühlen fassen 0,8 g 3-Imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochi-nolin kristallin aus. Das aus einem Gemisch von Benzin und Benzol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 145° C.

Analyse für Q3H14N2O2S (M= 262,32)

Berechnet, %: C 59,52 H 5,38 N 10,68 S 12,22 gefunden, %: C 59,50 H 5,12 N 10,66 S 11,93

0,5 g des Salzes werden in einem Gemisch aus 10 ml Wasser und 1 ml konzentrierter Salzsäure unter Erwärmen gelöst und die Lösung heiss filtriert. Beim Abkühlen kristallisieren 0,5 g 3-Imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin-hydrochlorid aus. Das aus 96%igem Alkohol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 272-274° C.

Analyse für CI3H15N202SC1 (M= 298,79)

Berechnet, %: C 52,29 H 5,06 N9,38 S 10,73 Cl 11,87

gefunden, %: C52,ll H5,16 N9,65 S 10,70 CI 11,60

Beispiel 2

Die Bromierung und Rhodanid-Reaktion des 1-Cyanome-thylen-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolins wird in einem Schritt vorgenommen, was eine technisch besonders günstige Variante des Verfahrens darstellt.

Ein mit einem Rührwerk versehenes Reaktionsgefäss von 2 Liter Inhalt wird mit Kühler, Tropftrichter und Thermometer ausgerüstet. In dem Kolben werden 57,5 g (0,25 Mol) 1-Cyano-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-isochinolin, 21,5 g (0,255 Mol) Natriumhydrogencarbonat und 375 ml Methanol vorgelegt. Das Gemisch wird unter Rühren bis zum Sieden erhitzt und dann die auf 60° C abgekühlte Lösung innerhalb von 20 Minuten mit 40 g (0,25 Mol) Brom versetzt. Während des Zutropfens entweicht das sich entwickelnde Kohlendioxyd aus dem System. Nach Beendigung der Zugabe wird die Lösung zum Sieden erhitzt und mit 40 g (etwa 0,4 Mol) Kaliumrhodanid

5

in

15

20

25

30

35

40

45

m:

55

ftf)

fvi

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in 300 ml Methanol versetzt. Die trübe Lösung klärt sich vorübergehend, danach fällt jedoch ein lockerer, voluminöser Niederschlag aus. Das Gemisch wird noch 1,5 Stunden gekocht und über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. Anderentags wird filtriert, der vom Filter abgenommene Stoff in 500 ml Wasser suspendiert und die Lösung mit 20 ml n Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Es wird wieder filtriert und das Produkt mit 3 X100 ml Wasser gewaschen. Man erhält 62,3 g (86,8%) l-Cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinoIin, das bei 229-230° C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 3

4,0 g Kaliumrhodanid werden in 200 ml kochendem wasserfreien Alkohol gelöst und der kochenden Lösung innerhalb einer halben Stunde 8,0 g l-(a-Brom)-cyanomethylen-6,7-di-methoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolin zugesetzt. Die Lösung wird weitere 4 Stunden lang am Rückfluss gekocht, dann das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. 7,1 g l-Cyano-3-imino-3,4,5,6-te-trahydro-8,9-dimethoxy-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin kristallisieren aus. Der Schmelzpunkt des aus Butanol kristallisierten Produktes beträgt 236° C.

Analyse für C14H13N302S (M= 287,33)

Berechnet, %: C 58,52 H 4,63 N 14,63 S 11,16 gefunden, %: C 58,20 H 4,45 N 14,64 S 11,16.

Beispiel 4

2,0 g S-(a-Cyano-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochi-nolyl)-methyl-isothiuronium-bromid (erhältlich aus l-(a-Brom)-cyanomethylen-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolin mit Thiocarbamid; schmilzt bei 187° C unter Zersetzung) werden in 20 ml kochendem 50%igen Alkohol gelöst und 15 Minuten lang am Rückfluss gekocht. Dann werden 0,5 g Bromcyan in 5 ml Alkohol zugegeben und das Gemisch eine weitere halbe Stunde gekocht. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Man erhält 1,35 g eines Produktes, dessen Eigenschaften mit denen des gemäss Beispiel 2 erhaltenen Produktes identisch sind.

Beispiel 5

150 mg Kaliumrhodanid werden in 5 ml kochendem wasserfreien Alkohol gelöst und der Lösung 380 mg l-(2a-Brom)-cyanomethylen-6,7-diäthoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolin zugesetzt. Das Gemisch wird drei Stunden lang am Rückfluss gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen. Man erhält 220 mg l-Cyano-3-imino-8,9-diäthoxy-3,4,5,6-tetrahydro-/l,3/-thiazolo[4,3-a] isochinolin, welches - aus Butanol umkristallisiert - unter Zersetzung bei 180—182° C schmilzt.

Analyse für C16Hi7N302S (M= 315,39)

Berechnet, %: C 60,93 H 5,43 N 13,32 S 10,17 Gefunden, %: C 60,92 H 5,49 N 13,18 S 10,00.

Beispiel 6

0,75 g Monothiokohlensäure-O-äthylester-kaliumsalz (Bendersalz) werden in 15 ml kochendem wasserfreien Alkohol gelöst. Der kochenden Lösung werden 1,55 g l-(a-Brom)-cyanomethylen-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochino-lin zugesetzt. Das Gemisch wird eine Stunde lang am Rückfluss gekocht, danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Man erhält 1,0 g 1-Cya-no-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a] isochinolin-3-on, das - aus Butanol kristallisiert—bei 205-207° C schmilzt.

Analyse für C14H12N203S (M= 288,32)

Berechnet, %: C58,32 H4,19 N9,72 S 11,12 Gefunden, %: €58,30 H 4,17 N9,90 S 11,26.

Beispiel 7

250 mg Monothiokohlensäure-O-äthylester-Kaliumsalz werden in 15 ml kochendem wasserfreien Alkohol gelöst und der Lösung 600 mg l-(a-Brom)-cyanomethylen-6,7-diäthoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolin zugesetzt. Das Reaktionsge-jo misch wird zwei Stunden lang am Rückfluss gekocht, dann das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Man erhält 420 mg l-Cyano-8,9-diäthoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l, 3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin-3-on. Nach Umkristallisieren aus Butanol schmilzt das Produkt bei 172-174° C.

15

Analyse für C16H16N203S (M=316,37)

Berechnet, %: C 60,74 H 5,09 N8,86 S 10,13 gefunden, %: €60,51 H 4,93 N8,60 S 9,79. '

2o Beispiel 8

0,6 g Kaliumäthylxanthat werden in 8 ml kochendem wasserfreien Alkohol gelöst. Der kochenden Lösung setzt man 1 g l-(a-Brom)-cyanomethylen-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahy-dro-l-isochinolin zu. Nach halbstündigem Kochen wird das 25 Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Man erhält 0,85 g l-Cyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazoIo[4,3-a]isochinolin-3-thion, das - aus Butanol kristallisiert - bei 228° C schmilzt.

30 Analyse für C14H12N202S2 (M=304,38)

Berechnet, %: €55,24 H 3,97 N9,20 S 21,07 gefunden, %: €55,40 H 4,08 N9,26 S 21,30.

35

Beispiel 9

2,0 g Kaliumrhodanid werden in 30 ml kochendem wasserfreien Alkohol gelöst und der kochenden Lösung die mit 10 ml wasserfreiem Alkohol bereitete Lösung von 2,0 g l-(a-Brom-äthyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolin-hydrochlorid [Arch. der Pharm. 227,177(1939)] zugetropft. Das Reaktions-40 gemisch wird zwei Stunden lang am Rückfluss gekocht, dann das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Wasser aufgenommen. Man erhält 1,8 g l-Methyl-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazoIo[4,3-a]isochinolin-rhodanid, das nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Alkohol bei 218-45 220° € schmilzt,

Analyse für C15H17N302S2 (M= 335,44)

Berechnet, %: €53,71 H 5,11 N 12,53 S 19,12 gefunden, %: C 54,02 H 5,33 N 12,65 S 19,29.

50

Zu 0,5 g des erhaltenen Salzes werden 10 ml kochendes Wasser gegeben und das Gemisch mit 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht. Beim Abkühlen der Lösung scheiden sich 0,42 g l-Methyl-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-55 (l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin aus. Das aus Alkohol kristallisierte Produkt schmilzt bei 145-147° C.

Analyse für CMH16N202S (M= 276,35)

Berechnet, %: €60,84 H 5,83 N 10,14 S 11,60 (,n gefunden, %: €61,12 H 6,04 N 10,02 S 11,82.

Beispiel 10

Zu 2,0 g N-(a-Chlorphenylacetyl)-homoveratrilamin (herstellbar aus Homoveratrilamin und a-Chlorphenylacetylchlorid f,5 in üblicherweise, Schmp. 107-109° C) werden 10 mlToluol und 2,0 ml Phosphoroxychlorid gegeben und dann das Reaktionsgemisch am Rückfluss zwei Stunden lang gekocht. Im Vakuum wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit

7

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10 ml wasserfreiem Alkohol aufgenommen und erneut zur Trockne eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 10 ml wasserfreiem Alkohol gelöst, und diese Lösung wird zu der kochenden Lösung von 2,0 g Kaliumrhodanid in 40 ml wasserfreiem Alkohol getropft. Das Gemisch wird am Rückfluss zwei Stunden lang gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen. Man erhält 1,1g l-Phenyl-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinoIin-rhodanid, das nach Umkristallisieren aus wasserfreiem Alkohol bei 181-183° C schmilzt.

Analyse für C2oH19N302S2 (M= 397,51)

Berechnet, %: C 60,43 H 4,82 N 10,57 S 16,13 gefunden, %: C 60,40 H 5,15 N 10,44 S 16,40.

Zu 1 g des erhaltenen Salzes werden 6 ml Alkohol gegeben, das Gemisch wird mit 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht und dann mit 6 ml Wasser verdünnt. Man erhält 0,8 g 1-Phenyl-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-ajisochinolin. Das aus 50%igem Alkohol kristallisierte Produkt schmilzt bei 123-125° C.

Analyse für C19H18N202S (M= 338,42)

Berechnet, %: C 67,43 H 5,36 N8,28 S 9,48 gefunden, %: C 67,13 H 5,26 N8,34 S 9,34.

1,0 g der erwähnten Base wird in 5 ml wasserfreiem Alkohol gelöst und die Lösung mit wasserfreiem salzsauren Alkohol angesäuert. Man erhält 0,75 g l-Phenyl-3-imino-8,9-dimeth-oxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin-hy-drochlorid. Das aus wasserfreiem Alkohol kristallisierte Produkt schmilzt unter Zersetzung bei 264-266° C.

Analyse für CjgH^^C^SCI (M= 374,88)

Berechnet, %: C 60,87 H 5,11 N7,47 S 8,55 Cl 9,46

gefunden, %: C 60,55 H 5,20 N7,55 S 8,70 Cl 9,64.

Beispiel 11

1,0 g l-Cyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin wird unter Rühren portionsweise zu 3,0 ml konzentrierter Schwefelsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Nach Aufgiessen auf Eis und Alkalischmachen erhält man 0,75 g l-Carboxyamido-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin. Das aus 75%igem Alkohol kristallisierte Produkt schmilzt bei 240° C.

Analyse für C14H15N3O3S (M= 305,35)

Berechnet, %: C 55,06 H 4,95 N 13,76 S 10,50 gefunden, %: C 54,88 H 5,05 N 13,77 S 10,17.

1,0 g des erhaltenen Produktes wird in einem Gemisch aus 9 ml Wasser und 1 ml konzentrierter Salzsäure heiss gelöst und die Lösung noch warm filtriert. Beim Abkühlen scheiden sich 0,8 g l-Carboxyamido-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahy-dro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin-hydrochlorid-hemihydrat aus. Das Produkt schmilzt unter Zersetzung bei 270-272° C.

Analyse für C14H16N303SC1 • 1/2H20(M= 350,82)

Gefunden, %: C47,52 H4,84 N 11,77 S 9,48 Cl9,89 Berechnet %: C47,93 H4,88 N 11,98 S9,14 Cl 10,11

Beispiel 12

Zu 1,0 g l-Cyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahy-dro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin werden 10 ml 10%ige Natronlauge und 20 ml Alkohol gegeben und das Reaktionsgemisch am Rückfluss 6 Stunden lang gekocht. Danach wird der Alkohol abgedampft und der pH-Wert des Rückstandes mit Salzsäure auf 7-8 eingestellt. Es werden 0,8 g l-Carboxy-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]

isochinolin-monohydrat erhalten. Das aus 50%igem Alkohol kristallisierte Produkt schmilzt bei 177-179° C.

Analyse für C14H16N2OsS (M= 324,35)

5 Berechnet, %: C 51,84 H 4,97 N8,64 S 9,88 gefunden, %: C 51,64 H 4,83 N8,56 S 10,02.

Beispiel 13

Ein Gemisch aus 2,87 g (0,01 Mol) l-Cyano-3-imino-1» 3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochi-nolin, 1,7 g (ca. 0,01 Mol) p-Chloranilin-hydrochlorid und 30 ml Dimethylformamid wird am Rückfluss 10 Stunden lang gekocht. Der sich beim Abkühlen ausscheidende Niederschlag wird abfiltriert. Man erhält 2,1 g (53%) l-Cyano-3-(p-chlor-15 phenyl-imino)-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy-(l,3)-thiazo-lo[4,3-a]isochinolin. Das aus Dichloräthan kristallisierte Produkt schmilzt bei 254° C.

Analyse für C20H16N3O2SCl (M= 397,88)

2o Berechnet, %: C18,91 N 10,56 gefunden, %: Cl 9,26 N 10,40.

Beispiel 14

Zu 0,5 g l-Cyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahy-25 dro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin werden 5 ml Pyridin und 0,5 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird am Rückfluss eine halbe Stunde lang gekocht. Nach dem Abkühlen gibt man Wasser zu. Es werden 0,6 g l-Cyano-3-acetimino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)thiazolo[4,3-30 a]isochinolin erhalten, das nach Kristallieren aus Butanol bei 223-225° C schmilzt.

Analyse für Ci6H15N303S (M=329,37)

Berechnet, %: C 58,34 H 4,59 N 12,76 S 9,74 35 gefunden, %: C 58,50 H 4,50 N 13,02 S 10,08.

Beispiel 15

Zu 0,5 g l-Cyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahy-dro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin werden 5 ml Pyridin und 40 0,3 ml Benzoylchlorid gegeben. Das Gemisch wird eine halbe Stunde lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen gibt man Wasser zu. 0,6 g l-Cyano-3-benzoylimino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin kristallisieren aus. Das aus einem Dimethylformamid-Butanol-Gemisch 45 kristallisierte Produkt schmilzt bei 274-276° C.

Analyse für C21H17N303S (M= 391,43)

Berechnet, %: C 64,43 H 4,37 N 10,74 S 8,19 gefunden, %: C 64,73 H 4,37 N 10,93 S 8,48

50

Beispiel 16

2,87 g (0,01 Mol) l-Cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy -(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin und 1,2 g Amino-äthanol-hydrochlorid werden in 30 ml Dimethylformamid 10 55 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand aus Nitromethan kristallisiert. Das Produkt ist l-Cyano-3-(2-hydroxyäthyl-imino)-3,4,5,6-tetrahy-dro-8,9-dimethoxy-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin, das bei 202-204° C schmilzt.

60

Analyse für Ci6H17N303S (M= 331,39)

Berechnet, %: C 57,99 H 5,17 N 12,68 gefunden, %: C 57,79 H 4,93 N 12,72.

65 Beispiel 17

0,5 g Kaliumrhodanid werden in 35 ml kochendem wasserfreien Alkohol gelöst. Der kochenden Lösung wird innerhalb von 20 Minuten portionsweise ein Gramm (0,003 Mol) l-(ct-

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8

Brom)-nitromethylen-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-iso-chinolin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird drei Stunden lang am Rückfluss gekocht und dann über Nacht stehen gelassen. Man erhält 0,75 g l-Nitro-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin. Das aus wasserfreiem Alkohol kristallisierte Produkt schmilzt bei 220-221° C.

Analyse für C13Hi3N304S (M= 307,33)

Berechnet, %: C 50,81 H 4,26 N 13,67 S 10,43 gefunden, %: C 51,05 H 4,17 N 13,53 S 10,25.

Beispiel 18

0,66 g (0,002 Mol) l-Cyano-3-imino-8,9-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin-hydrochlo-rid-dihydrat werden in 20 ml kochendem 50%igen Alkohol gelöst. Der Lösung werden zunächst 3,0 ml 10%ige Natronlauge, dann nach 1-2 Minuten 1,0 ml Methyljodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit 50%igem Alkohol gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 0,4 g l-Cyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-te-trahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin, das bei 229-230° C schmilzt.

Beispiel 19

Zu 6,0 g l-Cyano-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahy-dro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin-hydrochlorid werden 20,0 g Pyridin-hydrochlorid gegeben und das Gemisch bei 210-220° C 2 Stunden lang auf dem Ölbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch aus 14 ml Wasser und 6 ml konzentrierter Salzsäure zugesetzt. Es kristallisieren 5,2 g 1-Cyano-3-imino-8,9-dihydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-ajisochinolin-hydrochlorid-dihydrat aus. Das aus heissem Wasser kristallisierte Produkt schmilzt unter Zersetzung bei 280° C.

Analyse für Ci2H14N304Sa (M= 331,78)

Berechnet, %: C 43,44 H 4,25 N 12,66 Cl 10,68 S 9,66

gefunden, %: C 43,84 H 4,37 N 12,26 Cl 10,66 S 10,03

Beispiel 20

1,0 g l-Cyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin-3-on wird unter Rühren portionsweise in 3 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben und dann das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang stehen gelassen. Nach Aufgiessen auf Eis erhält man 0,75 g l-Carboxyamido-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thia-zolo[4,3-a]isochinolin-3-on. Das aus 75 %igem Alkohol umkristallisierte Produkt schmilzt bei 222-224° C.

Analyse für C14HI4N304S (M= 306,33)

Berechnet, %: C 54,88 H 4,61 N9,14 S 10,47 gefunden, %: C 54,65 H 4,41 N9,38 S 10,50.

Beispiel 21

Zu 12,0 gS-(a-Cyano-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-l-isochinolyl)-methyl-isothiuronium-bromid werden 120 ml 96%iger Alkohol und 27,0 ml 10%ige Natronlauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang am Rückfluss gekocht. Dann werden innerhalb von 10 Minuten 6,5 g Chlor-kohlensäure-äthylester in die kochende Mischung getropft und anschliessend noch eine halbe Stunde gekocht. Nach dem Abkühlen kristallisieren 6,65 g l-Cyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin-3-on aus. Das aus Butanol kristallisierte Produkt schmilzt bei 205-207° C.

Beispiel 22

Zu 4,0 g S-(a-Cyano-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihidro-l-iso-chinolyl)-methyl-isothiuronium-bromid werden 50 ml 96%iger Alkohol und 11,0 ml 10%ige Natronlauge gegeben und das

Reaktionsgemisch wird am Rückfluss gekocht. Nach zwei Stunden wird die kochende Lösung mit Phosgen gesättigt, dann am Rückfluss eine weitere halbe Stunde lang bekocht. Nach dem Abkühlen kristallisieren 2,5 g l-Cyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-5 tetrahydro-l,3-thiazolo[4,3-a]isochinolin-3-on aus, dessen Eigenschaften mit denen des gemäss Beispiel 6 erhaltenen Produktes identisch ist.

Beispiel 23

io Zu 2,87 g l-Cyano-3-imino-3,4,5-tetrahydro-8,9-dimeth-oxy-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin werden 25 ml Pyridin und 1,9 g Tosylchlorid hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Eingiessen in Wasser und Filtrieren unter den 2,6 g l-Cyano-3-toIuolsul-15 fonylimino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-dimethoxy-(l,3)-thiazo-lo[4,3-a]isochinolin erhalten. Schmp.: 222-224° C (nach Umkristallisieren aus wässrigem Dioxan).

Bruttoformel: C21H19N304S2,M= 441,46.

20 Analyse berechnet: C%=57,13;H%=4,34; N%=9,52; S%=14,53 gefunden: C%=57,36;H%=4,15; N%=9,30; S%=14,36.

Beispiel 24

25 Zu 0,52 g 3-Imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin werden 6 ml Pyridin und 0,38 g Tosylchlorid hinzugefügt, das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten lang auf einem siedenden Wasserbad erhitzt. Nach Eingiessen in Wasser und Filtrieren werden 0,42 g 3-ToluoIsuIfonylimi-3ono-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]iso-chinolin erhalten. Schmp.: 252-254° C (nach Umkristallisieren aus wässrigem Dioxan).

Bruttoformel: C2oH2oN204S2, M= 416,51.

35 Analyse berechnet: C%=57,57;H%=4,84; N%=6,73 gefunden: C%=57,91;H%=4,71; N% = 6,94.

40 Beispiel 25

Zu 0,5 g l-Carboxy-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetra-hydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin wird ein Gemisch von 2 ml konzentrierter Salzsäure und 18 ml Wasser hinzugefügt, das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang unter Rückfluss zum 45 Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird mit einer 10%igen Natronlauge alkalisch gemacht. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert. Es werden 0,37 g 3-Imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetra-hydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin erhalten. Schmp.: 155° C. Das Produkt ist mit demjenigen des Beispiels 1 iden-50 tisch.

Beispiel 26

Zu 1,0 g l-Carboxamido-3-imino-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-tetrahydro-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin werden 5 ml Phos-55 phoroxychlorid hinzugefügt, das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden lang am Wasserbad unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Der Überschuss an Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Zum Rückstand wird Wasser hinzugefügt, dann wird mit einer 10%igen Natronlauge alka-m) lisch gemacht. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und es werden 0,75 g l-Cyano-3-imino-3,4,5,6-tetrahydro-8,9-di-methoxy-(l,3)-thiazolo[4,3-a]isochinolin erhalten. Das Produkt ist mit demjenigen aus Beispiel 2 identisch, Schmp.: 236° C.

f>5 Beispiel 27

Zu 4,0 g S-(a-Cyano-a-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-iso-chinolyl)-methyl-isothiuronium-bromid werden 50 ml eines 96%igen Alkohols und 11,0 ml einer 10%igen Natronlauge

9

hinzugefügt, das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden lang unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Unter kräftigem Rühren werden während 1 Stunde 1,2 ml Thiophosgen tropfenweise hinzugefügt, dann rührt man bei Zimmertemperatur noch 2 Stunden

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weiter. Das ausgeschiedene kristalline Produkt (2,4 g) wird wiederholt bis zum Erreichen der erwünschten Reinheit umkristallisiert. Man erhält das l-Cyano-8,9-dimethoxy-3,4,5,6-te-trahydro-( 1,3)-thiazolo[4,3-a]isochinoIin-3-thion.

C

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,3-Thiazoloisochi-nolin-Derivaten der allgemeinen Formel

(I)

worin

R! und R2 Hydroxy oder Alkoxy,

R3 Wasserstoff, Alkyl, Nitro, Phenyl, Cyano, Carboxyl, m Carbalkoxy oder Carboxamido bedeutet, und

Y Sauerstoff, Schwefel oder die Gruppe =N-H bedeutet, und von deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(II)

R -C-U

R-CII-U

worin U die Gruppe -SH oder deren Anion oder Halogen bedeutet, mit einem Kohlensäurederivat der Formel V

Z = ^C-X (III)

umsetzt, worin

X Halogen, SK oder OK,

Z Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, und

V Halogen, Niederalkoxy oder für den Fall, dass Z Stickstoff bedeutet, eine zusätzliche Bindung zwischen C und Z darstellen, mit der Massgabe, dass X nicht Halogen oder OK ist, wenn U für Halogen steht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man - wenn U für Halogen steht - als Kohlensäurederivat Kaliumrhodanid, Dithio- oder Monothiokohlensäurehalbester-salze einsetzt und wenn U für eine SH-Gruppe oder deren Anion steht, man als Kohlensäurederivat Halogencyan, Phosgen, Thiophosgen, Chlorameisensäureester oder Chlorthio-ameisensäureester einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine in Stellung 1 befindliche Nitrilgruppe durch Hydrolyse in die Car-boxamidgruppe überführt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine in Stellung 1 befindliche Nitrilgruppe durch Hydrolyse in die Car-boxylgruppe überführt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine in Stellung 1 befindliche Carboxylgruppe durch Decarboxylieren in Wasserstoff überführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin

R1 und R2 je eine Hydroxylgruppe bedeuten, diese beiden entsprechend alkyliert.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 und R2 Niederalkoxy bedeuten, durch Abspalten der letzteren deal-kyliert.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R3 eine Carboxamidgruppe bedeutet, diese letztere mit Phos-

30 phoroxychlorid in die Nitrilgruppe umwandelt.
9. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,3-ThiazoIoisochi-nolinderivaten der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Y eine Acyliminogruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man

35 eine Verbindung der Formel I, worin Y die Gruppe =NH bedeutet, nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 herstellt und danach die Iminogruppe Y acyliert.
10. Verfahren zur Herstellung von neuen 1,3-Thiazoloiso-chinolinderivaten der allgemeinen Formel I, worin R1, R2 und

40 R3 die im Ansprach 1 angegebene Bedeutung haben und Y eine Gruppe =NR4 bedeutet, wobei R4 eine Hydroxyalkyl- oder Halogenphenylgruppe darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I, worin Y die Gruppe =NH bedeutet, nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 herstellt und

45 danach die Iminogruppe Y mit einem Hydroxyalkylaminsalz alkyliert oder mit einem Halogenphenylaminsalz aryliert.